JPH06157350A - 部位特異的療法及び手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】患者のベッド際または近くに於いて少なくとも
１種の放射性同位体とターゲット部分の結合体を製造す
る方法であって、その娘核が壊変時に主にα-及び/また
はβ線を放出する比較的半減期の長い放射性同位体を好
適な媒質に充填し、そこから比較的半減期の短い同位体
を溶出し、ターゲット部分と結合することを特徴とする
該方法。 【効果】放射活性遮蔽及び/または気密装置の必要性が
なく、患者のベッド際で簡単且つ効率的な療法手段を提
供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、部位特異的療法（site
-directed therapy）の分野に関する。今日、不必要な
細胞または感染した有機体を、哺乳類被験者の体から除
去することを示唆した多くの部位特異的療法がある。

【０００２】前記方法が適用される療法には多くの分野
がある。

【０００３】最も重要な分野は、免疫疾患（自己免疫疾
患または獲得免疫疾患）、癌及びウイルスまたは微生物
感染であると考えられる。

【０００４】部位特異的療法は、細胞毒化合物をターゲ
ット細胞または感染した有機体のすぐ近傍に送達する方
法である。これは通常、細胞毒化合物とターゲット部分
を結合させることにより実施する。

【０００５】このターゲット部分は、ターゲットの中、
その上またはその近くにある構造を識別する。公知のタ
ーゲット部分としては、抗体、特にモノクローナル抗
体、好ましくはヒトモノクローナル抗体、核酸、レセプ
ター特異的リガンド等が挙げられるが、これらに限定さ
れない。

【０００６】細胞毒化合物としては、薬剤、例えば、ア
ドリアマイシン、トキシン（例えば、リシンＡ）及び放
射性同位体が挙げられる。

【０００７】放射性同位体は、療法で使用するだけでな
く、部位またはターゲット部位（site）を識別（イメー
ジング）するためにも使用する。本発明は、ターゲット
部分（moiety）と少なくとも１種の放射性同位体との結
合体を使用する療法及びイメージング方法を提供する。

【０００８】ターゲット部分を用いる療法は広く知られ
ている。ターゲット化は、所望の部位に直接ターゲット
部分で狙いをつけることにより実施されるが、所望の部
位に特異的なもう一つのターゲット部分に特異的でもあ
ってもよい（所謂、プレターゲット化）。プレターゲッ
ト化は、ターゲット部分の特異性が不十分な場合直接タ
ーゲット化よりも都合がよい。第１の局在化部分を使用
し、次いで細胞毒化合物に結合した第２の局在化部分を
使用することにより、非-ターゲット部分に送達される
細胞毒化合物量をかなり減少させることができる。

【０００９】公知のターゲット部分（例えば、抗体）
は、そのターゲット特異性を妨害せずに多量の細胞毒化
合物と共に使用できないこともある。

【００１０】従って、多くの細胞毒化合物と一緒に充填
でき、且つターゲット分子と結合し得るキャリヤ分子
（例えば、HSAまたは核酸）またはポリマーを使用する
ことが示唆されてきた。

【００１１】部位特異的療法及び/またはイメージング
の主題に於ける上記の変更は総て本発明により好都合に
使用され得る。

【００１２】イメージング及び部位特異的放射線療法
（radio-therapy）の分野に於いて決まって出てくる問
題とは、好適な放射性同位体を探すことである。治療の
際に、ターゲットに対して十分に致死的であり、且つイ
メージングする際に被験者の外部で十分に測定可能でな
ければならない壊変(decay)時に放出されるエネルギー
量の問題以外に、好適な半減期を有する同位体を見付け
る問題もある。

【００１３】半減期の長い放射性同位体は、ターゲット
部分の生物学的半減期の理由により選択され得ない。こ
れは、殆どの同位体は結合体の崩壊(deintegration)後
に壊変することを意味する。結合体の崩壊後のこの壊変
は、ターゲット以外の他の細胞または組織にとって細胞
毒性となる。

【００１４】さらに、局在化しない結合体は総て体から
分泌されるので、放射活性化合物の廃棄問題も発生す
る。

【００１５】包装及び運搬の遅延のため、並びに療法を
実施する機関は結合体を製造し、これを患者まで運び、
非常に短い期間でこれを投与しなければならず、そうで
なければ、殆どの放射性同位体が体に入ってターゲット
部位に局在化する前に壊変してしまうので、半減期が短
すぎる放射性同位体を選択するのも実用的でない。

