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KR20110020779A - 도세탁셀 고분자 유도체 및 그 제조 방법 및 그 용도 - Google Patents

도세탁셀 고분자 유도체 및 그 제조 방법 및 그 용도 Download PDF

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KR20110020779A
KR20110020779A KR1020107026177A KR20107026177A KR20110020779A KR 20110020779 A KR20110020779 A KR 20110020779A KR 1020107026177 A KR1020107026177 A KR 1020107026177A KR 20107026177 A KR20107026177 A KR 20107026177A KR 20110020779 A KR20110020779 A KR 20110020779A
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KR
South Korea
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docetaxel
block copolymer
polymer derivative
peg
pasp
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KR1020107026177A
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Inventor
미쓰노리 하라다
히로유키 사이토
야스키 가토
Original Assignee
나노캐리어 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어지는 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체가 제조하는 방법으로서, 블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 조정한다.

Description

도세탁셀 고분자 유도체 및 그 제조 방법 및 그 용도 {DOCETAXEL POLYMER DERIVATIVE, METHOD OF PRODUCING SAME AND USE OF SAME}
본 발명은 도세탁셀 (docetacel)의 고분자 유도체와 그 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다.
도세탁셀은 서양 주목 (Taxus baccatu)의 침엽의 추출물을 베이스로 하여 반합성된 탁산계 항암제 중 하나로서, 튜블린의 중합을 촉진하여 안정적인 미소관을 형성하는 동시에, 그것의 탈중합을 억제하여 세포 내에 있어서는 형태적으로 이상한 미소관 다발을 형성한다. 이들의 작용에 의하여 세포의 유사 분열을 정지시키는 것이 알려져 있다.
탁산계 항암제는 일반적으로 수용성이 낮으며, 인체에 투여하기 위하여는 특수한 유기 용매가 사용되었다. 수용성이 낮은 것을 극복하기 위하여, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 갖는 블록 다중합체를 사용하고, 소수성 상호 작용에 의하여 탁산계 항암제를 고분자 미셀 내에 봉입하여, 수용성을 개선하는 방법이 개발되어 있다 (특허문헌 1 및 2).
한편, 특허문헌 3에는, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산으로 이루어지는 블록 공중합체에 염산독소루비신 (doxorubicin hydrochloride)을 아미드 결합시킴으로써 약물의 수용성을 향상시킬 수 있는 것이 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 4에는, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리글루탐산으로 이루어지는 블록 공중합체에 SN-38의 페놀성 수산기를 에스테르 결합시킨 고분자 유도체가 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 5에는, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산으로 이루어진 블록 공중합체에 도세탁셀 등의 탁산류를 그 알코올성 수산기를 사이에 두고 결합시킨 고분자 유도체가 개시되어 있다.
특허문헌 1 유럽 특허 출원 공개 제1127570호 명세서 특허문헌 2 국제공개 제2004/082718호 팜플렛 특허문헌 3 일본 공개 특허 공보 평02-300133호 공보 특허문헌 4 국제공개 제2004/039869호 팜플렛 특허문헌 5 국제공개 제2007/111211호 팜플렛
그러나, 이상의 종래 기술의 존재에도 불구하고, 부작용이 더 경감되고, 약효가 더 우수한 도세탁셀 유도체를 제조하는 것이 요구되어 왔다.
본 발명은 이상의 과제를 감안하여 도세탁셀의 부작용을 더 경감하고, 더 높은 약효를 발휘시키기 위하여 이루어진 것이다.
본 발명자들은 항암제의 투여 직후의 급격한 유리 약물 농도의 상승이 부작용의 발현으로 연결되기 때문에, 투여 후에 유리 약물량을 제어하는 제형인 서방성 제제는 부작용 저감의 의미에서 유용하다고 생각하였다. 또한, 도세탁셀과 같은 탁산류에서는, 장시간 종양 세포에 작용하는 것으로 유효성을 높이는 것이 가능하다고 생각하였다.
이에, 부작용이 더 적고 유효성이 우수한 항암제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정함으로써, 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 조정할 수 있는 것을 밝혀내었다. 또한, 높은 함유율로 약제를 내포시킨 신규한 도세탁셀 고분자 유도체를 얻고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은, 이하를 그 요지로 하는 것이다.
(1) 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어지는 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체를 제조하는 방법으로서,
블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 조정하는 공정을 포함하여 이루어지는 방법.
(2) (i) 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총수에 대한, 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율을 28% 이상으로 하고, 및/또는 (ii) 블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수를 11 이상으로 함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터, 0.1 M의 pH 7.4 인산나트륨 완충액 중에서, 37℃에서 방출되는 도세탁셀의 방출 속도를 24 시간당 29% 이하로 조정하는 (1) 기재의 방법.
(3) 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어지는 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체로서,
(i) 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총수에 대한, 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율이 28% 이상이고, 및/또는 (ii)블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수가 11 이상인 도세탁셀 고분자 유도체.
(4) 도세탁셀의 방출 속도는 0.1 M의 pH 7.4 인산나트륨 완충액 중에서, 37℃에서 24 시간당 29% 이하인 (3) 기재의 도세탁셀 고분자 유도체.
