JPH0443919B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な６−アルキリデンアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，17−ジオン誘導体、それ
らの製造法、それらを含有する薬学的組成物、お
よび哺乳動物におけるホルモン依存性の癌を治療
するためにその化合物を使用することに関する。
基礎的および臨床的データによりアンドロゲンの
芳香族化した代謝物すなわちエストロゲンはある
種のホルモン依存性の癌たとえば乳房、子宮内膜
および卵巣の癌の生長と関連した病原的細胞変化
に関係のあるホルモンであることが示されてい
る。 エストロゲンはまた良性前立膜過形成の病原論
にも関係がある。 内在性エストロゲンは結局直前の前駆体として
のアンドロステオジオンまたはテストステロンの
いずれかから生成される。最も重要な反応はステ
ロイドのＡ環の芳香族化であり、それは酵素であ
るアロマターゼにより行なわれる。芳香族化は特
異的な反応であり、一連のエストロゲン生合成の
最終段階であるので、芳香族化段階と相互作用し
うる化合物に由来するアロマターゼを有効に抑制
することは循環しているエストロゲンの量および
エストロゲン依存性の複製過程を制御し、そして
エストロゲン依存在の腫瘍を抑制するのに有用な
方法であるかもしれないと考えられる。 アロマターゼ阻害作用を有すると報告されてい
る既知のステロイド物質はたとえば△¹−テスト
ロラクトン（米国特許第2744120号明細書）、４−
ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，17−
ジオンおよびそのエステル（たとえば米国特許第
4235893号明細書を参照されたい）、10−（１，２
−プロパジエニル）−エストラ−４−エン−３，
17−ジオン（米国特許第4289762号明細書）、10−
（２−プロピニル）−エストラ−４−エン−３，17
−ジオン〔ゼイアム ケム ソス（J.Am.Chem.
Soc.）第103巻第3221頁（1981年）および米国特
許第4322416号明細書〕、19−チオアンドロステン
誘導体（ヨーロツパ特許出願第100566号明細書）、
アンドロスタ−４，６−ジエン−３，17−ジオ
ン、アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
17−ジオン（英国特許出願第2100601A号明細書）
およびアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−
ジオン〔キヤンサ−レス（Cancer Res.）補遺第
42巻第3327頁（1982年）〕である。 本発明の新規な化合物は試験管内でアロマター
ゼに対して強い阻害作用を示すほかに、それらが
当業における以前の化合物と比較して代謝上さら
に大きい安定性を有するために生体内で優れた活
性を有する。 本発明によりつぎの一般式（） （ただし式中、ＲおよびR₂はそれぞれ独立して
水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そしてR₁は
水素、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキルである）
を有する化合物が提供される。 本発明の化合物に対して上記に記載された式に
は別々に、そして混合物として、式（）（ただ
し式中、R₂はC₁〜C₆アルキルである）の化合物
のすべての可能な異性体、特にＺおよびＥ異性体
が含まれる。本明細書中の式においては点線
（…）は置換基がα配置であるすなわち環平面の
下側にあることを示すが、他方太い実線（）は
置換基がβ−配置すなわち環平面の上側にあるこ
とを示す。波線（〜）は置換基がα配置またはβ
配置の両方であるかもしれないことを示す。 C₁〜C₆アルキル基は好ましくはC₁〜C₄アルキ
ル基特にメチル、エチル、プロルまたは第３級ブ
チルであり、さらに好ましくはメチルまたはエチ
ルである。これらの例からアルキル基は分枝鎖状
または直鎖状の基であつてもよいことが明らかで
ある。ハロゲン原子はたとえば塩素、弗素、臭素
特に塩素および弗素さらに好ましくは弗素であ
る。 本発明の好ましい化合物は式（）（ただし式
中、Ｒは水素またはC₁〜C₄アルキルであり、R₁
は水素、弗素、塩素またはC₁〜C₄アルキルであ
り、そしてR₂は水素またはC₁〜C₄アルキルであ
る）の化合物である。 本発明のさらに好ましい化合物は式（）（た
だし式中、Ｒは水素、メチルまたはエチルであ
り、R₁は水素、弗素または塩素であり、そして
R₂は水素である）の化合物である。 本発明の特定の化合物の例は以下に記載され