【００１６】通常イメージングに使用される同位体は、
γ-放射性同位体、治療用オーガー電子放射α,β-放射
性同位体、またはα-放射性同位体が使用され得る。

【００１７】本発明で最も好ましいのは、α-放射性同
位体である。

【００１８】α-粒子の短距離（short range）細胞-死
滅効果は甚大である。約600,000個の癌細胞を含む直径
１mmの腫瘍に600ラドの線量を送達するには、細胞１個
当たり６MeVの約６ α-粒子が必要である。これにより
細胞-死滅率は99.9%になる。これは特に、ヒット-アン
ド-キル(hit and kill)機構の確率論的な性質による。

【００１９】しかしながら、同じ確率論的な性質によ
り、α-放射線量が1/10倍であると細胞-生存率［細胞
（またはこの場合、同様のモルフォロジー中の非-腫瘍
細胞）の50%以上がα-放射線量60ラド（細胞１個当たり
0.6α-粒子に等しい）で生存する。］が係数500に増加
する。

【００２０】同位体-抗体結合に関する「線質係数；qua
lity factor」が10以上であれば、この特性により効果
的なα-放射線免疫療法（ラジオイムノセラピー；radio
immunotherapy）が可能になる。本発明の目的は、最も
本質的な方法でこの目的に寄与することである。

【００２１】線質係数とは、他の組織に対して「くっつ
いている；sticking」抗体で割ったターゲット部位で局
在化した抗体間の比である。

【００２２】腫瘍細胞を死滅させるための試薬としてα
-粒子を放出する放射性同位体を使用する説は、既に195
0年代中頃に文献に報告された。以来、他の有力な候補-
同位体が提案されてきたが、中でもFisher（１）及びWi
lbur（２）により良い結果が報告されている。以下にそ
のリストと、括弧内にその半減期を記載する。²²³Ｒa
（11.4d），²²⁵Ａc（10d），²²⁴Ｒa（3.6d），²²⁵Ｆm
（20h），²¹¹Ａt(7.2h)，²¹²Ｂi（60m）及び²¹³Ｂi（47
m）。

【００２３】微量線量計測（microdosimetry）、抗体-
同位体結合技術、前-診断in vitro及びin vivo実験に関
する文献には重要な発表があったものの、明らかに限定
的な、ラージスケールでの臨床実験は、以下の種々の理
由により今日まで為されていない。

【００２４】ａ．十分な品質であると保証されたヒトモ
ノクローナル抗体が未だ入手可能でないこと。

【００２５】ｂ．抗体結合剤（放射性同位体の結合）の
組み合わせに関して、生物学的安全性データが間に合っ
ていないこと。

【００２６】ｃ．数種の同位体（²²⁵Ｆm）は、許容可能
なコスト価でラージスケール用途に利用できないこと。

【００２７】ｄ．必要な調達段階［サイクロトロン中で
の（α，2n）反応による²⁰⁹Ｂiから²²¹Ａt、続く単離及
び精製］で同位体を入手するには困難且つ高価すぎるこ
と。

【００２８】ｅ．他の同位体はその崩壊に於いて第１の
娘核としてＲn-同位体を有するので、壊変前に娘核が再
分配（redistribution）し（²²⁴Ｒa，²²³Ｒa）、気密
（ガス-タイト）反応条件が必要になること。

【００２９】ｆ．数種の同位体（²²⁴Ｒa，²²³Ｒa，²²⁵
Ａc）はその壊変に於いて比較的半減期の長い娘核を有
するが、その娘核は壊変前に再分配する場合もあるこ
と。

【００３０】ｇ．数種の同位体（²²³Ｒa，²²⁴Ｒa，²²⁵
Ａc）の放射活性半減期は非常に長く、活性が殆ど壊変
せず患者内に残存するので、廃棄問題が発生すること。

【００３１】ｈ．同位体（²¹²Ｂi，²¹³Ｂi）の半減期は
非常に短いので、同位体は殆どその最終ターゲットに到
達する前に壊変すること。

【００３２】ｉ．１人の患者の治療に関して必要量の同
位体（²¹²Ｂi，²¹³Ｂi）を同時に抽出するために十分量
の前駆体材料が入手できないこと。及び ｊ．その壊変に於いて硬（hard）γ-線を放出する同位
体には、技術者及び看護人に対して放射性障害を防ぐた
めに遮蔽設備が必要であること。