(5) 아래 일반 식 (Ⅰ)
Figure pct00001

(위 식에서, R1은 수소 원자 또는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타내고, L1은 연결기를 나타내며, R는 수소 원자 또는 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합한 상태의 분자를 나타내고, n은 40 내지 450의 정수를 나타내며, m+x는 35 내지 60의 정수를 나타내고, x는, m+x 중에서 0% 내지 90%을 차지하고, x가 존재할 경우, (COCHNH)의 유닛과 (COCH2CHNH)의 유닛은 랜덤하게 존재한다)로 나타내는, (3) 또는 (4)에 기재된 도세탁셀 고분자 유도체.
(6) (3) 내지 (5)에 기재의 도세탁셀 고분자 유도체를 함유하는 항암제.
본 발명에 따르면, 부작용이 더 경감되고, 약효가 더 우수한 도세탁셀 고분자 유도체를 제조하는 것이 가능하게 된다.
도 1은 도세탁셀 고분자 유도체의 약물 방출성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다. 검정색 동그라미는 14 분자의 도세탁셀이 1 분자의 폴리머에 결합한 도세탁셀 고분자 유도체 (14 DTX: 실시예 1), 흰색 사각형은 12 분자의 도세탁셀이 1 분자의 폴리머에 결합한 도세탁셀 고분자 유도체 (12 DTX: 실시예 2), 검정색 삼각형은 5 분자의 도세탁셀이 1 분자의 폴리머에 결합한 도세탁셀 고분자 유도체 (5 DTX: 비교예1)로부터 유리된 도세탁셀(%)을 나타낸다.
도 2는 도 1에 나타내는 약물 방출성 시험의 결과에 기초하여, 실험 시작 후 24 시간에 있어서의 약물 유리율을, 폴리머에 결합한 도세탁셀량에 대하여 플롯한 그래프이다. 3점으로부터 회귀 직선을 구하였다.
도 3은 실시예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX) 또는 도세탁셀 용액을 마우스에 투여하였을 때의 혈중 동태 시험의 결과를 나타내는 그래프이다. 검정색 동그라미는 PEG-pAsp-14DTX 50 mg/kg를 투여하였을 경우의 혈장중 총 도세탁셀 농도를 의미하고, 흰색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX로부터 유리된 도세탁셀 농도를 의미하며, 검정색 삼각형은 도세탁셀의 10% 수크로스 용액 10 mg/kg을 투여하였을 경우의 혈장 중 도세탁셀 농도를 의미한다. 각 포인트는 3예의 평균값, 바는 표준 편차를 의미한다.
도 4는 인간 전립선암 PC-3 세포 담암 마우스에 실시예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)를 투여하였을 때의 종양 체적의 변화를 나타낸 그래프이다. 검정색 동그라미는 대조군 (무처치)을 의미하고, 흰색 삼각형은 도세탁셀의 DMSO 용액 투여군을 의미하며, 흰색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg 투여군을 의미하고, 검정색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg 투여군의 종양 체적의 변화를 각각 의미한다. 검정색 화살표는 도세탁셀의 DMSO 용액 및 PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg이 투여된 시점을, 흰색 화살표는 PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg이 투여된 시점을 각각 의미한다.
도 5는 인간 전립선암 PC-3 세포 담암 마우스에 실시예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)를 투여하였을 때의 체중의 변화를 나타낸 그래프이다. 검정색 동그라미는 대조군 (무처치)을 나타내고, 흰색 삼각형은 도세탁셀의 DMSO 용액 투여군, 흰색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg 투여군, 검정색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg 투여군의 체중의 변화를 각각 나타낸다. 검정색 화살표는, 도세탁셀의 DMSO 용액 및 PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg이 투여된 시점을, 흰색 화살표는, PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg이 투여된 시점을 각각 나타낸다.
도 6은 인간 유방암 MDA-MB-231 세포담암 마우스에 실시예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)를 투여하였을 때의 종양 체적의 변화를 나타낸 그래프이다. 검정색 동그라미는 대조군 (무처치)을 의미하고, 검정색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX투여군을 의미하고, 화살표는 PEG-pAsp-14DTX가 투여된 시점을 나타낸다.
도7은 인간 유방암 MDA-MB-231 세포담암 마우스에 실시예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)을 투여하였을 때의 체중의 변화를 나타낸 그래프이다. 검정색 동그라미는 대조군 (무처치)을 의미하고, 검정색 사각형은 PEG-pAsp-14DTX 투여군을 의미하며, 화살표는 PEG-pAsp-14DTX가 투여된 시점을 나타낸다.
도 8은 건강한 정상 마우스에 실시예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX 30 mg/kg), 비교예 1의 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-5DTX 22mg/kg) 및 도세탁셀 용액 (15mg/kg)을 투여하였을 때의 체중의 변화를 비교한 그래프이다. 흰색 동그라미는 대조군 (무처치)을 의미하고, 검정색 동그라미는 실시예 1의 PEG-pAsp-14DTX투여군을 의미하며, 검정색 삼각형은 비교예 1의 PEG-pAsp-5DTX투여군을 의미하고, 흰색 사각형은 도세탁셀 용액투여군을 의미한다.
본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체의 제조 방법은 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어지는 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체를 제조하는 방법이며, 블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 조정하는 공정을 포함하여 이루어진다.
