CN108478804B - 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种聚丙烯酸‑S‑S‑药物共聚物及其制备方法。属于高分子化学领域及药物制剂领域。将药物与胱胺二盐酸盐制备成药物衍生物；再将聚丙烯酸与药物衍生物缩合为聚丙烯酸‑S‑S‑药物共聚物，其在水溶液中能自发形成两亲性聚合物胶束，连接键为二硫键，可在病变部位响应性断裂，释放出药物，此外，聚丙烯酸可以很好的提高药物水溶性，其可用于制备提高难溶性药物溶解度的氧化还原敏感型聚合物前药。本发明还公开了PAA‑S‑S‑GA共聚物的制备方法及其作为抗癌药物载体的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域与高分子化学领域，具体涉及一种氧化还原型、可有效提高难溶性药物的水溶性的药物制剂及其制备方法。
背景技术
20世纪70年代，有研究者首次提出将水溶性聚合物与化疗药物共价结合的想法，从那以后，随着合成和聚合物的发展，它已经成为一个快速发展的领域，这种结合物在20世纪90年代开始进入临床，如聚(L-谷氨酸)-紫杉醇共聚物。其他的一些结合物也在研发中，如以聚乙二醇为载体的聚乙二醇-喜树碱。聚乙二醇是经过FDA批准的亲水性聚合物，毒性和免疫原性较低，但是事实是即使是在肿瘤部位，聚乙二醇连接物可能难以断裂释放出药物，导致抗癌效果明显下降。目前正在迅速发展的肿瘤微环境敏感的药物传递系统，可以响应性释放出药物，为克服化疗药物的药物溶解性和部位特异性传递的障碍提供一种新的策略。
藤黄酸(Gambogic Acid,GA,C38H44O8)是一种具有抗肿瘤作用的主要活性化合物之一，作为中药藤黄中的提取物，其应用已有数千年。GA已被证明在许多肿瘤类型中均具有抗肿瘤作用，成为近年来天然产物抗肿瘤研究的热点，由于其毒副作用较大、水溶性差、选择性低，限制了目前其抗肿瘤的临床研究。
谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人体内自然存在的三肽，肿瘤组织及细胞中谷胱甘肽含量高，但癌症患者的正常细胞与健康人群相比，谷胱甘肽含量较低，由于肿瘤细胞中GSH含量高常对化疗产生耐药性，一些研究人员试图利用如丁硫氨酸硫酸亚胺(BSO)等消耗GSH的药物，来降低癌细胞中GSH的含量。但使用BSO的作用有限且没有针对性，药物也会同时降低正常细胞中GSH的含量，从而使得因放化疗带来的副作用进一步恶化。肿瘤部位高浓度的谷胱甘肽可以还原二硫键，而正常组织及血管中谷胱甘肽浓度低，二硫键可以稳定存在，并且高浓度的谷胱甘肽在还原二硫键后自身也会被氧化，从而被消耗掉。
聚丙烯酸有良好的生物相容性、无毒无害、可修饰，小分子药物聚丙烯酸聚合物通过实体瘤组织的高通透性、淋巴回流障碍和内吞作用选择性进入肿瘤细胞，减少药物毒副作用，延长药物在肿瘤部位的停留时间。
因此，研制一种对肿瘤组织的pH条件、酶系统等敏感的连接键来连接化疗药物与水溶性聚合物，以保证药物在水中的溶解性，并能及时从肿瘤部位的共轭物中释放药物的药物制剂具有现实的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种智能响应性释放药物的高分子聚合物前药，将聚丙烯酸与难溶性药物通过共价键连接到二硫键上，提高难溶性药物的水溶性，同时由于肿瘤组织及肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽含量高，可以水解断裂二硫键，不仅可以靶向肿瘤组织，还可以减少对正常细胞的毒副作用。
本发明采用的技术方案为：一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物，具有如(Ⅰ)所示的结构式：
其中，x＝5～10mol％，y＝90～95mol％，R为带有羧基的药物化合物。优选的，所述的带有羧基的药物化合物选自藤黄酸、大黄酸、缬沙坦、甲氨蝶呤、醋酸艾塞那肽、IDN-6556、AGI-1067、偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、N–乙酰–L–苯丙氨酸和N–乙酰–L–缬氨酸。更优选的，所述的带有羧基的药物化合物为藤黄酸。
优选的，上述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物，聚丙烯酸链段重均分子量为50kDa。
