JPH05132431A

JPH05132431A - 高分子化薬剤およびその製造法

Info

Publication number: JPH05132431A
Application number: JP3086013A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Koyama; 義之小山; Shuji Kojima; 周二小島; Noriyuki Misaki; 則幸三崎; Yasuko Igarashi; 康子五十嵐; Takeshi Miyazaki; 剛宮▲崎▼; Akinori Suginaka; 昭典杉中; Takeo Matsumoto; 竹男松本; Takashige Murata; 敬重村田
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 1993-05-28

Abstract

(57)【要約】【目的】薬物を経口投与により胃や腸から吸収させ、
また静脈注射により胃や腸に選択的に集積させ、かつ、
血中濃度を長期に一定に保持させるための高分子化薬剤
およびその製造法を提供する。【構成】アルキレンオキシ基を繰り返し単位として含
有する高分子物と結合した薬物を含有することを特徴と
する高分子化薬剤、および末端に官能基を有するポリオ
キシアルキレングリコールと薬物とを反応させることを
特徴とする高分子化薬剤の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、消化器系、特に胃と腸
に対し特異的に運搬する消化器標的指向性の高分子化薬
剤およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、薬物の胃や腸への指向性を持った
運搬は、経口薬や座薬のように直接臓器またはその近傍
へ投与する以外にはなかった。また静脈内投与において
は、薬剤の急激な血中濃度上昇が起こるため、副作用が
まず問題となり、さらに急激な排泄により、薬効の持続
性が低い等の問題点があった。

【０００３】ポリアルキレンオキシ化合物中でも特にポ
リエチレングリコールが低毒性、非免疫原性であり、経
口、静脈内投与いずれにおいても人体に害が少ないこと
は周知の事実である。しかし、その投与後の体内動態に
ついては殆ど報告がなく、わずかに静注後速やかに排泄
されることが報告されているのみである。一般に分子量
の比較的高い水溶性物質は、粘膜の透過性が悪く消化管
からはほとんど吸収されないとされている（M. D. Domo
van Pharmaceutical vol. 7, 863(1990) 。

【０００４】消化管粘膜は、経口投与された水溶性の薬
物の吸収を阻害するため、イオン性抗コリン剤をはじめ
ペプチド医薬など、各種の水溶性薬剤の薬効の発現に大
きな障害となっている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の問題点を解決するために、治療薬や診断薬のような薬
物を静脈注射によって投与すると、舌下系を含む消化器
系、特に胃と腸に対し臓器特異的に運搬することがで
き、また経口投与によっては胃と腸から特異的に効率良
く吸収されるといった全く新しい性質を有する消化器標
的指向性の高分子化薬剤およびその製造法を提供するこ
とにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、ポリエチ
レングリコール等のようなアルキレンオキシ基を主な繰
り返し単位として含有する高分子物と薬物との結合体
が、薬剤自身の高分子量化によって、思わしくない臓器、組織等への薬剤の集積が回避さ
れることにより副作用等が軽減される、排泄を遅くすることにより薬効が持続する、といっ
た高分子化効果に加え、さらに既知の薬物および運搬体
では実現され得なかった、次のような特性を有する。即
ち、胃や腸に対して極めて高い標的指向性を有する、胃粘膜を透過し胃袋内に分泌される、胃袋が薬物のリザーバーとして作用する、経口投与においては腸管からきわめて早く吸収さ
れ、加えて胃粘膜関門をもすみやかに通過して胃からも
効率よく吸収される、といった全く新規な性質を有する
ことを見出し本発明を完成させるに至った。

【０００７】すなわち本発明は、アルキレンオキシ基を
繰り返し単位として含有する高分子物と結合した薬物を
含有することを特徴とする消化器指向性高分子化薬剤、
および末端に官能基を有するポリオキシアルキレングリ
コールと薬物とを、必要により触媒の存在下に溶媒中
で、反応させることを特徴とする高分子化薬剤の製造法
である。

【０００８】以下、本発明をさらに詳細に説明する。本
発明のいうアルキレンオキシ基を繰り返し単位として含
有する高分子物とは例えば、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ま
た、エチレンオキシドプロピレンオキシドコポリマー、
さらに上記ポリマーの末端をアシル基、アミノ基、アリ
ル基で置換した高分子物、他に上記高分子物とアクリル
酸、マレイン酸、スチレン等との共重合物等が好ましく
挙げられる。上記高分子物の分子量は、100 〜200,000
、好ましくは800 〜100,000 である。

