JPH03503636A - 生理学的活性物質の投与のための吸蔵体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生理学的活性物質の投与のための吸蔵体この発明は、長期間にわたって制御され た速度で生理学的活性物質を（例えば、皮膚又は頬膜への付着させることにより ）経皮的に投与するための吸蔵体（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　ｂｏｄｙ）　　（例え ば、膏薬、パッド又は包帯等）に関する。米国特許第３５９８１２２号（Ｚａｆ ｆａｒｏｎｉ）には、皮膚又は口内粘膜を介した吸収により全身作用薬物を連続 投与するのに使用する包帯が開示されている。

米国特許第３５９８１２２号は、広範囲の使用可能な全身作用薬物を開示し、包 帯の下で体表面により吸収されるいかなる全身作用薬物も使用可能であることを 指摘した。包帯に組み込むのに適しているとして開示された物質は、ペニシリン 、゛テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ク ロラムフェニコール及びスルホンアミド等の抗菌剤、ベントパルビタールナトリ ウム、フエノバルビタール、セコパルビタールナトリウム、コディン、（αブロ モイソアレリル）尿素　（（ｃＬ　ｂｒｏｍｏｉｓｏａｌｅｒｙｌ）ａｒｅａ） 、カルブローマル、及びフェノパルビタールナトリウム等の鎮静剤並びに催眠薬 、３−（２−アミノプロピル）インドールアセテート及び３−（２−アミノブチ ル）インドールアセテート等の精神賦活薬、レセルピン、塩酸クロルプロマジン 、及び塩酸チオブロパゼ−ト（ｔｈｉｏ−ｐｒｏｐａｚａｔｅ　ｈｙｕｄｒｏｃ ｈｌｏｒｉｄｅ）等の精神安定剤、副腎皮質ステロイド（例えば、６−メチル− プレドニゾロン、コルチゾン、コルチゾール及びトリアムシノロン）、アンドロ ゲン様ステロイド（例えば、メチルテストステロン、及びフルオキシメステロン ）、エストロゲン様ステロイド（例えば、エストロン、１７β−エストラジオー ルレ及びエチニルエストラジオール）、プロゲステロン様ステロイド（例えば、 １７−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、酢酸メトロキシプロゲステロン、１９ −ノルプロゲステロン及びノルエチンドロン）及びサイロキシン等のホルモン、 アスピリン、サリチルアミド、及びサリチル酸ナトリウム等の解熱剤、アトロビ ン、臭化メトスコポラミン、フェノバルビタールと合わせた臭化メトスコポラミ ン等の鎮痙薬、４−アミノキノリン、８−アミノキノリン、及びピリメタミン等 の抗マラリア薬、及びビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪等の栄養剤を含む。

包帯は、その−面に全身作用薬物を含有するリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉ　ｒ） を有する裏打ち部材を包含する。このリザーバは、裏打ち部材から離れ、且つ薬 物が透過可能な壁を有する。

同様に薬物が透過可能である感圧接着層は、リザーバにより保持される。前記薬 物は、皮膚又は口の粘膜を介した吸収のために容認できる剤形である。経口ルー ト以上に、経皮は長期間にわたり薬物の連続投与を可能にし、この目的のため、 大量に且つ制御不可能な方法で単に薬物溶液を吸収及び放出する繊維性素材及び 布は、避けなければならないことが説明されている。

経皮ルートは、胃腸管を介した投薬速度の不安定さく例えば、摂取した食物の量 及び種類に依存すること）を回避する、薬物投与の経口ルートを越える利点を有 することが示されていた。同様に、経皮ルートによれば血流中の薬物濃度のチャ ージ・ピークが回避された。

リザーバを形成するために使用する物質は膜も形成でき、適当な物質には、オル ガノポリシロキサンゴム、アクリル酸及びメタクリル酸等のオレフィン酸のモノ エステルの親水性重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、可塑化ナイ ロン、コラーゲン、変性コラーゲン、ゼラチン、及びポリエチレンワックス等の ワックスが含まれる。模範的な包帯は、ジメチルシリコンゴムのリザーバの中に メゲステロール・アセテート・パウダー（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ　ａｃｅｔａｔ ｅ　ｐｏｗｄｅｒ）を含有していた。この包帯は、２４時間にわたって効果があ ることが明言された。液体は、このリザーバの中に存在しなかった。

しかしながら、米国特許３５９８１２２号は、単離された状態で皮膚を通過しな い薬物は、０２〜ＣＩＯのアルコール、Ｃ５〜ＣＩ２の炭化水素、０４〜Ｃ１゜ のアルデヒド並びにケトン、（１〜ＣＦ　＋　ｏのエステル、エーテルオイル（ ｅｔｈｅｒｅａｌ　ｏｉｌ）−ハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物等の吸収 可能で生理学的に許容し得る溶媒に溶解できることを示した。

さらに、米国特許３５９８１２２号は、リザーバの壁の組成及び厚さを変更する ことにより、包帯の面積当りの投薬速度をコントロールできることを示した。こ れは、リザーバの壁が、薬物の流動または拡散を計測して提供する溶解膜（ｓｏ ｌｕｂｉ−１ｉｔｙ　ｍｅｎ＋ｂｒａｎｅ）として機能する。

リザーバの壁に適しているとして開示された物質の一つは、オレフィン酸のエス テルの親水性重合体であった。

本明細書中で参照することにより組み入れられた米国特許第３９４６１０８号は 、人体内への移植に適し、かつ１０〜２００μｍの寸法の閉鎖された微細な区画 を組み入れたシリコーン重合体マトリックスからなる薬剤学的送達装置を開示し ている。

