JPH0390053A - ラクタムフリーのアミノ酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の詳細な記述〕 本発明は、ラクタム−フリーの環状アミノ酸、その製造
方法、およびそれらアミノ酸を含Ｈする薬剤学的組成物
に関する。

匹独明細書第２４　［ｆｏ　８９１号より、下記一般式
（１）の環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認さ
れ得るこれらの塩が知られている。

似し、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、ｎは４．
５、または６である。これら化合物は、様々な薬効薬理
学的特性を有する。一般式（１）の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発されるｉ学、およびカルデイアシル痙＊に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物は
、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、これ
ら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低ド
症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、大
脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病の
治療に特に効果的である。

一般式（１）の化合物は、以下に示すａ）〜Ｃ）の方法
のいずれかによって調製され１υる。

ａ）下記一般式（ＩＩ）の化合物を、反応性酸誘導体を
経てアジドに転化させ、次いで、これに所謂クルチウス
反応を行わせる。

ここで、Ｒ２は８までの炭素原子を含むアルキル基、お
よびｎは上記同様（４〜６の整数）；ｂ〉下記一般式（
Ｉ［Ｉ）の化合物を、いわゆるホフマン反応に従って反
応させる。

ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）；Ｃ）下記一般
式（ＩＶ）の化合物を、いわゆるロッセン転位に従って
反応させる。

μ ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）；その後、望ま
しいならば、得られたｊｕｌアミノ酸をエステル化によ
って低級アルキルエステルに転化させるか、または酸な
いし塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る
塩に転化させる。

下記一般式（Ｖａ）のアミノメチル−１−シクロヘキサ
ン酢酸（ギャバペンチン：　ｇａｂａｐｃｎｔｌｎ）は
、特に有効な活性物質であることが知られている。

ギャバペンチンは、γ　−アミノ酪酸（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ
）と一定の渦造的な関係を示す。しかしながら、γ−ア
ミノ醋酸は脳血液関門を通過することができない。ギヤ
バベンチンにはこうした短所がなく、従って毒性が極め
て低い非常に効果的な鎮座性を示す（ドラッグス・オブ
・ツユ−チャー　１１／Ｑ、５１８−５１９／１９８Ｅ
ｆ　）。

他方、Ｒ３が水素原子である一般式（１）の化合物を、
調製および佇蔵する場合に問題が生ずる。

この問題は、現（１：まで部分的に解決されているのみ
であり、使用可能な投薬形態を開発する上で障害となっ
ている。第一に、様々な実行可能な調製方法を使用した
場合、明白な理由なしに、得られた化合物の純度がかな
り変化することが確認された。この問題は、特に精製工
程を追加することによって、最初は角ダ決できたようで
あった。しかしなが゛ら、その後長期間の貯蔵安定性を
調査した場合、かなり高純度の化合物（１）でさえ、貯
蔵の進行によってかなり異なった安定性を示すことが明
らかになった。この安定性が不充分である原因を正確に
決定することは、幾度試みても不可能であった。なぜな
ら、この安定性の不充分さは、最近まで知られていなか
った条件に起因していたからである。長期間の系統的研
究によって初めて、この問題を解決し、安定な活性物’
Ｅｊ　（Ｉ）およびその剤形の調製という問題の解決が
導かれた。

一般に塩、なかでも塩酸塩は、特に良好な安定性および
良好な溶解性が期待され視るので、ギヤバベンチンの塩
酸塩は前記活性物質に最適な形態であるという仮定のち
とに、まずギヤバペンチン塩酸塩を使用した。しかしな
がら、薬剤学的ｍ酸物において、この塩は幾つかの場合
に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定であることが確
認された。

次の反応に従い、 （Ｖｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）
ギヤバペンチン　　　　　　　ラクタムギャバベンチン
は、下記一般式（ＶＩＩ）に示される他の化合物の場合
に類似した手法でラクタム（Ｖｌ）を形成する。

（ＣＨ２）ｎ ここで、ｎは４．５、または６であり、好ましくは５で
ある。

しかしながら、下記一般式（ＶＩＩＩ）のラクタムは、
前記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵した場合
においても形成される。

ＨＮ−０社０ （ＣＨ２）、 （ｎは上記同様） 固（１」および乾燥した貯蔵条件下でのこの予想されな
い反応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分
が遊離するため、乾燥した薬兄形態の安定性にとって、
更なる問題がひきおこされる。