【０００９】上記の高分子物は、エチレンオキシド、プ
ロピレンオキシド等を公知の方法で付加重合させて所望
の分子量のものを得ることができる。これらの高分子物
は、治療薬あるいは診断薬等の薬物と結合させることに
より消化器指向性薬剤となる。この際用いられる治療薬
は、いかような化合物でも用いることが可能であるが特
に、胃や腸などの消化器系の疾患に対して直接的に薬効
を有するものが好ましい。例えば、消化性潰瘍治療薬で
ある臭化エチルピペタメート、ヨウ化オキサピウム、臭
化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジン、塩化パパ
ベリン、ブリママイド、メチアマイド、シメチジン、ウ
ロガストロン、スルピリド、硝酸硫酸エステルアルミニ
ウム、ゲフェルネート等や、潰瘍性大腸炎の治療薬であ
るサラゾスルファピリジン等が挙げられる。

【００１０】この他にＨ₂−ブロッカーとして、ブリマ
ミド、メチアミド、シメチジン、ラニチジン、ファモチ
ジン、ロキサチジン、ニザチジン、抗ペプシン剤とし
て、アルサルミン、Ｍ₁−ブロッカーとして、ピレンゼ
ピン、テレンゼピン、ガストリン受容体−ブロッカーと
して、プログルミド、ＣＲ−501 、アンチガストリン、
防御因子増強剤として、アルサルミン、アズレン、アル
ギン酸塩、アセグルタミドアルミニウム、アルジオキ
サ、トロキシピド、Ｌ−グルタミン、メチルメチオニン
スルホニウムクロリド、テブレノン、マレイン酸クレポ
プリド、セトラキサート、スピゾフロン、マレイン酸イ
ルソグラジン、ＰＧ誘導体として、オルノプロスチル、
ミソプロストール、リオプロスチル、エンプロスチル、
ロサプロスチル、アルバプロスチル、トリモプロスチ
ル、ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂、ジメチルＰＧＥ₂、抗コリン
剤として、アトロピン、ロートエキス、ジサイクロミ
ン、オキシフェンサイクリミン、ピペタネート、エトミ
ドリン、臭化ブチルスロポラミン、臭化ブトロピウム等
が挙げられる。

【００１１】また該高分子物は高い血中濃度を維持でき
ることから、全身性薬剤との結合も有効である。全身性
薬剤としては抗ガン剤であるブレオマイシン、アドリア
マイシン、マイトマイシン、ＫＦ−１１８、５−フルオ
ロウラシル誘導体、６−メルカプトプリン誘導体、さら
に種々のプロスタグランジン製剤等が挙げられる。また
診断薬としては、アルキレンオキシ基を主な繰り返し単
位とする高分子をラジオアイソトープ標識したもの等を
用いることができる。このための方法としては、クロラ
ミンＴや、グルコースオキシダーゼなどによる¹²⁵Ｉ標
識法や、チロシン化合物などを導入した後、これを¹²⁵
Ｉ標識する方法、さらに¹²⁵Ｉ標識物や金属キレート剤
を共有結合させる方法などを用いることができる。

【００１２】尚、該高分子物と薬物との結合の方法には
共有結合、イオン結合、配位結合、シッフ塩の形成等を
利用することができるが、各々の薬物に応じた最適な方
法を選択できる。この際、該高分子物中に薬物を担持す
るために必要な官能基を導入することが好ましい。例え
ば、末端にカルボキシル基を導入したＰＥＧと、分子中
にアミノ基および／または水酸基および／またはチオー
ル基を有する薬物とを反応させる方法、末端にアミノ基および／または水酸基および／また
はチオール基を導入したＰＥＧと前記薬物とを反応させ
る方法、末端にアリル基を導入したＰＥＧと無水カルボン酸
の共重合体を得、カルボキシル基を有するこの化合物と
上記薬物とを反応させる方法などがある。

【００１３】これらの反応の際に触媒あるいは縮合剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびコハク酸
イミド類、パラニトロフェノール等を利用した活性化エ
ステル化剤等を利用することができる。また必要によ
り、溶剤として水、ベンゼン、トルエン、エーテル、ア
セトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等を用いることができる。反応温度は、−
10℃〜＋200 ℃、好ましくは０〜120 ℃であり、反応時
間は、１分〜170時間、好ましくは10分〜24時間であ
る。