前記マトリックスは、前記重合体の液状の前駆物質を、調合薬を親水性溶媒系に 分散させた乳剤中で架橋することにより形成され、従って、得られた重合体の閉 鎖された微細な区画は、前記溶媒に溶解した前記調合薬の溶液を含有する。前記 溶媒系は、３０％〜６０％のポリエチレングリコールを含有でき、その結果、前 記装置が水性雰囲気にある場合に前記調合薬の放出が一定速度になる。シリコー ン重合体マトリックスは、任意に、封止されたまたは未封止の（例えば、熱収縮 性ポリエチレンフィルム製の）重合体容器内に封入することができる。第９欄、 １１行目〜１５行目に、シリコーン重合体マトリックスをさらすことが、「薬物 放出速度を有利に増加し、」〜「より速いがしかし一定の放出速度に」すると表 現している。すなわち、この特許は、外側の重合体フィルムまたは容器の特性が 、水性雰囲気における調合薬の放出を一定（すなわち、ゼロ次）の速度にする原 因ではないことを教えている。

この特許において、非水性雰囲気（例えば、皮膚表面）において放出速度がゼロ 次になるであろうということは示されておらず、このような皮膚へのゼロ次の放 出は、いまだ証明されていない。

米国特許第４３３６２４３号（参照により組み込まれる）は、ニトログリセリン の経皮的送達のためのパッドを開示する。前記パッドは、その微細区画の中にニ トログリセリンの溶液を含有するシリコーン重合体マトリックスをからなる。外 側の膜または界面活性剤は開示されていない。この溶媒系は、水、ポリエチレン グリコール（親水性溶媒）及び鉱油或いはトリグリセライドである疎水性溶媒を 包含し、ニトログリセリンの放出速度は一定であると断言されている。米国特許 第４３３Ｂ２４３号は、とくに経皮的送達の問題に向かうものであり、重合体マ トリックスの閉鎖された微細区画の中の疎水性溶媒成分の組み込みの点で異なる 、米国特許第３９４６１０６号よりも遅い特許であることは注目されるであろう 。

吸蔵パッドによる、種々のニコチン含有製品により送達される量に近似した適切 な薬用量でのニコチンの経皮的投与が、米国特許第４５９７９６１号（Ｅｔｓｃ ｏｒｎ）に開示されている。典型的なパッドは、裏打ちシートの内部にキャビテ ィにより規定され、１〜４μｇのニコチン基剤で満たされたリザーバを有してい る。前記リザーバ中のニコチンは、微孔質のニコチン透過膜により皮膚から分離 されているが、どんな種類の膜を使用すべきかについても指示が与えられず、前 記膜と前記リザーバ物質との関係に関連するいかなる指示も与えられていなかっ た。その他の開示されたパッド（米国特許第４５９７９６１号）において、ニコ チン基剤は、包帯の中の開放されたリザーバの中に保持された繊維または多孔質 物質に吸収された。使用する際に、前記ニコチンは前記多孔質物質から皮膚を通 して　　゛拡散するように押し出された。

欧州特許第ＥＰ−Ａ−１８６０７１号（参照することによ゛り本明細書に組み込 まれる）は、チモロールの経皮的送達のための膏薬を開示し、前記膏薬は、その 主要面の一つに粘着層を有する、投薬速度を制御する微孔質膜と、他の表面の大 部分と接触するチモロールおよび担体材料のリザーバを具備する。前記リザーバ は、不透過性裏打ちシートを包含し、前記裏打ちシートは、前記微孔質膜の周囲 を取り囲んで密閉されている。

担体材料は、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ステアリン酸アルミニウム、プ ロピレングリコールまたは脂肪酸エステルによりゲル化された鉱油のような半固 形物質、また、シリコーン、アクリル接着剤、および可塑化ポリ塩化ビニルのよ うな固体であることができる。

微孔質膜は、微孔質ポリプロピレン、微孔質ナイロンまたは微孔質ポリカーボネ イトであることができる。欧州特許第ＥＰ−Ａ−１８８０７１号は、非微孔質材 料、すなわち、シリコーン、エチレン酢酸ビニル及びポリウレタンの薬物速度制 御膜も開欧州特許第ＥＰ−Ａ−１８６０７１号に開示された膜材料及び担体材料 のほとんどすべてが疎水性であることは、注目されるであろう。欧州特許第ＥＰ −Ａ−１８６０７１号に開示された膜材料と担体材料の特定の組合せは、次のも のを含む。：担体材料　　　膜材料 ゲル化鉱油　　　　　　　　　（微孔質ポリプロピレン（エチレン酢酸ビニル （シリコーン （ポリウレタン ゲル化鉱油　　　　　　　　　（ポリイソブチレン＋鉱油（微孔質ポリプロピレ ン 親水性膜材料と組み合せた疎水性担体材料は開示されおらず、疎水性膜材料と組 合せた親水性担体材料も何ら開示されていない。

薬物、チモロールは、開示された膏薬により、「制御された低いゼロ次の速度」 　（第２頁、１５行目〜１６行目）で投与し得ることが欧州特許第ＥＰ−Ａ−１ ８８０７１号において明言されている。しかしながら、この明細書において以降 に示された式は、膜を通過したフラックス（従ってチモロールの経皮的送達の速 度）がリザーバ内のチモロール濃度に比例することを示している。従って、欧州 特許第ＥＰ−Ａ−１８６０７１号の膏薬からのチモロールの経皮的送達の速度が 、投与量の少くない割合についてのみゼロ次（たとえであっても）であることは 明らかである。

本発明の目的は、生理学的活性物質の経皮的送達のためのシステムであって、前 記活性物質の送達の速度が、従来技術のシステムと比較して、より一定であり、 および／または、リザーバに含有される総薬用量のより大きな部分にわたって実 質上一定であるものを提供することである。