上述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物的制备方法，包括如下步骤：1)将药物与胱胺二盐酸盐制备成药物衍生物；2)再将聚丙烯酸与药物衍生物缩合为聚丙烯酸-S-S-药物共聚物。
一种聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物的制备方法，包括如下步骤：
1)取藤黄酸溶于二氯甲烷中，搅拌至全溶，冰浴下加入EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)与HOBT(1-羟基苯并三唑)，室温避光搅拌过夜，于反应溶液中加入胱胺二盐酸盐，另加入甲醇助溶，用三乙胺调节PH至7.4，搅拌24h，所得产物用NaHCO3水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去二氯甲烷，真空干燥，得藤黄酸衍生物；
2)将聚丙烯酸(PAA)溶于DMF中，搅拌至全溶，冰浴下加入EDC与HOBT，避光搅拌过夜，得混合液A；将藤黄酸衍生物溶于DMF中，冰浴下逐滴加入到混合液A中，搅拌24h，将反应后溶液滴加至冰水中，收集沉淀，用水溶解后，透析两天，冻干，得聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物。优选的，按重量比，藤黄酸:聚丙烯酸＝(1.2～1.3):1。所述的透析，透析袋分子量为50kDa，透析介质为蒸馏水。
所述的聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物，具有如(Ⅱ)所示的结构式：
其中，x＝5～10mol％，y＝90～95mol％。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的聚合物药物共聚物提高了难溶性藤黄酸的水溶性，通过二硫键链接，释放响应性能好，增强了共聚药物的靶向性，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间，临界胶束浓度测试说明该聚合物药物共聚物容易形成胶束，细胞实验表明其对肝癌有很好的抑制作用。该聚合物药物共聚物具有靶向智能释放药物的功能，粒径在160nm左右，有助于纳米粒子在肿瘤部位的积聚，而响应性断裂后，药物释放，有助于药物的穿透。本发明通过采用聚丙烯酸聚合物靶向药物输送技术，肿瘤部位高浓度的谷胱甘肽作为靶点，设计研制了聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物药物输送系统，增加藤黄酸靶向治疗作用、降低毒副作用、从而提高生物利用度。
本发明的聚合物-药物共聚物具有氧化还原响应性能，水溶性好，毒副作用小，亲水段为聚丙烯酸。在水溶液中由于亲疏水作用自发形成两亲性聚合物胶束，在肿瘤部位可以响应性释放出药物。本发明的聚合物-药物共聚物作为抗癌药物载体的应用，可以有效提高难溶性药物的水溶性。
附图说明
图1为制备的PAA-S-S-GA在不同水化体积下共聚物的粒径及电位变化。
图2a为制备的PAA-S-S-GA最优水化体积下的粒径分布图。
图2b为制备的PAA-S-S-GA最优水化体积下的zeta电位图。
图3为制备的PAA-S-S-GA的CMC图。
图4为制备的PAA-S-S-GA的DSC检测图。
图5为制备的PAA-S-S-GA在不同浓度的谷胱甘肽下药物释放的变化曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物(PAA-S-S-GA)
(一)制备方法
1、取1.57g藤黄酸溶于50mL二氯甲烷中，搅拌至全溶，冰浴下加入620mg的EDC与438mg的HOBT，室温避光搅拌过夜，得亮黄色反应溶液，于反应溶液中加入1.69g胱胺二盐酸盐，另加入10mL甲醇助溶，用三乙胺调节PH至7.4，搅拌24h，所得反应液用NaHCO3水溶液洗涤三次后，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去二氯甲烷，真空干燥，得黄色的油状化合物，即为藤黄酸衍生物，直接进行下一步反应。
m/z:763.3[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s,1H)，6.71(d,1H)，6.58(d,1H)，6.14(t,1H)，5.60(d,1H)，5.3(m,1H)，5.13(m,1H)，4.92(s,2H)，3.48(q,1H)，3.4(m,1H)，3.22(m,1H)，2.95(m,1H)，2.86(m,1H)，2.64(m,1H)，2.35(m,1H)，2.15(br,2H)，2.1(m,1H)，2.01(m,3H)，1.87(s,3H)，1.73(s,6H)，1.61(d,6H)，1.47(s,3H)，1.35(s,3H)，1.3(s,3H)。