【００１４】本発明の薬剤は、様々な剤形に成形可能で
ある。例えば、錠剤、粉末、顆粒、水溶液、懸濁液、乳
化液、カプセル剤、油剤、軟膏剤、座剤等が好ましく挙
げられる。本発明の薬剤は、注射または経口、舌下、座
剤のいずれの投与も可能であり、投与量は含有させた薬
物の通常の使用範囲を任意に定めることができる。

【００１５】

【発明の効果】本発明の消化器指向性高分子化薬剤が提
供されることにより、静注において治療薬や診断薬等を
胃や腸などの消化器に対し臓器選択的に運搬することが
可能となった。従って、消化器官において治療薬や診断
薬の効能を最大限に発揮できると共に、他臓器等での副
作用の発現を低減することができる。

【００１６】また、本発明の高分子化薬剤は、経口投与
あるいは座薬による直腸からの投与においても、従来よ
り長時間、安定した血中濃度が維持でき、また胃や腸な
どの消化器にたいしては直接的にまた効率良く吸収、摂
取せしめることができる。また特に胃を標的とする薬物
に関しては、まず胃から直接吸収されるため、小腸吸収
で問題となる肝臓での吸着分解も回避することができ
る。

【００１７】さらに本発明の製造法によると目的の高分
子化薬剤を確実に収率良く得ることができる。

【００１８】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、これによっ
て本発明はなんら限定されるものではない。実施例１末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール誘導体
（分子量5100）を、ベンゼン中、トリエチルアミンの存
在下、アセチルサリチル酸クロリドによってＮ−アシル
化してポリエチレングリコールアスピリン結合体を得
た。このものを通常のクロラミン−Ｔ法により¹²⁵Ｉ−
標識し、セファデックスＧ−25（ファルマシアファイン
ケミカル社製）を用いて精製した。さらに、限外濾過装
置を用いて分子量分割を行い、分子量約5,400 のポリマ
ー試料を得た。

【００１９】得られたポリマーの0.5 ％リン酸緩衝生理
食塩水溶液を調製し、この 0.2mlをマウス（体重約20
ｇ) に尾静注した。一定時間後、マウスを犠死させ、臓
器を取り出し、γ−カウンターを用いて各臓器へのポリ
マーの集積を調べた。その結果を表１に示す。表から明
らかなように、本ポリマーは、胃に特異的に高く集積す
るとともに、胃の内容物中に多く移行した。また、幽門
結紮マウスにおいても胃の内容物に高い放射活性がみら
れたことから、これらは確かに胃から外分泌されたもの
と思われる。また、小腸へも筋肉と比較して３〜４倍も
高く集積した。

【００２０】

【表１】ポリエチレングリコール誘導体（分子量540
0) の尾静脈注射後のマウス体内動態（%-dose/g) 実施例２実施例１と同様の操作により、ただし分子量約100,000
のポリエチレングリコールを用い、マウスでの体内動態
を調べた。その結果を表２に示す。

【００２１】

【表２】ポリエチレングリコール誘導体（分子量100,
000)の尾静脈注射後のマウス体内動態 (%-dose/g) 実施例３実施例１と同様の操作により、ただし分子量約50,000の
ポリエチレングリコールを用い、マウスでの体内動態を
調べた。その結果を表３に示す。

【００２２】

【表３】ポリエチレングリコール誘導体（分子量50,0
00）の尾静脈注射後のマウス体内動態 (%-dose/g) 実施例４末端アリル化ポリエチレングリコールと無水マレイン酸
との交互共重合体500mgをＤＭＳＯ60mlに溶解させ、抗
ガン剤の６−メルカプトプリン500mg およびトリエチル
アミン 250μl を加えて室温で12時間反応させた。反応
終了後、水１mlとトリエチルアミン１mlを加え、１時間
放置後、エーテル−アセトン（９：１）にポリマーを沈
澱させ、エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。さらに、水
20mlに溶解させ、セファデックスＧ−25（ファルマシア
ファインケミカル社製）を用いて精製し、凍結乾燥した
（収量290mg)。