본 발명에 있어서의 블록 공중합체는 1 또는 2 이상의 폴리에틸렌 글리콜과, 1 또는 2 이상의 폴리아스파라긴산을 가진 것이면, 특히 제한되지 않는다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리아스파라긴산 이외에, 그 밖의 1 또는 2 이상의 블록을 가지고 있어도 좋지만, 그 경우라도, 블록 공중합체의 전체 질량의 통상 90% 이상, 좋기로는 97% 이상, 더 좋기로는 99% 이상이 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리아스파라긴산으로 구성되는 것이 좋다.
도세탁셀을 에스테르 결합시키는 기본이 되는 블록 공중합체를 제조하는 방법은 소망하는 블록 공중합체를 얻을 수 있는 한 특히 한정하지 않지만, 예를 들면 특허문헌 3에 기재된 방법을 들 수 있다. 즉, 예를 들면 MeO-PEG-CH2CH2CH2-NH2을 개시제로 하고, 탈수의 유기 용매 중에, N-카르복시-β-벤질-L-아스팔테이트 (BLA-NCA)를 소망하는 중합도 (아미노산 유닛 수, 즉, 식 중의 ｍ+x)가 되도록 첨가하여 반응시키고, 알칼리 가수분해에 의해 벤질기를 제거함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서 「도세탁셀 고분자 유도체」라 함은, 도세탁셀의 1위, 7위, 10위 및 13위의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 중에 존재하는 총 4 군데의 수산기의 어느 하나 또는 복수의 수산기가, 블록 공중합체 중에 존재하는 카르복실기에 에스테르 결합한 구조를 의미한다. 도세탁셀의 복수의 수산기가 블록 공중합체에 에스테르 결합하고 있을 경우, 1 분자의 도세탁셀이 동일한 블록 공중합체 중의 복수의 카르복실기에 에스테르 결합하고 있거나 또는 2 이상의 블록 공중합체가 도세탁셀을 사이에 두고 가교된 구조가 될 수 있는데, 어느 구조도 「도세탁셀 고분자 유도체」에 포함된다.
블록 공중합체에 도세탁셀을 결합시키는 방법은, 특히 제한되는 것이 아니지만, 예를 들면, 블록 공중합체와 도세탁셀을 유기 용매 중에 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPCI) 등의 축합제를 사용하여 폴리아스파라긴산의 카르복실기와 도세탁셀의 수산기를 축합하는 등의 방법을 들 수 있다. 이러한 방법의 구체적인 조작이나 조건으로서는, 예를 들면, 후술하는 실시예 1, 2 및 비교예 1에 기재된 조작이나 조건을 들 수 있다.
본 발명에 있어서「블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율」이라 함은, 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총수에 대한 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율을 말하며,「블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합수」라 함은, 블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수를 말한다.
본 발명자들은 블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 조정하는 것이 가능하다는 것을 밝혀내었다. 즉, 블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율을 높일수록, 또한, 블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합수를 많게 할수록, 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 느리게 할 수 있고, 도세탁셀 고분자 유도체의 서방성을 향상시키는 것이 가능하게 된다. 이것에 의하여, 부작용이 더 경감되고, 약효가 더 우수한 도세탁셀 고분자 유도체를 제조하는 것이 가능하게 된다.
구체적으로는, 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총수에 대한, 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율을 보통 28% 이상, 좋기로는 30% 이상, 더 좋기로는 32% 이상으로 하는 것이 좋다.
또한, 블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수를 보통 11개 이상, 좋기로는 12개 이상, 더 좋기로는 13개 이상으로 하는 것이 좋다.
한편, 이 값들은 통상 복수의 폴리머의 평균값이다.
이에 의하여, 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 24 시간당 방출 속도를 보통 29% 이하, 좋기로는 23% 이하, 더 좋기로는 15% 이하로 하는 것이 가능하게 된다.
한편, 여기에서 말하는 「방출 속도」는, 0.1 M의 pH 7.4 인산나트륨 완충액 중에서, 37℃에서 측정되는 도세탁셀의 방출 속도를 말하는 것이다.
블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정하는 수법은 제한되는 것이 아니지만, 예를 들면, 블록 공중합체에 도세탁셀을 결합시킬 때에, 블록 공중합체의 사용량과 도세탁셀의 사용량과의 비율을 조정하는 수법 등을 들 수 있다.
전술한 본 발명의 제조 방법에 의하여 얻는 도세탁셀 고분자 유도체의 일부는 신규한 것이며, 이 신규한 도세탁셀 고분자 유도체도 본 발명을 구성한다.
즉, 본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어지는 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체이며, (i) 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총수에 대한, 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율이 28% 이상이고 및/또는 (ii) 블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수가 11 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체는, 좋기로는 아래 일반 식 (Ⅰ)로 표현된다.
Figure pct00002
싱기 일반 식 (Ⅰ) 에서, R1은 수소 원자 또는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타내고, L1은 연결기를 나타내며, R는 수소 원자 또는 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합한 상태의 분자를 나타내고, n은 40 내지 450의 정수를 나타내며, m+x는 35 내지 60의 정수를 나타낸다. 다만, x는, m+x 중에서 0% 내지 90%을 차지하고, x가 존재할 경우, (COCHNH)의 유닛과 (COCH2CHNH)의 유닛은 랜덤하게 존재한다.