【００３３】上記に挙げた一つ以上の議論は、もし数種
の同位体に関しα-放射線免疫療法をラージスケールで
使用するのが不可能でないとしても、特にもし他の１種
以上の同位体が、技術、論理的及び経済的に許容可能な
条件で使用可能な場合でも、非常に困難である。

【００３４】本発明の最も最近の技術（フランス特許出
願第FR-A-2 527 928号）では、抗体と²¹²Ｂiの結合体の
製造法を開示している。しかしながらこれらの結合体に
は、上記条件ｅ、ｈ、ｉ及びｊの欠点がある。

【００３５】本発明は、患者のベッド際または近くに於
けるターゲット部分と少なくとも１種の放射性同位体の
結合体の製造法であって、その娘核が壊変時に主にα-
及び/またはβ-線を放出する比較的半減期の長い放射性
同位体を好適な媒質に充填し、その媒質から比較的半減
期の短い同位体を溶出し、ターゲット部分と結合するこ
とを特徴とする該方法を提供する。

【００３６】本明細書中で「比較的半減期の長い；rela
tively long lived」ということは、放射性同位体の壊
変時間が数日間の範囲であり、包装及び輸送に十分な時
間がとれることを意味する。本明細書中で「比較的半減
期が短い」ということは、放射性同位体の壊変時間が分
または時間のオーダーであることを意味する。

【００３７】主にα-及び/またはβ-線が放出される壊
変とは、保護遮蔽を適用する負担なく、化合物を取り扱
う人間にγ-線により生じる放射性障害に対する危険性
を与えない壊変を意味する。

【００３８】本発明の重要な態様は、放射性結合体が療
法部位で製造し得るとういことである。主にα-及び/ま
たはβ-線を放出する壊変なので、放射に対する保護は
必要でない。γ-線を放出しないため、患者に放射線遮
蔽装置を適用したり、隔離する必要なく、ベッド際また
は近くで結合体の製造が可能になるため、非常に有用で
ある。これは、放射線障害の観点から好ましいだけでな
く、半減期の短い同位体の利用性に関しても都合が良
い。この同位体は、患者の近くで製造できるので、迅速
に投与でき、且つ同位体の迅速な壊変により生じる療法
作用の損失を防ぐことができる。このように、半減期の
短い放射性同位体を療法に使用することができる。

【００３９】半減期の長い同位体を充填したもう１種の
好適な基質またはイオン交換カラムはベッド際または近
くに設置でき、例えば、半減期の短い同位体は好適な溶
液で基質を洗浄することにより溶出し得る。溶出後、半
減期の短い同位体はターゲット部分に結合し、（場合に
より、点滴溶液と一緒に）結合体を投与し得る。これは
総て、図１若しくは図３に示されている本発明の装置を
使用する連続モードまたは、通常の実験室のガラス容器
を使用する間欠モードで実施し得る。

【００４０】無論、カラム内で結合を実施するためにタ
ーゲット部分を溶離液に添加することも可能である。

【００４１】本発明は、上記のリストから半減期の短い
同位体²¹³Ｂiの使用を最初に提案する。本発明は、当業
者にとって、患者のベッド際または近くの病院の研究室
の施設で、その前駆体の１種²²⁵Ａcから連続または間欠
抽出法によりこの同位体を流し出し、ターゲット部分と
連続または間欠法で²¹³Ｂiとを結合し、点滴液と結合体
溶液を混合するかまたはしないで、この混合物を例え
ば、図１に図式的に示したように、患者に静脈注射で投
与することは容易である。

【００４２】一見したところ、本方法は、非常に不経済
に見える。というのも、図２に記載の如く、それ自体は
α-放射性同位体である²²⁵Ａcは²¹³Ｂi-同位体を産生す
る前に、３回も潜在的に療法的に有用なα-粒子を放出
するためである。しかしながら、²²⁵Ａc、²²⁹Ｔh源物質
及びそれ故²²⁵Ａc自身は、十分に低コストで入手し得る
ので、経済的に条理の立つ目的の方法で使用し得る。

