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JP2566574B2 - 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド - Google Patents

抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド

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JP2566574B2
JP2566574B2 JP62126850A JP12685087A JP2566574B2 JP 2566574 B2 JP2566574 B2 JP 2566574B2 JP 62126850 A JP62126850 A JP 62126850A JP 12685087 A JP12685087 A JP 12685087A JP 2566574 B2 JP2566574 B2 JP 2566574B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規ステロイド、とりわけ抗癌、抗肥満、
抗糖尿病および抗高脂血症剤として有用なアンドロステ
ロン誘導体に関する。
［従来技術］ ジヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびDHEA−
スルフェートは、ヒトの主要な副腎分泌産物である。コ
レステロールに次いでヒトの最も豊富なステロイドであ
るDHEA−スルフェートの血漿濃度は、年齢を増すに従っ
て、既知のステロイドの内で最も著しく低下する。
DHEA−スルフェートは、胎盤エストロゲンの主な前駆
体であり、末梢組織において活性アンドロゲンに変わり
得るが、DHEAもDHEA−スルフェートも、それ自体は通常
は明らかな生物学的機能を持っていない。これまでの幾
つかの研究により、このようなステロイドのレベルが正
常でない女性は乳癌になり易いと提案されている。例え
ば、以下の文献を参照のこと：ブラウンセイ（Brownse
y）ら、「プラズマ・デヒドロエピアンドロステロン・
スルフェート・レベルズ・イン・ペイシャンツ・ウィズ
・ビナイン・アンド・マリグナント・ブレスト・ディジ
ーズ（Plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels
in patients with benign and malignant breast dise
ase）」、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・カンサー
（Eur.J.Cancer）、８、131〜137頁（1972年）；バルブ
ルック（Bulbrook）ら、「リレイション・ビトウィーン
・ウリナリー・アンドロゲン・アンド・コルチコイド・
イクスクリーション・アンド・サブシークエント・ブレ
スト・カンサー（Relation between urinary androgen
and corticoid excretion and subsequent breast canc
er）」、ランセット（Lancet）、２、385〜398頁（1971
年）；ローズ（Rose）ら、「プラズマ・デヒドロエピア
ンドステロン・スルフェート、アンドロステンジオン・
アンド・コルチゾル、アンド・ウリナリー・フリー・コ
ルチゾン・イクスクリーション・イン・ブレスト・カン
サー（Plasma dehydroepiandrosterone sulfate,andros
tenedione and cortisol,and urinary free cortisol e
xcretion in breast cancer）」、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・カンサー、13、43〜47頁（1977年）；ワ
ン（Wang）ら、「スタディーズ・オブ・ザ・スルフェー
ト・エステルズ・オブ・デヒドロエピアンドロステロン
・アンド・アンドロステロン・イン・ザ・ブラッド・オ
ブ・ウィミン・ウィズ・ブレスト・カンサー（Studies
of the sulfate esters of dehydroepiandrosterone an
d androsterone in the blood of women with breast c
ancer）」、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・カンサ
ー、10、477〜482頁（1974年）；およびズモフ（Zumof
f）ら、「アブノーマル・24−アワー・ミーン・プラズ
マ・コンセントレーションズ・オブ・デヒドロイソアン
ドロステロン・アンド・デヒドロイソアンドロステロン
・スルフェート・イン・ウィミン・ウィズ・プライマリ
ー・オペラブル・ブレスト・カンサー（Abnormal 24−h
r mean plasma concentrations of dehydroisoandroste
rone and dehydroisoandrosterone sulfate in women w
ith primary operable breast cancer）」、カンサー・
リサーチ（Cancer Research）、41、3360〜3363頁、198
1年９月。
DHEAは、ホ乳類のグルコース−６−ホスフェートデヒ
ドロゲナーゼ（G6PDH）の非競合抑制物質であることも
わかっている。例えば、以下の文献を参照のこと：エス
テル（Oertel）ら、「ジ・イフェクツ・オブ・ステロイ
ズ・オン・グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲ
ナーゼ（The effects of steroids on glucose−６−ph
osphate dehydrogenase）、ジャーナル・オブ・ステロ
イド・バイオケミストリー（J.Steroid Biochem.）、
３、493〜496頁（1972年）およびマークス（Marks）
ら、「インヒビション・オブ・ママリアン・グルコース
−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ・バイ・ステロ
イズ（Inhibition of mammalian glucose−６−phospha
te dehydrogenase by steroids）」、プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Proc.Nat′l Acad.Sci）、米国、46、477〜452頁（19
60年）。更に、エン（Yen）ら、「プリベンション・オ
ブ・オベシティ・イン・Avy/a・マイス・バイ・デヒド
ロエピアンドロステロン（Prevention of obesity in A
vy/a mice by dehydroepiandrosterone）」、リピッズ
（Lipids）、12、409〜413頁（1977年）には、DHEAをVY
−Avy/aマウスに長期間投与すると、食欲を抑制するこ
と無く、肥満を防止できることが報告されている。
更に、C3HマウスをDHEAで長期間処置すると、食欲の
抑制無く体重増加を抑えるだけでなく、乳癌を顕著に抑
制し、老化を遅らせることも知られている。DHEAは、腫
瘍プロモーター（12−０−テトラデカノイルホルボール
−13−アセテート）の作用に拮抗して、マウス表皮およ
びラット腎上皮細胞ラインにおいて、3H−チミジンの取
り込みを刺激することがわかっている。以下の文献を参
照のこと：シュヴァルツ（Schwartz）、「インヒビショ
ン・オブ・スポンテイニャス・ブレスト・カンサー・フ
ォーメーション・イン・フィーメール・C3H−Avy/a・マ
イス／バイ・ロング−ターム・トリメート・ウィズ・デ
ヒドロエピアンドロステロン（Inhibition of spontane
ous breast cancer formation in famale C3H−Avy/a m
ice by long−term treatment with dehydroepiandrost
erone）」、カンサー・リサーチ（Cancer Res.）、39、
1129〜1132頁（1979年）；およびシュヴァルツら、「デ
ヒドロエピアンドロステロン：アンド・アンチ−オベシ
ティ・アンド・アンチ−カーシノゲニック・エージェン
ト（Dehydroepiandrosterone:and anti−obesity and a
nti−carcinogenic agent）」、ナト・カンサー（Nut.C
ancer）３、46〜53頁（1981年）。
ベン−デビッド（Ben−David）ら、「アンチ−ハイパ
ーコレステロレミック・イフェクト・オブ・デヒドロエ
ピアンドロステロン・イン・ラッツ（Anti−hyperchole
sterolemic effect of dehydroepiandrosterone in rat
s）」、プロシーディングス・オブ・ソサエティ・フォ
ー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メデ
ィシン（Proc.Soc.Expt.Biol.Med.）、125、1136〜1140
頁（1967年）には、DHEAは、マウスに対して抗高コレス
テロール血症作用を示すと記載されている。一方、コレ
マン（Coleman）ら（ダイアビーティーズ（Diabetes）3
1、830頁、1982年）は、C57BL/KsJ−db/dbマウスにDHEA
を投与すると、顕著な血糖低下作用があらわれると報告
している。後者の著者は、DHEAの処置効果は、そのエス
トロゲンへの代謝によるものであり得ると提案してい
る。
更に、DHEAおよび16α−ブロモエピアンドロステロン
は、エプシュタイン−バール（Epstein−Barr）ウイル
スによって誘発されるヒトリンパ球の幼弱化の抑制物質
であること、および16α−ブロモエピアンドロステロン
は、DHEAよりも強力な、ホ乳糖G6PDHの抑制物質である
ことも知られている。シュヴァルツら、カーシノゲンシ
ス（Carcinogensis）、第２巻、第７号、683〜686頁（1
981年）。
DHEAが前記のように有効であることが見出されたが、
長期間投与後にエストロゲン性作用が見られることは明
らかである。DHEA自体はエストロゲンではないが、エス
トロゲンに変換し得ることが知られている。更に、DHEA
の処置用量はかなり高い。従って、前記と同様のDHEAの
利点を有していながら、より強力で、エストロゲン性作
用を示さないステロイドが非常に望ましい。
［発明の記載］ 本発明は、新規ステロイドを提供する。
本発明のステロイドは、顕著な望ましい薬理学的性質