일반 식 (Ⅰ)에 있어서의 L1 연결기는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 연결할 수 있는 한 특히 한정되지 않지만, 좋기로는, R5(CH2)pR6이며, R5는 O이며, R6은 NH이며, 그리고 p은 1 내지 6의 정수이다.
일반 식 (Ⅰ)에 있어서, n은 40 내지 450의 정수이지만, 60 내지 410의 정수가 바람직하고, 특히 110 내지 340의 정수가 좋다. 또한, m+x는 35 내지 60의 정수이지만, 특히 36 내지 50의 정수인 것이 좋다. 이것들 n, m 및 x의 수치는 물론 평균값이다.
본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체는, 수중에서 폴리에틸렌 글리콜 등의 수용성 고분자를 외각 (外殼)으로 한 고분자 미셀을 형성하여도 좋다. 고분자 미셀을 형성하였을 경우의 입자괴는 인체에 투여되는 것을 고려하면, 10 ㎛ 이하인 것이 좋고, 5 ㎛ 이하인 것이 더 좋다. 특히, 정맥내 투여로 사용하는 경우는, 200 nm 이하인 것이 좋다.
본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체는 의약 제제, 특히 항암제에 사용하는 것이 좋다. 본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체를 함유하는 제제로서는, 물약, 동결 건조 제제 등을 들 수 있고, 특히 동결 건조 제제가 바람직하다. 어느 경우에도, 제제화를 위하여 일반적으로 사용할 수 있는 희석제, 부형제, 등장제, pH 조정제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체의 투여 루트로서는, 특히 한정되지 않지만, 피하, 정맥, 동맥, 국소 등의 비경구 투여가 바람직하고, 특히 정맥내 주사가 바람직하다.
본 발명의 도세탁셀 고분자 유도체의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 환자의 정도 및 그 밖의 조건에 의하여 적당히 선택된다. 한정되는 것이 아니지만, 통상, 도세탁셀 환산으로 1 일당 1 내지 1000 mg/㎡, 좋기로는 10 내지 700 mg/㎡을 투여할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 한편, 본 명세서에서는, 도세탁셀을「DTX」라고 기재하는 경우가 있다.
또한, 도세탁셀 고분자 유도체를, 그 고분자의 약칭에 「-DTX」를 붙여서 나타내는 경우가 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체에 도세탁셀이 결합한 고분자 유도체를 「PEG-pAsp-DTX」와 같이 나타낸다.
또한, 도세탁셀 고분자 유도체 1 분자당의 도세탁셀 결합수 n을 이미 알고 있는 경우에는, 이 결합수 n을 써서 「PEG-pAsp-nDTX」, 또는 단지 「nDTX」라고 기재하는 경우가 있다. 예를 들면, 1 분자당의 도세탁셀 결합수가 14인 PEG-pAsp-DTX는「PEG-pAsp-14DTX」 혹은 단지 「14DTX」라고 기재하는 경우가 있다.
실시예 1
14DTX의 합성
도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)의 합성
특허문헌 3에 기재된 방법에 따라서 합성한 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (다만, 폴리아스파라긴산의 한쪽 말단을 아세틸화한 것)인 PEG-pAsp-Ac (PEG의 평균 분자량: 10,000, 아스파라긴산 평균 잔기 수: 40, 아스파라긴산 측쇄는 카르복실기) 560 mg을, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (간토카가쿠) 10 ㎖에 용해후, 미리 감압 건조한 도세탁셀 삼수화물 (ScinoPHarm Taiwan, Ltd) 1.0 g을 첨가하였다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (와코쥰야쿠) 140 mg, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (고쿠산카가쿠) 177 ㎕를 순서대로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응액을 헥산과 초산에틸과의 혼합 용액 (체적비 1:1) 500 ㎖에 적하(滴下)하여 폴리머를 정석(晶析)한 후, 흡인 여과하였다. 이 폴리머를 100 ㎖의 정제수에 현탁하여 고분자 미셀로 하였다. 이 액을 정제수로 5배 희석하여 한외 여과(밀리포어사 제품 래버러토리 스케일 TFF 시스템 MWCO=100,000)를 행하였다. 이 한외 여과의 조작을 5회 되풀이하여 실시한 후, 동결 건조를 하였다. 얻은 폴리머를 무수 DMF 10 ㎖에 용해하고, 헥산과 초산에틸의 혼합 용액 (체적비 1:1) 500 ㎖에 적하하여 폴리머를 정석한 후, 흡인 여과하였다. 또한, 폴리머를 분말인 채로 상기 혼합 용매 500 ㎖에 넣어 세정하고, 흡인 여과후, 실온에서 하룻밤 감압 건조를 실시하여, 담황색 분말인 PEG-pAsp-DTX 672 mg을 얻었다. 그 중에서 1 mg을 칭량하여, 정제수와 에탄올의 혼합 용액 (체적비 1:1) 10 ㎖에 용해하였다. 그 용액의 233 nm에 있어서의 흡광도로부터 도세탁셀의 결합량은 1 폴리머당 14 분자라고 계산되었다.
