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JP3261123B2 - ラクタムフリーのアミノ酸 - Google Patents

ラクタムフリーのアミノ酸

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JP3261123B2
JP3261123B2 JP2000270023A JP2000270023A JP3261123B2 JP 3261123 B2 JP3261123 B2 JP 3261123B2 JP 2000270023 A JP2000270023 A JP 2000270023A JP 2000270023 A JP2000270023 A JP 2000270023A JP 3261123 B2 JP3261123 B2 JP 3261123B2
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acid
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ウーベ・ゲープハルト
ボルフガンク・ヘルマン
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Goedecke GmbH
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ラクタム−フリーの環状アミノ
酸、その製造方法、およびそれらアミノ酸を含有する薬
剤学的組成物に関する。
【０００２】西独明細書第24 60 891号より、下記一般
式（Ｉ）の環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認
され得るこれらの塩が知られている。
【０００３】
【化６】 但し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基、ｎは４、
５、または６である。これら化合物は、様々な薬効薬理
学的特性を有する。一般式（Ｉ）の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発される痙攣、およびカルディアソル痙攣に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物
は、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、こ
れら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低
下症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、
大脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病
の治療に特に効果的である。
【０００４】一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示すａ）
〜ｃ）の方法のいずれかによって調製され得る。
【０００５】ａ）下記一般式（II）の化合物を、反応性
酸誘導体を経てアジドに転化させ、次いで、これに所謂
クルチウス反応を行わせる。
【０００６】
【化７】 ここで、Ｒ2は８までの炭素原子を含むアルキル基、お
よびｎは上記同様（４〜６の整数） ｂ）下記一般式（III）の化合物を、いわゆるホフマン
反応に従って反応させる。
【０００７】
【化８】 ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数） ｃ）下記一般式（VII）の化合物を、いわゆるロッセン
転位に従って反応させる。
【０００８】
【化９】 ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）；その後、望ま
しいならば、得られた遊離アミノ酸をエステル化によっ
て低級アルキルエステルに転化させるか、または酸ない
し塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る塩
に転化させる。
【０００９】下記一般式（Ｖａ）のアミノメチル−１−
シクロヘキサン酢酸（ギャバペンチン：gabapentin）
は、特に有効な活性物質であることが知られている。
【００１０】
【化１０】 ギャバペンチンは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と一定
の構造的な関係を示す。
【００１１】しかしながら、γ−アミノ酪酸は脳血液関
門を通過することができない。ギャバペンチンにはこう
した短所がなく、従って毒性が極めて低い非常に効果的
な鎮痙性を示す（ドラッグス・オブ・フューチャー、11
/6, 518-519/1986）。
【００１２】他方、Ｒ1が水素原子である一般式（Ｉ）
の化合物を、調製および貯蔵する場合に問題が生ずる。
この問題は、現在まで部分的に解決されているのみであ