思いがけなく、生理学的活性物質のリザーバから前記物質の透過可能な膜を介し た投薬速度は、次の条件のどちらか一つを満足させることにより線形化し得るこ とが見い出された。

すなわち、 ａ）前記膜が疎水性であり、前記リザーバが親水性湿潤剤を含有する。または、 ｂ）前記膜が親水性であり、前記リザーバの内容物が疎水性である。

従って、本発明は、生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体を提供し、前 記吸蔵体は、液状の前記活性物質を含有するリザーバおよび前記リザーバの内容 物を実質上固定化する充填材を包含し、前記リザーバの壁は、前記活性物質か透 過可能であり、かつこれと接触する微孔質膜を含み、ａ）前記膜が疎水性であり 、前記リザーバが親水性湿潤剤を含有するか、または、 ｂ）前記膜が親水性であり、前記リザーバの内容物が疎水性であるかのいづれか である。

インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテイクス（Ｉｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｌ’　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、 ４８（１９８８）ｐｐ２４７〜２５４（本願の優先日よりも後に発表された）に おいて、Ｃ，Ｔ、オネイル（０’Ｎｅｉ　Ｉ　Ｉ）等は、疎水性および親水性膜 の両方を含む、様々な投薬速度を制御する透過性膜を介して疎水性および親水性 リザーバの両方からチモロール基剤を経皮的投与するための生体外装置を開示し ている。無毛マウスの皮膚が、ヒトの皮膚のモデルとして使用されている。この 文献の第３図において、薬物浸透二時間のプロットが、３つの疎水性微孔質膜（ 夫々セルガード（Ｃｅｌｇｕａｒｄ）　（登録商標）２４００．２４０２および ２４１２）と、２つの非微孔質膜、すなわちシラスティック（Ｓｊ　Ｉａｓｔｊ ｃ）およびＥＶＡと組み合わせた、４％ナトリウムカルボキシメチルセルロース （親水性）を含有するリザーバのために与えらている。これら後二者の膜は、非 常に低い投薬速度に帰着することが示されているが、前記３つのセルガード膜は 、夫々、８時間にわたって実質的に線形（ゼロ次）の投薬速度を示し、これによ り、本発明の技術が支持される。

本発明の好ましい態様は、皮膚または舌下表面に付着するための吸蔵バッドまた は膏薬の剤形で生理学的活性物質を経皮的に投与することである。前記膏薬は、 間に液体を収容したキャビティーを規定する不透過性裏打ちおよび膜を有し、（ ａ）前記膜が疎水性微孔質重合体からなり、前記キャビティー内の液体が親水性 であるか、（ｂ）前記膜が親水性微孔質重合体からなり、前記キャビティー内の 液体が疎水性であるかのいづれかによって特徴付けられる。このようにし七、前 記活性物質は、長時間（例えば５時間）にわたって実質的に一定（例えば、±２ ０％以下、好ましくは±１０％以下）に放出される。

本発明のいずれの理論により束縛されることを望むものではないが、使用する際 に生理学的活性物質が、親水性（または疎水性）膜とリザーバの中の疎水性（ま たは親水性）材料の間の相互斥力の結果として、前記透過性膜の近くに濃縮する 傾向になることが信じられる。この濃縮勾配は、充填材により安定化され、前記 膜を介した前記活性物質の不変な拡散速度を確実にし、このリザーバ中のバルク 材料中の濃度によって大きく影響を受けない。

前記活性物質が固体である場合に、少なくとも幾らか前記活性物質と混和する溶 媒に溶解することができる。

前記膜が疎水性であり、前記リザーバ内容物が親水性湿潤剤を含む好ましい態様 において、溶媒は溶解した活性物質と共に膜を通過することを可能にするために 本質的に疎水性でなければならないが、前記リザーバ材料と混合するために充分 に親水性でなければならない。

本発明の吸蔵体の中の活性物質は、前記膜を透過するために液状でなければなら ないことが注目されるであろう。ある場合、前記活性物質が周囲温度で液状であ り、膜を介した拡散速度を制御するために、任意に生理学的に相溶性の溶媒で稀 釈できる。他の場合には、前記活性物質は周囲温度で固体であり、溶剤は前記活 性物質が膜を通過して拡散するために、溶液中に少なくとも幾らかの前記活性物 質を運ぶことを目的として欠くことができない。本発明は、その範囲内で、吸蔵 体（上記特定されたような）であって、活性物質が部分的に溶液であり（「液状 」）、かつ部分的に、前記溶液に接触する固体であるものを含むことが注目され るであろう。

一般的に、溶媒を、前記活性物質を稀釈するため、または通常固体である活性物 質を溶液とするために使用する場合、前記活性物質の溶液から放出され、膜を通 過して流動する傾向は、前記活性物質と前記溶媒の溶解度パラメータｆの違いに 依存している。溶解度パラメータの違いが大きいほど、前記膜を介した透過速度 が大きい。Ｊ、Ｓｏｃ、Ｃｏｓｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、、３６１）ｐ、３１９〜３３ ３（９月／１０月１９１１１５）　　ｒ化粧品処方における溶解度パラメータの 使用Ｊ　（Ｌｌｓｉｎｇ　５ｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｉｎ 　ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　ｆｏｒｍｕｌｔｉｏｎ）−Ｃ，Ｄ、ボーグハン（Ｃ，Ｄ 、Ｖａｕｇｈａｎ）において、１５０以上の材料の溶解度パラメータが提示され 、溶解度パラメータは、次のように規定されている。：ここで、ＴＢ””１気圧 での沸点（単位二ケルビン）Ｋ０＝密度測定を行った温度（単位二ケルビン）Ｍ Ｗ−分子ｊｉｌ（ダラム）、密度の単位はｇ／（７）３であり、前記物質がアル コールである場合には上記式より得られた値に１．４を加え、前記物質がエステ ルである場合、上記式より得られた値に０，６を加え、前記物質が１００℃より 高い沸点を有するケトンである場合、上記式より得られた値に０．５を加える規 定を条件とする。