【００２３】得られたポリマーは、６−メルカプトプリ
ン15重量％を含有していた。該ポリマーをクロラミンＴ
−法で¹²⁵Ｉ標識し、600 μg/mlの水溶液 0.2mlをマウ
スに尾静注し、２時間後に犠死させ、γ−カウンターを
用いて、各臓器への６−メルカプトプリン担持ポリマー
の集積を調べた。その結果を表４に示す。

【００２４】

【表４】６−メルカプトプリン担持ポリエチレングリ
コールの尾静脈注射後のマウス体内動態 (n=1) (%-d
ose/g) 実施例５末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール誘導体
（分子量5100）を、ベンゼン中、トリエチルアミンの存
在下、アセチルサリチル酸クロリドによってＮ−アシル
化してポリエチレングリコールアスピリン結合体を得
た。このものを、通常のクロラミン−Ｔ法により¹²⁵Ｉ
−標識し、セファデックスＧ−25を用いて精製した。さ
らに、限外濾過装置を用いて分子量分割を行い、分子量
約5,400 のポリマー試料を得た。

【００２５】得られたポリマーの５μg/mlリン酸緩衝生
理食塩水溶液を調製し、この 0.2mlをマウス（体重約30
ｇ) に経口投与した。一定時間後、マウスを犠死させ、
臓器を取り出し、γ−カウンターを用いて、各臓器への
ポリマーの集積を調べた。その結果を表５に示す。表か
ら明らかなように、本ポリマーは、速やかに吸収され、
高い血中濃度を示した。また、胃、小腸の組織内にもか
なりの本ポリマーが存在することが示された。

【００２６】さらに、幽門結紮マウスの結果より、驚く
べきことに、このポリマーは胃においても比較的速く吸
収されることが見出された。

【００２７】

【表５】ポリエチレングリコール誘導体（分子量540
0）の経口投与後の体内動態 (%-dose/g) 実施例６実施例５と同様の操作により、ただし分子量約100,000
のポリエチレングリコールを用い、マウスでの体内動態
を調べた。その結果を表６に示す。

【００２８】

【表６】ポリエチレングリコール誘導体（分子量100,
000)の経口投与後の体内動態（%-dose/g) 実施例７実施例５と同様の操作により、ただし分子量約50,000の
ポリエチレングリコールを用い、マウスでの体内動態を
調べた。その結果を表７に示す。

【００２９】

【表７】ポリエチレングリコール誘導体（分子量50,0
00) の経口投与後の体内動態（%-dose/g) 実施例８末端アリル化ポリエチレングリコールと無水マレイン酸
との交互共重合体500mgをＤＭＳＯ60mlに溶解させ、抗
ガン剤の６−メルカプトプリン500 mgおよびトリエチル
アミン 250μl を加えて、室温で12時間反応させた。反
応終了後、水１ml、トリエチルアミン１mlを加え１時間
放置後、エーテル−アセトン（９：１）にポリマーを沈
澱させ、エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。さらに、水
20mlに溶解させ、セファデックスＧ−25（ファルマシア
ファインケミカル社製）を用いて精製し、凍結乾燥した
（収量290mg)。

【００３０】得られたポリマーは、６−メルカプトプリ
ン15重量％を含有していた。該ポリマーをクロラミンＴ
−法で¹²⁵Ｉ標識し、600 μg/mlの水溶液 0.5mlをマウ
スに経口投与し、２時間後に犠死させ、γ−カウンター
を用いて、各臓器への６−メルカプトプリン担持ポリマ
ーの集積を調べた。その結果を表８に示す。

【００３１】

【表８】６−メルカプトプリン担持ポリエチレングリ
コールの体内動態 (n=1）（%-dose/g) 実施例９両末端カルボキシル化ポリエチレングリコール（分子量
3020）１ｇをドライアセトン14mlに溶解後、ファモチジ
ン 137mgとジメチルスルホキシド0.5 mlを加えて完全に
溶解させた。更にアイスバス中で、トリエチルアミン0.
24ml、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド 162
mgを加え５℃で12時間反応させた。反応終了後、溶媒を
減圧除去し、少量の水に溶解させた後セファデックスＧ
−25にてゲル濾過し、高分子量のフラクションを凍結乾
燥し、白色スポンジ状の高分子化薬剤を得た（収量 974
mg) 。この薬剤中のファモチジン含量は、元素分析の結
果から3.8 重量％であった。