る。 ６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，17−ジオン、 １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−クロロ−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，17−ジオン、 ６−プロピリデンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン、 ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−クロロ−１−メチル−６−メチレンアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 １−メチル−６−エチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、および ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，17−ジオン。 本発明の化合物は (a) 式（） （ただし式中、Raは水素またはC₁〜C₆アルキ
ルであり、そしてＲおよびR₂は上記に定義さ
れたとおりである）の化合物を脱水素反応に付
して式（）（ただし式中、R₁は水素またはC₁
〜C₆アルキルであり、そしてＲおよびR₂は上
記に定義されたとおりである）の化合物を得る
か、または (b) 式（） （ただし式中、ＲおよびR₂は上記に定義され
たとおりである）の化合物をハロゲン化水素化
剤と反応させて式（）（ただし式中、R₁はハ
ロゲンであり、そしてＲおよびR₂は上記に定
義されたとおりである）の化合物を得、そして
所望により式（）の化合物の異性体混合物を
分離して単一の異性体を得ることからなる方法
により得られる。 式（）の化合物の脱水素化作用は適当な脱水
素剤たとえばジクロロジシアノベンゾキノン
（DDQ）、二酸化セレンまたはクロラニルで処理
することにより行なわれる。好ましくはそのよう
な反応は不活性溶媒たとえばジオキサン、ベンゼ
ン、トルエンまたはジクロロメタン中約40℃から
約120℃までの温度でDDQを用いて処理すること
により行なわれ、反応時間は約12時間〜約72時間
である。 式（）の化合物と反応するハロゲン化水素化
剤はたとえばハロゲン化水素酸またはトリハロボ
ランである。式（）の化合物とハロゲン化水素
酸またはトリハロボランとの反応は既知の方法に
よりたとえばカメリノ（Camerino）氏ら著「イ
ルフアーマコ（Il Farmaco）」第11巻第586頁
（1956年）およびエイ ボワーズ（A.Bowers）
氏ら著「テトラヘドロン（Tetrahedron）」第３
巻第14頁（1958年）にそれぞれ記載された方法に
より行なうことができる。ハロゲン化水素酸が塩
酸または臭化水素酸である場合にはそのような反
応は好ましくは酢酸またはエタノール中約０℃〜
約100℃の温度で行なわれる。トリハロボランた
とえば三弗化硼素が使用される場合には、その反
応は好ましくは不活性溶媒たとえばジエチルエー
テルベンゼンまたはジクロロメタン中約−30℃〜
約50℃の温度で行なわれる。 式（）を有する化合物の異性体混合物の分離
は本来既知の慣用の方法により行なうことができ
る。たとえば幾何異性体混合物の分離は分別結晶
化またはカラムクロマトグラフイーを用いる分離
により行なうことができる。 式（）（ただし式中、Raは水素であり、Ｒは
C₁〜C₆アルキルであり、そしてR₂は上記に定義
されたとおりである）の化合物は本来既知の方法
を使用してつぎの反応式図により合成することが
できる。 上記の式中、R_bはC₁〜C₆アルキルであり、R_a
は水素であり、そしてR₂は上記に定義されたと
おりである。 たとえば式（）を有する化合物を得るための
式（）を有する化合物の脱水素反応はたとえば
エイチ ゼイ リンゴールド（H.J.Ringold）氏
ら著「ケミストリー アンド インダストリー
（Chemi−stry and Industry）」第211頁（1962
年）により行なうことができる。好ましくはそれ
は沸騰ジオキサン中でDDQを用いて処理するこ
とにより行なわれる。 式（）の化合物はたとえば既知の方法により
式（）の化合物をアルキル化するこちにより得
られる。好ましくはそのアルキル化は不活性溶媒
に溶解した式（）の化合物を同一のかまたは異
なつた不活性溶媒中ジアルキルリチウム銅の溶液
に加えることにより行なわれる。適当な不活性溶
媒はたとえばメチレンクロリド、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼンまたはジエチルエーテルであり、
最後に記載したものが好ましい。その反応は好ま
しくは約−75℃から約20℃までの温度の間で行な
われるが、約−５℃から約０℃までの温度が好ま
しい。試薬の割合は臨界的ではないが、少ない
が、少なくとも２モルのジアルキルリチウム銅が
存在すべきである。その付加はβ面で選択的に生
起することに注目すべきである。従つて１位には
脱離に適当なアルキルの水素原子が存在する。式
（）の化合物は式（）の化合物から出発して
既知の方法により、たとえばエム モリ（M.
Mori）氏著「ケム フアーム ブル（Chem.
Pharm.Ball.）（東京）」第10巻第386頁（1962年）
の方法により得ることができる。従つて式（）
の化合物は酢酸または他の適当な溶媒中約０℃か
ら約50℃の温度で好ましくは室温で１〜1.2当量
の臭素を用いて処理することによりブロム化して
４−ブロモ誘導体を得、つぎにそれを精製するこ
となくジメチルホルムアミド溶液中塩化リチウム
の存在下約140〜150℃で臭化水素を除去する。式
（）の化合物は式（）の化合物から出発して
既知の方法によりたとえばゲイ アネン（K.