【００４３】²¹³Ｂiの使用は、放射性障害の点に於いて
好ましいだけではない。その前駆体の壊変に於いては気
体の同位体が発生しないので好ましい。これは、取り扱
い及び反応環境が気密でなければならない気体同位体を
発する壊変を有する他の同位体を使用するよりも都合が
良い。²¹³Ｂiの流出（milking）、結合及び投与は、気
密条件を必要とすることにより妨害されず、反応は通常
条件下で実施し得る。

【００４４】ターゲット部分は、好ましくはモノクロー
ナル抗体であるか、またはフラグメント若しくはその誘
導体であってもよい。このような抗体は、抗体に対する
免疫反応を防ぐためにヒトまたはヒト化抗体であると好
ましい。非-ヒト抗体は、殆どがネズミ由来である。他
の総ての外来蛋白質と同様に、これらは、ヒトに於いて
非常に免疫的である。ＨＡＭＡ（ヒト抗-マウス抗体）
の現象は、当業界では公知であり、ヒトでの診断及び、
特に療法用途に於けるマウス誘導抗体の使用は厳しく制
限している。ネズミ抗体の単独適用は、通常、次の適用
を効果的にしない免疫応答を増加するのに十分である。

【００４５】無論、ターゲット部分のフラグメント及び
/または誘導体も、ターゲット特異性を実質的に保持す
る限り使用し得る。従って、本発明に関しては、ターゲ
ット部分が記載される場合、本発明の一部としてフラグ
メントまたはその誘導体も考慮すると理解すべきであ
る。

【００４６】抗体は、腫瘍関連抗原、例えばＣＥＡ［胎
生期癌抗原］、ＡＦＰ（α-フェトプロテイン）、ＦＨ
ＡＰ（速いホモアルギニン-感受性アルカリ性ホスファ
ターゼ）、ｐ⁹⁷（メラノーマ特異性）及びＥＬ-1［遅延
（elongation）因子１］に特異的であるのが好ましい。

【００４７】もう１種の好ましいターゲット部分は、細
胞表面レセプター若しくはそのようなリガンドのフラグ
メント、またはそのようなリガンドの誘導体により形成
される。このようなリガンドの例としては、医薬的に許
容可能なレセプターのアゴニスト及び/またはアンタゴ
ニストが挙げられるが、Ｔ細胞レセプターに結合し得る
Ｔ細胞エピトープも好ましい。

【００４８】本発明のもう１つの特徴では、同位体を充
填した１つのイオン交換カラムで多くの患者を治療する
方法を提供する。充填した同位体量は、治療すべき患者
数に依存する。所望の同位体を、壊変連鎖（decay chai
n）の半減期に依存して好適な間隔でカラムから間欠的
に溶離し得る。

【００４９】関連する腫瘍または感染性微生物に関して
は、同一ターゲット部分（またはターゲット部分の混合
物）を種々の患者に使用し得る。関連しない疾病に関し
ては、ターゲット部分製剤を変更する手段が必要であ
る。

【００５０】ターゲット部分に対する同位体の結合は、
ターゲット部分のターゲット特異性がかなり妨害されな
い限り、任意の好適な方法で実施し得る。

【００５１】結合は、今日公知の種々のキレート試薬の
１種により実施するのが好ましい。既に記載の如く、無
論、キレート試薬によっても実施し得る、キャリヤ（例
えば、HSA）に同位体を結合させると都合が良い。キャ
リヤの都合の良い点は、非常に多数の放射性同位体をタ
ーゲット細胞に対し連れてくることができるということ
である。１個のターゲット細胞の分解にはα-粒子が数
個必要であると考えられるので、ターゲット細胞のすぐ
近くの同位体の数は多い方が好ましい。

【００５２】本発明は、本発明の方法により製造した結
合体並びに、このような結合体を含む医薬製剤も提供す
る。

【００５３】本発明により、ターゲット部分及び放射性
同位体の結合体を製造し、これを臨床医の任意に必要な
行動または遅延なく患者に投与できる方法を提供する。

【００５４】本発明のもう１つの態様では、部位特異的
療法またはイメージング用装置を提供する。

【００５５】本発明の方法及び装置、目的を記載する最
も簡単な方法を、図１を参照として以下に記載する。

【００５６】例えば、キャピラリーカラムは、患者に投
与する１回分（a single patient dose）の²¹³Ｂiに必
要な前駆体²²⁵Ａcの２倍量を含む。この場合、患者への
線量は、10日間で²¹³Ｂi 30mCi（2×10^-9gに等しい）に
対応し、キャピラリーカラム（３）は²²⁵Ａc 200μCi
（4×10^-9gに等しい）を含む。