例えば、タブレットおよびカプセルは、水分の存ｎ−下
で粘着化、または軟化する傾向にある。

活性物質を調製する場合、並びにこれを純粋な形態だけ
だなく最終調剤の状態において貯蔵する場合、使用され
る活性物質のラクタム含１４量を、最初からできるだけ
低く維持する試みによって、更に角を決できない問題が
ひきおこされる。なぜなら、上記の環化反応が、驚くべ
きことにアルカリ領域においてもひきおこされることが
見出されたからである。

一般式（１）の純粋な活性物質とは反対に、ラクタムは
一定の毒性を示すため、その形成をできるだけ避けなく
てはならない。

例えば、ギヤバペンチンの毒性（ＬＤ５゜、マウス）は
８０００■／　ｋｇを超えるのに対して、これに対応す
るラクタム（Ｖｌ）には、３００ｍｇ／ｋｇの毒性がＭ
１定された。従って、薬剤学的組成物を貯蔵する場合に
おいて、不純物およびこのような分解生成物の潜在的な
坐威を、安全性のため最小限に減少させる必要がある。

結局、最終的な薬剤的旧態を研究したところ、更なる問
題として、ラクタム形成の原因は明らかに補助材料によ
る触媒効果であり、いかなる認識可能な論理にも従わな
いことが見出された。従って、どの補助材料がラクタム
形成を促進するかを確証するために、労力を要する一連
の研究が丈施されなくてはならなかった。この研究によ
り、例えば、ボロフサマー（Ｐｏｌｏｘａａｃｒ　）　
Ｎ　Ｆは完全に中立に挙動し、単独でＨ在する場合は、
活性物質ギャバベンチンの安定性を損なわないことが示
された。一方、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使
用する場合、ラクタムへの閉環がかなり生じた。高純度
の活性物質を用いた。他のテストシリーズにおいて、Ｐ
ＥＧは賦形剤として実際に使用可能であることが見出さ
れた。

以下の補助材料は、例えば前記化合物（１）の安定性を
減衰させるため、薬剤学的組成物の調製においては使用
を避けるべきである：修飾されたコーンスターチ、ナト
リウムクロスカーメロース（ｃｒｏｓｃａｒｓｅｌｏｓ
ｅ　）　、グリセロールベヘン酸エステル、メタクリル
酸共重合体（ＡおよびＣのタイプ）、アニオン交換体、
二酸化チタン、およびアエロジル（＾ｅｒｏｓｌｌ）　
２００のようなシリカゲル。

一方、以下の補助材料は、前記化合物（１）の安定性に
あまり大きな影響を及ぼさない：水酸化プロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、
ポロクサマー４０７、ポロクサマー１８８、ナトリウム
デンプングリコレート、コポリビドン、コーンスターチ
、シクロデキストリン、ラクトース、タルク、並びにジ
メチルアミノ　−メタクリル酸およびψ性メタクリル酸
エステルの共重合体。

ギャバペンチンラクタム（前記ギヤバベンチンに関する
もの）を許容上限である　０．５重量％を超させないた
めに、および前記活性物質の貯蔵安定性だけでなく対応
する薬剤学的調剤形態の貯蔵安定性を確保するために、
以下の方法が挙げられている。

１、一般式（夏）の活性物質を、適切な方法によって、
例えばイオン交換体によって対応する塩酸塩より、高純
度の非誘導型遊離アミノ酸として調製する。こうして、
残存する塩酸塩混合物の比率は、２０ｐｐｍ、を超えて
はならない。他の鉱酸にも同様のことがあてはまる。

２、薬剤学的調剤を行う場合、補助材料を正確に選択す
ることによって、前記ラクタムを形成する全ての触媒作
用が抑えられなければならない。

３、上記条件は、制御によって確実に満たされなければ
ならない。これは一般的に、医集に適用可能な貯蔵条件
下で、薬剤学的組成物または活性物質の生成後１年以内
に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関して０．２重
量％、好ましくは０．１重量％を超さないようにする場
合である。

このようにして、本発明によると、下記一般式（ＶＩＩ
）の環状アミノ酸、およびそれらをｔｓｆｆする薬剤学
的組成物が提供される。

ここで、ｎは４．５、または６で、好ましくは５である
。また、前記アミノ酸（ＶＩＩ）に関して、下記一般式
（ＶＩＩＩ〉のラクタムを０．５重量％未満含（Ｃ）１
２）。

ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）。

史に、本発明は、２５℃および大気湿度５０％において
、一般式（ＶＩＩＩ）のラクタム含有量が調製後１年間
０．２重量％を超えないという上ｌｉｃ！基弔を満足す
る一般式（ＶＩＩ）の環状アミノ酸、および一般式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を少なくとし一つ含む薬剤学的組成物を
提供する。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供されるも
のである。