Annpn）氏著「シンセシス（Synthesis）」第34頁
（1982年）の方法により得ることができる。式
（）の化合物を還流しているクロロホルム中ホ
スホリルクロリドおよび酢酸ナトリウムの存在下
で、置換されていないかまたは適当にC₁〜C₆ア
ルキルで置換さたホルムアルデヒド−ジエチルア
セタールと反応させるのが好ましい。別法として
はこの同じ反応を他の不活性溶媒たとえば１，２
−ジクロロエタン、ジエチルエーテルまたはジオ
キサン中他の適当な縮合剤たとえば五酸化燐また
はｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行なうこと
もできる。 式（）（ただし式中、R_aは水素であり、R_bは
水素であり、そしてR₂は上記に定義されたとお
りである）の化合物は、商業上入手可能なアンド
ロスト−４−エン−３，17−ジオンから出発し、
式（）の化合物から式（）の化合物を得るた
めに上記に記載されたのと同様の方法を用いるこ
とにより、得ることができる。 式（）（ただし式中、R_aはC₁〜C₆アルキルで
あり、ＲおよびR₂は上記に定義されたとおりで
ある）の化合物は既知の方法によりたとえばつぎ
の反応式図に示されたようにして得ることができ
る。 アトウオーターの方法〔エヌ グブリユ アト
ウオーター（N.W.Atwater）氏著（ゼイ エ
イ シー エス（JACS）」第79巻第5315頁
（1957年）〕 （ごく少過剰のカリウム第３級ブトキシドを含有
する第３級ブタノール中の還流しているケトンの
溶液にゆつくりとアルキルクロリドを加える方
法）を使用する式（）の化合物すなわちアンド
ロスト−４−エン−３，17−ジオンおよびその１
−アルキル誘導体のアルキル化によりそれぞれ式
（）の化合物すなわち４−アルキルアンドロス
ト−４−エン−３，17−ジオンおよびその１−ア
ルキル誘導体が生成する。 別法とてはアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオンおよびその１−アルキル誘導体はホルムア
レデヒドおよびチオールを用いて塩基性条件下で
その４位を選択的にチオメチル化することができ
る。ベンジルメルカプタンは好ましいチオールで
ある。 上記の中間体である４−チオエーテルの脱流に
よりそれぞれ４−メチルアンドロスト−４−エン
−４，17−ジオンおよびその１−アルキル類似体
が生成する。 式（）を有する化合物の６位へのアルキリデ
ン基の導入は前記の方法〔ケイ アネン（K.
Annen）氏ら著「シンセシス（Synthesis）」第34
頁（1982年）〕により行なうことができる。 式（）の化合物は既知の方法によりたとえば
つぎの反応式図に示されたようにして得ることが
できる。 式（）を有する化合物を得るための式（）
を有する化合物のエポキシド化はアルコール性水
酸化アルカリの溶液好ましくはメタノール中の水
酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの溶液中、
０〜25℃の温度で約２時間ないし数日間適当な参
加剤好ましくは濃厚なたとえば36％の過酸化水素
を用いて処理することにより行なわれる。式
（）を有する化合物を得るための式（）を有
する化合物の脱水素は上記のような還流している
溶媒中で適当な脱水素剤たとえばジクロロジシア
ノベンゾキノンを用いて処理することにより行な
われる。 式（）および式（）（ただしおよび式
中、Ｒは水素である）の化合物は既知化合物であ
る。 式（）（ただし式中、ＲはC₁〜C₆アルキルで
ある）の化合物は式（）の化合物であり、それ
は上記のようにして得ることができる。 本発明の化合物は内在性アンドロゲンの生体内
変換阻害剤である。すなわちそれらはステロイド
性アロマターゼ阻害剤である。 従つて本発明の化合物は進行したホルモン依存
性の乳房、膵臓、子宮内膜および卵巣の癌を治療
する際に内分泌腺切除たとえば卵巣摘出、下垂体
切除または副腎摘出に代わるものとして有用であ
りうる。 式（）のアロマターゼ阻害剤はまた生殖を制
御する場合にも有用であることが見い出されてい
る。実際に生体内でエストロゲン濃度が減少する
結果として生殖腺抑制活性を示し、子宮の不充分
な発達を招く。アロマターゼ阻害剤は同時に着床
阻害剤でもありうる。 本発明の化合物のもう一つの適用は過度のエス
トロゲン生成およびエストロゲン／アンドロゲン
の比を一層高い値に移行させることに関連してい
る前立腺肥大または過形成の治療にある。本発明
の化合物によるアロマターゼ阻害作用はラツトに
おいてたとえば試験管内（人胎盤のアロマター
ゼ）でも、また生体内（卵巣のアロマターゼ活
性）でも測定された。 たとえば６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，17−ジオン（社内コード
FCE24304）の活性はよく知られているアロマタ
ーゼ阻害剤すなわち４−ヒドロキシ−アンドロス
ト−４−エン−３，17−ジオン（40H−Ａ）、△¹
−デストロラクトンおよびアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，17−ジオン〔エイ エム エイチ
ブロデイ−（A.M.H.Brodie）氏著、「キヤンサ
ーリサーチ（Cancer Research）」（補遺）第42巻
第3312s頁（1982年）、デイー エフ カヴイーお
よびダブリユー エフ フード（D.F.Coveyおよ
びW.F.Hood）両氏著「キヤンサーリサーチ
（Cancer Research）」（補遺）第42巻第3327s頁
（1982年）〕および６−メチレンアンドロスト−４
−エン−３，17−ジオン（それは治療上有用な
6α−メチルステロイドホルモンを製造するのに
便利な中間体であるとして英国特許第929985号明
細書に開示されているが、その英国特許にはその
化合物に関して治療上の有用性は記載されていな
い）の活性と比較された。 (a) 試験管内でのアロマータゼ阻害作用 標準的方法により人胎盤組織のミクロゾーム
分画から上記の酵素系を単離した。トンプソン
およびシイテリ両氏の検定法〔イー エイ ト
ンプソンおよびピー ケイ シイテリ（E.A.