り、使用可能な投薬形態を開発する上で障害となってい
る。第一に、様々な実行可能な調製方法を使用した場
合、明白な理由なしに、得られた化合物の純度がかなり
変化することが確認された。この問題は、特に精製工程
を追加することによって、最初は解決できたようであっ
た。しかしながら、その後長期間の貯蔵安定性を、調査
した場合、かなりの高純度の化合物（Ｉ）でさえ、貯蔵
の進行によってかなり異なった安定性を示すことが明ら
かになった。この安定性が不充分である原因を正確に決
定することは、幾度試みても不可能であった。なぜな
ら、この安定性の不充分さは、最近まで知られていなか
った条件に起因していたからである。長期間の系統的研
究によって初めて、この問題を解決し、安定な活性物質
（Ｉ）およびその剤形の調製という問題の解決が導かれ
た。
【００１３】一般に塩、なかでも塩酸塩は、特に良好な
安定性および良好な溶解性が期待され得るので、ギャバ
ペンチンの塩酸塩は前記活性物質に最適な形態であると
いう仮定のもとに、まずギャバペンチン塩酸塩を使用し
た。しかしながら、薬剤学的組成物において、この塩は
幾つかの場合に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定で
あることが確認された。
【００１４】次の反応に従い、
【化１１】 ギャバペンチンは、下記一般式（VII）に示される他の
化合物の場合に類似した手法でラクタム（VI）を形成す
る。
【００１５】
【化１２】 ここで、ｎは４、５、または６であり、好ましくは５で
ある。
【００１６】しかしながら、下記一般式（VIII）のラク
タムは、前記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵
した場合においても形成される。
【００１７】
【化１３】 （ｎは上記同様） 固相および乾燥した貯蔵条件下でのこの予想されない反
応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分が遊
離するため、乾燥した薬品形態の安定性にとって、更な
る問題がひきおこされる。例えば、タブレットおよびカ
プセルは、水分の存在下で粘着化、または軟化する傾向
にある。
【００１８】活性物質を調製する場合、並びにこれを純
粋な形態だけでなく最終調剤の状態において貯蔵する場
合、使用される活性物質のラクタム含有量を、最初から
できるだけ低く維持する試みによって、更に解決できな
い問題がひきおこされる。なぜなら、上記の環化反応
が、驚くべきことにアルカリ領域においてもひきおこさ
れることが見出されたからである。
【００１９】一般式（Ｉ）の純粋な活性物質とは反対
に、ラクタムは一定の毒性を示すため、その形成をでき
るだけ避けなくてはならない。
【００２０】例えば、ギャバペンチンの毒性（ＬＤ50、
マウス）は8000mg/kgを超えるのに対して、これに対応
するラクタム（VI）には、300mg/kgの毒性が測定され
た。従って、薬剤学的組成物を貯蔵する場合において、
不純物およびこのような分解生成物の潜在的な生成を、
安全性のため最小限に減少させる必要がある。
【００２１】結局、最終的な薬剤的形態を研究したとこ
ろ、更なる問題として、ラクタム形成の原因は明らかに
補助材料による触媒効果であり、いかなる認識可能な論
理にも従わないことが見出された。従って、どの補助材
料がラクタム形成を促進するかを確証するために、労力
を要する一連の研究が実施されなくてはならなかった。
この研究により、例えば、ポロクサマー(poloxamer)Ｎ
Ｆは完全に中立に挙動し、単独で存在する場合は、活性
物質ギャバペンチンの安定性を損なわないことが示され
た。一方、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用す
る場合、ラクタムヘの閉環がかなり生じた。高純度の活
性物質を用いた他のテストシリーズにおいて、ＰＥＧは
賦形剤として実際に使用可能であることが見出された。
【００２２】以下の補助材料は、例えば前記化合物
（Ｉ）の安定性を減衰させるため、薬剤学的組成物の調
製においては使用を避けるべきである：修飾されたコー
ンスターチ、ナトリウムクロスカーメロース(croscarme
lose)、グリセロールベヘン酸エステル、メタクリル酸
共重合体（ＡおよびＣのタイプ）、アニオン交換体、二
酸化チタン、およびアエロシル(Aerosil)２００のよう
なシリカゲル。
【００２３】一方、以下の補助材料は、前記化合物
（Ｉ）の安定性にあまり大きな影響を及ぼさない：水酸
化プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
クロスポビドン(crospovidone)、ポロクサマー(poloxam
er)４０７、ポロクサマー１８８、ナトリウムデンプン
グリコレート、コポリビドン(copolyvidone)、コーンス
ターチ(maize starch)、シクロデキストリン、ラクトー
ス、タルク、並びにジメチルアミノ−メタクリル酸およ