【００５７】²²⁵Ａcは、好適なイオン交換基質中に３⁺
形で存在する。その（連続的に発生する）壊変時には、
同位体と結合し得る好適なターゲット部分を含むフラス
コ（１）に、特定の過量（overdose）溶離液によりカラ
ムからストリップされる。ターゲット部分の結合部位及
び溶離液-イオン交換システムの他の化学平衡条件は、
総ての実際の目的に関して、²¹³Ｂiがターゲット部分に
定量的に結合するように選択する。²²⁵Ａcの次の娘核で
ある²²¹Ｆrは、4.8分の放射活性壊変半減期を有する。
これは、¹¹³Ｂiの直前の前駆体として非常に短命の²¹⁷
Ａtを介して作用する同位体である。この場合、²²¹Ｆr
は、それ自身またはイオン交換基質により保持されず、
²²¹Ｆr-半減期を遅延させるには、キャピラリーカラム
での及びキャピラリーカラムからのストリッピングでの
²²⁵Ａcの崩壊と、ターゲット部分との²¹³Ｂiの結合の間
に特定の時間が必要である。このような遅延に関する最
適値は、²²¹Ｆr同位体の半減期と²¹³Ｂi同位体の半減期
の間である。

【００５８】この遅延は、キャピラリー（３）と患者
（４）の間のチューブの長さにより調節し得、必要によ
り図１（５）で示されるように、余分の長さの中間チュ
ーブにより促進し得る。フラスコ（２）からの点滴液は
図１の継手（６）に示されるようにカラム（３）から同
位体含有溶離液と混合され患者に入る。

【００５９】キャピラリーカラム（３）で最適ストリッ
ピング及び結合条件を得るために、フラスコ（１）内の
溶離液の組成は患者に投与するためには最適（例えば、
そのpH値）ではない。点滴液の容量速度（volume rat
e）が溶離液以上に大きいオーダーである場合、点滴液
のオフ-バランス（緩衝させた）pH値を補償することに
より容易に阻止し得る。

【００６０】ターゲット部分の結合は、溶離液の物理-
化学特性により妨害されない。従って、本発明の他の態
様は、放射性同位体がカラムからストリッピングされる
ように溶離液がイオン交換カラム（３）を介して容器
（７）から導かれている図３に示されている。同位体を
含む溶離液は、同位体がターゲット部分と結合するよう
に、ターゲット部分を含む容器（１）からの液体と混合
される。得られた液体を継手（６）で容器（２）からの
点滴液と混合し、患者（４）に投与する。場合により同
位体を含む溶離液は、中間体の娘核の半減期を修正する
ために、追加の長さのチューブ（５）を介して導かれ得
る。

【００６１】本発明が、活性細胞-死滅剤として²¹³Ｂi
を使用する場合にα-放射線免疫療法の臨床使用及び開
発に於いて可能になったことを以下に列記する。

【００６２】−包装、輸送などの操作時の放射活性壊変
による活性物質の損失の最少化、−長距離輸送及び病院
内での取り扱い時の安全性、の点に関し論理的に扱い得
る半減期の前駆体の形態での「１回分の患者用キッ
ト」； −難しいモニター装置を全く使用することのない、患者
の治療に関する物質の取り扱い及び適用方法、−（尿）
廃棄物に関する収集及び取り扱いの容易さに関する特別
な注意の必要なく、多くの病院でラージスケールでの実
際的な利用性； −前駆体の同位体から製造後、²¹³Ｂiを最大（連続抽出
の場合、殆ど全部）に使用できること、−治療時間を変
更することができ、１回分の患者用キット前駆体の濃度
標準を最小範囲とすることにより、投与する線量の適応
性が最大となる。

【００６３】これらの態様は総て、 −（直径１mm未満の）種々の癌の微少転移 −白血病などの細胞癌及び −非常に局在化した特定の種類の自己免疫疾患 などの、短距離のα-粒子がその有用な療法使用に最も
合っている分野に対して的確に適合する。これらは総て
本質的に血液循環系または、最適目的地を見付けるため
に細胞内空間を介して抗体-リガンド-同位体をゆっくり
と拡散するプロセスの必要がなく局所的に直接適用し得
る。