を示し、癌予防剤として特に有用である。
本発明のステロイドは、抗肥満剤、抗高血糖症剤、抗
老化剤および抗高コレステロール血症剤としても有用で
ある。
本発明は、エストロゲン性作用の無い、抗癌、抗肥
満、抗高血糖症、抗老化および抗高コレステロール血症
剤として有用なステロイドをも提供する。
本発明は、癌、肥満、老化、糖尿病および高脂血症の
治療および／または予防方法をも提供する。
本発明は、自己免疫疾患、例えばクーム（Coomb）陽
性溶血性貧血および紅斑性狼瘡の治療および／または予
防に有用なステロイドをも提供する。
本発明は、式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
は低級アルコキシ； Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し； ｎは、Ｂ環が不飽和の場合は１であり、Ｂ環が飽和の場
合は２であり、ただし ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される新規ステロイドを提供する。
前記式中、（Ra）２（ａは1,2,4,5,6または７の整数
である。）は、ステロイド環上の特定の数字で示される
位置に置換基が２個存在することを示す。それぞれの位
置の各Raは、同一または異なりそれぞれ個別に水素また
は低級アルキルである。例えば、（R1）２は、各R1が同
一または異なりそれぞれ個別で、水素または低級アルキ
ルであることを示す。
前記式中、それぞれの環は、式： のように示され、化合物（IA）に関しては、Ｂ環は飽和
でも不飽和でもよい。
は、エキストラ（余分）の結合が存在し得ることを示
す。Ｂ環が２重結合を有する場合はｎは１であり、式： に示すように、本発明のステロイドのＢ環に結合してい
るR5は１個だけである。Ｂ環が飽和である場合はｎは２
であり、式： に示すように、R5置換基２個がＢ環に結合している。
α位にある置換基は、置換基とステロイド核とを連結
する破線（……）で示される。β位にある置換基は、置
換基とステロイド核とを連結する実線（−）で示され
る。α位またはβ位に置換基が存在し得る場合は、置換
基を破線と実線を並べてステロイド核に連結して示す。
更に、IUPAC命名法によると、本発明のステロイドは、
式： で示されるように炭素原子に番号が付けられ、IUPAC規
定立体構造を有する。
本発明は、患者（例えばホ乳動物）に本発明の新規ス
テロイドの処置有効量を投与することを含んで成る、
癌、肥満、老化、糖尿病、高脂血症および自己免疫疾
患、例えば紅斑性狼瘡およびクーム陽性溶血性貧血の予
防方法を提供する。
本発明によると、驚くべきことに、前記の特定の構造
を有するステロイド（以下、詳細に記載する。）は、毒
性または望ましくないエストロゲン性作用が無く、重要
な薬理学的性質を有することがわかった。すなわち、驚
くべきことに、本発明のステロイドは、癌予防、抗肥
満、抗糖尿病、抗老化、抗自己免疫疾患および抗高コレ
ステロール血症剤として有用であるが、DHEAよりも強力
であり、DHEAとは異なって、エストロゲン性作用をほと
んどまたは全く示さないことがわかった。その上、本発
明の化合物は、DHEAとは異なって、肝肥大を起こさず、
カタラーゼ活性を高めることもない。
本発明において、アルキル基は、好ましくは、炭素原
子を５個まで有する直鎖または分枝状であってよい低級
アルキルである。メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、アミルなどが例
示される。最も好ましいアルキル基は、メチルである。
ハロゲン原子は、好ましくはBr、ＦまたはCl、とりわ
けＦである。
処置効果を著しく変えずに、前記化合物の構造を修飾
することができる。例えば、アルキル基を、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アルコキシなどのような１個またはそれ
以上の種々の置換基で置換することができる。
化合物（IA）の一態様は、式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
は低級アルコキシ；および Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し、 ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される。
化合物（IA）の他の態様は、式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキル；お
よび Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し、 ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される。
化合物（IA）の好ましい態様は、式： ［式中、ＺおよびＸは前記と同意義である。］ で示される。
好ましい化合物（II）は、５α−アンドロスタン−17
−オン誘導体である。特に好ましい化合物は、式： で示される。
本発明の特に代表的な化合物には、次のようなものが
ある： 16α−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−オン； 16α−フルオロ−５−アンドロステン−17−オン； 16α−フルオロ−16β−メチル−５−アンドロステン−
17−オン； 16α−メチル−５−アンドロステン−17−オン； 16β−メチル−５−アンドロステン−17−オン； 16α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−17−オン； 16α−フルオロ−５α−アンドロスタン−17−オン； 16α−フルオロ−16β−メチル−５α−アンドロスタン
−17−オン； 16α−メチル−５α−アンドロスタン−17−オン； 16β−メチル−５α−アンドロスタン−17−オン。
本発明のステロイドは、従来の有機合成法に従って合
成される。以下に説明する幾つの方法は、本発明のステ
ロイドの合成に用いることができる。
例えば、本発明のステロイドを、既知または容易に入
手し得るステロイド（例えばジヒドロエピアンドロステ
ロン（DHEA））から、当業者既知のアルキル化、ハロゲ
ン化、ヒドロキシル化または置換の方法によって合成す
ることができる。アルキル基とハロゲンまたはヒドロキ
シ基との両方を有する最終生成物を得るために、種々の
置換基をどのような順序でステロイドに加えてもよい
が、ハロゲン化、ヒドロキシル化または置換工程の前に
アルキル化を行うことが好ましい。
以下に示す反応において、所定の試薬を、反応媒体、
例えば生成物および反応物質に対して不活性で、反応物
質を溶解する溶媒に入れる。溶媒の例には、エーテル、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ピリジンなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。反応は、以下に記載する所定の環置換を行う
のに充分な温度および圧力で行う。1atmの圧力では、温
度は−80℃〜還流温度である。
アルキル化 炭素−１のアルキル化 炭素−１におけるアルキル化の代表例、とりわけ１α
−メチル−デスオキシDHEAの合成法を反応式Ｉに示す。
17β−アセトキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−
オン８を、例えばＮ−ブロモサクシンイミド（NBS）で
アリル臭素化した後、亜鉛で処理して、非共役エノン９
を与える。有機金属アルキル化剤、例えばジメチルリチ
ウム銅によってアルキル化を行うと、１α−メチルケト
ン10aが得られる。この段階で、10aのケト基を、ウォル
フ−キシュナー（Wolff−Kishner）反応またはそのファ
ン−ミンロン（Huang−Minlon）改良法によってメチレ
ンに変換し得る。このような激しい反応条件によって炭
素−17アセテートの加水分解が起こり、ヒドロキシデス
オキシ誘導体17β−ヒドロキシ−１α−メチル−５−ア
ンドロステンが得られる。ピリジン中の三酸化クロムの
ような酸化剤で酸化することによって、デスオキシ誘導
体を最終生成物（11）に変換することができる。
炭素−２のアルキル化 炭素−２のアルキル化の例を、以下の反応式２に示
す。
テストステロン（Ｉ）を、強塩基、例えばｔ−BuOK、
ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピル
アミド（LDA）、NaNH2、Et2Ni、ｎ−ブチルリチウムな
どの存在下に、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でア
ルキル化すると、２α−および２β−アルキル−17β−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オンの混合物
（２および３）が得られる。この混合物を、メタノール
中のナトリウムメトキシドのような強塩基で処理する
と、２β−アキシャルアルキルがエピマー化して、２α
−エカトリアル配置（２）となる。２を、トルエン中の
酢酸無水物（Ac2O）およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐ
−TSA）のようなアセチル化剤でアセチル化することに
よって、２α−アルキル−3,5−アンドロスタジエン−
3,17−ジアセテート（４）が得られる。ジアセテート
（４）を、95％エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム
で処理すると、２α−メチル−３β−ヒドロキシ−５−
アンドロステン−17−アセテート（５）が得られる。５
を、酸化剤、例えばジョーンズ試薬（ピリジン中の酸化
クロム）などで酸化すると、ケトン（６）が得られる。
６のケト基は、ウォルフ−キシュナー反応またはそのフ
ァン−ミンロン改良法によってメチレン基に変換され
る。この生成物を加水分解した後、三酸化クロムのよう
な酸化剤で酸化すると、対応する17−ケトン（７）が得
られる。
また、反応式2Aに示すように、別の経路で５から７を
生成することもできる。５をＯ−フェニレンホスホロク
ロリジト（OPPC）と反応させると、１α−メチル−３−
ヨード−５−アンドロステン−17−アセテート（８）が
生成する。８を亜鉛および酸で還元し、加水分解し、三
酸化クロムのような酸化剤で酸化すると、最終生成物７
が得られる。
炭素−４のアルキル化 炭素−４のアルキル化および４α−メチルDHEAの合成
法を反応式４に示す。
反応式４に示すように、テストステロン1aを、例えば
カリウムｔ−ブトキシドおよびヨウ化メチルを用いてア