上記定義は、ｉＨヒルデブランド（Ｊ、Ｈ，Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）（ＪＡＣ３ Ｓ８１）Ｉ）１４４２〜１４７３）　　（１９１Ｂ）による広く受は入れられた 式に基づいており、上述のボーグハンの文献で与えられる溶解度パラメータを計 算するためのコンピュータープログラムにより具体化される。本明細書において 、「溶解度パラメータ」という用語は、上記定義（前記但し書を含む）に従った 用語を意味すると理解されるべきであるが、上記定義が適用できない場合（例え ば、前記物質の沸点が分解により測定できないため）、その他のいづれかの一般 的に受は入れられている定義を使用することができる（例えば、上述のボークハ ンの文献のｐ９３２６〜３２７で与えられているもの等）。

溶媒の溶解度パラメータ（上記定義されたような）は、溶解度パラメータが知ら れている活性物質と併用するための溶媒の溶解度への試験的な基準となり得る。

一般的に、適切な溶媒は、疎水性膜を使用する場合には幾分疎水性であり、親水 性膜を使用する場合には幾分親水性である傾向にあり、典型的に８〜１１の溶解 度パラメータどを有する。しカルながら、この範囲内に溶解度パラメータを有し ない、ある溶媒も適切であり、この範囲内に溶解度パラメータを有するその他の 溶媒が適切でないかもしれないことに注目しなければならない。

本発明の好ましい態様は、次の限定的、でない実施例により、かつ添付された図 面の第１図を参照することにより以下に記載される。

添付された図面において、 第１図は、実施例１の膏薬の概略断面図であり、第２図乃至第７図は、２００回 の３分測定サイクルについて時間に対する放出を示す特性図である。

実施例１ ダウ・コーティングＸ７−２９１０　ＢＩＯＰＳＡ　　（登録商標）カラする厚 さ３５ｕｎ＋の感圧接着剤層を、アクロシル（Ａｋｒｏｓｉｌ）　ＢＩＯＲＥＬ ＥＡＳＥ　（登録商標）剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ　１ｉｎｅｒ）の厚さ７ ５５ｕｏ＋のシート上に、２１重量％の接着剤のフロン溶液をシングル・コーテ ィングして、前記コーティングを乾燥して形成した。

ガーレイ（Ｇｕｒｌｅｙ）　Ｎｏ、２８５８セコンズ（ｓｅｃｏｎｄｓ）、　厚 さ４５．７ｕｍ　（１，８ミル）の３Ｍ　ＭＳＰ　８０４８７疎水性微孔質ポリ エチレン膜を、剥離ライナーの被覆表面上にさらに積層する。

４．９５ｇのニコチン基剤（ＢＤＨＬｔｄ社供給）を０．０５ｇのティー・ツリ ー・オイル（Ｔｅａ　Ｔｒｅｅ　０ｉｌ）　（７’　・モンシー　（ＤｅＭｏｎ ｃｈｙ）Ｌｔｄ　、社供給と混合してニコチン配合物を調製した。

水中で５重量％の「高置換」級メチルセルロース（ＢＤＨＬｔｄ社供給）からな るゲルを調製した。さらに、全てのニコチン基剤／ティー・ツリー・オイル混合 物を、９５ｍ１のメチルセルロースゲルと混合した。得られた配合物はゲル状の ままになった。

次いで、約２００　ｍｇの上記ニコチン配合物を、前記積層体の微孔質ポリエチ レン膜に「小塊」状に塗布した。３Ｍスコッチパック（Ｓｅｏｔｃｈｐａｋ）　 （登録商標）アルミ化ポリエステル裏打ち材料からなるシートにニコチン配合物 を収容するために窪みが形成されている）を、前記積層体の微孔質膜上に貼りつ け、前記ニコチン配合物を囲むために、窪みの周囲をヒートシールした。

得られた膏薬は、前記積層体の平面に約５０ｍｍ　Ｘ　４０ｍｍの寸法を有し、 約１０ｍｇのニコチン基剤を含有していた。

実施例１の膏薬は、概略断面図である第１図に示す。

微孔質疎水性膜３は、裏打ちシート４のポリエステル面４ａに上側面の周囲をヒ ートシールされていることが示される。

裏打ちシート４の外面には、アルミ化層４ｂが設けられている。ゲル状のニコチ ン配合物５は、膜３と裏打ちシート４により形成された密閉体の中に密閉され、 膜３の下側面に被覆された感圧接着剤の膜３及び層２を通過して透過する傾向に なる。

使用前には、そのような透過は、剥離ライナー１により妨げられる。剥離ライナ ー１は、使用する直前に接着層２から剥離することができ、膏薬を、露出した感 圧接着剤によって使用者の皮膚（例えば、腕）に付着できる。

バラセタモール、エフェドリン、フエンタニル等の粉末薬を使用するその他の膏 薬のための設計は、前記許容し得る溶媒中の前記薬物を、ニコチンと取り替える ことを除き、ニコチンのためのものと同様である。接着剤を、活性成分の通過を 妨げないことを確実にするように選択しければならない。