【００３２】構造式を下記に示す。

【００３３】

【化１】

【００３４】ＩＲ (KBr, cm^-1）：1700（CO), 1300, 1
150 （SO₂NH₂）ＵＶ：λ_max305nm 。実施例10 末端アリル化ポリエチレングリコールと無水マレイン酸
の交互共重合体（分子量20000) 402mgを乾燥アセトン４
mlに溶解し、トリエチルアミン0.11ml、ファモチジン 2
51mg、ジメチルスルホキシド２mlを加え５℃で12時間反
応させた。溶媒を減圧除去後、少量の水に溶解させ、こ
れをセファデックスＧ−25にて精製し、凍結乾燥させ、
白色固体状の高分子化薬剤を得た（収量 429mg) 。この
薬剤中のファモチジン含量は、元素分析の結果から19.9
重量％であった。構造式を下記に示す。

【００３５】

【化２】

【００３６】ＩＲ (KBr, cm^-1）：1700（CO), 1300, 1
150 （SO₂NH₂）。実施例11 片末端にファモチジンを有するＰＥＧの合成ファモチジン10ｇを、塩化メチレン：ジメチルスルホキ
シド（以下ＤＭＳＯ）＝１：１混合溶媒中に溶解させた
後、トリエチルアミン3.03ｇを加え、30分間攪拌した。
これにコハク酸無水物4.5gを溶解させた上記混合溶媒20
mlを、30分かけて滴下し、さらに室温で12時間攪拌し
た。この後、反応混合物を水100ml に注ぎ生じた沈澱を
遠心分離により回収し、さらに水洗を繰り返した後、最
後に凍結乾燥して、黄白色の粉末状物質10.8ｇを得た
（収率82.6％）。このうち１ｇを５mlのジメチルホルム
アミド（以下ＤＭＦ）に溶解し、トリエチルアミン0.25
mlおよびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.
6gを加え、氷冷下で５時間攪拌した。これに片末端にア
ミノ基を有するポリエチレングリコール（ＭＷ＝3360、
日本油脂（株）社製）8.5gを溶解させたＤＭＦ溶液10ml
を30分かけて滴下し氷冷下で１時間攪拌した。さらに室
温で12時間攪拌した後、混合物を水20mlに注ぎ、生じた
沈澱物を遠心分離により除去し、上清液を0.45μm の孔
径のメンブランフィルターにより濾過後、濾液をセファ
デックスＧ−25にてゲル濾過し、さらに凍結乾燥を行う
ことにより、白色粉末状物質7.2gを得た。この薬剤中の
ファモチジン含量は元素分析の結果から6.5 重量％であ
った。

【００３７】構造式を下記に示す。

【００３８】

【化３】

【００３９】ＩＲ (KBr, cm^-1）：1700（CO), 1300, 1150 (SO₂NH₂) ＵＶ：λ_max305nm 。実施例12 実施例11と同様の方法で、但し薬物をシメチジンに変え
て高分子化薬剤を合成し白色粉末状物質7.1gを得た。こ
の薬剤中のシメチジン含量は、元素分析の結果から6.2
重量％であった。構造式を下記に示す。

【００４０】

【化４】

【００４１】ＩＲ (KBr, cm^-1) ： 2250（CN), 1670（CON<), 17
00（CO）実施例13 実施例10と同様の方法で、但し薬物をシメチジンに変え
て高分子化薬剤を合成した。白色粉末状の試料 544mgを
得た。この薬剤中のシメチジン含量は、元素分析の結果
から18.8重量％であった。構造式を下記に示す。

【００４２】

【化５】

【００４３】ＩＲ (KBr, cm^-1) ： 2250（CN), 1670（CO<), 169
0 (COOH) 実施例14 実施例11で得られた高分子化薬剤の胃酸分泌抑制能を以
下の方法で測定した。ラット（６週令、159g) を、ウレ
タン麻酔下で開腹し、幽門にカニューレを挿入した。生
理食塩水で胃を３回洗浄した後、生理食塩水３mlで胃を
満たし、１時間毎に採取し、新たな生理食塩水３mlと交
換した。

【００４４】塩酸ヒスタミンを１時間毎に 0.6mg／アニ
マルの分量で尾静脈注射し、２時間後にファモチジン単
品或いは高分子化薬剤（ファモチジンとして0.45mg／ア
ニマル）を尾静脈注射投与した。薬物投与後、3.5 時
間、４時間、4.5 時間後の胃酸分泌抑制率を次表に示
す。