【００６４】療法的放射性結合体の間欠投与の特に都合
の良い点は、線量分別法（dose fractionation）により
実施し得ることである。統計的に、放射性結合体の線量
で腫瘍細胞99.9%を死滅するのに必要な線量を計算でき
る。１kgの白血病性（単細胞、血液及び骨髄）腫瘍重量
（大体10¹²個の細胞）がある場合、１つの細胞を死滅さ
せるのに10α-粒子（６eＶ）、即ち全部で10¹³α-粒子
が必要であり、これは50mCi ²¹³Ｂiに相当する。従って
腫瘍細胞の99.9%を死滅する１回分の線量に関しては、5
0mCi ²¹³Ｂiが必要である。６ＭeＶのα-粒子でのこの
細胞モルフォロジーに関する「生存に対する線量：dose
versus survival」は、式： Ｄ／Ｄ₀ ＝ − ln Ｓ ［式中、Ｓ＝生存部分、Ｄ＝投与線量及びＤ₀＝37%生存
に対する参照線量である］から誘導し得る。この式か
ら、以下の表の値を計算し得る。

【００６５】

【表１】

【００６６】この表から、間欠、分別線量、投与の効果
を読み取ることができる。

【００６７】Ａに於いて５mCiの²¹³Ｂiを順に投与した
細胞生存効果は以下の通りである。

【００６８】−最初の線量の５mCiは、細胞１個当たり
１α-粒子に等しく、これは50%の生存率で、0.5×10¹²
細胞が残ることを意味する −２回目の線量の５mCiは、細胞１個当たり２α-粒子に
等しく、これは20%の生存率で、0.1×10¹²細胞が残るこ
とを意味する −３回目の線量の５mCiは、細胞１個当たり10α-粒子に
等しく、これは0.1%の生存率で、0.1×10⁹細胞が残るこ
とを意味する −４回目の線量の５mCiは、細胞１個当たり10,000α-粒
子に等しく、これは完全に死滅したことを意味する。

【００６９】従って、５mCiずつ４回の全線量＝20mCiの
²¹³Ｂiを間欠的に投与することにより、腫瘍細胞を完全
に死滅するのに十分であることが知見できる。はっきり
させるために、腫瘍細胞に於けるターゲット部分の数の
最大化及び中間体腫瘍生長の効果は省略した。間欠的に
投与することにより、放射性活性物質の全重量を少なく
することができたことは明らかである。

【００７０】生存率に対しより好ましくない線量のＢの
場合に於いても、好都合な効果が知見される。

【００７１】 −１回目の線量 → １α/細胞 → 75% 生存率 → 0.75×10¹²細胞 −２回目の線量 → 1.3α/細胞 → 70% 生存率 → 0.5×10¹²細胞 −３回目の線量 → ２α/細胞 → 60% 生存率 → 0.30×10¹²細胞 −４回目の線量 → ３α/細胞 → 50 %生存率 → 0.15×10¹²細胞 −５回目の線量 → ６α/細胞 → 25 %生存率 → 0.04×10¹²細胞 −６回目の線量 → 25α/細胞 → 0.3% 生存率 → 0.1×10⁹細胞 −７回目の線量 → 10,000α/細胞 → 35mCi投与後に全
部死滅した。

【００７２】²²⁵Ａc-源-同位体の前駆体として²²⁹Ｔhを
得るには現在２つの方法が公知である。

【００７３】一つは、その天然α-壊変により備蓄した
²³³Ｕから得る方法である。²³³Ｕのバッチは、約30年
前、核ブリーダー反応器中で製造されたが、核燃料とし
て使用されたことはなかった。²³³Ｕの幾つかは、バル
ク-²³³Ｔhから分離し、これから今日入手可能な²²⁹Ｔh
が非常に高純度で得られる。

【００７４】もう一つの方法では、中間生成物としての
²²⁷Ａcを含む天然²²⁶Ｒaから高速中性子放射により得
る。さらにこの²²⁷Ａcから放射して、大体等量の²²⁹Ｔh
と²²⁸Ｔhが産生する。²²⁸Ｔhは²²⁹Ｔhよりもずっと短い
半減期（２年）であった。一方、²²⁵Ａcの抽出がかなり
複雑になるが、他方正しく装備した装置に於いては、
²²⁴Ｒaを産し、これは半減期3.7日のα-線放出系であ
る。Ｒaが正しく単離されると、²¹²Ｐbの源として使用
し得る。²¹²Ｐbの10.5時間という半減期により、取り扱
いがかなり複雑になる。しかしながら、正しく取り扱う
と、α-粒子の目的に関し半減期1.0時間のα-放出とし
て作用するベッド際でも使用し得る²¹²Ｂi源として本発
明の²²⁵Ａcと同様の方法で²¹²Ｐb同位体を使用できると
考えられる。