ルキル化すると、４−メチルテストステロン1bが得られ
る。４−メチルテストステロンを、四塩化炭素中のＮ−
ブロモサクシンイミドでアリル臭素化すると、６β−ブ
ロモ−４−メチルアンドロスタ−４−エン−17−オール
−３−オン（２）が得られる。当業者既知の標準的な保
護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル誘導体でＣ−17
アルコールを保護すると、３が得られる。３のケトン
を、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元すると、
臭素が脱離し、二重結合の位置が移動して、４が得られ
る。４をOPPCと、次いでヨウ素およびZn/AcOHと反応さ
せると、デスオキシ生成物５が得られる。保護基を除去
し、得られるＣ−17アルコールを酸化することによっ
て、Ｃ−17ケトン７が得られる。
炭素−６のアルキル化 ウー・シュタッヘ（U.Stache）およびヴェー・フリッ
シュ（W.Fritsch）、リービッヒス・アナーレン（Liebi
gs Analen）1966年、697、204頁の方法により、ステロ
イドを炭素−６においてアルキル化し得る。炭素−６の
アルキル化の方法を以下に示す： ３α,5−シクロステロイド、例えば３α,5−シクロ−
５α−アンドロスタン−6,17−ジオン17−ケタール１
は、ステロイド５−エン−３β−トシレートおよびメシ
レートを加溶媒分解し、次いでＣ−６水酸基を酸化する
ことによって容易に得られる。例えばヴィッティッヒ反
応によって１をアルキル化すると、６−メチレン−３
α,5−シクロ−５α−アンドロスタン−17−オン17−ケ
タール２が生成する。２を水性酸で処理すると、水が付
加し、３β−ヒドロキシ−６−メチルアンドロスタ−５
−エン−17−オン３が生成する。３をOPPC/ヨウ素で、
次いで希酸（例えばAcOH）中の亜鉛で処理すると、最終
生成物４が得られる。
炭素−７のアルキル化 炭素−７のアルキル化方法を以下に示す： アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン17−ケタ
ール１を、塩化銅のようなルイス酸の存在下に、臭化メ
チルマグネシウムでアルキル化すると、共役付加によっ
て、７α−メチルアンドロスタ−５−エン−3,17−ジオ
ン17−ケタール２が生成する。四塩化炭素中のＮ−ブロ
モサクシイミドを用いて２をアリル臭素化すると、６β
−ブロモ−７α−メチルアンドロスタ−４−エン−3,17
−ジオン17−ケタール３が得られる。３のケトンを水素
化リチウムアルミニウムで還元すると、二重結合の移動
および臭素の脱離を共なって４が得られる。水性酸でＣ
−17ケトンを脱保護すると、３β−ヒドロキシ−７α−
メチルアンドロスタ−５−エン−17−オン５が得られ
る。置換グリニヤール試薬（すなわち、Ｒ＝CH3、C
2H5、C3H7）を用いると、より炭素数の多い同様の化合
物を合成することができる。２をDDQ（ジクロロジシア
ノキノン）で処理してＣ−７にオレフィンを形成して、
７β−エピマーを合成することができる。このオレフィ
ンを触媒還元は、ステロイドのα面から起こり、７β−
メチルステロイド、すなわち７β−メチルアンドロスタ
−５−エン−3,17−ジオン17−ケタールが得られる。前
記のような幾つかの反応によって、３β−ヒドロキシ−
７β−メチルアンドロスタ−５−エン−17−オン（5a）
が得られる。５または5aを当業者既知の置換反応に付す
ことによって、例えば、コレー（Corey）およびアンダ
ーソン（Anderson）、JOC、32、4160頁（1967年）の方
法に従って、５または5aをＯ−フェニレンホスホロクロ
リジトおよびヨウ素と反応させることによって、デスオ
キシ誘導体が合成される。次いで、生成物を酸（例えば
酢酸）中の亜鉛と反応させると、７−メチラ−５−エン
−17−オン誘導体が得られる。
炭素−11のアルキル化 炭素−11のアルキル化方法は、以下の通りである： Ｃ−11ケトンの障害の故に、水素化物によるアンドロ
スタ−５−エン−3,11,17−トリオン１の選択的還元に
よって、Ｃ−3,C17ジヒドロキシステロイド2a（Ｒ＝
Ｈ）が得られ、これを保護すると、ビス−（ジメチル−
ｔ−ブチルシリル）エーテル2b（Ｒ＝Si（CH3）2t−B
u）が得られる。Ｃ−５オレフィンに、HClのようなハロ
ゲン化水素を付加すると、５α−クロロ−３β,17β−
ジヒドロキシアンドロスタ−５−エン−11−オン、3,17
−ビス−（ジメチル−７−ブチルシリル）エーテル３が
得られる。メチルリチウムのようなアルキルリチウムに
よるアルキル化は、障害のより少ない部分から起こり、
５−クロロ−11β−メチル−アンドトスタン−３β,11
β,17β−トリオール−3,17−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チルシリル）エーテル４が得られる。４を塩化チオニル
−ピリジンを反応させると、脱水生成物５が得られる。
５の触媒水素化により、11β−メチル生成物６が得られ
る。クロロシリルエーテル６を塩基で、次いでテトラブ
チルアンモニウムフルオリドで処理すると、11β−メチ
ル−５−アンドロステン−３β,17β−ジオール７が得
られる。選択的シリル化により、11β−メチル−５−ア
ンドロステン−3,17−ジオール−３−ジメチル−ｔ−ブ
チルシリルエーテル８が得られる。８のＣ−17アルコー
ルを酸化すると９が得られ、３−アルコールの脱保護に
より、11−メチルアンドロスタ−５−エン−３β−オー
ル−17−オン10（11β−メチルDHEA）が得られる。置換
および転位反応によって、例えば水酸基をOPPC、ヨウ素
および希酸中の亜鉛と反応させることによって、最終生
成物11（11β−メチル−５−アンドロステン−17−オ
ン）が得られる。
炭素−16のアルキル化 炭素−16のアルキル化方法は以下の通りである： DHEA3−テトラヒドロピラニルエーテルの17−ケトジ
メチルヒドラゾンを、塩基としてｎ−ブチルリチウムを
用い、ハロゲン化アルキルRXを反応させることによっ
て、16α−アルキル化ステロイドが得られる。水性テト
ラヒドロフラン中の塩化銅でヒドラゾン分解することに
よって、テトラヒドロピラニルエーテルの分解を伴って
Ｃ−17ケトンが再生され、16α−アルキル−３−ヒドロ
キシ−アンドロスタ−５−エン−17−オン（２）が得ら
れる。当業者既知の方法によって、例えば２をOPPC、ヨ
ウ素および酸中の亜鉛と反応させることによって、２を
３に変換する。
炭素−16のヒドロキシル化 炭素−16のヒドロキシル化方法は以下の通りである： ３−デスオキシDHEAをα−ハロゲン化剤（例えば臭
素、塩素、ヨウ素、メタノール中の臭化銅など）でハロ
ゲン化すると、16α−ブロモDHEA２が得られる。これ
を、酸素の存在下に水性塩基で加水分解すると最終生成
物が得られる。
炭素−16のハロゲン化 炭素−16のハロゲン化方法は以下の通りである： 16β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−オン
（１）を、フッ素化剤、例えばジエチル（２−クロロ−
1,1,2−トリフルオロエチル）アミンと反応させると、1
6α−フルオロ−５−アンドロステン−17−オン２が得
られる。
また、例えば式３で示されるエンミドを、パークロリ
ルフルオリドのようなフッ素化剤で処理することによっ
て２を合成することもできる。フルオロエンミドアセテ
ートを水性酸で加水分解すると４が得られる。当業者既
知の方法によって、例えば４をOPPC/I2と反応させるこ
とによって、４の３−水酸基をハロゲンで置換して５を
得ることができる。５を、金属の存在下に酸で還元する
と、例えば酢酸中の亜鉛で還元すると、２が得られる。
最後に、フィンケルシュタイン（Finkelstein）反応
条件下に以下のように合成される対応するハロゲン化物
から、当業者既知のフッ素化剤、例えばＮ−メチルピロ
リドンまたはテトラメチレンスルホン中のAgF、HgF2、K
Fなどを用いて、2aを合成することができる。
アンドロスタ−５−エン−17−オン１を臭化銅と反応
させることによって、16α−ブロモ−アンドロスタ−５
−エン−17−オン2cが得られる［イー・アール・グラジ
アー（E.R.Glazier）、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、1962年、27、4397
頁］。１を、塩化銅および塩化リチウムと反応させる
と、16α−クロロ−アンドロスタ−５−エン−17−オン
2b［イー・エム・コソワー（E.M.Kosower）ら、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、1963年、2
8、632頁］が得られる。
17−ヒドロキシアンドロスタ−5,16−ジエン17−アセ
テート１を酢酸水銀と反応させ、次いでヨウ素カリウム
で処理すると、Ｃ−16α−ヨウ化物が得られ、これを酸
で加水分解すると、16α−ヨードアンドロスタ−５−エ
ン−17−オン2dが得られる。2dとフッ化銀との反応によ
り、16α−フルオソアンドロスタ−５−エン−17−オン
2aが得られる。
更に、2cをNaI/アセトンと一晩反応させると、16α−
および16β−Ｉ−アンドロスタ−５−エン−17−オンの
混合物が得られる。
同様に、適当な出発物質を使用して、以下の生成物を
も合成できる： 16β−メチル−16α−フルオロアンドロスタ−５−エ
ン−17−オン。
アルコキシ化 アルコキシ基は、反応するアルコールから誘導され
る。例えばメトキシ置換基は、カセリオ（Caserio）
ら、JACS、80、2584頁（1958年）の方法に従って、対応
するアルコールを塩化メチレン中で三フッ化ホウ素およ
びエーテル性ジアゾメタンと反応させると生成する。同
様に、エトキシ置換基は、対応するアルコールを、塩化
メチレン中で三フッ化ホウ素およびエーテル性ジアゾエ
タンと反応させると生成する。また、ウィリアムソン反
応条件下に、アルコールをRX（Ｘは、ハライドトリレー
トまたはメシレートのような有機脱離基、およびＲは低
級アルキルである。）と反応させることによって、アル
コキシ置換基をステロイド環に付加することもできる。
アルコールの脱プロトン化に通例使用する塩基、例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウム、水
酸化ナトリウム、トリエチルアミノまたはジイソプロピ
ルエチルアミンのいずれを用いてもよい。反応温度は、
−78℃〜還流温度である。反応は、反応物質のいずれを
も溶解し、反応物質にも生成物にも不活性な溶媒中で行
う。溶媒の例としては、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン
などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
ウィリアムソン合成において、当業者既知の保護基を
用いてケトンを保護する。使用可能な多くの保護基の例
は、「プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック
・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthes
is）」、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Gree
n）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley
and Sons）、1981年に記載されている。例えば、ケトン
をエチレンケタールとして保護する。
水素化 当業者既知の合成経路によって、本発明のアンドロス
タン−17−オン誘導体を合成することができる。例え
ば、対応する５−アンドロステン−17−オン誘導体を、
水素、パラジウム、プラチナまたはニッケルのような還
元剤で触媒水素化することによって、種々の５−アンド
ロスタン−17−オン誘導体が得られる。16−ハロおよび
16−ヒドロキシ−５−アンドロスタン−17−オンは、５
−アンドロステン−17−オンを５−アンドロスタン−17
−オンに代えて、前記「炭素−16の水素化」および「炭
素−16のハロゲン化」の方法に従って合成できる。
５−アンドロスタン−17−オンは、３−デスオキシDH
EAの触媒水素化によって合成される。３−デスオキシ化
合物は、対応する３−ヒドロキシ化合物から当業者既知
の方法によって得られる。
例えば、 テトラヒドロフランのような不活性溶媒に溶解したDH
EAを、Ｏ−フェニレンホスホロクロリジトと反応させ
る。得られる生成物をヨウ素を反応させて、３−ヨード
誘導体を得、これを、酢酸中の亜鉛のようなルイス酸と
反応させて対応する３−デスオキシ化合物を得る。
以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する： ［実施例］ 実施例１ A.16α−フルオロ−５−アンドロステン−17−オン ピリジン120ml中のオキシム30.0g溶液に、10℃で攪拌
しながら、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリ
ド30.0gを加えた。温度を10±２℃に保ちながら、溶液
を２時間攪拌した。透明な橙黄色の反応混合物を氷水１
に加え、得られた橙色油状懸濁液を、塩化メチレン50
0mlで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム
に通し、蒸発乾固した。トルエンを数回加えた後、減圧
乾燥して、ピリジンを殆ど除去した。橙色半結晶性残渣
を塩化メチレン500mlでとかした。不溶性フラクション
を濾過し、塩化メチレンで洗い、廃棄した。濾液に等容
量のエタノールを加えた。空気流中で約300mlに濃縮す
ると、黄色針状晶21.1gが得られた。融点228〜230℃
で、母液の分別結晶化によって、更に1.90gの結晶が得
られた。融点227〜230℃。収量23.0g（76.7％）；λ ma
x3320、1530（NHCOCH3）、1732、1240、1030cm-1（３β
−アセテート）。
B.ピリジン中における17−アセトアミド−5,16−アンド
ロスタジエン−3B−オールアセテートとパークロリルフ
ルオリドとの反応 ［エス・ナカニシ（S.Nakanishi）、ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.７、108頁
（1964年）参照］ ピリジン400ml中のエナミド7.50gの溶液に、パークロ
リルフルオリドを、０〜５℃で４分間通した。反応混合
物を氷水1500mlに加え、攪拌しながら濃塩酸をゆっくり
と加えてpH1〜２とした。無色結晶性沈澱を濾過し、充
分に水洗した。塩化メチレン−イソオクタンから再結晶
すると、淡黄色角柱状晶4.40gが得られた。融点165〜16
9℃、λ max3250、1635（NHCOCH3）1735、1240、1030cm
-1（3B−アセテート）。母液の分別結晶化によって、更
に0.52gの結晶が得られた。融点162〜165℃。収量4.92g
（66％）。最終母液残留物3.03g、酸加水分解して16α
−フルオロ−17−オンを得るのに充分に純粋であった
（Ｃ参照）。
C.フルオロエナミドアセテートの酸加水分解による16α
−フルオロ−３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−
17−オンの合成 無水テトラヒドロフランおよび水各150ml中のフルオ
ロエナミドアセテート4.20gの溶液に、濃塩酸15mlを加
えた。混合物を14時間還流した後、塩化メチレンおよび
水に分配した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムに
通し、蒸発乾固させた。アセトン−イソオクタンから結
晶化すると、細かい針状晶3.16gが得られた。融点145〜
147℃、収率96％、λ max3350（ヒドロキシル）、1752c
m-1（16−フルオロ−17−オン）。
D.3β−ヨード−16α−フルオロ−５−アンドロステン
−17−オンの合成 ［コレー（Corey）およびアンダーソン（Anderso
n）、JOC32、4160頁、1967年参照］ 無水THF10ml中のピリジン0.41mlおよびＯ−フェニレ
ンホスホロクロリジト06mlの溶液に、０℃で、THF10ml
中のヒドロキシフルオロケトン153g（5mmol）を加え
た。室温で２時間攪拌後、塩化ピリジニウムを濾過し、
THFで洗った。溶媒を減圧除去後、粗亜リン酸エステル
を塩化メチレン25mlに溶解し、室温で３時間、ヨウ素1.
27gで処理した。15mlの1N水酸化ナトリウムおよび水で
反応混合物を充分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通
し、塩化メチレン／メタノールから結晶化した。収量1.
85g（92.5％）、融点165〜167℃（分解）、λ max1755c
m-1（16−フルオロ−17−オン）。
E.ヨードフルオロケトンと亜鉛／酢酸との反応 氷酢酸40ml中の３β−ヨード−16α−フルオロ−５−
アンドロステン−17−オン1310mg（3.28mmol）の溶液
に、亜鉛粉末2.62gを加えた。混合物を50〜55℃で１時
間攪拌後、塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を
希水酸化ナトリウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムに通し、蒸発乾固した。塩化メチレン−メタノールか
ら結晶化すると、無色板状晶630mgが得られた。融点167
〜169℃。母液の分別結晶化によって、更に140mgの結晶
が得られた。融点165〜167℃。収量770mg（81.0％）：
λ max1752cm-1（16−フルオロ−17−オン）。
実施例２ 16α−ブロモ−５−アンドロステン−17−オンの合成 メタノール２中の５−アンドロステン−17−オン1
0.88g（40mmol）の溶液を、CuBr2 26.8g（120mmol）と
共に17時間還流した。反応混合物を水２に加え、生成
した結晶性懸濁液を５℃で数時間攪拌した。生成物を濾
過し、水洗し、無色針状晶としてメタノールから再結晶
した:7.95g、融点172〜174℃、2.00g、融点165〜168
℃。溶出剤として酢酸エチル/n−ヘキサンを用いて高速
液体クロマトグラフィー（HPLC）を行うと、16α−ブロ
ミド0.58gが更に得られ、収量が10.53g（75.0％）に上
がった。更に、16β−ブロモ−５−アンドロステン−17
−オン800mg（5.7g）（融点149.5〜152℃）が得られ
た。16,16−ジブロモ−５−アンドロステン−17−オン7
5mg（融点194〜195℃）も得られた。
実施例３ 16α−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−オンの合
成 酸素雰囲気中で、ピリジン300mlおよび水64ml中の16
α−ブロモ−５−アンドロステン−17−オン7.92g（20m
mol）の溶液に、1N−NaOH 36ml（36mmol）を加えた。混
合物を酸化雰囲気中で室温で15分間攪拌後、濃HCl 330m
lを含有する氷水１に加えた。生成した結晶沈澱物を
濾過し、水洗し、エタノールから再結晶して葉状晶2.80
g（融点168〜172℃）を得た。溶出剤としてイソプロピ
ルアルコール/n−ヘキサンを用いて、母液をシリカゲル
カラムによるHPLCに付すと、淡黄色角柱状物1.4g（融点
170〜174℃）が更に得られた。16α−オールの全収量は
3.94g（68.4％）であった。
実施例４ 16α−メチル−５−アンドロステン−17−オン、16β−
メチル−５−アンドロステン−17−オンおよび16β−メ
チル−16α−フルオロ−５−アンドロステン−17−オン
の合成 I.16−メチル−３−アセトキシ−5,16−プレグナジエン
−20−オン−オキシム（２）の合成 ヒドロキシルアミノ塩酸塩3.50g（50mmol）を含有す
る、エタノール100mlおよびピリジン10mlの混合物中の1
6−メチル−３β−アセトキシ−5,16−プレグナジエン
−20−オン3.70g（10mmol）の溶液を１時間還流した。
反応混合物を水に加え、粗生成物を濾過し、水洗した。
塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムに通し、減
圧下に蒸発乾固して、粗オキシムを得た。
II.Iのベックマン転位 ピリジン15ml中の20−オン3.70gからの粗オキシム
を、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド3.75
gで、10℃で２時間処理した。反応混合物を氷水に加え
ると、濾過可能な固体が生成し、これを充分に水洗し
た。乾燥した生成物は、17−アセトアミド−16−メチル
−5,16−アンドロスタジエン−３β−オールアセテート
（3.88g）であった。
III.３とパークロリルフルオリド／ピリジンとの反応 実施例1Bと同様に、ピリジン100ml中の16−メチルエ
ナミドアセテート1.94gの溶液を、FClO3で４時間処理し
た。反応混合物を氷水に加え、冷濃HClを加えて反応混
合物のpHを１にした。生成した沈澱を濾過し、水洗し
た。生成物を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウ
ムに通すと、粗フルオロメチルエナミドアセテート
（４）が得られた。
IV.16β−メチル−16α−フルオロ−３−ヒドロキシ−
５−アンドロステン−17−オン（11）の合成 テトラヒドロフラン100mlおよび水100ml中の（４）の
溶液を、濃塩酸10ml中で14時間還流した。反応混合物を
塩化メチレンおよび水に分配し、有機相を無水硫酸ナト
リウムに通した。粗ヒドロキシメチルフルオロケトン
を、イソプロピルアルコール/n−ヘキサンを用いたシリ
カゲルカラムHPLCに付した。主生成物をメタノールから
再結晶すると、長針状晶（420mg、融点177〜180℃;90m
g、融点170〜173℃）が得られた。結晶生成物からの母
液残留物350mgを次の工程に使用した。
V.16−メチル−16−フルオロ−５−アンドロステン−17
−オンの合成 前工程で得られた粗３−オール４（350mg）を、０℃
で、ピリジン90μおよびＯ−フェニレンホスホロクロ
リジト130μを含有する塩化メチレン5mlに加えた。室
温に２時間放置後、粗ホスファイトをヨウ素280mgで処
理し、得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応
混合物を1N−NaOH 6mlおよび水10mlで充分に洗い、硫酸
ナトリウムに通し、乾燥した。粗３−ヨウ化物（12）混
合物140mgを、酢酸2ml中で、亜鉛粉末300mgで65〜70℃
で１時間処理した。反応混合物を塩化メチレンおよび水
に分配後、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いた
シリカゲルカラムHPLCに付した。水性アセトンから、よ
り移動性の大きい副生成物が板状晶12.5mg（融点122〜1
23℃）として結晶化した。この赤外スペクトルは、16α
−メチル−16β−フルオロ−５−アンドロステン−17−
オンの構造と一致していた。より移動性の小さい主生成
物は、メタノールから針状晶（48.5mg、融点173〜175
℃）として結晶化した。この赤外スペクトルは、16β−
メチル−16α−フルオロ−５−アンドロステン−17−オ
ン（13）と一致していた。
VI.16−αおよび16−β−メチル−５−アンドロステン
−17−オンの合成 THFおよび水各100ml中で、粗メチルエナミドアセテー
ト1.94gを、濃HCl 10mlと共に3.5時間還流した。通常の
処理をした後、粗ヒドロキシメチルケトン（５および
６）を３−アセテートとして分析した。イソオクタン／
酢酸エチル（21:4）中で、極性生成物（Rf 0.17）と移
動性生成物（Rf 0.21）との比は約3:1であった（それぞ
れ、16α−メチルおよび16β−メチル−17−オンを表
す。）。最初の３−ヒドロキシ混合物を結晶化すると、
純16β−メチル−５−アンドロステン−17−オン（６）
（融点168〜170℃）425mgが得られた。母液残留物660mg
は、16αおよび16β−メチル−３−ヒドロキシ−17−オ
ン（５および６）の混合物であった。この混合物と塩化
メチレン6mlの溶液を、ピリジン180μおよびＯ−フェ
ニレンホスホロクロリジト260μを含有する塩化メチ
レン6mlに０℃で加え、混合物を室温で２時間放置し
た。ヨウ素560mgを粗ホスファイトに添加後、室温で2.5
時間反応させた。反応混合物を1N−NaOH 10mlおよび水1
0mlで洗った。ヨウ化物（７および８）の混合物を、酢
酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムHPLCに付
した。より移動性の大きい生成物16α−メチル−３β−
ヨード−５−アンドロステン−17−オン、（７）を、針
状晶（120mg、融点150〜151.5℃）としてメタノールか
ら結晶化した。λ max1728cm-1（16α−メチル−17−オ
ン）［ニーフ（Neef）ら、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（JOC）43、4579頁、1978年参
照］。
移動性の小さい生成物16β−メチル−３β−ヨード−
５−アンドロステン−17−オン（８）は、メタノールか
ら針状物（200mg）として結晶化した。融点151〜153
℃、λ max1734cm-1（16β−メチル−17−オン、ニーフ
による）。
酢酸2.5ml中の16α−メチル３β−ヨード−５−アン
ドロステン−17−オン（７）を、亜鉛粉末180mgで、65
〜70℃で１時間処理した。生成物を水性アセトンから結
晶化すると、針状晶40mgが得られた。融点92〜95℃。赤
外分析は、16α−メチル−５−アンドロステン−17−オ
ン（９）と一致した。
９の合成と同様に、酢酸5ml中の16β−メチル３β−
ヨード−５−アンドロステン−17−オン（８）を、亜鉛
粉末400mgで処理すると、メタノールから板状晶95mgが
得られた。融点102〜103℃。赤外分析は、16β−メチル
−５−アンドロステン−17−オン（10）の構造と一致し
た。
実施例５ 16α−ブロモ−５−アンドロスタン−17−オンの合成 A.方法１ ３α−ヨード−５α−アンドロスタン−17−オンの合
成 エピアンドロステロン14.5g（5mmol）およびTHF 10ml
を、ピリジン0.41ml、Ｏ−フェニレンホスホロクロリジ
ト0.60mlおよびTHF 10mlに０℃で加えた。混合物を室温
で２時間攪拌した。沈澱した塩化ピリジニウムを濾過
後、溶媒を減圧除去すると、粗ホスファイトエステルが
得られた。残渣を塩化メチレン25ml中でヨウ素1.27g
（5.0mmol）で処理し、混合物を室温で2.5時間攪拌し
た。15mlの1N−NaOHおよび水で充分に洗い、有機相を無
水チオ硫酸ナトリウムに通すと、粗３α−ヨウ化物誘導
体が得られた。メタノールからの結晶化、および母液の
HPLCにより、前記生成物が全部で0.82g得られた。融点1
24〜127℃。主なデヒドロハロゲン化副生成物は、２−
アンドロステン−17−オンおよび３−アンドロステン−
17−オンであった。
方法２ ３β−ヨード−５α−アンドロスタン−17−オンの合成 ピリジン12ml中のエピアンドロステロン1.6gの溶液
に、TSCl 1.6gを加えた。混合物を室温で13時間放置し
た。水の添加後、生成物を塩化メチレンで抽出した。有
機相を冷希HClで洗い、次いで水で洗うと、粗半結晶性
トシレートが得られた。この物質を、ヨウ化ナトリウム
10g含有アセトン100ml中で22時間還流した。反応混合物
を、塩化メチレンおよび水に分配し、粗生成物をメタノ
ールから結晶化すると、３β−ヨード−５α−アンドロ
スタン−17−オンの不透明な角柱状結晶920mgが得られ
た。融点147〜150℃。結晶物質およびイソオクタン／酢
酸エチル（22:3）中のその母液のTLCにより、結晶物質
は均質（Rf 0.16）であることがわかった。この物質
は、254nmでUV吸収を有していた（UV陽性）。
母液は三元混合物から成り、結晶生成物は最も極性
（Rf最低）であった。第２のUV陽性成分のRfが同様（Rf
0.20）の第２のUV陽性成分は３α−ヨウ化物として、
およびRfの大きい、より移動性の第３の成分（Rf 0.2
5）は方法１のオレフィン性混合物として単離された。
B.5α−アンドロスタン−17−オンの合成方法１ 酢酸25ml中の３α−ヨードアンドロスタン−17−オン
0.84gを、亜鉛粉末1.68gと共に、攪拌しながら70〜75℃
に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、
生成した結晶沈澱物を濾過し、水洗した。残留物を塩化
メチレンと共に濾過し、生成物を板状物として水性メタ
ノールから結晶化した。収量480mg（83.5％）。融点121
〜121.5℃。酢酸中の、３β−ヨード−５α−アンドロ
スタン−17−オンと亜鉛との同様の反応により、５α−
アンドロスタン−17−オンが同様の収率で得られた。
エタノール500ml中の５−アンドロステン−17−オン
2.5gの溶液に、５％パラジウム・オン・カーボン500mg
を加え、混合物を2.5時間攪拌しながら水素雰囲気中に
置いた。触媒を濾過すると、濾液からの残渣はＢの方法
１の生成物と同じ赤外スペクトルを有していた。
C.16α−ブロモ−５α−アンドロスタン−17−オン メタノール450ml中の、Ｂの生成物2.5gをCuBr2 6.06g
（27.18mmol）と共に17.5時間還流した。等容量の水を
添加後、結晶沈澱を濾過し、水洗した。塩化メチレン／
メタノールから結晶化すると、無色角柱針状物として臭
化物2.03gが得られた。融点194〜196℃。収率63％。
前記実施例5Bの方法に従って、25％パラジウム・オン
・カーボンで、16α−ブロモ−５−アンドロステン−17
−オンを触媒水素化することによっても前記生成物を合
成し得る。
実施例６ 16α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−17−オンの
合成 実施例５で合成した16α−ブロモ−５−アンドロスタ
ン−17−オン706mg（2mmol）の、ピリジン60mlおよび水
16ml中の溶液を、酸素の存在下に、1N水酸化ナトリウム
3.6ml（3.6mmol）で処理した。酸素存在下に室温で15分
間攪拌後、生成した黄色透明の反応混合物を、濃HCl 66
ml含有氷水に加えた。生成物を塩化メチレンで抽出し、
大きな角柱状物（375mg）としてメタノールから結晶化
した。融点157〜158℃。
実施例７ 16α−フルオロ−５α−アンドロスタン−17−オン 方法１ 実施例５で合成した16α−ブロモ−５−アンドロスタ
ン−17−オン500mgの、DMSO 10ml溶液に、攪拌しながら
18−クラウン−６エーテル500mgおよびKF 1500mgを加え
た。溶液を85〜90℃に加熱した。６時間後、混合物を塩
化メチレンおよび水に分配し、酢酸エチル−ヘキサン勾
配系のHPLCに付した。より移動性の成分をメタノールか
ら結晶化して出発物質23mgを得た。融点188〜190℃。よ
り移動性の小さい成分をメタノールから結晶化して、板
状晶41mgを得た。この赤外スペクトルは、方法２の最終
生成物のものと一致した。
エタノール50ml中の16β−フルオロ−５α−アンドロ
スタン−17−オン250mgを、５％パラジウム・オン・カ
ーボン50mgおよび水素ガスで2.5時間処理した。反応混
合物は、赤外分析によると、16β−フルオロ−５α−ア
ンドロスタン−17−オンであった。この粗生成物を、メ
タノール5mlおよび1Nメタノール性KOH 5mlで１時間処理
した。混合物を塩化メチレンおよび水に分配し、前記の
ようにHPLCに付した。より移動性の小さい成分をメタノ
ールから結晶化して、16α−フルオロ−５α−アンドロ