2、将1.25g聚丙烯酸(M50kDa)溶于20mLDMF中，搅拌至全溶，冰浴下加入620mg的EDC与438mg的HOBT，避光搅拌过夜，得无色透明混合液A。将藤黄酸衍生物溶于20mL的DMF，冰浴下逐滴加入到混合液A中，搅拌24h，将反应后溶液滴加至大量冰水中，收集沉淀，用水溶解后，透析(透析袋分子量为50kDa，透析介质为蒸馏水)两天，除去小分子药物及杂质，冻干，得黄色蓬松状固体，即为聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物，记为PAA-S-S-GA。
IR(KBr,cm-1):3442，2974，2926，2845，2574，1716，1640，1263，1172，1101，1039，947，813；相比单独聚丙烯酸，一维H谱中出现其他化学位移有1H NMR(DMSO)δ7.46-7.60(m,2H),6.55(m,1H)，5.57-5.63(m,1H)，5.33(m,1H),5.06(br,2H)，可证明聚合物药物连接物的合成成功。
(二)PAA-S-S-GA水化体积考察
取10mg PAA-S-S-GA，分别分散在15mL、20mL、30mL、40mL、60mL浓度为10mmol/L的PBS缓冲溶液中，室温搅拌十分钟，形成纳米胶束溶液，分别获得PAA-S-S-GA浓度为0.67mg/mL、0.50mg/mL、0.33mg/mL、0.25mg/mL、0.17mg/mL，比较其粒径与zeta电位。结果如图1所示，当PAA-S-S-GA浓度为0.33mg/mL时，具有较好的粒径分布，粒径在160nm左右，同时zeta电位绝对值高，说明胶束稳定性和分散性好，最优浓度(0.33mg/mL)下粒径分布及zeta电位如图2a、图2b所示。
(三)PAA-S-S-GA临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)测定
聚合物的临界胶束浓度采用芘荧光探针法进行检测。配制芘的丙酮溶液，浓度为1×10-4mg/mL。取10mg PAA-S-S-GA转移至10mL量瓶中，进行定容，得浓度为1.00mg/mL的胶束溶液。取配好的芘溶液100μL分别加入到离心管中，用氮气吹干。然后在每只离心管中加入5mL不同浓度的PAA-S-S-GA聚合物溶液，每只离心管中芘的最终浓度均为2×10-6mg/mL。将配好的溶液在室温下平衡24h，进行检测。检测条件为：激发波长为334nm，激发狭缝为5nm，发射波长范围350nm～500nm，发射狭缝为5nm，扫描速度240nm/min。PAA-S-S-GA聚合物浓度分别为0.0005、0.001、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25、0.5mg/mL，以在373nm和384nm处的峰高比值为纵坐标Y，聚合物溶液浓度的对数为横坐标X作图，结果如图3所示，图中两直线交点处浓度即为聚合物的CMC值，推断聚合物的CMC在0.01mg/mL左右，具有较低的临界胶束浓度，稀释一定倍数后仍能保持一定的稳定性。说明PAA-S-S-GA共聚物水溶性与稳定性良好。
(四)PAA-S-S-GA的DSC检测
分别取GA、PAA、PAA-S-S-GA以及GA、PAA物理混合物做DSC检测，温度范围为25℃-230℃，结果如图4，曲线自上而下依次为GA、PAA、GA与PAA物理混合物、PAA-S-S-GA。由图4可见，GA曲线在80℃处有一个较大的尖峰。与PAA、GA的物理混合曲线相似。而PAA和PAA-S-S-GA的DSC曲线中均未出现GA的大尖峰，与直线的偏差较小。这表明GA在PAA-S-S-GA中以非晶态或分子态被氧化，几乎不存在游离晶体GA。
(五)PAA-S-S-GA的谷胱甘肽敏感释放度考察