び中性メタクリル酸エステルの共重合体。
【００２４】ギャバペンチンラクタム（前記ギャバペン
チンに関するもの）を許容上限である０．５重量％を超
させないために、および前記活性物質の貯蔵安定性だけ
でなく対応する薬剤学的調剤形態の貯蔵安定性を確保す
るために、以下の方法が挙げられている。
【００２５】１．一般式（Ｉ）の活性物質を、適切な方
法によって、例えばイオン交換体によって対応する塩酸
塩より、高純度の非誘導型遊離アミノ酸として調製す
る。こうして、残存する塩酸塩混合物の比率は２０ｐｐ
ｍを超えてはならない。他の鉱酸にも同様のことがあて
はまる。
【００２６】２．薬剤学的調剤を行う場合、補助材料を
正確に選択することによって、前記ラクタムを形成する
全ての触媒作用が抑えられなければならない。
【００２７】３．上記条件は、制御によって確実に満た
されなければならない。これは一般的に、医薬に適用可
能な貯蔵条件下で、薬剤学的組成物または活性物質の生
成後１年以内に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関
して０．２重量％、好ましくは０．１重量％を起さない
ようにする場合である。
【００２８】このようにして、本発明によると、下記一
般式（VII）の環状アミノ酸、およびそれらを含有する
薬剤学的組成物が提供される。
【００２９】
【化１４】 ここで、ｎは４、５、または６で、好ましくは５であ
る。また、前記アミノ酸（VI）に関して、下記一般式
（VIII）のラクタムを０．５重量％未満含有する。
【００３０】
【化１５】 ここで、ｎは上記同様（４〜６の整数）。
【００３１】さらに、本発明は、２５℃および大気湿度
５０％において、一般式（VIII）のラクタム含有量が調
製後１年間０．２重量％を超えないという上記基準を満
足する一般式（VII）の環状アミノ酸、および一般式（V
II）の化合物を少なくとも一つ含む薬剤学的組成物を提
供する。
【００３２】〔実施例〕以下の実施例は、本発明を説明
する目的で提供されるものである。
【００３３】実施例１ ＜１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩＞
水２２．３Ｌおよび濃塩酸２２．３ＬをＴ１００反応器
中で混合し、これにギャバペンチンラクタム６．４１ｋ
ｇを撹拌しながら添加した。続けて、生成された透明な
茶色の溶液を、還流下で、１０８℃において６時間煮沸
した。次に、この反応混合物を２８℃に冷却するまで放
置した。こうして得られた白色沈殿物を、水４０Ｌを加
えて再度溶解した。更に未溶解のラクタムを除去するた
め、１回当りジクロロメタン３０Ｌで３回摘出した。こ
の薄黄色水相を、真空蒸発器（ＱＶＦ１００）において
蒸発乾燥させた。最終的に、１３３Ｐａにおいて、温度
は８０℃に達した。ほとんど乾燥した結晶体を、アセト
ン１２．８Ｌと撹拌し、吸引した。その後、アセトン２
Ｌで洗浄し、６０℃において２時間乾燥させた。理論収
率は、約６０％であった。
【００３４】実施例２ ＜１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸＞長さ３
ｍ、幅２００ｍｍのクロマトグラフィーカラムに、イオ
ン交換樹脂（ＩＲＡ６８）５０Ｌを充填した。この樹脂
を、脱イオン水３００ｍＬ中に濃アンモニア水１４Ｌを
溶解した溶液で再生し、続いて脱イオン水１５０ｍＬで
洗浄した。溶出液がｐＨ６．８に達し、塩化物がもはや
検出されなくなったら直ちに、純イオン水４３Ｌ中の１
−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸塩酸塩８．６
７ｋｇ（４０．８ｍｏｌ）を、前記カラム中に適用し
た。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用い速度１．５Ｌ／
ｍｉｎで溶出し、各１５Ｌの１５の留分に収集した。こ
の留分を合わせて、６．６５ＫＰａ、最高４５℃で蒸発
させた。白色固体の残渣をメタノール２０Ｌ中に導入
し、これを加熱還流し、濾過し、−１０℃まで冷却し
た。こうして析出した生成物を遠心分離し、冷メタノー
ル１０Ｌで洗浄し、３０〜４０℃において１７時間乾燥
した。純粋な１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢
酸４．９ｋｇ（理論収率７１％）融点１６５℃が得られ
た。この母液を処理することによって、更に前記化合物
０．８ｋｇを得ることができた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 229/28 Ｃ０７Ｃ 229/28 (72)発明者 ボルフガンク・ヘルマン ドイツ連邦共和国、デー − 7802 メ ルツハウゼン、ツム・バウムガルテン 13 (56)参考文献 特開 昭52−113977（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−87142（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 227/22 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）次式VIIIの化合物を含有する次式