【００７５】

【実施例】実施例１ 明細書に記載した種々の放射性活性元素の分離化学は、
10年前に秩序立てられ、文献に詳細に記載された［例え
ば、文献（３）及び（４）］。²²⁵Ａcは、Dowex 50イオ
ン交換器で、4N HNO₃でストリッピングすることにより
²²⁹Ｔhから分離し得る。酸を蒸発させた後、²²⁵Ａcは一
定の濃度で0.5N HNO₃に再び溶解し、Dowex 50に適量で
吸着し、これを図３のミニカラム（３）で中で材料とす
る。

【００７６】実施例２ ²²⁵ Ａc 0.68±0.07 mCiは、欧州ジョイントリサーチセ
ンターから得た。これをMP-50 カチオン交換樹脂（Bio-
Rad製）に充填した。形成した²¹³Ｂiを、pH6.75の50:50
の10% NH₄Ac：MeOHの混合物で溶離した。自動ビュレッ
トを使用して１分当たり溶離液35μlを送った。あるい
は、１分当たり溶離液50μlの量でマニュアルで溶離し
てもよい。

【００７７】幾つかの実験に於いて、²¹³Ｂiの精製が必
要であった。これは、濃HNO₃ 0.5mlを含む10mlビーカー
中乾涸するまで溶離液を加熱することにより実施した。
IRランプ下で蒸発後、ビスマス活性をMP-50樹脂（2×30
cm,0.1M HNO₃で予備平衡させたもの）のカラムに移し
た。樹脂を0.2ml水で洗浄した。次いで、²¹³Ｂiを0.5ml
のHCl及びHIで溶出した。種々の濃度のHCl及びHIを試み
た。図４は、²¹³Bｉの溶離パターンを示す。総ての場合
に於いて、溶離は迅速且つ定量的であった。総ての同位
体が、溶離開始後５〜10分内に得られた。

【００７８】実施例３ pH4.0〜5.0とするために²¹³Ｂiストックに対して十分量
の3M NH₄Acを添加して放射性標識した。次いで、（５）
に記載の方法に従ってキレート試薬CHX-DTPA（シクロヘ
キシルジエチレントリアミンペンタ酢酸）と結合させた
モノクローナル抗体B3の4.7mg/ml溶液53μlまたは106μ
lを、溶液中に緩やかに混合した。15分の反応時間後、
0.1M EDTA 1.5μlを添加した。溶液を0.2mlの洗浄液で1
mlシリンジに移した。溶液をTSK 3000カラムを有するHP
LC（高圧液体クロマトグラフィー）に注入した。緩衝液
は、0.02M MES/Cl^-（MES＝モルフォリノエタンスルホン
酸）、0.15M NaCl（pH6.5）であった。Ｂ３抗体の溶離
は7.5分であった。抗体中に含まれる²¹³Ｂiの量を、イ
ン-ライン放射性化学検出器（Beckman製）でモニターし
た。²¹³Ｂiの全活性測定は、壊変に対して修正した（ｔ
_1/2＝45.6分）。結果を表２に記載する。²²⁵Ａc、²²¹Ｆ
rまたは²¹⁷Ａrの活性は、どの²¹³Ｂi溶離生成物からも
検出できなかった。

【００７９】

【表２】

【００８０】実施例４ 実施例２及び３と同一方法で、²¹³Ｂiを²²⁵Ａcから溶離
し、ターゲット部分と結合させた。この実験に関して
は、モノクローナル抗体M195とキレート試薬CHX-DTPAの
結合体を使用した。結果を表３にまとめた。