スタン−17−オン30mgを角柱性針状晶として得た。
融点148〜150℃。
方法３ メタノール220ml中の16α−フルオロ−５α−アンド
ロスタン−17−オン1100mgの溶液に、５％パラジウム・
炭素220mgを加えた。混合物を水素雰囲気中で室温で１
時間攪拌した。触媒を濾過し、エタノールで洗った。合
した濾液からの残渣をメタノールから再結晶して、生成
物770mgを得た。融点146〜148.5℃。この赤外スペクト
ルは、前記のように合成した16α−フルオロ−５α−ア
ンドロスタン−17−オンのものと同じであった。
実施例８ 16,16−ジメチル−５−アンドロステン−17−オン（2
0）および16,16−ジメチル−５α−アンドロスタン−17
−オン（21） ｔ−ブチルアルコールおよびカリウムｔ−ブトキシド
中の３−デスオキシ−５α−アンドロスタン−17−オン
を、過剰のヨウ化メチルで処理すると、ジメチル−17−
オンが得られる。
同様に、前記ように、３−デスオキシ−５−アンドロ
ステン−17−オンを過剰のヨウ化メチルで処理すると、
対応するジメチル−17−オン（20）が得られる。
実施例９ 16α−および16β−メトキシ−５−アンドロステン−17
−オン（14、16）並びに16α−および16β−メトキシ−
５α−アンドロスタン−17−オン（15、17） カセリオ（Caserio）ら、ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアティ（JACS）80、2584
頁、1958年の方法に従って塩化メチレン中の適当な16α
−または16β−オールを、三フッ化ホウ素およびエーテ
ル性ジアゾメタンで処理すると、対応するメチルエーテ
ルが得られる。
とりわけ、塩化メチレン100ml中の16α−ヒドロキシ
−５α−アンドロスタン−17−オン290mg（1mmol）およ
び塩化メチレン中の新しく蒸留したBF3−エーテレート
（1:40希釈）1mlを、黄色が持続するまで過剰のエーテ
ル性ジアゾメタンで処理した。反応混合物を希水酸化ナ
トリウムで洗い、水相を無水硫酸マグネシウムに通し
た。粗反応混合物をシリカゲルカラムHPLCに付した；こ
のクロマトグラフィーは、０〜20％酢酸エチル／ヘキサ
ンの勾配で、流速10ml/分で行った。滞留時間7.5分の主
生成物を集めた。溶媒を蒸発させ、乾燥した。粗生成物
をメタノールから結晶化して、無色針状物を得た。融点
87〜88℃。赤外分析によると、1200cm-1にエーテルバン
ドがあり、OHバンドは無かった。
実施例10 A.16−ヒドロキシメチレン−５−アンドロステン−17−
オン（５）および16−ヒドロキシメチレン−５α−アン
ドロステン−17−オン（６） シー・エッチ・ロビンソン（C.H.Robinson）ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）28、975頁、1963年の方法に従って17−オンを生成
して、16−ヒドロキシ−メチレンを得る。
５または６を触媒水素化することによって、ヒドロキ
シメチル17−オン７が得られる。
B.16,16−ジフルオロ−５−アンドロステン−17−オン
（８）および16,16−ジフルオロ−５α−アンドロステ
ン−17−オン（９） ｔ−ブチルアルコール／カリウムｔ−ブトキシド系中
のヒドロキシメチレン−17−オン（ステロイド１モル当
たり、ブトキシド６モル）を、パークロリルフルオリド
でフッ素化し（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（JOC）28、975頁、1963年）、シリカゲルHPLC
に付すと、ジフルオリド８および９が得られる。
実施例11 16β−イソプロピル−５−アンドロステン−17−オンの
合成 ［ダブリュー・シー・ジェイ・ロス（W.C.J.Ross）、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（J.Chem.So
c.）、25頁、1945年参照］ アセトン10mlおよびメタノール10ml中の５−アンドロ
ステン−17−オン2.0gの溶液を、水酸化カリウム2.0gと
共に１時間還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し
た。生成物を塩化メチレンで抽出し、メタノールから結
晶化すると、針状晶1.48g（64.5％）が得られた。融点1
83〜185℃。赤外分析によると、カルボニルバンドが170
1cm-1に、強いオレフィン性バンドが1628cm-1に見られ
た。生成した16−イソプロピリジン−アンドロステナ−
17−オン（2mmol、624mg）を、パール・シェイカー（Pa
ar Shaker）中で、40psiで10分間、エタンの存在下に、
５％パラジウム炭素と水素で水素化した。触媒を濾過し
た。混合物を直接結晶化して、長い針状物390mgを得
た。融点97.5〜98℃。
母液を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
に付し、８％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。収量20
mg、融点98〜99℃。
従って、全収量は460mg（収率73.2％）であった。赤
外分析によると、Ｄ環のカルボニルは非共役で、1731cm
-1にバンドがあった。
以下の化合物を、以下の生物学的アッセイにおいて試
験した。これらの化合物の番号は以下の通りである： G6PDHの阻害 以下に挙げる化合物を、癌予防剤である、精製牛副腎
G6PDH活性の阻害剤として試験する。精製牛副腎G6PDH阻
害のアッセイは、エルテル、ゲー・ヴェー（Oertell,G.
W.）およびレベライン、アイ（Rebelein,I.）、バイオ
キミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Biochem.Biop
hys.Acta）、184、459〜460頁（1969年）の方法に従っ
て行う。結果を第１表に示す： エストロゲン性および抗エストロゲン性作用 生後26〜27日の雌CDラットに、プロピレングリコール
中の本発明化合物（60mg/kg）を３日間皮下注射した。
対照群には、プロピレングリコールのみを注射した。４
日目にラットを殺し、子宮を摘出して重量を測定した。
結果を以下の表に示す。
第2a表 化合物３について、エストロゲン性および抗エストロ
ゲン性作用を試験した。化合物 平均子宮重量±S.D. 対 照 1.95±0.22（ｎ＝６） １（60mg/kg） 3.93±0.71（ｎ＝５）＊ ３（60mg/kg） 1.93±0.29（ｎ＝５） ＊対照群よりも有意に大きい値である;p＜0.001 DMBAおよびTPAの作用に関する記載 7,12−ジメチルベンジルアントラセン（DMBA）のよう
な発癌物質を毎週投与するか、または限界量の発癌物質
を１回投与した後にテトラデカノイルホルボール−13−
アセテート（TPA）のような癌プロモーターを週毎に２
回投与することによって、マウスに皮膚癌を起こすこと
ができる。発癌作用をあらわすためには、DMBAは、NADP
H−依存性混合機能オキシダーゼによって代謝されて化
学的に活性な中間体となり、DNAに共有結合して、悪性
腫瘍を導く突然変異を起こさなければならない。デヒド
ロエピアンドロステロン（DHEA）および３β−メチルア
ンドロスタ−５−エン−17−オンは、7.12−ジメチルベ
ンズ（ザ）アントラセン（DMBA）によってイエシエート
され、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13−アセ
テート（TPA）によってプロモートされたマウスの皮膚
乳頭腫生成を抑制し［カーシノゲネシス（Carcinogenes
is）、５、464〜466頁］、DHEAは、局所投与された3H−
DMBAがA/Jマウスの皮膚DNAに結合する速度を抑制する
（第４表）。強力なアンドロゲンであるテストステロン
には抑制作用は無い。DHEAの作用は、G6PDHを阻害し、
混合機能オキシダーゼによるDMBAの活性化の補因子であ
るNADPHの細胞内プールを低下するためと考えられる。D
HEAまたは３β−メチルアンドロスタ−５−エン−17−
オンを局所投与しても、完全発癌モデルにおいて、DMBA
による乳頭腫および癌を抑制することができる［パンュ
コ、エル・エル（Pashko,L.L.）、ハード、ジー・シー
（Hard,G.C.）、ロビト、アール・ジェイ（Rovito,R.
J.）、ウィリアムス、ジェイ・アール（Williams,J.
R.）、ソベル、イー・エル（Sobel,E.L.）およびシュヴ
ァルツ、エー・ジー（Schwartz.A.G.）（1985年）、イ
ンヒビション・オブ・7,12−ジメチルベンズ（ザ）アン
トラセン・インデュースド・スキン・パピローマス・ア
ンド・カーシノマス・バイ・デヒドロエピアンドロステ
ロン・アンド・３β−メチルアンドロスタ−５−エナ−
17−オン・イン・マイス（Inhibition of 7,12−dimeth
ylbenz（ａ）anthracene induced skin papillomas and
carcinomas by dehydroepiandrosterone and 3β−met
hylandrost−５−en−17−one in mice）、カンサー・
リサーチ（Cnacer Res.）、45、164〜166頁］。
TPAのような癌プロモーターは、皮膚に投与される
と、過形成およびDNA合成を刺激し、これは発癌に重要
な段階であると考えられる。TPAによる表皮DNA合成速度
のこの刺激は、TPA投与20時間後のマウス表皮における3
H−チミジン取り込み速度の増大によって説明できる。
この刺激も、DHEAの局所投与によって抑制される（第５
表）。
TPAによる表皮3H−チミジン取り込み刺激をDHEAによ
って抑制できることも、DHEAがG6PDHを阻害することに
よる。ペントース−ホスフェート経路は、リボヌクレオ
チド合成に関与するリボース−ホスフェートと、葉酸の
テトラヒドロ葉酸（リボヌクレオチドおよびチミジレー
ト合成に要する）への還元およびリボヌクレオチド還元
酵素の活性に要するNADPHとを提供する。DHEAは、10-5
〜10-4Mの範囲で、培養において、種々の細胞ラインの
増殖を遅らせる。ヒーラ細胞株の１種であるTCRC−２
は、DHEAによる増殖抑制に対して特に感受性である。こ
の増殖抑制は、アデニン、グアニン、シトシンおよびチ
ミンのデオキシヌクレオシドの混合物を培地に加えるこ
とによって、ほぼ完全に克服することができる。このこ
とは、DHEAがG6PDH阻害によって細胞増殖を抑制すると
いう仮説に矛盾しない〔ドウォーキン、シー・アール
（Dworkin,C.R.）、ゴーマン、エス・ディー（Goman,S.