14DTX의 방출성 ㎍
37℃로 미리 온도를 올린 0.1 M의 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 950 ㎕에 대하여, 위에서 얻은 PEG-pAsp-14DTX (14 DTX: 아스파라긴산의 총수에 대한 결합 도세탁셀의 분자수의 비율은 35%) 미셀 50 ㎕를 첨가하고, 약물 유리 실험을 시작하였다 (DTX 최종 농도 10 ㎍/㎖). 경시적으로 샘플을 50 ㎕ 회수하고, 대신에 동일한 완충액으로 액량을 보충하였다. 회수 샘플 중의 유리 DTX 농도는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 약물 유리율（％）은 미셀 조제시의 233 nm 에서 있어서의 흡광도로부터 구한 약물 함량을 기초로 계산하였다. 그 결과, 실험 시작으로부터 3 시간에 3.0%, 24 시간에 9.0%, 48 시간에 10.7%의 약물 유리가 관찰되었다.
실시예 2
12DTX의 합성
메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 벤질에스테르 공중합체 PEG-PBLA-Ac (다만, 폴리아스파라긴산의 한쪽 말단을 아세틸화한 것, PEG의 평균 분자량: 10,000, 아스파라긴산 평균 잔기 수: 40)을, 브롬화수소와 아세트산의 혼합 용액 (25% HBr/AcOH: 고쿠산카가쿠)로 처리하여 벤질에스테르를 탈보호한 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체, PEG-pAsp-Ac (아스파라긴산 측쇄는 카르복실기) 1.0g을 무수 DMF(간토카가쿠) 20 ㎖에 용해한 후, 도세탁셀 무수물 (ScinoPHarm Taiwan, Ltd)을 2.2g 첨가하였다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (와코쥰야쿠) 340 mg, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (고쿠산카가쿠) 440 ㎕를 순서대로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합 용액 (체적비 1:1) 500 ㎖에 적하하고 폴리머를 정석한 후, 흡인 여과하였다. 이 폴리머를 300 ㎖의 정제수에 현탁하여 고분자 미셀로 하였다. 이 액을 정제수에 500 ㎖로 하여 한외 여과 (밀리포어사제 래버러토리 스케일 TFF 시스템 MWCO=100,000)를 실시하고 100 ㎖까지 농축하였다. 이 조작을 5회 되풀이하여 실시한 후, 동결 건조를 실시하였다. 얻은 폴리머를 무수 DMF 20 ㎖에 용해하고, 헥산과 에틸에스테르의 혼합 용액 (체적비 1:1) 500 ㎖에 적하하고 폴리머를 정석한 후, 흡인 여과하였다. 또한, 폴리머를 분말인 채로 상기 혼합 용매 500 ㎖에 넣어 세정하고, 흡인 여과 후 실온에서 하룻밤 감압 건조를 하고, 담황색 분말인 PEG-pAsp-DTX 1.22 g를 얻었다. 그 중에서 1 mg을 칭량하여, 정제수와 에탄올의 혼합 용액 (체적비 1:1) 10 ㎖에 용해하였다.그 용액의 233 nm 에 있어서의 흡광도로부터 도세탁셀의 결합량은 1 폴리머당 12 분자로 계산되었다.
12DTX의 방출성
37℃로 미리 온도를 올린 0.1 M의 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 950 ㎕에 대하여, 위에서 얻은 PEG-pAsp-12DTX (12 DTX: 아스파라긴산의 총수에 대한 결합 도세탁셀의 분자수의 비율은 30%) 미셀 50 ㎕를 첨가하고, 약물 유리 실험을 시작하였다 (DTX 최종 농도 10 ㎍/㎖). 경시적으로 샘플을 50 ㎕ 회수하고, 대신에 동완충액으로 액량을 보충하였다. 회수 샘플 중의 유리 DTX 농도를 HPLC로 측정하고, 실시예 1과 같이 약물 유리율（％)을 구하였다. 그 결과, 실험 시작으로부터 3 시간에 7.8%, 24 시간에 24.1%, 48 시간에 31.1%의 약물 유리가 관찰되었다.
비교예 1
5DTX의 합성
특허문헌 3에 기재된 방법에 따라서 합성한 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (다만, 폴리아스파라긴산의 한쪽 말단을 아세틸화한 것), PEG-pAsp-Ac (PEG의 평균 분자량: 12,000, 아스파라긴산 평균 잔기 수: 40, 아스파라긴산 측쇄는 카르복실기) 500 mg을 무수 DMF(간토카가쿠) 10 ㎖에 용해 후, 도세탁셀 삼수화물 (ScinoPHarm Taiwan, Ltd)을 1.05 g 첨가하였다. 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (와코쥰야쿠) 150 mg, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (고쿠산카가쿠) 200 ㎕를 순서대로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 헥산과 에틸에스테르의 혼합 용액 (체적비 1:1) 500 ㎖에 적하하고 폴리머를 정석한 후, 흡인 여과하였다. 이 폴리머를 100 ㎖의 정제수에 현탁하여 고분자 미셀로 하였다. 이 액을 정제수로 5배로 희석하여 한외 여과 (밀리포어사 제품 래버러토리 스케일 TFF 시스템 MWCO=100,000)를 실시하였다. 이 한외 여과의 조작을 5회 되풀이하여 실시한 후, 동결 건조를 실시하였다. 얻은 폴리머를 무수 DMF 10 ㎖에 용해하고, 헥산과 에틸에스테르의 혼합 용액(체적비 1:1) 500 ㎖에 적하하고 폴리머를 정석한 후, 흡인 여과하였다. 또한 폴리머를 분말인 채로 상기 혼합 용매 500 ㎖에 넣어 세정하고, 흡인 여과 후, 실온에서 하룻밤 감압 건조를 하고, 담황색 분말인 PEG-pAsp-DTX 520 mg을 얻었다. 그 중에서 1 mg을 칭량하여, 정제수와 에탄올의 혼합 용액 (체적비 1:1) 10 ㎖에 용해하였다. 그 용액의 233 nm 에 있어서의 흡광도로부터 도세탁셀의 결합량은 1 폴리머당 5 분자로 계산되었다.