【００４５】

【表９】また、投与法を尾静脈注射に変えて十二指腸内へ直接投
与した際の胃酸分泌抑制能を測定した。薬物投与後、
1.5 時間、2.5 時間、3.5 時間後の胃酸分泌抑制率を次
表に示す

【００４６】

【表１０】以上の結果より、高分子化薬剤は、ファモチジン単品に
比べて、一部を除いて薬効が優れており、特に薬効の持
続性が著しく延長されることがわかる。

【００４７】実施例15 実施例13で得られた高分子化薬剤を尾静脈注射した際の
胃酸分泌抑制能を以下の方法で検定した。ラット（150
g) の幽門を結紮し、直ちにコントロールとして生理食
塩水或いは実施例12で得られた高分子化薬剤（シメチジ
ンとして0.4mg)を、或いはシメチジン0.4mg を投与後、
続いて塩酸ヒスタミン0.6mg を静注し、１時間後に胃液
を取り出し、酸の量を定量した。

【００４８】その結果、コントロールと比較してシメチ
ジンでは22％、高分子化薬剤では41％の胃酸抑制効果が
みられた。従って高分子化薬剤はシメチジン単品に比べ
て、胃に対し選択的に集積して薬効を示すことがわかっ
た。実施例16 実施例12および13で得られた高分子化薬剤の胃酸分泌抑
制能を以下の方法で測定した。

【００４９】雄ラット（180 〜240g）を一夜絶食して使
用した。ウレタン麻酔下に胃の幽門部と噴門部に還流用
カニューレを挿入固定した。噴門部カニューレより持続
注入ポンプ（0.5ml/分）を用い、胃内還流液を注入し、
噴門部カニューレより回収した。また、尾静脈より持続
注入ポンプで塩酸ヒスタミン(4.0mg/kg/時間) を注入し
て酸分泌を刺激した。幽門部カニューレより流出した還
流液を30分毎に採取し自動滴定装置でpH7.0 まで滴定
し、酸分泌量を測定した。検体はヒスタミン注入開始1.
5 時間後に尾静脈内投与した。

【００５０】シメチジンおよびその高分子化薬剤である
ＰＥＧ−ＣＩＭ12（実施例12）、ＬＰＭ−ＣＩＭ13（実
施例13）の投与後の0.5 、1.5 、2.5 、3.5 、4.5 時間
の胃酸分泌抑制率を次表に示す。

【００５１】

【表１１】シメチジン量として、何れも3.0mg/kgを静脈内投与し
た。

【００５２】実施例17 実施例９および10で得た高分子化薬剤を用いて実施例15
と同様にして胃酸分泌抑制能を測定した。ファモチジン
およびその高分子化薬剤であるＰＥＧ−ＦＡＭ９（実施
例９）、ＬＰＭ−ＦＡＭ10（実施例10）の投与後の0.5
、1.5 、2.5 、3.5 、4.5 時間の胃酸分泌抑制率を次
表に示す。

【００５３】

【表１２】ファモチジン量として、何れも0.1mg/kgを静脈内投与し
た。

【００５４】実施例14および17の結果より、高分子化薬
剤はシメチジンおよびファモチジン単品に比べて、何れ
も薬効を軽度に増強すると共に、持続性が認められ、フ
ァモチジンの場合は特に持続性が著しく延長されること
がわかった。実施例18 片末端にメトキシ基を、もう一方の片末端にアミノ基を
有するＰＥＧ（ＭＷ＝4300、日本油脂株式会社製）200m
g および４−クロロメチル安息香酸100mg を塩化メチレ
ン３mlに溶解し、これに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド100mg およびトリエチルアミン0.05mlを
加え、室温で４時間攪拌し、さらに12時間静置したのち
濾過し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を２ml
の水に溶解した後、セファデックスＧ−25を用いたゲル
濾過を行い、その高分子量分画を凍結乾燥し、白色粉末
状の片末端にクロロメチルフェニル基を有するＰＥＧ
（ＰＥＧ−ＣＢ）を得た。このうち20mgをベンゼンとの
共沸により脱水し、さらに五酸化リンの存在下で真空乾
燥したものを乾燥ジメチルホルムアミド0.1ml に溶解し
た（Ａ液）。