D.）、パシュコ、エル・エル（Pashko,L.L.）、クリス
トファロ、ブイ・ジェイ（Cristofallo,V.J.）およびシ
ュヴァルツ、エー・ジー（Schwartz,A.G.）（1986
年）、インヒビション・オブ・グロース・オブ・ヒーラ
・アンド・WI−38・セルズ・バイ・デヒドロエピアンド
ロステロン・アンド・イッツ・リバーサル・バイ・リボ
−アンド・デオキシリボヌクレオシズ（Inhibition of
growth of HeLa and WI−38 cells by dehydroepiandro
s terone and its reversal by ribo−and deoxyribonu
cleosides）、ライフ・サイエンシーズ（Life Sci.）、
38、1451〜1457頁］。
食餌制限および癌予防 実験用マウスの食餌摂取を減らすと、種々の自然に生
じる癌および化学的に誘発される癌の発生が抑制される
ことが知られている［タンネンバウム・アー（Tannenba
um,A.）（1940年）；ジ・イニシエーション・アンド・
グロース・オブ・テューマーズ、イントロダクション
Ｉ、イフェクツ・オブ・アンダーフィーディング（The
Initiation and Growth of Tumors.Introduction.I.Eff
ects of Underfeeding）、アム・ジェイ・カンサー（A
m.J.Cancer）、38、355〜350頁］。しかし、この作用の
メカニズムはよくわかっていない。マウスを２週間食餌
制限することによって、DHEAを400μｇ投与した場合に
匹敵する程度に、3H−DMBAの皮膚DNAへの結合および表
皮3H−チミジン取り込みのTPA刺激の両方が抑制される
と考えられる（第４表および第６表）。食餌制限による
この２つの作用は、G6PDH活性の抑制によると考えられ
る（第７表）。すなわち、G6PDH活性阻害は、食餌制限
およびDHEA処置による癌予防の重要な因子であり得る。
DHEAを１日当たり約400mg/kgの用量で長期間投与する
と、乳房、肺および結腸癌が抑制されることがわかっ
た。DHEAをこの用量で数週間にわたって繰り返し投与し
た場合も、抗重量作用があらわれる。しかし、DHEAを40
0mg/kgの用量でマウスに１回だけ投与した場合には、食
餌制限またはDHEA 400μｇの局所投与を行った場合に匹
敵する程度に、3H−チミジンの皮膚DNAへの結合も、表
皮3H−チミジン取り込みのTPA刺激も抑制されない。し
かし、DHEA 400mg/kgでマウスを４週間処置すると、3H
−DMBAの皮膚DNAへの結合が抑制されるが、食餌制限に
よっても、抗重量作用があらわれ、これは、食餌摂取の
減少および食餌利用効率の低下によるものである。すな
わち、DHEAの癌予防効果は、DHEAまたは標的細胞の直接
の作用によるよりも、むしろ間接的な抗重量作用による
ものであり得る。
しかし、化合物２、３、４および５を400mg/kgを越え
ない用量でマウスに口径投与すると、食餌制限による作
用に匹敵する程度に、3H−DMBAの皮膚DNAへの結合およ
び3H−チミジン取り込みのTPA刺激が抑制される（第３
表、第８表および第９表）が、DHEAは不活性である。こ
のような用量では、新規化合物は抗重量作用をもたらさ
ないが、化合物３だけは例外で、抗肥満剤としてDHEAよ
りも活性が高い場合がある。従って、本発明の化合物の
癌予防作用は、DHEAの癌予防作用よりも強く、本発明の
新規ステロイドの癌予防作用は、抗肥満作用とは分離さ
れている。
雄ICRマウスに、ゴマ油（0.5ml/マウス）に懸濁させ
た前記用量のステロイドを傾向挿管投与した。ステロイ
ドを投与しなかったマウスには、ゴマ油のみを与えた。
１時間後、TPAをマウスに局所投与し、20時間後に表皮
への3H−チミジン取り込み速度を測定した［測定は、パ
シュコ、エル・エル，シュヴァルツ、エー・ジー、アボ
ウ−ガービア、エム（Abou−Gharbia,M.）およびスワー
ン、ディー（Swern,D.）（1981年）、インヒビション・
オブ・DNA・シンセシス・イン・マウス・エピダーミス
・アンド・ブレスト・エピセリウム・バイ・デヒドロエ
ピアンドロステロン・アンド・リレーテッド・ステロイ
ズ（Inhibition of DNA synthesis in mouse epidermis
and breast epithelium by dehydroepiandrosterone a
nd related steroids）、カーシノゲネシス、２、717〜
721頁に記載の方法に従って行った。］。
3H−DMBAのマウス皮膚DNAへの結合は、パシュコおよ
びシュヴァルツ（1983年）、イフェクト・オブ・フード
・レストリクション、デヒドロエピアンドロステロン、
オア・オベシティ・オン・ザ・バインディング・オブ・
3H−7,12−チミジルベンズ（ザ）アントラセン・トゥ・
マウス・スキン・DNA（Effect of food restriction,de
hydroepiandrosterone,or obesity on the binding of
3H−7,12−dimethylbenz（ａ）anthracene to mouse sk
in DNA）、ジャーナル・オブ・ゲロントロジー（J.Gero
ntol.）、38、８〜12頁に記載の方法に従って測定し
た。値は、各測定に使用した２匹のマウスの混注組織に
ついての３測定値の平均±標準偏差である。DHEAまたは
テストステロン（アセトン0.2ml中400μｇ）は、3H−DM
BAを与える１時間前に皮膚に投与した。マウスの平均体
重は、食餌制限したものでは18.5±1.1g（ｎ＝６）、餌
を与え、DHEA処置したものでは27.4±1.0g（ｎ＝６）、
餌を与え、テストステロン処置したものでは28.2±0.9g
（ｎ＝６）、２週間餌を与えたものでは28.3±0.9g（ｎ
＝６）であった。平均餌消費量（g/マウス／日）は、食
餌制限したもの2.2、餌を与えたもの3.8、餌を与えDHEA
処置したもの3.8、餌を与えテストステロン処置したも
の4.0であった。
＊ マウスに餌を与えた場合よりも有意に小さい値であ
る;p＜0.01 ＊＊マウスに餌を与えた場合よりも有意に大きい値であ
る;p＜0.01 3H−チミジンのA/Jマウス表皮DNAへの取り込みは、パ
シュコ、シュヴァルツ、アボウ−ガービアおよびスワー
ン（1981年）、インヒビション・オブ・DNA・シンセシ
ス・イン・マウス・エピダーミス・アンド・ブレスト・
エピセリウム・バイ・デヒドロエピアンドロステロン・
アンド・リレーテッド・ステロイズ、カーシノゲネシ
ス、２、717〜721頁に記載の方法に従って測定した。値
は、TPA投与20時間後の、各群のマウス３匹についての
測定値の平均±標準偏差である。アセトン0.2ml中のDNE
Aまたはテストステロンを、TPAを与える１時間前に局所
的に投与した。
3H−チミジンのA/Jマウス表皮DNAへの取り込みは、第
５表に記載した方法に従って測定した。マウスの平均体
重は、食餌制限したものでは18.3±0.6g（ｎ＝３）、２
週間餌を与えたものでは26.7±1.4g（ｎ＝６）であっ
た。平均餌消費量（g/マウス／日）は、食餌制限したも
の2.4、餌を与えたもの4.9であった。
ジボー、ブイ・エー（Ziboh,V.A.）、ドライブ、エム
・エー（Dreize,M.A.）およびヒシア、エス・エル（Hsi
a,S.L.）（1970年）、インヒビション・オブ・リピッド
・シンセシス・アンド・グルコース−６−ホスフェート
・デヒドロゲナーゼ・イン・ラット・スキン・バイ・デ
ヒドロエピアンドロステロン（Inhibition of lipid sy
nthesis and glucose−６−phosphate dehydrogenase i
n rat skin by dehydroepiandrosterone）、ジャーナル
・オブ・リピッド・リサーチ（J.Lopid Res.）、11、34
6〜351頁並びにグロック、ジー・イー（Glock,G.E.）お
よびマクリーン、ピー（McClean,P.）（1953年）、ファ
ーザー・スタディーズ・オン・ザ・プロパティーズ・オ
ブ・グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ
・アンド・６−ホスホグルコネート・デヒドロゲナーゼ
・オブ・ラット・リバー（Further studies on the pro
perties of glucose−６−phosphate dehydrogenase an
d 6−phosphogluconate dehydrogenase of rat live
r）、バイオケミカル・ジャーナル（Biochem.J.）、5
5、400〜408頁に記載の方法に従って、表皮G6PDH活性を
測定した。値は、各測定に用いた４匹のマウスの混注表
皮組織についての３測定値の平均±標準偏差である。食
餌制限したマウスの平均体重は18.4±0.8g（ｎ＝12）で
あった。平均餌消費量（g/マウス／日）は、食餌制限し
たもの2.4、餌を与えたもの3.9であった。
試験条件は、第３表の場合と同様である。
試験条件は、第３表の場合と同様である。
1.DHEAによる肝腫および肝カタラーゼの誘導：化合物３
または５で処置した場合には現れない副作用 DHEAがエストロゲン性およびアンドロゲン性副作用を
持たないことに加えて、化合物３、４および５は、DHEA
処置によって起こる他の副作用を持たないことがわかっ
た。DHEAをマウスおよびラットに0.2〜0.6％の用量で経
口投与すると肝肥大が起こる。薬物クロフィブレートで
処置した場合にも同様の肥大が見られ、これは肝臓にお
けるパーオキシソーム増加によるものと考えられる。パ
ーオキシソーム増加により肝臓のカタラーゼレベルが上
昇し、マウスおよびラットにおいてはこの条件において
肝癌が発生しやすい。本発明者らは、DHEA、クロフィブ
レート、化合物３、４または５をマウスに３週間経口投
与（餌の0.25％）すると、DHEAおよびクロフィブレート
は肝臓の重量を増し、カタラーゼ活性を高めるが、化合
物３、４および５は肝臓重量またはカタラーゼ活性に影
響しないことを見出した。
肝臓の肥大は、実験動物および種々の薬物または異物
を投与されたヒトに特異的な応答でありると考えられる
［レディ、ジェイ・ケイ（Reddy,J.K.）ら、ヘパティッ
ク・アンド・リーナル・イフェクツ・オブ・パーオキシ
ソーム・プロリファレーターズ：バイオロジカル・イソ
プリケーションズ（Hepatic and Renal Effects of Per
oxisome Proliferators:Biological Implications）、
アナールズ・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・
サイエンシーズ（Annals N.Y.Acad.Sci.）（1982年）、
386、81〜110頁］。２種の肝腫が知られている:1.肝細
胞中小胞体の増加を促進し、ミクロソール薬物代謝酵素
を誘導する薬物（フェノバルビタール、DDTなど）に対
する応答として起こるもの。2.パーオキシソーム増加物
の投与に対する応答として起こるもの。パーオキシソー
ム増加剤の代表的な例は、種々の血中脂肪低下剤、例え
ばクロフィブレート、および可塑剤、ジ（２−エチルヘ
キシル）フタレートである。マウスまたはラットをパー
オキシソーム増加剤で長期間処置すると、肝細胞癌を起
こし得る。
本発明者らおよび他者［クリアリー、エム・ピー（Cl
eary,M.P.）、フォックス、エヌ（Fox,N.）、ラジン、
ビー（Lazin,B.）およびビルハイマー、ジェイ・ティー
（Billheimer,J.T.）、ニュートリーション・リサーチ
（Nutr.Res.）５、1247〜1257頁、1985年、ア・コンパ
リゾン・オブ・ジ・イフェクツ・オブ・デヒドロエピア
ンドロステロン・トリートメント・トゥー・アド・リビ
トゥム・アンド・ペア・フィーディング・イン・ジ・オ
ベース・ズッカー・ラット（A Comparison of the Effe
cts of Dehydroepiandrosterone Treatment to Ad Libi
tum and Pair Feeding in the Obese Zucker Rat）］
は、ラットまたはマウスを処置量のDHEA（餌の0.2〜0.6
％）で処置すると肝腫が起こることを見出した。モーア
（Moore）ら［カシーノゲネシス７、311〜316頁、1986