5DTX의 방출성
37℃로 미리 온도를 올린 0.1 M의 인산나트륨 완충액(pH7.4) 950 ㎕에 있어서, 위에서 얻은 PEG-pAsp-5DTX (5 DTX: 아스파라긴산의 총수에 대한 결합 도세탁셀의 분자수의 비율은 12.5%) 미셀 50 ㎕를 첨가하고, 약물 유리 실험을 시작하였다 (DTX 최종 농도 10 ㎍/㎖). 경시적으로 샘플을 50 ㎕ 회수하고, 대신에 동일한 완충액으로 액량을 보충하였다. 회수 샘플 중의 유리 DTX 농도는 HPLC로 측정하고, 실시예 1과 같이 약물 유리율（％)을 구하였다. 그 결과, 실험 시작부터 1 시간에 21.9%의 유리가 관찰되었다. 약물 유리율은 2 시간에 28.6%, 24 시간에 68.0%, 48 시간에 75.1%이었다.
실시예 1, 2 및 비교예 1에서 얻은 약물 유리율의 경시 변화를 도 1에 나타내었다. 또한, 24 시간의 약물 유리율을 도세탁셀의 결합량에서 대하여 플롯하여 구한 직선을 도 2에 나타낸다.
실시예 3
PEG-pAsp-14DTX를 채용한 마우스 혈중 동태 시험
1) 고분자 미셀의 조제
실시예 1에서 얻은 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)을 DTX 환산으로 10 mg, 샘플 바이알에 정밀하게 칭량하고, 정제수를 1 ㎖ 첨가하여 현탁하였다. 하루 밤낮 4℃에서 교반한 후, 바이오디스랩터 (닛폰세이키세이사쿠쇼 High Power Unit)을 사용하여, 빙냉 하에서 10 분간 초음파 처리하고, 0.22 ㎛의 필터 [밀리포어, Millex (등록 상표) GP PES]로 여과하고, 여액을 회수하였다. 그 여액을 겔 여과 (GE 헬스케어 바이오사이언스, PD-10, 용리액: 10% 수크로스 용액)하고, 회수한 고분자 미셀 획분 (평균 입자괴 120 nm )을 이하의 실험으로 채용하였다.
2) 동물 실험
수컷 Balb/c 마우스 (일본 찰스리버(주), 7주령)에 상기 DTX 고분자 미셀 (도세탁셀 환산 농도 5 mg/㎖)을 DTX로 하여 50 mg/kg이 되도록, 에테르 마취하에 꼬리 정맥내 투여하였다 (ｎ=3). 대조로서, 도세탁셀 용액을 10 mg/kg이 되도록 마찬가지로 투여하였다 (ｎ=3). 다만, 도세탁셀 용액은, 탁소텔 (등록 상표) 주 20 mg (사노피 아벤티스가부시키가이샤)에 첨부 용해액 (13% 에탄올)을 첨가하여 용해하고 (10 mg/㎖), 10% 수크로스 용액으로 10배 희석하여 조제하였다 (1mg/㎖). 1 시점에 1 마리의 마우스를 이용하여, 투여 후 5분, 1, 6, 24, 48 시간째에 에테르 마취 하에서 채혈하였다. 그 혈액을 4℃로 원심 분리한 후, 혈장을 회수하고, 측정까지 -30℃로 보존하였다.
3) 혈장 중 DTX 농도의 측정
a) 총 DTX 농도의 ℃℃℃측정
폴리머 결합형의 DTX를 가수 분해시킴으로써 유리형으로 하여, 총DTX를 아래와 같이 측정하였다. 즉, 회수한 혈장 50 ㎕에 대하여, 50 mg/㎖ NaHCO3 수용액 200 ㎕, 30% H2O3 400 ㎕, 디클로로메탄 300 ㎕를 이 순서로 가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 이어서, 원심 분리 (후나코시, 티비탄, 10,000 rpm, 1분간)을 실온에서 실시하고, 유기상을 회수하였다. 남은 수상에 다시 디클로로메탄 300 ㎕를 가하고, 실온에서 1 분간 격렬하게 교반하였다. 동일한 원심 분리에서 유기상을 회수하여 한 데 합치고, 원심 농축기로 감압 건고하였다. 건고한 샘플에 100 ㎕의 파클리탁셀/50% 아세토리트릴 (20 ㎍/㎖)을 첨가하여 용해하였다. 이것을 HPLC 샘플 바이알에 충전하고, 이하의 조건으로 HPLC 분석하였다. 내부 표준으로서 사용한 파클리탁셀에 유래하는 피크 면적에 대하여 DTX의 피크 면적비에 기초하여, 샘플 중의 DTX 농도를 계산하였다.