溶媒は、前記膜を通過するために十分に疎水性でなければならない。

ニトログリセリン及びその他の液状薬は、ニコチンと直接取り替えることができ る。さらに、適合性を確実にするためにその接着特性を変更すること、および適 切な投薬速度を確実にするために異なる透過性を有する膜を使用する必要があい 得る。

本発明を、添付された第２図乃至第７図だけで、実施例としてさらに詳細に説明 する。これらの図は、２００回の３分測定サイクルについての時間に対する放出 を示す特性図である。

第２図は、メチルセルロース・リザーバからの微孔質疎水性ポリプロピレン膜を 介したニコチンの水性緩衝液（ａｌ１７　、４）中への放出を示す。このポリプ ロピレン膜は、接着剤で覆われている。１時間当りの約１．１ｍｇ／ｃ−のニコ チン放出速度は、約６時間維持された。第３図は、メチルセルロースのない同じ システムを示し、ニコチンの放出が速いことが観察された。

第４図において、メチルセルロースは、ラウリル硫酸ナトリウムに取り替えられ ており、約４時間にわたる線形のニコチン放出が観察された。第５図は、メチル セルロースの代わりにセトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）の影響を示し、約４時 間にわたる線形のニコチン放出が観察された。第６図において、メチルセルロー スに替えてツイーン２０（登録商標）を使用する効果が示され、さらにその放出 が線形であり、陽イオンまたは陰イオン界面活性剤よりも遅く、かつより持続し た。第７図は、親水性の微孔質ポリプロピレンであるセルガード（Ｃｅｌｇａｒ ｄ）３４０１　（登録商標）を使用した効果を示し、ニコチンの放出が指数的に なり、線形ではないことがわかる。

その他の見地では、本発明は、生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体で あって、好ましくは液体の前記活性物質を含有するリザーバを有し、このリザー バの壁は、前記活性物質が透過し得、前記リザーバは、さらにティー・ツリー・ オイルまたはその主成分を含有するものを提供する。

典型的に、リザーバ中の活性物質の少なくとも２５％（好ましくは少なくとも５ ０％）が、膜を通過してしまうまで、投薬速度（すなわち、時間あたりの膜を介 した活性物質の通過の速度）は、±ｌＯ％以下（好ましくは±５％以下）だけ変 化する。

充填材は、リザーバ内容物をゲルに変換するゲル形成物質であるか、またはリザ ーバの内容物を吸収する多孔質材料であり得ることが予見される。

透過可能な膜は、例えば微孔質であるか、活性物資を化学的に吸収および脱着し 得る。

本発明の吸蔵体により送達される活性つ質は、ニコチンであり得る。ニコチンを 以下説明する試験で使用している。しかし、吸蔵膏薬を使用して、水性媒体中で 他の生理学的活性物質を送達することができることが予見される。前記水性媒体 は、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、ヘキサノール、ブタノール、Ｃ ８（ＭＷ−１４７）までのアルコキシアルカノール等の前記薬物のための水−お よび油−混和性の溶媒であり得る。吸蔵体を使用して送達が可能である薬物は、 キノリンまたはピリジン緩衝液に溶解したメタシン、ベータ・イオノン、フエン タニルおよび適当な薬物溶媒を含む水性媒体に溶解したペチジン或いはエフェド リンを含む。溶媒は強化剤でもあり得るか、または所望の混和性を有する強化剤 を添加し得る。そのような強化剤は、オレイン酸またはその他の薬剤学的に許容 し得る物質である。

前記膜を、任意に多重材料で構成することができる。但し、そのような膜の内側 の層だけが、疎水性（リザーバの内容物が親水性である場合）または親水性（リ ザーバの内容物が疎水性である場合）であることが必要である。

リザーバ材料と膜（または多重膜を使用した場合、膜の最も内側の層）との間の 湿潤特性の違いが大きいほど、有用な溶媒の範囲が広く、薬物の放出がより線形 になることが信じられる。従って、疎水性が大きか、親水性が大きい微孔質膜の いづれかを夫々親水性が大きいリザーバ内容物および親水性が大きいリザーバ内 容物と組み合わせて使用することが望例えば、積層されたアルミニウムホイルの ような不浸透性の外層を有することができる。前記リザーバ内容物は、さらに上 記示した膜により入れられる。前記膜のリザーバ側は、例えば、不織布またはア ルミニウムホイル等の不浸透性材に穴をあけたものにより形成された面積減少メ ツシュで化粧張りすることができる。適切な膜材料は、疎水性および微孔質であ り、例えば、厚さ０．０２５　ｍｍ　（１ミル）、孔の寸法が０．４〜０．０４ ミクロンのセルガード（登録商標）２５００ポリエチレンである。リザーバから 離れた側の膜面は、典型的な厚さ　約３０μｍの接着剤層により被覆されている 。前記接着剤は、１ノザーバの内容物と化学的に反応しないか、または膜を介し た活性物質の通過が投薬速度を制御するのを防ぐことを妨げない皮膚病学的に許 容し得る感圧接着剤のいづれかであり得る。

すなわち、実際問題として、幾つかの妨害が許容できるが、活性物質は接着層を 介して適度にすばやく通過すべきである。

前記接着剤は、適切にはエラストマー系シリコーン重合体であり得る。剥離被覆 紙またはその他の物質の保護シートは、通常、パッドが使用されるまで前記接着 層を覆っている。

リザーバ中で水性媒体と併用するために、前記膜は好ましくは疎水性である。こ の場合に、リザーバの内容物は界面活性剤の添加により親水性にされ、この界面 活性剤は、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリルスルホン酸ナトリウム）、陽 イオン界面活性剤（例えば、セトリミド）またはツイーン２０（登録商標）等の 非イオン界面活性剤である。