    VIIの化合物または次式VIIIの化合物のみを、等容量の
    濃鉱酸および水の混合物で加水分解して、次式VIIの化
    合物の酸付加塩を得る工程と； 【化１】 （ｎは5である） 【化２】 （ｎは5である）（ｂ）イオン交換によって、上記式VII
    の化合物の酸付加塩を、上記式VIIIの化合物の含有量が
    0.5重量％未満で且つ鉱酸陰イオンの含有量が20 ppm未
    満である上記式VIIの化合物に変換する工程とを含む、 式VIIIの化合物の含有量が0.5重量％未満で、且つ鉱酸
    陰イオンの含有量が20 ppm未満である式VIIの化合物の
    製造方法。
  2. 【請求項２】 前記工程（ａ）において、前記酸が塩酸
    である請求項２に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 （ａ）次式VIIIの化合物を含有する次式
    VIIの化合物または次式VIIIの化合物のみを単独で、 【化３】 （ｎは5である） 【化４】 （ｎは5である）等容量の濃鉱酸および水の混合物で加
    水分解して、実質的に上記式VIIIの化合物を含まない上
    記式VIIの化合物の酸付加塩を得る工程と； （ｂ）イオン交換により、上記式VIIの化合物の酸付加
    塩を、上記式VIIIの化合物の含有量が0.5重量％未満で
    且つ前記鉱酸の残留比率が20 ppmを超えないように、上
    記式VIIの化合物に変換する工程と； （ｃ）上記式VIIIのラクタムの形成を促進しない薬学的
    に許容可能な補助剤（該補助剤は、25℃および大気湿度
    50％の保存条件下において、前記薬学的組成物または活
    性材料の製造後1年以内のラクタム形成が、前記純粋な
    活性材料の0.2重量％を超えないことを保証する）を添
    加して、薬学的組成物を形成する工程とを含む、 式VIIの化合物を含有する安定かつ純粋な薬学的組成物
    を製造する方法。
  4. 【請求項４】 前記薬学的に許容可能な補助剤が、水酸
    化プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
    クロスポビドン、ポロクサマー４０７、ポロクサマー１
    ８８、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、
    コポリビドン、コーンスターチ、シクロデキストリン、
    タルク、並びにジメチルアミノアクリル酸および中性メ
    タクリル酸エステルの共重合体からなる群から選ばれる
    請求項３に記載の薬剤学的組成物の製造方法。
  5. 【請求項５】 前記鉱酸が塩酸である、請求項３に記載
    の薬剤学的組成物の製造方法。
  6. 【請求項６】 前記鉱酸が塩酸である、請求項４に記載
    の薬剤学的組成物の製造方法。
  7. 【請求項７】 （ｉ）対応するラクタムの含有量が0.5
    重量％未満であり、且つ鉱酸陰イオンの含有量が20ppm
    未満である、活性成分としての結晶性で無水のギャバペ
    ンチンと； （ｉｉ）25℃および大気湿度50％で1年間保存したとき
    に、0.2重量％を超えるギャバペンチンの対応するラク
    タムへの変換を促進しない、一以上の薬学的に許容可能
    な補助剤とを含有する、乾燥した単位医薬投与形態の安
    定で且つ純粋な薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 前記薬学的に許容可能な補助剤が、水酸
    化プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
    クロスポビドン、ポロクサマー４０７、ポロクサマー１
    ８８、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、
    コポリビドンコーンスターチ、シクロデキストリン、タ
    ルク、並びにジメチルアミノアクリル酸および中性メタ
    クリル酸エステルの共重合体からなる群から選ばれる請
    求項７に記載の薬剤学的組成物。
  9. 【請求項９】 前記乾燥した医薬投与形態が錠剤であ
    る、請求項７に記載の薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 前記乾燥した医薬投与形態がカプセル
    である、請求項７に記載の薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 前記鉱酸が塩酸である請求項７に記載
    の薬学的組成物。
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