b) 유리 DTX 농도의 측정
회수한 혈장 50 ㎕에 대하여, 정량용 내부 표준 물질로서의 파클리탁셀/50% 아세토리트릴 (20 ㎍/㎖) 20 ㎕, 에틸에스테르 300 ㎕를 이 순서로 가하고, 실온에서 1 분간 격렬하게 교반하였다. 이어서, 원심 분리 (후나코시, 티비탄, 10,000 rpm, 1 분간)을 실온에서 실시하고, 유기상을 회수하였다. 남은 수상에, 다시 에틸에스테르 300 ㎕를 가하고, 실온에서 1 분간 격렬하게 교반하였다. 동일한 원심 분리로 유기상을 회수하여 한 데 합치고, 원심 농축기로 감압 건고하였다. 건고한 샘플에 100 ㎕의 50% 아세토리트릴을 첨가하고 용해하였다. 이것을 HPLC 샘플 바이알에 충전하고, 마찬가지로 HPLC 분석하였다.
c) 분석 조건
HPLC 조건은 아래와 같다. 특별한 기재가 없을 경우, DTX에 관한 HPLC 분석은 모두 동일한 조건으로 실시하였다.
시스템: Waters Alliance System
column: Tosoh TSK-gel ODS-80TM(4.6φ×150 ｍＭ) (40℃)
이동상: 물/아세토니트릴=55/45
유속: 1 ㎖/min
검출: UV (233 nm )
인젝션 체적: 20 ㎕
4) 혈장 중 농도 시간 추이의 측정 결과
결과를 도 3에 나타낸다. 신속하게 소실되는 도세탁셀 용액에 대하여, PEG-pAsp-14 DTX의 투여 후에는, 총 DTX로서 고농도로 장시간 지속하였다. 도세탁셀 고분자 유도체의 미셀의 경우, 총 DTX로서 장시간 고농도로 혈장 중에 체류한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 고분자 미셀 투여후, 혈장 중에 유리 DTX가 검출되었다. 그 유리 DTX 농도는 총 DTX 농도의 1/100 정도로 추이하였다.
실시예 4
(인간 전립선암 PC-3 세포를 사용한 약효 시험)
실시예 1에서 얻은 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)를 사용하여, 다음과 같은 실험을 하였다. PC-3 세포는 서미트 파마슈티컬 인터내셔널 코포레이션을 통하여 ATCC로부터 구입하였다. PC-3 세포를 RPMI 1640+10% FBS 배지를 사용하여, 5% CO2하에, 37℃에서 배양하고, 이식에 필요로 하는 세포 수가 될 때까지 증식시켰다. 세포를 생리 식염수에 현탁하고, 수컷 누드마우스 [Balb nu/nu, 5주령, 일본 찰스리버(주)] 1 마리당 3×106 개/100 ㎕가 되도록 등 뒤 피하에 접종하였다. 그 후 15 일간 누드마우스를 사육하고, 종양 체적이 81.6±5.0 ㎣ (평균±SE. 다만, SE는 표준 오차를 의미한다. 이하도 동일함)로 되는 시점에 약제의 투여를 시작하였다. 투여 스케줄은 4일 걸러 총 3회의 꼬리정맥 내에 투여하도록 하고, 이하의 4군(n=8)으로 종양 체적 및 체중의 경시 변화를 측정하였다. (1) 컨트롤(무처리), (2) 도세탁셀 DMSO 용액 15mg/kg, (3) PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg, (4) PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg (투여량은 도세탁셀 환산량 mg/kg/주사). 다만, (4) PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg에 관해서는, 부작용인 체중 감소가 나타나지 않았기 때문에, 추가로 4회 투여를 하였다. 종양 체적은 전자 노기스 [(주) 미쓰토요]로 종양의 긴 지름 (a ㎜)과 짧은 지름 (b ㎜)을 측정하고, 아래 식에 기초하여 계산하였다.
[식 I]
종양 체적(㎣)=a×b2/2
종양 체적의 변화를 도 4에, 체중의 변화를 도 5에 나타내었다.
PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg 투여군 및 PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg 투여군은 모두 대조군과 비교하여 종양의 증식을 억제하였다. 도세탁셀 DMSO 용액 15 mg/kg에 있어서도 종상의 증식을 강하게 억제했지만, 현저한 체중의 감소가 나타났다.
한편, PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg 투여군에 있어서는, 3회의 투여로 체중의 감소가 나타나지 않았기 때문, 추가로 4회 투여를 하였지만, 추가 투여후에도 체중 감소가 나타나지 않았다.
이상으로부터 PEG-pAsp-14DTX는 지극히 부작용이 낮고, 뛰어난 치료 효과를 갖는 것이 분명하게 되었다.