年、モディファイング・インフルエンス・オブ・デヒド
ロエピアンドロステロン・オン・ザ・ディベロプメント
・オブ・ジヒドエオキシ−ジ−ｎ−プロピルニトロソア
ミン−インシエ−テッド・レジョンズ・イン・ザ・サイ
ロイド、ラング、アンド・リバー・オブ・F344・ラッツ
（Modifying Influence of Dehydroepiandrosterone on
the Development of Dihydroxy−di−ｎ−propylnitro
samine−initiated Lesions in the Thyroid,Lung,and
Liver of F344 Rats）］は、発癌物質ジヒドロキシ−ジ
−ｎ−プロピルニトロソアミンを４回注射した後、0.6
％DHEAでラットを20〜22週間処置すると、肝臓に酵素陽
性の前癌巣が発生することを見出した。しかし、彼等
は、DHEAは酵素陰性の肝臓の好塩基性病巣の発生を促進
することも見出した。後者の病巣は、ジエチルヘキシル
フタレートによる処置によっても生じ、著者は、DHEAは
パーオキシソーム増加剤として活性であり得ると記載し
ている。
パーオキシソームは高レベルのカタラーゼを含有し、
肝カタラーゼの特異活性の上昇は、パーオキシソーム増
加剤処置による肝腫の特徴である。
本発明者らは、DHEAまたはクロフィブレート（0.25
％）で３週間マウスを処置すると、肝腫が起こり、肝カ
タラーゼ特異活性が３倍に上昇することを見出した。こ
れらの結果は、モーアらの知見と矛盾せず、DHEAはパー
オキシソーム増加剤であることを示す。しかし、化合物
３、４および５は、いずれも肝臓重量を増加させず、カ
タラーゼ活性を高めもしない（第11表）。化合物３およ
び５についてのこの驚くべき発見は、DHEA処置による強
い副作用が明らかに軽減されることを示す。
雌Balb/cマウスを動物室内でポリカーボネートのかご
（６匹／かご）に入れて、24±１℃で、毎日12時間は明
るく、12時間は暗くして飼育した。DHEA、化合物３、４
もしくは５またはクロフィブレートを含有するか、それ
らを含有しない餌をマウスに与えた。３週間後にマウス
を殺し、肝臓に冷生理食塩液を還流し、重量を測定し、
５％肝臓ホモジネートを調製して、ラック（Luck）［エ
ッチ・ラック（H.Luck）、メソッド・イン・エンザイム
・アナルシス（Method in Enzyme Analysis）、エッチ
・ユー・バーグメアー（H.U.Bergmeyer）編、フェルラ
ーク・ヘミー（Verlag Chemie）、西独、1965年］の分
光測定方法に従ってカタラーゼ活性を測定した。総蛋白
質は、ローリー（Lowry）らの方法［オー・エッチ・ロ
ーリー（O.H.Lowry）、エヌ・ジェイ・ローズブロー
（N.J.Rosebrough）、エー・エル・ファー（A.L.Far
r）、アール・ジェイ・ファンダル（R.J.Randall）、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Bi
ol.Chem.）、193、265頁、（1951年）］によって測定し
た。
値は、３測定値の平均±標準偏差である。
＊ 対照の値よりも有意に大きい、ｐ＜0.05; ＊＊ 対照の値よりも有意に大きい、ｐ＜0.002; ＊＊＊対照の値よりも有意に大きい、ｐ＜0.001。
抗自己免疫活性 ニュージーランド・ブラック（NZB）マウスは、加齢
により、進行性自己免疫クーム陽性溶血性貧血を起こ
す。NZBマウスをDHEAで長期間処置すると、自己免疫貧
血の進行速度が明らかに小さくなることが既にわかって
いる［タンネン、アール・エッチ（Tannen,R.H.）、シ
ュヴァルツ、エー・ジー（Schwartz,A.G.）、1982年、
リデュースド・ウエイト・ゲイン・アンド・ディレイ・
オブ・クームス・ポジティブ・ヘモライティック・アネ
ミア・イン・NZB・マイス・トリーテッド・ウィズ・デ
ヒドロエピアンドロステロン（DHEA）（Reduced Weight
Gain and Delay of Coomb′s Positive Hemolytic Ame
mia in NZB Mice Treated with Dehydroepiandrosteron
e）、フェデレーション・プロシーディングス（Fed.Pro
c.）、41、463頁（アブストラクト）］。ルーカス（Luc
as）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティ
ゲーション（J.Clin.Invest.）、75、2091〜2093頁（19
85年）には、デヒドロイソアンドロステロンを経口投与
すると、ニュージーランドブラック／ニュージーランド
ホワイトＦハイブリッドマウスの、鼠紅斑性狼瘡に対す
る生存時間を延長すると記載されている。本発明の他の
研究において、本発明者らは、本発明の化合物は、顕著
なエストロゲン性作用無く、DHEAの生理活性、例えば癌
予防作用を有することを見出した。このようなステロイ
ドは、DHEAの抗自己免疫活性をも有すると当然考えられ
る。
本発明の化合物（すなわち処置剤）は、単独で、また
は、化合物の溶解性および化学的性質、投与方法並びに
標準的な薬理学的用途に応じた割合で薬理学的に許容し
得る担体と組み合わせて投与し得る。例えば、デンプ
ン、乳糖、クレーなどのような賦形剤を含有する錠剤、
丸剤またはカプセル剤として経口投与し得る。着色料お
よび着香料を含有し得る溶液として経口投与しても、非
経口的（すなわち腹腔内、静脈内または皮下）に注射し
てもよい。非経口投与のためには、他の溶質、例えば溶
液を等張にするのに充分な生理食塩液またはグルコース
を含有する滅菌溶液としたものを使用し得る。
医師は、投与法および投与する患者に応じて、本発明
の最も適当な処置剤の用量を最も適するように決定す
る。医師は、通例、化合物の最適な用量よりも実質的に
少ない用量で処置を開始し、最適の効果が得られるまで
少しずつ用量を増そうとする。組成物を経口投与する
と、通例、非経口投与の場合と同様の効果を得るために
は、非経口投与の用量よりも多量の活性成分が必要であ
ることがわかる。本発明の化合物は、匹敵する処理剤と
同様に有用であり、その用量レベルは、他の処置剤の通
例の用量と同程度である。
経口投与の場合、本発明の化合物の処置用量は、投与
する動物および所望の作用（例えば、癌予防、抗肥満、
抗糖尿病など）に応じて、通例約４〜150mg/kg/日であ
る。非経口投与の場合、本発明の化合物は、通例、投与
する動物および所望の作用に応じて、例えば0.5〜約15m
g/kg/日の用量で投与する。
前記の技術において、本発明の他の改良および変更を
なし得ることは明らかである。従って、本発明の範囲内
において、本発明の態様を変更し得ると理解される。

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
    なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ； Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し； ｎは、Ｂ環が不飽和の場合は１であり、Ｂ環が飽和の場
    合は２であり、 ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
    なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ；および Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し、 ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式： ［式中、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素または低級
    アルキル；およびＺは、低級アルキルまたは水素を表
    し、 ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】前記アルキルが、炭素原子数１〜５の低級
    アルキルである特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１
    項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】前記アルキルがメチルである特許請求の範
    囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｘが、フッ素、ヒドロキシ、水素、メチル
    またはメトキシである特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが、水素またはメチルである特許請求の
    範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式： で示される特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】式： で示される特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式： で示される特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式： で示される特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
    なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ；および Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し： ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式： ［式中、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素または低級
    アルキル；およびＺは、低級アルキルまたは水素を表
    し； ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される特許請求の範囲第１項または第12項記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】前記アルキルが、炭素原子数１〜５の低
    級アルキルである特許請求の範囲第１項、第12項または
    第13項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】前記アルキルがメチルである特許請求の
    範囲第１項または第12〜14項のいずれか１項に記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】Ｘが、フッ素、ヒドロキシ、水素、メチ
    ルまたはメトキシである特許請求の範囲第１項または第
    12〜15項のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｚが、水素またはメチルである特許請求
    の範囲第１項または第12〜16項のいずれか１項に記載の
    化合物。
  18. 【請求項１８】式： で示される特許請求の範囲第１項または第12〜17項のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】式： で示される特許請求の範囲第12〜17項のいずれか１項に
    記載の化合物。
  20. 【請求項２０】式： ［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、同一または異
    なりそれぞれ個別に水素または低級アルキル； Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、水素、低級アルキルまた
    は低級アルコキシ； Ｚは、低級アルキルまたは水素を表し； ｎは、Ｂ環が不飽和の場合は１であり、Ｂ環が飽和の場
    合は２であり、 ＸおよびＺのうち少なくとも一つは水素ではない。］ で示される化合物の有効量および該化合物に適当な医薬
    担体を含んで成る癌、肥満、高血糖症、老化もしくは高
    脂血症処置用組成物。
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