ThompsonおよびP.K.Siiteri）両氏所「ゼイ
バイオール ケム（J.Biol.Chem.）」第249巻第
5364頁（1974年）」を使用した。それば４−
（1β、2β−3H〕アンドロステン−３，17−ジオ
ンからの ³H₂O遊離により測定される芳香族化
の速度を測定する方法である。インキユベーシ
ヨンはすべて100ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ
EDAおよび１ｍＡジチオスレイトールを含有
するPH7.5の10ｍＭ燐酸カリウム緩衝液中37℃
で振盪している水浴を用いて行なわれた。その
実験は４−〔 ³H〕アンドロステンジオン
50nM、種々の濃度の阻害剤、NADPH100μM
およびミクロゾームの蛋白質0.05mgを含有する
１mlのインキユベーシヨン溶量で行なわれた。
インキユー−シヨン15分後にクロロホルム（５
ml）の添加により反応を止めた。 1500×ｇで５分間遠心分離したのち生成した
³H₂Oを測定するために水相からアリコート
（0.5ml）を除去した。対照アロマターゼ活性を
50％だけ減少させるのに必要なそれぞれの化合
物の濃度（IC₅₀）は阻害剤濃度の対数に対して
阻害％をプロツトすることにより決定された。 4OH−Ａに対する各化合物の相対的活性は
つぎの式に従つて計算された。 相対的活性＝40H−ＡのIC₅₀／試験化合物のIC₅₀ (b) ラツトにおける生体内でのアロマターゼ阻害
作用 ブロデイの方法〔エイ エム エイチ ブロ
デイ（A.M.H.Brodie）氏ら著「ステロイド
（Steroids）」第38巻第693頁（1981年）〕に従つ
て卵巣のアロマターゼ活性を増大させるために
成熟した雌ラツトを妊娠している雌馬の血清ゴ
ナドトロピン（PMSG）100I.U.を用いて４日
目ごとの皮下的な処理を２回行なつた。２回目
のPMSG処理をして３日後に１群６匹からな
る動物それぞれに賦形剤（0.5％メトセル）ま
たは前記の阻害剤30mg／Kgを経口投与した。24
時間後に動物を殺し、卵巣からミクロゾームを
単離し、そして(a)に記載されたのと同様の方法
を用いてそれらのアロマターゼ活性を測定し
た。 ミクロゾームの蛋白質0.1mg、４−〔 ³H〕ア
ンドロステジオン100nMおよび
NADPH100μMを含有する１mlのインキユベ
ーシヨン容量で30分間インキユベーシヨンを行
なつた。対照アロマターゼ活性の阻害％を計算
した。

【表】 表に記載された結果から新規な化合物である６
−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
17−ジオン（FCE24304）は試験管内においても
生体内においても極めて活性なアロマターゼ阻害
剤であることが明らかである。 試験管内では新規な化合物であるFCE24304は
関連のあるアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
17−ジオンよりも約３倍活性が強く、そして△１
−テストロラクトンよりも２百倍活性が強い。そ
の試験管内での活性は４−OH−Ａのそれよりも
わずかに高いだけであるが、新規な化合物は肝代
謝に対して異常に抵抗するので経口経路により生
体内に投与した場合には極めて有効である。他方
４−OH−Ａは無効である。 実際に４−OH−Ａを抗腫瘍剤として治療上婦
人に使用する場合の主な欠点は、その化合物が経
口投与後に極度に抱合されるので非経口的に投与
する必要があることである。〔アール シー ク
ームベス（R.C.Coombes）氏ら著「ランセツト
（Lancet）」第11巻第1237頁（1984年）〕。 本発明の化合物はその高い治療指数を考慮すれ
ば医薬として安全に使用することができる。たと
えば投与量を増量させて１回投与し、そして処理
の７日後に測定した本発明の化合物のマウスにお
ける大体の急性毒性（LD₅₀）は無視できること
がわかつた。 本発明の化合物は種々の投与形態でたとえば錠
剤、カプセル剤、糖または剤皮で被覆された錠
剤、液体状の溶液または懸濁物の形態で経口的に
か、坐剤の形態で直脹にか、非経口的にたとえば
筋肉内にか、または静脈内注射または注入により
投与することができる。 投与量は患者の年令、体重、健康状態および投
与経路による。たとえば経口投与するために成人
に適用される投与量はたとえば本発明の代表的化
合物であるFCE24304に対して１回の投与あたり
約10mgから約150〜200mgまでの範囲であり１日あ
たり１〜５回投与される。 本発明には薬学的に許容しうる賦形剤（それは
担体または希釈剤であつてもよい）とともに本発
明の化合物を含有する薬学的組成物が含まれる。 本発明の化合物を含有する薬学的組成物は通常
慣習的な方法に従つて製造され、そして薬学的に
適当な形態で投与される。 たとえば固体状の経口的形態は活性化合物とと
もに希釈剤たとえば乳糖、デキストロース、蕉
糖、セルローク、とうもろこし澱粉またはじやが
いも澱粉、潤滑剤たとえばシリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカル
シウム、および／またはポリエチレングリコー
ル、結合剤たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドン、分離剤たとえ
ば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリ
ウム澱粉グリコレート、発泡混合物、色素、甘味
剤、湿潤剤たとえばレシチン、ポリソルベート、
ラウリル硫酸塩および一般的に薬学的処方物中で
使用される無毒性で薬理学的に不活性な物質を含
有することができる。その薬学的剤は既知の方法
でたとえば混合、造粒、打錠、糖被覆または剤皮
被覆過程により製造することができる。 経口投与のための液体分散物はたとえばシロツ
プ剤、乳濁液および懸濁物であつてもよい。シロ
ツプ剤は担体としてたとえば蕉糖、またはグリセ
リンおよび／またはマンニトールおよび／または
ソルビトールとともに蕉糖を含有することができ
る。 懸濁物および乳濁液は担体としてたとえば天然
ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、またはポリビニルアルコールを含有すること
ができる。 筋肉内注射のための懸濁物または溶液は活性化
合物とともに薬学的に許容しうる担体たとえば減
菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコー
ルたとえばプロピレングリコールを含有すること
ができ、そして所望により適当量のリドカイン塩
酸塩を含有することができる。静脈内注射または
注入のための溶液は担体としてたとえば減菌水を
含有することができるか、または好ましくはそれ
らは減菌された等張性の水性食塩溶液であつても
よい。 坐剤は活性化合物とともに薬学的に許容しうる
担体たとえばココア乳脂、ポリエチレングリコー
ル、界面活性剤であるポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルまたはレシチンを含有するこ
とができる。 本発明をさらによく理解せしめるため以下に実
施例をあげて説明するが、本発明はそれらにより
限定されるものではない。 実施例 １ ６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，17
−ジオン0.50ｇおよびジクロロジシアノベンゾキ
ノン0.57ｇを無水ジオキサン20ml中で約15時間還
流する。DDQを除去するためにその懸濁物をア
ルミナに通いて過する。溶液を蒸発させたのち
に残粒物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空
下で除去する。ヘキサン／酢酸エチル40％を使用
して粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイー
に付すと純粋な６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン0.25ｇ（m.p.188〜
191℃）が得られる。 λ_nax247μｍ（ε13.750）。 実測値：C81.01；H8.05 C₂₀H₂₄O₂に対する計算値：C81.04；H8.16 上記の操作に従うことによりつぎの化合物が製
造される。 １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 実測値：C81.18；H8.37 C₂₁H₂₆O₂に対する計算値：C81.25；H8.44 １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 実測値：C81.32；H8.62 C₂₂H₂₈O₂に対する計算値：C81.44；H8.70 ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 実測値：C81.15；H8.32 C₂₁H₂₆O₂に対する計算値：C81.25；H8.44 ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，17−ジオン、 ６−プロピリデンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン、および １−メチル−６−エチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン。 実施例 ２ ６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，17
−ジオン（0.50ｇ）、二酸化セレン（0.50ｇ）お
よび第３級ブチルアルコール（200ml）の混合物
を窒素下で約30時間加熱還流する。その冷却溶液
を過し、つぎに減圧下で蒸発乾固する。残留物
を酢酸エチル（100ml）に溶解し、炭末で処理し、
そして水、亜硫酸アンモニウム溶液、17％冷水水
酸化アンモニウム、冷却した希塩酸、水で順次に
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最後に
蒸発乾固する。粗生成物を実施例１に記載された
ようにしてクロマトグラフイーに付すと純粋な６
−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
17−ジオン0.20ｇ（m.p.188〜191℃）が得られ
る。 同様に操作することによりつぎの化合物が得ら
れる。 １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン（m.p.178〜180℃） 実測値：C81.18；H8.37 C₂₁H₂₆O₂に対する計算値：C81.04；H8.44 １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン 実測値：C81.32；H8.62 C₂₀H₂₄O₂に対する計算値：C81.44；H8.70 ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン 実測値：C81.15；H8.32 C₂₁H₂₆O₂に対する計算値：C81.25；H8.44 ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，17−ジオン、 ６−プロピリデンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン、および １−メチル−６−エチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 実施例 ３ 氷酢酸（10ml）中４，５−エポキシ−６−メチ
レンアンドロスト−１−エン−３，17−ジオン （1.0ｇ）の溶液を室温で30分間気体状塩化水
素を用いて処理する。沈澱を別し、ジエチルエ
ーテルを洗浄し、乾燥し、そしてヘキサン／酢酸
エチルを使用してシリカゲルのクロマトグラフイ
ーに付すと純粋な４−クロロ−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン
（m.p.148〜150℃）0.8ｇが得られる。 実測値：C72.40；H6.91；Cl10.53 C₂₀H₂₄O₂に対する計算値：C72.61；H7.01；
Cl10.72 N.M.R.δp.p.m.：0.84（3H、ｅ）、1.24（3H、
ｓ）、5.13（1H、ｓ）、5.43（1H、ｓ）、6.37（1H、
ｄ）、7.08（1H、ｄ） MS（ｍ／ｚ）：330。 上記の操作に従つて適当な４，５−エポキシ誘
導体から出発し、そして適当な気体状のハロゲン
化水素酸を使用すると、つぎの化合物が製造され
る。 ４−ブロモ−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 実測値：C63.90；H6.03；Br21.15 C₂₀H₂₃BrO₂に対する計算値：C64.00；H6.18；