リザーバ中の生理学的活性物質を含有する吸蔵膏薬を提供することは、本発明の より補足的な、または好ましい目的である。リザーバの突然の破損および皮膚へ の内容物の放出の場合に、リザーバ中の内容物のゲル構造が活性物質の不意の吸 収を減少する。補足的な問題を解決するために、リザーバ内容物の粘度は、望ま しくは、リザーバのバンクの場合にリザーバ内容物の拡散に抵抗するように十分 に高い。このことは、安全性の見地から重要である。水に溶解したメチルセルロ ースは、界面活性剤（リザーバ内容物の親水性を高めること）および粘度修正剤 またはゲル化剤の二元機能を実行できるために使用するのに有利な材料である。

ニコチンと関連して使用する場合、約５〜６重量％のメチルセルロース含量は十 分である。リザーバ材料中のニコチンの速度は、リザーバ含量の２５重量％より 少なく、望ましくは２〜１０重量％、好ましくは４〜６％である。この比較的稀 薄なニコチン濃度では、それぞれのリザーバに供給される薬用量がより容易に制 御可能であるほど、製品をより容易に製造し、異なる膏薬の設計の必要条件に合 わせて変更することができる。

ニコチンまたはその他の生理学的活性物質は、ゲル材料に導入してリザーバに充 填する前に、例えば、２％まで（典型的には約１重量％）のメルカロカ　アルテ ルニイフォリア（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ　Ａｌｔｅｒｎｉｉ（’ｏｌｉａ）のオイ ル（ティー・ツリー・オイル）またはその他の殺菌剤と混合することができる。

また、ティー・ツリー・オイルを接着剤と混合して、以下に記載するようにリザ ーバから隔たった膜面を被覆する層を形成することもできる。ティー・ツリー・ オイルの主成分は、少量の１．８−シネオールおよびｐ−シメンを伴う１−テル ピネン−４オールおよびテルピネンであり、その特性は、その他のオーストラリ の精油（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｏｆｆ）の特性と共に、 Ｍ、Ｆ、ペイライアー、バーフユーマー＆フレーバリストＣＭ、Ｐ、Ｂｅｙｌｉ ｅｒ、Ｐｅｒｒｕｍｅｒ　＆　Ｆｌａｖｏｒｉｓｔ）　４．２３（１９７９年４ 月１５月）により記載されている。ティー・ツリー・オイルは、抗菌性品質を有 する他の精油と取り替えることができる。

本発明において、膜は、例えば疎水性微孔質ポリプリピレンまたはポリエチレン 等の疎水性微孔質物質であり得る。リザーバ内容物は、好ましくは、例えばメチ ルセルロースにより形成された水をベースにゲル化した湿潤剤である。疎水性微 孔質ポリプロピレン膜および約５％のメチルセルロースを含有する水ベースゲル との組み合わせにより、水および固体を保持するが、ニコチン等の他の製品の線 形またはゼロ次放圧が得られることが、試験管内で実験的にわかっている。望ま しいゼロ次特性の存在は、少なくとも部分的にはリザーバの面積と無関係である ことが信じられる。高粘度の水ベースの媒体（例えば、５％のメチルセルロース を含有する媒体）中に約５重量％のニコチンを有するリザーバ内容物は、ニコチ ンの容量の約２５〜５０％に対しては、経時的に線形なニコチンの放出を与え、 容量の８０９６まで放出のほとんど認識できない曲線を与える。試験管内で行わ れた試験において、ニコチンが典型的には約８時間にわたって、１時間あたり約 １．５ｍｇ／ｃｄで膜を介して一定に失われ、その後、１５時間まで放出速度が ゆっくりと漸進的に減少することが測定されている。

吸蔵包帯に好ましく使用されるようなシリコーン接着剤層を前記膜の外面に貼り 付けた場合に、好ましい線形放出特性が保持される。

さらに、好ましい特徴は、従属クレームによって定義される。

同様に好ましい特性は、メチルセルロース（高粘度−ＢＤＨ２９７７９）を、湿 潤剤として機能するその他の水ベースゲルである高粘度ＶＥＧＵＭ（Ｒ，Ｔ、パ ンデルビルト（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ）ＰＬＯ）と取り替えた場合に得られる。

しかしながら、線形放出特性は、リザーバ中のゲル化剤を親水性湿潤剤でないカ ルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）に変更した場合には得られず、膜を親水性縁の 微孔質ポリプロピレンに変更した場合にも得られない。

ニコチンの線形放出が重力によっては起こらず、「クロマトグラフ的」である膜 の特性であることを実証するために、試料を対照の中に取り囲み、緩衝溶液中に 横にして浸漬した。

前記膜を介したリザーバ中への前記緩衝液の逆拡散の結果生じる無意味な結果に なる危険性があるけれども、実際は経時的に直線の放出が生じた。

リザーバ内部のゲル材料が、ニコチンと共に膜を通過しないことを実証するため に、５重量％のニコチンを含有するニコチンおよびメチルセルロースゲルの混合 物をニコチン含有量について検定した。このニコチン含有量は、１０ｍｇの試料 巾約５％であることがわかった。約２ｍｇのニコチンを試験管内の試験で水性媒 体中に放出した後、リザーバのニコチン含有量を試料採取し、検定した。ニコチ ン−ゲルの比の減少は、リザーバから放出されるニコチンの量に対応し、水を含 むその他の材料の同時放出とは一致しなかった。ゲル材料が微孔質膜の孔を介し て透過しないことは、膜の疎水性の性質と組み合わせたゲル材料の親水性から生 じることが信じられる。

生理学的活性物質を、適切な薬剤学的に許容し得るビヒクルに溶解することが通 常好都合であろう。前記ビヒクルは、活性物質をリザーバ膜を介して運ぶ。さら に、疎水性膜および親水性リザーバ内容物を使用することが通常便利であろう。