【００５５】一方、16，16−ジメチルプロスタグランジ
ンＥ₂２mgをエタノール：酢酸エチル＝９：１の混合溶
媒0.2ml に溶解後、50％炭酸セシウム水溶液４mlに加
え、30分間攪拌した後、凍結乾燥し、16，16−ジメチル
プロスタグランジンＥ₂のセシウム塩を得た。この全量
を、前述のＡ液中に加え、室温で18時間攪拌した後、減
圧濃縮した。さらにその残渣を２mlの水に溶解後、セフ
ァデックスＧ−25を用いたゲル濾過により高分子量分画
を分取し、これを凍結乾燥することにより白色粉末状の
ＰＥＧ−ＰＧ−Ａ20mgを得た。

【００５６】なお、ＰＥＧ−ＣＭとＰＥＧ−ＰＧとの27
0nm での吸光度の差より、ＰＥＧ−ＰＧ−Ａ中の16，16
−ジメチルプロスタグランジンＥ₂の含有率は、0.38重
量％であった。実施例19 片末端にメトキシ基を、もう一方の片末端にアミノ基を
有するＰＥＧ（ＭＷ＝4300、日本油脂株式会社製)0.75m
g およびプロスタグランジンＥ₂0.5mg およびトリエチ
ルアミン0.16mgおよびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド20mgをエタノール0.5ml 中に加え、室温で18
時間攪拌した後、減圧濃縮した。さらにその残渣を１ml
の水に溶解し、セファデックスＧ−25でゲル濾過し、高
分子量分画を分取し、これを凍結乾燥することにより白
色粉末状のＰＥＧ−ＰＧ−Ｂ 4.1mgを得た。プロスタグ
ラジンＥ₂の含有率は0.22重量％であった。

【００５７】実施例20 乾燥テトラヒドロフラン１ml中に、プロスタグランジン
Ｅ₁0.5mg およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
2.1mg を加え、室温で15分間攪拌した。これに共沸によ
り乾燥させた片末端にメトキシ基を、もう一方の片末端
に水酸基を有するＰＥＧ（ＭＷ＝4300、日本油脂株式会
社製）のトルエン溶液（6.7mg/ml) １mlを加え、室温で
72時間攪拌し減圧濃縮した。さらに残渣を１mlの水に溶
解させた後、セファデックスＧ−25でゲル濾過し、高分
子量分画を分取し、これを凍結乾燥することにより白色
粉末状のＰＥＧ−ＰＧ−Ｃ3.9mg を得た。プロスタグラ
ンジンＥ₁の含有率は0.33重量％であった。

【００５８】実施例21 乾燥テトラヒドロフラン１ml中に、16，16−ジメチルプ
ロスタグランジンＥ₂0.5mg およびＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール2.1mg を加え、室温で15分間攪拌し
た。これに、共沸により乾燥させた両末端に水酸基を有
するＰＥＧ（ＭＷ＝20000 、日本油脂株式会社製）のト
ルエン溶液（31.2mg/ml)１mlを加え、室温で72時間攪拌
し減圧濃縮した。さらに残渣を１mlの水に溶解させた
後、セファデックスＧ−25でゲル濾過し高分子量分画を
分取し、これを凍結乾燥することにより白色粉末状のＰ
ＥＧ−ＰＧ−Ｄ29.1mgを得た。16，16−ジメチルプロス
タグランジンＥ₂の含有率は0.043 重量％であった。

【００５９】実施例22 コントロールとして生理食塩水0.2ml および実施例18で
得られたＰＥＧ−ＰＧ−Ａの生理食塩水（0.39mg/ml)
0.2mlを８週齢のマウス（ｄｄＹ、♂、約30ｇ、各ｎ＝
３）に経口投与した。30分後、さらに純エタノール 0.2
mlを経口投与し、50分後に犧死させ、解剖し胃の損傷を
調べた。その結果、コントロール群ではいずれの個体に
も５〜７箇所の大きな出血性潰瘍が観察されたが、ＰＥ
Ｇ−ＰＧ−Ａ投与群では、小さな出血の跡がそれぞれ１
箇所見られたのみであった。