Br21.29 ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，17−ジオン、 実測値：C76.35；H7.37；F6.01 C₂₀H₂₃FO₂に対する計算値：C76.41；H7.37；
F6.04 ４−クロロ−１−メチル−６−メチレンアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 １−ブロモ−１−メチル−６−メチレンアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン 実測値：C76.75；H7.62；F5.71 C₂₁H₂₅FO₂に対する計算値：C76.80；H7.67：
F5.79 ４−クロロ−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−ブロモ−６−エチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン、および ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，17−ジオン。 実施例 ４ ジエチルエーテル（100ml）中４，５−エポキ
シ−６−メチレンアンドロスト−１−エン−３，
17−ジオン（1.0ｇ）の溶液を三弗化硼素エーテ
ル化物（1.4ml）を用いて室温で３時間処理する。
つぎにこの溶液を５％炭酸ナトリウム溶液、水で
洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空
下で蒸発させる。残粒物をピリジン（20ml）に溶
解し、そしてチオニルクロリド0.4mlを０℃で加
える。５分後に水を加え、そして生成物をエーテ
ルで単離する。エーテル抽出液を2N塩酸、水で
洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発
させる。生成する粗生成物を溶出剤としてヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してシリカゲルのクロマト
グラフイーに付すと純粋な４−フルオロ−６−メ
チレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−
ジオン0.6ｇが得られる。 実測値：C76.30；H7.35；F5.91 C₂₀H₂₃FO₂に対する計算値：C76.40；H7.37；
F6.04 上記の方法を使用してつぎの化合物が製造され
る。 ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，17−ジオン。 実施例 ５ ６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，17
−ジオン（５ｇ）をメタノール200mlに溶解し、
そして０℃に冷却する。そこで氷冷した36％過酸
化水素（17ml）および２％水酸化ナトリウム（９
ml）を加える。この混合物を１時間撹拌し、５℃
で20時間放置し、そしてつぎに急激に撹拌しなが
ら氷水1400mlに注ぐ。生成物を過し、水洗し、
そして乾燥させると、４，５−エポキシ−６−メ
チレンアンドロスタ−３，17−ジオン（α／β−
エポキシド混合物）4.2ｇ（80％）が得られる。 N.M.R.δp.p.m.：0.90（3H、ｓ）、0.97（3H、ｓ）、
3.52（1H、ｓ）、4.92（1H、幅広い）、5.06（1H、
幅広い）。 無水ジオキサン60mlに溶解した４，５−エポキ
シ−６−メチレンアンドロスタ−３，17−ジオン
（３ｇ）およびジクロロジシアノベンゾキノン
（1.7ｇ）を約15時間加熱還流する。この冷却溶液
をアルミナに通して過し、そして溶媒を真空下
で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、有
機層を水洗し、乾燥し、そして溶媒を真空下で除
去する。ヘキサン／酢酸エチル10〜40％を使用し
て粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイーに
付すと純粋な４，５−エポキシ−６−メチレンア
ンドロスト−１−エン−３，17−ジオン1.5ｇが
得られる。 N.M.R.δp.p.m.：0.93（3H、ｓ）、1.13（3H、ｓ）、
3.71（1H、ｄ）、5.03（2H、ｍ）、5.86（1H、ｄ）、
6.78（1H、ｄ）。 上記の操作に従い、そして適当な６−アルキリ
デンアンドロスト−４−エン−３，17−ジオンを
使用するとつぎの化合物が製造される。 １−メチル−４，５−エポキシ−６−メチレン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオ
ン、 １−エチル４，５−エポキシ−６−メチレンア
ンドロスト−１−エン−３，17−ジオン、 ４，５−エポキシ−６−エチリデンアンドロス
ト−１−エン−３，17−ジオン、 １−メチル−４，５−エポキシ−６−エチリデ
ンアンドロスタ−１，４−エン−３，17−ジオ
ン、および １−エチル−４，５−エポキシ−６−エチリデ
ンアンドロスト−１−エン−３，17−ジオン。 実施例 ６ 無水エーテル中沃化第一銅のスラリーに０℃で
1.6Mエーテル性メチルリチウムを加えることに
より窒素下でリチウムジメチル銅の溶液を製造す
る。この溶液を０℃を20分間撹拌し、つぎに無水
テトラヒドロフラン中5α−アンドロスト−１−
エン−３，17−ジオンを20分間かけて加え、そし
てさらに30分間撹拌する。その混合物を塩化アン
モニウムの水性飽和溶液に注ぎ、つぎにベンゼン
を加え、そして生成する混合物を珪素土に通して
急速に過する。有機層を水性化アンモニウム、
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発乾固する。ヘキサン／酢酸エチル10〜20％を
使用して残留物をシリカゲルのクロマトグラフイ
ーに付すと1β−メチル−5α−アンドロスタ−３，
17−ジオンが得られる。I.R.（KBr）：1710cm^-1
（３−オキソ）、1740cm^-1（17−オキノ）。 氷酢酸（100ml）中1β−メチル−5α−アンドロ
スタ−３，17−ジオン（3.025ｇ、10ミリモル）
の溶液に、47％臭化水素酸１滴を含有する氷酢酸
（30ml）中臭素（1.60ｇ、10ミリモル）の溶液を
急激に撹拌しながら20〜25℃で滴加する。20分後
に臭素は消費されてしまう。この溶液を水に注
ぎ、生成する沈澱を集取し、充分に水洗し、そし