【００８１】

【表３】

【００８２】

【参考文献】(1) D.R.Fisher:“α-particle emmitters
in medicine”,proceedings of a symposium held at
Loews L'Enfant Plaze Hotel,Washington,DC,September
21及び22,1989,p194-214,American College of nuclea
r physicians. (2) D.S.Wilbur:"Potential use of α-emitting radio
nuclides in the treatment of cancer",Antibody,Immu
noconjugates,and Radiopharmaceuticals,volume4,numb
er 1,1991,p85-97,Mary Ann Liebert,Inc. (3) T.Mitsugashira:"Preparation of traces for acti
nium,thorium,protactinium and uranium",SPEY,Min.Ed
uc.Sci.& Cult.,Tokyo,9,1984,p111-116. (4) S.Suzuki:"Solution chemistry of light actinide
elements",Japan-US seminar on Thorium fuel reacto
rs-proceeding,Nara,Japan,18-22 October 1982(Tokyo,
1985)p137-143. (5) Mirzadeh,S.,Brechbiel,M.W.,Atcher,R.W.,Gansow,
O.A.,Bioconjugate Chem.,Volume 1,1990,59-65.

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の装置を示す図である。ターゲット部分
を含む溶離液は、放射性同位体がターゲット部分と結合
するイオン交換カラム（３）を介して容器（１）から導
かれる。ＲＣは、継手（６）で容器（２）からの点滴液
と混合され、患者（４）に投与される。場合により、カ
ラム（３）と継手（６）との間には追加の長さのチュー
ブを挿入し、中間体の娘核の半減期を修正する。

【図２】²²⁵Ａcの崩壊連鎖を示す。

【図３】本発明のもう１つの装置を示す図である。溶離
液は、イオン交換カラム（３）を介して容器（７）から
導かれ、放射性同位体はカラムからストリップされる。
同位体を含む溶離液は、ターゲット部分を含む容器
（１）からの液体と混合され、同位体はターゲット部分
と結合される。得られた液体を継手（６）で容器（２）
からの点滴液と混合し、患者（４）に投与する。場合に
より、同位体を含む溶離液を、中間体の娘核の半減期を
修正するために追加の長さのチューブ（５）を介して導
いてもよい。

【図４】数種のHCl及びHI濃度に於ける²¹³Ｂiの溶離挙
動を示す図である。

【符号の説明】

１ ターゲット部分を含む液体の容器 ２ 点滴液の容器 ３ イオン交換カラム ４ 患者 ５ 追加のチューブ ６ 継手 ７ 溶離液の容器

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 患者のベッド際または近くに於いて少な
   くとも１種の放射性同位体とターゲット部分の結合体を
   製造する方法であって、その娘核が壊変時に主にα-及
   び/またはβ線を放出する比較的半減期の長い放射性同
   位体を好適な媒質に充填し、そこから比較的半減期の短
   い同位体を溶出し、ターゲット部分と結合することを特
   徴とする該方法。
2. 【請求項２】 半減期の長い同位体が²²⁵Ａcであり、比
   較的半減期の短い同位体が²¹³Ｂiであることを特徴とす
   る請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ターゲット部分がモノクローナル抗体ま
   たは、そのフラグメント若しくは誘導体であることを特
   徴とする請求項１または２に記載の方法。
4. 【請求項４】 ターゲット部分がヒト若しくはヒト化抗
   体または、そのフラグメント若しくは誘導体であること
   を特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方
   法。
5. 【請求項５】 モノクローナル抗体が腫瘍に関連する抗
   原に対し特異的であることを特徴とする請求項３または
   ４に記載の方法。
6. 【請求項６】 ターゲット部分が、細胞表面レセプター
   に対するリガンドまたはそのようなリガンドのフラグメ
   ント若しくは誘導体であることを特徴とする請求項１ま
   たは２に記載の方法。
7. 【請求項７】 キャリヤをターゲット部分に結合させ、
   これにより前記キャリヤを前記好適な媒質からの放射性
   同位体と一緒に充填することを特徴とする請求項１〜６
   のいずれか１項に記載の方法。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の方
   法により製造されることを特徴とするターゲット部分と
   放射性同位体の結合体。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の結合体と、注射用の好
   適な媒質を含むことを特徴とする医薬配合物。
10. 【請求項１０】 比較的半減期の長い同位体と好適なポ
    リマーを有するイオン交換カラムを含むことを特徴とす
    る特定部位の放射線治療用装置。
11. 【請求項１１】 ターゲット部分を含む溶液を好適な媒
    質に導入するための手段も含むことを特徴とする請求項
    １０に記載の装置。
12. 【請求項１２】 結合体と点滴液を一緒に投与するため
    の手段を含むことを特徴とする請求項１１に記載の装
    置。