【００６０】実施例23 実施例22と同様にして、ただしＰＥＧ−ＰＧ−Ａの代わ
りに、実施例21で得られたＰＥＧ−ＰＧ−Ｄの生理食塩
水 (２mg/ml)を用いてマウスの胃の損傷を調べた。その
結果、コントロール群ではいずれの個体にも５〜７箇所
の大きな出血性潰瘍が観察されたが、ＰＥＧ−ＰＧ−Ｄ
投与群では、小さな出血の跡がそれぞれ１箇所見られた
のみであった。

【００６１】実施例24 コントロールとして、生理食塩水0.2ml および実施例18
で得られたＰＥＧ−ＰＧ−Ａの生理食塩水（39μg/ml)
0.2mlを、８週齢のマウス（ｄｄＹ、♂、約30ｇ、各ｎ
＝３）に尾静脈に注射した。２時間後、純エタノール
0.2mlを経口投与し、50分後に犧死させ、解剖し胃の損
傷を調べた。その結果、コントロール群ではいずれの個
体にも、５〜７箇所の大きな出血性潰瘍が観察された
が、ＰＥＧ−ＰＧ−Ａ投与群では、小さな出血の跡がそ
れぞれ０〜１箇所見られたのみであった。

【００６２】実施例25 コントロールとして、生理食塩水0.2ml および実施例19
で得られたＰＥＧ−ＰＧ−Ｂの生理食塩水（68μg/ml)
0.2mlを、８週齢のマウス（ｄｄＹ、♂、約30ｇ、各ｎ
＝３）の尾静脈に注射した。２時間後、純エタノール
0.2mlを経口投与し、50分後に犧死させ、解剖し胃の損
傷を調べた。その結果、コントロール群ではいずれの個
体にも、５〜７箇所の大きな出血性潰瘍が観察された
が、ＰＥＧ−ＰＧ−Ｂ投与群では、小さな出血の跡がそ
れぞれ０〜１箇所見られたのみであった。

【００６３】実施例26 コントロールとして、生理食塩水0.2ml および実施例20
で得られたＰＥＧ−ＰＧ−Ｃの生理食塩水（45μg/ml)
0.2mlを、８週齢のマウス（ｄｄＹ、♂、約30ｇ、各ｎ
＝３）の尾静脈に注射した。２時間後、純エタノール
0.2mlを経口投与し、50分後に犧死させ、解剖し胃の損
傷を調べた。その結果、コントロール群ではいずれの個
体にも、５〜７箇所の大きな出血性潰瘍が観察された
が、ＰＥＧ−ＰＧ−Ｃ投与群では、小さな出血の跡がそ
れぞれ１〜２箇所見られたのみであった。

【００６４】実施例27 コントロールとして、生理食塩水0.2ml および実施例21
で得られたＰＥＧ−ＰＧ−Ｄの生理食塩水(200μg/ml)
0.2ml を、８週齢のマウス（ｄｄＹ、♂、約30ｇ、各ｎ
＝３）の尾静脈に注射した。２時間後、純エタノール
0.2mlを経口投与し、50分後に犧死させ、解剖し胃の損
傷を調べた。その結果、コントロール群ではいずれの個
体にも、５〜７箇所の大きな出血性潰瘍が観察された
が、ＰＥＧ−ＰＧ−Ｄ投与群では、小さな出血の跡がそ
れぞれ１箇所見られたのみであった。

【００６５】実施例22〜27の結果から、ＰＥＧ−プロス
タグランジンの胃における抗潰瘍効果が明らかに認めら
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小島周二千葉県柏市西柏台１丁目10番15号 (72)発明者三崎則幸東京都稲城市大丸1070番地の２ (72)発明者五十嵐康子神奈川県川崎市中原区新城五丁目１番４号 (72)発明者宮▲崎▼ 剛茨城県つくば市春日２−17−１苅間ハイツＢ103 (72)発明者杉中昭典神奈川県茅ケ崎市室田２−４−10 (72)発明者松本竹男茨城県つくば市東２−14−９ (72)発明者村田敬重茨城県つくば市東２−30−13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アルキレンオキシ基を繰り返し単位とし
て含有する高分子物と結合した薬物を含有することを特
徴とする消化器指向性の高分子化薬剤。
【請求項２】末端に官能基を有するポリオキシアルキ
レングリコールと薬物とを、必要により触媒の存在下に
溶媒中で、反応させることを特徴とする高分子化薬剤の
製造法。