て真空乾燥すると粗製の４−ブロモ−1β−メチ
ル−5α−アンドロスタ−３，17−ジオン3.82ｇ
（100％）が得られる。 I.R.（KBr）：1740cm^-1（３−オキソ、17−オキ
ソ）。 ジメチルホルムアミド（100ml）中、上記のよ
うにして得らてた粗製のブロム化合物の溶液を乾
燥した塩化リチウム（７ｇ）とともに140〜150℃
で撹拌する。冷却したのちこの溶液を水に注ぎ、
そして生成する油状生成物をエーテルで抽出す
る。有機層を10％塩酸および水で洗浄し、乾燥
し、つぎに真空下で蒸発させる。ヘキサン／酢酸
エチル10〜30％を使用して残留物をシリカゲルの
クロマトグラフイーに付すと1β−メチル−アン
ドロスト−４−エン−３，17−０ジオン2.4ｇ
（80％）が得られる。I.R.（KBr）：1620（△⁴）、
1660（３−オキソ）、1735cm^-1（17−オキソ）。 酢酸ナトリウム（１ｇ）、無水クロロホルム
（30ml）、ホルムアルデヒド−ジエチルアセタール
（30ml、0.24モル）、ホスホリルクロリド（3.8ml、
0.04モル）および1β−メチルアンドロスト−４−
エン−３，17−ジオン（0.811ｇ、2.7ミリモル）
の混合物を約７時間すなわち出発物質が消失する
まで還流下で撹拌する。この懸濁物を放冷し、そ
して急激に撹拌しながら水層のPHがアルカリ性に
なるまで（〜１時間）飽和の炭酸ナトリウム溶液
を滴加する。有機層を分離し、水で中和し、そし
て硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で濃縮した
のち溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用し
て油状残留物をシリカゲルのクロマトグラフイー
により精製する。このようにして純粋な1β−メ
チル−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
３，17−ジオンが60％の収率（0.195ｇ）で得ら
れる。 I.R.（KBr）：3100（６＝CH₂）、1735（17−オキ
ソ）、1680（３−オキソ）、1630、1660cm^-1（△⁴
および６＝CH₂）。 同様に操作することによりつぎの化合物が製造
される。 1β−エチル−６−メチレンアンドロスト−４
−エン−３，17−ジオン、 1β−メチル−６−エチリデンアンドロスト−
４−エン−３，17−ジオン、および 1β−エチル−６−エチリデンアンドロスト−
４−エン−３，17−ジオン。 実施例 ７ 第３級ブタノール中、アンドロスト−４−エン
−３，17−ジオンの溶液を沸騰するまで加熱し、
そして第３級ブタノール中カリウム第３級ブトキ
シドの沸騰溶液に加える。第３級ブタノール中の
メチルクロリドを徐々に加える。この溶液を冷却
し、濃塩酸で酸性にし、そして水で希釈する。過
剰の第３級ブタノールを真空下で除去し、そして
水層を酢酸エチルで抽出する。合した抽出液を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下
に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフイーに付し、そしてヘキサン／酢酸エチルで
溶出する。溶出物を蒸発させ、そして残留物をエ
ーテルから結晶化すると４−メチルアンドロスト
−４−エン−３，17−ジオンが得られる。 I.R.（KBr）：1735（17−オキソ）、1660（３−オキ
ソ）、1620cm^-1（△⁴）。 別法としてはアンドロスト−４−エン−３，17
−ジオン、チオフエノール、40％水性ホルムアル
デヒド、トリエチルアミンおよびエタノールの混
合物を約48時間加熱還流する。この冷却溶液を水
性水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてエーテル
で抽出することにより生成物を単離する。エーテ
ル抽出液を水洗し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥する。生成する残留物をヘキサンで摩砕して、
チオフエノールおよびホルムアルデヒドから誘導
されたすべての縮合副生成物を除去する。そのよ
うにして得らてた４−フエニルチオメチルアンド
ロスト−４−エン−３，17−ジオンをアセトンに
溶解し、そして還流しているアセトン中ラネーニ
ツケルの懸濁物に加えることにより脱硫する。こ
の混合物を撹拌下で約５時間還流する。その熱溶
液を過し、沸騰エタノールおよび水で触媒を洗
浄する。合した液を真空下で濃縮すると生成物
が固体状の塊として分離される。アセトン／ヘキ
サンから再結晶すると４−メチルアンドロスト−
４−エン−３，17−ジオンが得られる。 酢酸ナトリウム（１ｇ）、無水クロロホルム
（30ml）、ホルムアルデヒドジエチルアセタール
（30ml、0.24モル）、ホスホリルクロリド（3.8ml、
0.04モル）および４−メチルアンドロスト−４−
エン−３，17−ジオン（0.81ｇ、2.7ミリモル）
の混合物を約７時間すなわち出発物質が消失する
まで還流する。この懸濁物を放冷し、そして急激
に撹拌しながら飽和の炭酸ナトリウム溶液を水層
のPHがアルカリ性になるまで（〜１時間）滴加す
る。有機層を分離し、水で中和し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧下で濃縮したのちヘキ
サン／酢酸エチルを溶出剤として使用してその油
状残留物をクロマトグラフイーにより精製する。
このようにして純粋な４−メチル−６−メチレン
アンドロスト−４−エン−３，17−ジオンが60％
の収率で得られる。 I.R.（KBr）：3080（６＝CH₂）、1735（17−オキ
ソ）、1665（３−オキソ）、1635、1595cm^-1（△⁴
および６＝CH2）。 同様に操作することによりつぎの化合物が製造
される。 1β，４−ジメチル−６−メチレンアンドロス
ト−４−エン−３，17−ジオン、 1β−エチル−４−メチル−６−メチレンアン
ドロスト−４−エン−３，17−ジオン、 1β，４−ジエチル−６−メチレンアンドロス
ト−４−エン−３，17−ジオン、 ４−メチル−６−エチリデンアンドロスト−４
−エン−３，17−ジオン、および 1β，４−ジメチル−６−エチリデンアンドロ
スト−４−エン−３，17−ジオン。 実施例 ８ それぞれ活性物質25mgを含有する重量0.150ｇ