典型的には、最も有用な親水性材料は、水と混合したメチルセルロースのような ゲル形成性界面活性剤であろう。このゲル形成性界面活性剤は、上記のようなリ ザーバ内容物を固定する追加的の機能を提供する。

膜を介した血流中への目的とする活性物質の送達の比は、次のようにして変更で きる。

（ｉ）リザーバ膜の表面積、厚さおよび組成を変更すること。

（ｉｉ）活性物質：ビヒクルの重量比を変更すること。

（ｆｉｔ）リザーバ内容物の親水性度を変更すること。

すなわち、実質的に均一な投薬速度を保全すると同時に、吸蔵体の種々のパラメ ータを適切に調節することにより投薬速度を広範囲にわたって変更できる。しか しながら、異なる患者間の、彼らの皮膚の抵抗性の変動に基づく投薬速度の変動 を最小限にするために、リザーバの膜の透過度を、本発明の利用において直面す るような最も少ない透過性を有する皮膚の透過度よりも、好ましくはわずかに小 さくする。例えば、最も抵抗性の高い皮膚の透過度の７５％〜９０％である。

ＦＩＧ、１゜ ＦＩＧ、２゜ ＦＩＧ、３゜ ＦＩＧ、４、 ＦＩＧ、５゜ ＦＩＧ、６゜ ＦＩＧ、７゜ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１功平成２年ｇ月２３日 １、国際出願番号 ＰＣＴ／ＧＢ８９１００１８５ ２、発明の名称 生理学的活性物質の投与のための吸蔵体３、特許出願人 住所　イギリス国　ジー・エル５４，１　ディ・エル、グロウセスター。

ストウーオンーザーウオルド、）１イ・ストリート。

ラウンド・ステラプス（番地ない 氏名　ラッカー・ジョン°マーク　　　　　　　　　　　　（ｔｙｐ／ｌ−国籍 　イギリス国 ４、代理人 補正後の請求の範囲 （４）および微孔質膜（３）と、前記キャビティー内部に液状で含有された生理 学的活性物質とを具備し、前記微孔質膜２、　前記膜（３）が接着剤（２）によ り被覆されている請求の範囲第１項記載の吸蔵体。

３、　前記接着剤がシリコンベースの接着剤である請求の範囲第２項記載の吸蔵 体。

４、　前記膜（３）が疎水性であり、前記キャビティー内容物が親水性の湿潤剤 である請求の範囲第１項乃至第３項のいづれか記載の吸蔵体。

５、　前記キャビティー内容物が界面活性剤としても機能する粘度改変剤または ゲル化剤と組み合わせた水が含有される請求の範囲第４項記載の吸蔵体。

６、　前記界面活性剤がメチルセルロースからなる請求の範囲第５項記載の吸蔵 体。

７、　　メチルセルロースが、前記キャビティーの内容物に対して約５Ｔｉ量％ 〜６重量％の量で存在する請求の範囲第６項記載の吸蔵体。

８、　前記生理学的活性物質がニコチンである請求の範囲第１項乃至第７項記載 のいづれが記載の吸蔵体。

９、　存在するニコチンの量が前記キャビティーの全液状内容物の２重量％〜１ ０重量％である請求の範囲第８に記載の吸蔵体。

１０、　　前記生理学的活性物質がバラセタモール、エフェドリン、フエンタニ ル、クロニジン、ヒオスチン、エストラジオール、プロゲステロン、サルブタモ ールまたはテストステロンである請求の範囲第１項乃至第７項のいづれが記載の 吸する請求の範囲第１項乃至第１０記載のいづれが記載の吸蔵キャビティーがテ ィー・ツリー・オイルを含有する請求の範囲第１項乃至第７項のいづれか記載の 吸蔵体。

１３、　　　ティー・ツリー・オイルが前記キャビティーの液状内容物の０．０ ５重量％〜２重量％の量で存在する請求の範囲第１１項または第１２項のいづれ か記載の吸蔵体。

１４、　前記キャビティーが、金属またはプラスチックの積層体を包含する不透 過性裏打ち（４）を含む請求の範囲第１項乃至第１３項のいづれか記載の吸蔵体 。

１５、　　前記生理学的活性物質が少なくとも１つの稀釈剤と共に存在し、前記 生理学的活性物質が前記キャビティーの内容物の２５重量％よりも多くない請求 の範囲第１項乃至第１４項のいづれか記載の吸蔵体。

る湿潤特性を有する請求の範囲第１項乃至第１５項のいづれか記載の吸蔵体。

１７、　　液状の生理学的活性物質を含有するリザーバと、該活性物質が透過可 能な該リザーバ（３）の壁とを具備した、生理学的活性物質の経皮的投与のため の吸蔵体において、前記リザーバは追加的にティー・ツリー・オイルまたはその 主成分を含有する生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１、国際出願番号 ｐ　ＣＴ／Ｇ　Ｂ　８９１００１８５ ２、発明の名称 生理学的活性物質の投与のための吸蔵体３、特許出願人 住所　イギリス国　ジー・エル５４，１　ディ・エル、グロウセスター。

ストウーオンーザーウオルド、ハイ・ストリート。

ラウンド・ステラプス（番地なし） 氏名　ツツカー、ジョン・マーク　　　　　　　　　　（ｒｓ＋／４）国籍　イ ギリス国 含有する。または、 ｂ）前記膜が親水性であり、前記リザーバの内容物が疎水性である。