실시예 5
(인간 유방암 MDA-MB-231 세포를 채용한 약효 시험)
실시예 1에서 얻은 도세탁셀 고분자 유도체 (PEG-pAsp-14DTX)를 사용하여, 이하의 실험을 행하였다. MDA-MB-231 세포는 DS 파마바이오메디칼 가부시키가이샤를 통하여 ECACC로부터 구입하였다. MDA-MB-231 세포를 RPMＩ1640+10% FBS 배지를 사용하고, 5% CO2하에, 37℃에서 배양하고, 이식에 필요한 세포 수가 될 때까지 증식시켰다. 세포를 생리 식염수에 현탁하고, 암컷 누드마우스 [Balb nu/nu, 5 주령, 일본 찰스리버(주)] 1 마리당 3×106 개/100 ㎕가 되도록 등뒤 피하에 접종하였다. 그 후 21 일간 누드마우스를 사육하고, 종양 체적이 70.8±3.7 ㎣ (평균±SE)로 되는 시점에 약제의 투여를 개시하였다. 투여 스케줄은 4일 걸러 합계 3회의 꼬리 정맥내 투여로 하고, 이하의 2군(n=8)에서 종양 체적 및 체중을 주 3회 측정하였다. (1) 컨트롤(무처리), (2) PEG-pAsp-14DTX 10 mg/kg (투여량은 도세탁셀 환산량 mg/kg/주사). 종양 체적은 실시예 2와 동일한 방법으로 측정, 계산하였다. 종양 체적의 변화를 도 6에, 체중의 변화를 도 7에 나타낸다.
실시예 6
(건강한 정상 마우스를 채용한 체중 변화 시험)
수컷의 건강하고 정상적인 마우스(Balb/c, 6-7주령, 일본 찰스리버(주))에 대하여, (i) 도세탁셀 용액, (ii) PEG-pAsp-14DTX (실시예 1), (iii) PEG-pAsp-5DTX (비교예 1)의 3 검체를 4일마다 합계 3 회 꼬리정맥 내 투여하고, 체중의 경시 변화를 투여 후 4주에 걸쳐 비교하였다. 다만, 도세탁셀 용액은 탁소텔 (등록 상표) 주 20 mg (사노피아벤티스 가부시키가이샤)에 첨부 용해액 (13% 에탄올)을 첨가하여 용해하고 (10 mg/㎖), 10% 수크로스 용액으로 10배 희석하여 (1mg/㎖) 사용하였다.
투여 개시시의 체중을 100%로 하여 계산한 각 투여군 (n=1로부터 2)의 체중의 경시 변화를 도 8에 나타낸다. 도세탁셀 용액 15 mg/kg의 3회 투여에 의하여, 투여 개시시와 비교하여 최대 24.1% (투여 후 14 일째)의 체중 감소가 일어났다. PEG-pAsp-5DTX (비교예 1) 22mg/kg의 3회 투여에 의하여, 최대 29.8% (투여 후 15일째)의 체중 감소가 야기되고, 용액 투여군과 비교적 근사한 추이를 나타내었다. 한편, PEG-pAsp-14DTX (실시예 1)는 비교예 1의 약 1.4배의 투여량인 30 mg/kg의 3회 투여에 상관 없이, 무처리군과 큰 차이가 없는 체중 변화를 나타내었다. 이상으로부터 PEG-pAsp-14DTX는 체중 감소가 대부분 없고, 부작용을 낮게 억제할 수 있는 것이 분명하게 되었다.
본 발명은 도세탁셀 고분자 유도체를 사용할 수 있는 항암제 등의 의약 제제 등의 분야에서 적합하게 이용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어진 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체를 제조하는 방법으로서,
    블록 공중합체에 대한 도세탁셀의 결합 비율 및/또는 결합수를 조정함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터의 도세탁셀의 방출 속도를 조정하는 공정을 포함하여 이루어지는 방법.
  2. 제1항에 있어서, (i) 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총 수에 대한, 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율을 28% 이상으로 하고 및/또는, (ii) 블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수를 11 이상으로 함으로써 얻은 도세탁셀 고분자 유도체로부터 0.1 M의 pH 7.4 인산나트륨 완충액 중에, 37℃에서 방출되는 도세탁셀의 방출 속도를 24 시간당 29% 이하로 조정하는 것인 방법.
  3. 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산을 함유하여 이루어지는 블록 공중합체의 아스파라긴산 측쇄의 카르복실기에, 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합하여 이루어지는 도세탁셀 고분자 유도체로서,
    (i) 블록 공중합체 1 분자당의 아스파라긴산 반복 단위의 총수에 대한, 결합하는 도세탁셀 분자의 수의 비율이 28% 이상이고, 및/또는 (ii) 블록 공중합체 1 분자당 결합하는 도세탁셀 분자의 수가 11 이상인 것인 도세탁셀 고분자 유도체.
  4. 제3항에 있어서, 도세탁셀의 방출 속도는 0.1 M의 pH 7.4 인산나트륨 완충액 중에서, 37℃에서 24 시간당 29% 이하인 것인 도세탁셀 고분자 유도체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    아래 일반 식 (Ⅰ)
    Figure pct00003
    (상기 식 중에서, R1은 수소 원자 또는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타내고, L1은 연결기를 나타내며, R는 수소 원자 또는 도세탁셀이 가진 어느 하나 또는 복수의 수산기가 에스테르 결합한 상태의 분자를 나타내고, n은 40 내지 450의 정수를 나타내며, m+x는 35 내지 60의 정수를 나타내고, x는, m+x 중에서 0% 내지 90%을 차지하고, x가 존재할 경우, (COCHNH)의 유닛과 (COCH2CHNH)의 유닛은 랜덤하게 존재한다)
    로 나타내는 것인 도세탁셀 고분자 유도체.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 도세탁셀 고분자 유도체를 함유하는 항암제.
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