の錠剤はつぎのようにして製造される。 組成（10000錠に対して） ６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，17−ジオン 250ｇ 乳 糖 800ｇ とうもろこし澱粉 415ｇ タルク末 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−
３，17−ジオン、乳糖およびとうもろこし澱粉の
半分を混合する。つぎにこの混合物を網目0.5mm
の篩に押しつけて通す。とうもろこし澱粉（10
ｇ）温水（90ml）に懸濁し、そして生成するペー
ストを使用して上記の粉末を顆粒にする。顆粒を
乾燥し、網目1.4mmの篩にかけて粉砕し、つぎに
残りの澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネシ
ウムを加え、注意深く混合し、そして錠剤を製造
する。 実施例 ９ それぞれ活性物質20mgを含有する0.200ｇのカ
プセル剤が製造される。 500カプセルに対する組成 ６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，17−ジオン 10ｇ 乳 糖 80ｇ とうもろこし澱粉 ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この処方物を１カプセルあたり0.200ｇの量で
２個１組の硬質ゼラチンカプセルに入れてカプセ
ル剤を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （ただし式中、ＲおよびR₂はそれぞれ独立して
   水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そしてR₁は
   水素、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキルである）
   の化合物。 ２ 式（）（ただし式中、Ｒは水素またはC₁〜
   C₄アルキルであり、R₁は水素、弗素、塩素また
   はC₁〜C₄アルキルであり、そしてR₂は水素また
   はC₁〜C₄アルキルである）を有する特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（）（ただし式中、Ｒは水素、メチルま
   たはエチルであり、R₁は水素、弗素または塩素
   であり、そしてR₂は水素である）を有する特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
   −３，17−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，17−ジオン、 １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
   ４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
   ４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，
   ４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−クロロ−６−メチレンアンドロスタ−１，
   ４−ジエン−３，17−ジオン、 ６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン
   −３，17−ジオン、 ６−プロピリデンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−３，17−ジオン、 ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 ４−クロロ−１−メチル−６−メチレンアンド
   ロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオン、 １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，17−ジオン、および ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，17−ジオン からなる群より選ばれた特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ６ 一般式（） （ただし式中、ＲおよびR₂はそれぞれ独立して
   水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そしてR₁は
   水素またはC₁〜C₆アルキルである）の化合物を
   製造するにあたり、式（） （ただし式中、Raは水素またはC₁〜C₆アルキル
   であり、そしてＲおよびR₂は上記に定義された
   とおりである）の化合物を脱水素反応に付して式
   （）の化合物を得、そして所望により式（）
   の化合物の異性体混合物を分離して単一の異性体
   を得ることを特徴とする、上記式（）の化合物
   の製造法。 ７ 一般式（） （ただし式中、ＲおよびR₂はそれぞれ独立して
   水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そしてR₁は
   ハロゲンである）の化合物を製造するにあたり、
   式（） （ただし式中、ＲおよびR₂は上記に定義された
   とおりである）の化合物をハロゲン化水素化剤と
   反応させて式（）の化合物を得、そして所望に
   より式（）の化合物の異性体混合物を分離して
   単一の異性体を得ることを特徴とする、上記式
   （）の化合物の製造法。 ８ 適当な担体および／または希釈剤および活性
   成分として一般式（） （ただし式中、ＲおよびR₂はそれぞれ独立して
   水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そしてR₁は
   水素、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキルである）
   の化合物を含有する、進行したホルモン依存性の
   乳房、膵臓、子宮内膜および卵巣の癌を治療する
   ための薬学的組成物。 ９ 適当な担体および／または希釈剤および活性
   成分として一般式（） （ただし式中、ＲおよびR₂はそれぞれ独立して
   水素またはC₁〜C₆アルキルであり、そしてR₁は
   水素、ハロゲンまたはC₁〜C₆アルキルである）
   の化合物を含有する、前立腺肥大および前立腺過
   形成を治療するための薬学的組成物。