取1mL PAA-S-S-GA，转移到透析袋(MWCO，50kDa)中，以10mL PBS(pH7.4)、0.1％(w/v)SDS及GSH(0mM，2mM，10mM，40mM)为释放介质，释放时间为48h，温度为37℃，同时以不含GSH的透析液组作为对照，在不同时间间隔内取1mL透析液进行高效液相色谱分析，同时补充1mL相应的新鲜缓冲液以恢复体积。以高效液相色谱法检测释放药物浓度，结果如图5。由图5可见，在0mM及2mM浓度的谷胱甘肽下，共聚物几乎不断裂，释放量少，说明其在低浓度谷胱甘肽含量下可以保持一定的稳定性，而在10mM及40mM的谷胱甘肽浓度下，释放迅速，10h即可达到70％左右的释放量，说明其具有优良的响应性能。
(六)PAA-S-S-GA药效学试验
以制备的PAA-S-S-GA为受试样品，表示了如下药效学试验所示的优良抗肿瘤作用：
对HepG-2细胞抑制生长活性(GI50)测定方法：肿瘤细胞经胰蛋白酶消化后，分散成单个细胞，并使其悬浮在含青霉素(25U/mL)和链霉素(25μg/mL)的DMEM培养基中。将细胞接种于96孔培养板，在37℃，含5％CO2的空气，相对湿度100％条件培养24h，弃去培养液，加入含一系列浓度受试样品(相当于等量的藤黄酸)的培养液，每一浓度设平行孔，培养24h后，弃去含受试样品的培养液，加入常规培养液培养48h，弃去培养液，再代之以含噻唑蓝(MTT，美国Sigma公司产品)培养液，MTT终浓度为0.5mg/mL，继续温育4h后加DMSO溶解，1h紫色结晶完全溶解，在SK601型酶标仪(日本Seikagaku公司产品)检测570nm/630nm的光密度(OD)。按下式计算受试样品对肿瘤细胞的半数生长抑制率：
抑制率＝(T-T0)/(C-T0)×100％
T表示加受试样品组细胞的OD值
T0表示加受试样品时对照平板细胞的OD值
表1
表1为PAA-S-S-GA共聚物和藤黄酸对HepG-2肝癌细胞的抑制作用，由表1可见，本发明化合物(聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物)显示了优良的靶向抗肿瘤作用，作为抗肿瘤剂，对于预防、治疗疾病，特别是处置肝癌是有效的。
Claims (7)
1.一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物，其特征在于，所述的聚丙烯酸- S-S- 药物共聚物为聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物，具有如(Ⅱ)所示的结构式：
其中，x＝5～10mol％，y＝90～95mol％。
2.根据权利要求1所述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物，其特征在于，聚丙烯酸链段重均分子量为50kDa。
3.权利要求1所述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将药物与胱胺二盐酸盐制备成药物衍生物；2)再将聚丙烯酸与药物衍生物缩合为聚丙烯酸-S-S-药物共聚物。
4.根据权利要求3所述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取藤黄酸溶于二氯甲烷中，搅拌至全溶，冰浴下加入EDC与HOBT，室温避光搅拌过夜，于反应溶液中加入胱胺二盐酸盐，另加入甲醇助溶，用三乙胺调节p H至7.4，搅拌24h，所得产物用NaHCO3水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去二氯甲烷，真空干燥，得藤黄酸衍生物；
2)将聚丙烯酸溶于DMF中，搅拌至全溶，冰浴下加入EDC与HOBT，避光搅拌过夜，得混合液A；将藤黄酸衍生物溶于DMF中，冰浴下逐滴加入到混合液A中，搅拌24h，将反应后溶液滴加至冰水中，收集沉淀，用水溶解后，透析两天，冻干，得聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物。
5.根据权利要求4所述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物的制备方法，其特征在于，按质量比，藤黄酸:聚丙烯酸＝(1.2～1.3):1。
6.根据权利要求4所述的一种聚丙烯酸-S-S-药物共聚物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述透析，透析袋分子量为50kDa，透析介质为蒸馏水。
7.权利要求1所述的一种聚丙烯酸-S-S-藤黄酸共聚物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
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