実施例１ ＜１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩〉 水２２Ｊｊ！および濃塩酸２２．３ｆｆをＴ１００反応
器中で混合し、これにギヤバペンチンラクタム６　、４
１　ｋｇを攪拌しながら添加した。続けて、生成された
透明な茶色の溶液を、還流下で、１０８℃において６峙
間煮沸した。次に、この反応混合物を２８℃に冷却する
まで放置した。こうして得られた白色沈殿物を、水４Ｏ
ｆｆをＪＪｕえて再度溶射した。更に未溶解のラクタム
を除去するため、１（！！１当りジクロロメタン３０ｇ
で３同抽出した。この薄黄色水相を、真空蒸発器（ＱＶ
Ｆｌｏｏ）において蒸発乾燥させた。最終的に、１３３
　Ｐａにおいて、温度は８０℃に達した。はとんど乾燥
した結晶体を、アセトン１２．８２と攪拌し、吸引した
。その後、アセトン２Ｄで洗浄し、６０℃において２時
間乾燥させた。理論収率は、約６０％であった。

実施例２ ＜１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸〉長さ　
ａｍｓ幅２００　ａｍのクロマトグラフィーカラムに、
イオン交換樹脂（ＩＲＡ６８）５０１を充填した。この
樹脂を、脱イオン水３００　ｍｌ中に濃アンモニア水１
４ｇを溶解した溶液で再坐し、続いて脱イオン水１５０
　ｍｌで洗浄した。溶出液がｐＨ（ｉ、８に達し、塩化
物がもはや検出されなくなったら直ちに、純イオン水４
８９中の！−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩
酸塩８．８７ｋｇ　（４０，８ｍｏｌ）を、前記カラム
中に適用した。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用い速度
１．５ｆｌ／ｓｌｎ、で溶出し、各１５Ｎの１５の留分
に収集した。この留分を合わせて、Ｂ、６５にＰａｓ最
高４５℃で蒸発させた。白色固体の残渣をメタノール２
ＯＮ中に導入し、これを加熱還流し、濾過し、−１Ｏ℃
まで冷却した。こうして析出した生成物を遠心分離し、
冷メタノールｌＯｆ！で洗浄し、３０〜４０℃において
１７時間乾燥した。純粋な１−（アミノメチル〉−シク
ロヘキサン酢酸４．９ｋｇ（理論収率７１％）融点１６
５℃、が得られた。この母液を処理することによって、
更に前記化合物０　、８　ｋｇを得ることができた。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（VII）で示される環状アミノ酸、お
   よびこれらを含有する薬剤学的組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 但し、ｎは４、５、または６であり、下記一般式（VII
   I）示されるラクタムを０．５重量％未満含有する。▲
   数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ｎは上記同様）
2. （２）前記ｎが５である請求項１記載の環状アミノ酸、
   およびそれらを含有する組成物。
3. （３）補助剤として、水酸化プロピルメチルセルロース
   、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐ
   ｏｖｉｄｏｎｅ）、ポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ
   ）４０７、ポロクサマー１８８、グリコール酸ナトリウ
   ムデンプン、ラクトース、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙ
   ｖｉｄｏｎｅ）コーンスターチ（ｍａｉｚｅｓｔａｒｃ
   ｈ）、シクロデキストリン、タルク、ジメチルアミノア
   クリル酸および／または中性メタクリル酸エステルの共
   重合体を含有する請求項１または２記載のいずれかの薬
   剤学的組成物。
4. （４）一般式（VIII）の化合物を含有する一般式（VII
   ）の化合物、または一般式（VIII）の化合物単独を、準
   濃（ｓｅｍｉ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）鉱酸で加水
   分解し、一般式（VIII）のラクタム環を定量的に開環し
   、こうして得られた反応生成物を前記使用された鉱酸の
   アニオンより定量的に遊離させ、続いてもし望ましいな
   らば、薬理学的に容認できる補助材料であってラクタム
   形成に対する触媒作用を及さない材料によって、薬剤学
   的組成物に転化させることによる、請求項１または２記
   載のいずれかのラクタム−フリーのアミノ酸の調製方法
   。
5. （５）前記鉱酸が塩酸で、これらのアニオンを除去する
   ためにイオン交換体が使用される請求項４記載の方法。
6. （６）請求項３の補助材料が使用される、請求項４また
   は５記載のいずれかの方法。