従って、本発明は、生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体を提供し、該 吸蔵体は、両者の間にキャビティーを規定する不透過性裏打ち（４）および微孔 質膜（３）と、前記キャビティー内部に液状で含有された生理学的活性物質とを 具備し、前記微孔質膜は前記生理学的活性物質に接触し且つ該物質を透過可能で あり、また前記キャビティー内部において前記不透過性裏打ちと前記微孔質膜の 間に閉じ込められた前記液状物質は、粘性のある流動可能なゲルにより実質的に 固定化されている生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体において、 ａ）前記膜が親水性であり、前記キャビティーの内容物が疎水性であるか、また は、 ｂ）前記膜が疎水性であり、前記キャビティーが親水性湿潤剤を含有することの 何れかを特徴とし、この特徴によって、使用の際の前記微孔質膜を介した前記生 理学的活性物質の透過は速度制御的であり、前記生理学的活性物質は数時間にわ たって実質的に一定な速度で前記微孔質膜から放出される。

その他の見地において、本発明は、両者の間にキャビティーを規定する不透過性 裏打ち（４）および透過性膜（３）と、前記キャビティー内部に液状で含有され た生理学的活性物質とを具備し、前記透過性膜は前記生理学的活性物質を化学的 に吸収および脱離することができ、また前記キャビティー内部において前記不透 過性裏打ちと前記透過性膜の間に閉じ込められた前記液状物質は、粘性のある流 動可能なゲルにより実質的に固定化されている生理学的活性物質の経皮的投与の ための吸蔵体において、 ａ）前記膜が親水性であり、前記キャビティーの内容物が疎水性であるか、また は、 ｂ）前記膜が疎水性であり、前記キャビティーが親水性湿潤剤を含有することの 何れかを特徴とし、この特徴によって、使用の際の前記透過性膜を介した前記生 理学的活性物質の透過は速度制御的であり、前記生理学的活性物質は数時間にわ たって実質的に一定な速度で前記微孔質膜から放出される。

インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテイクス（Ｉｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、 ４８（１９８８）ｐｐ２４７〜２５４（本願の優先臼よりも後に発表された）に おいて、Ｃ，Ｔ、オネイル（０°Ｎｅ１ｌｌ）等は、疎水性および親水性膜の両 方を含む、様々な投薬速度を制御する透過性膜を介して疎水性および親水性リザ ーバの両方からチモロール基剤を経皮的投与するための生体外装置を開示してい る。無毛マウスの皮膚が、ヒトの皮膚のモデルとして使用されている。この文献 の第３図において、薬物浸透：時間のプロットが、３つの疎水性微孔質膜（夫々 セルガード（Ｃｅｌｇｕａｒｄ）　（登録商標）２４００．２４０２および２４ １２）と、２つの非微孔質膜、すなわちシラスティック（Ｓｉｌａｓｔｉｃ）お よびＥＶＡと組み合わせた、４％ナトリウムカルボキシメチルセルロース（親水 性）を含有すなる。

使用前には、そのような透過は、剥離ライナー１により妨げられる。剥離ライナ ー１は、使用する直前に接着層２から剥離することができ、膏薬を、露出した感 圧接着剤によって使用者の皮膚（例えば、腕）に付着できる。

パラセタモール、エフェドリン、フエンタニル等の粉末薬を使用するその他の膏 薬のための設計は、前記許容し得る溶媒中の前記薬物を、ニコチンと取り替える ことを除き、ニコチンのためのものと同様である。同様に、前記薬理学的活性物 質は、例えばクロニジン、ヒヨスチン、エストラジオール（ｏｅｓｔｒａｄｉｏ ｌ）　、プロゲステロン、サルブタモールまたはテストステロンであり得る。接 着剤を、活性成分の通過を妨げないことを確実にするように選択しければならな い。溶媒は、前記膜を通過するために十分に疎水性でなければならない。

ニトログリセリン及び例えばチモロールのようなその他の液状薬は、ニコチンと 直接取り替えることができる。さらに、適合性を確実にするためにその接着特性 を変更すること、および適切な投薬速度を確実にするために異なる透過性を有す る膜を使用する必要があい得る。

本発明を、添付された第２図乃至第７図だけで、実施例としてさらに詳細に説明 する。これらの図は、２００回の３分測定サイクルについての時間に対する放出 を示す特性図である。

第２図は、メチルセルロース・リザーバからの微孔質疎水性ポリプロピレン膜を 介したニコチンの水性緩衝液（ｐ８７．４）中への放出を示す。このポリプロピ レン膜は、接着剤で覆われている。１時間当りの約１．１ｍｇ／ｃ−のニコチン 放出速度は、約６時間維持された。第３図は、メチルセルロースのない同じシス テムを示し、ニコチンの放出が速いことが観察された。

第４図において、メチルセルロースは、ラウリル硫酸ナトリウムに取り替えられ ており、約４時間にわたる線形のニコチン放出が観察された。第５図は、メチル セルロースの代わりにセトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）の影響を示し、約４時 間にわたる線形のニコチン放出が観察された。第６図において、メチルセルロー スに替えてツイーン２０（登録商標）を使用する効果が示され、さらにその放出 が線形であり、陽イオンまたは陰イオン界面活性剤よりも遅く、かつより持続し た。第７図は、親水性の微孔質ポリプロピレンであるセルガード（Ｃｅｌｇａｒ ｄ）３４０１　（登録商標）を使用した効果を示し、ニコチンの放出が指数的に なり、線形ではないことがわかる。

その他の見地では、本発明は、生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体で あって、好ましくは液体の前記活性物質を含有するリザーバを有し、このリザー バの壁は、前記活性物質が透過し得、前記リザーバは、さらにティー・ツリー・ オイルまたはその主成分を含有するものを提供する。

典型的に、リザーバ中の活性物質の少なくとも２５％（好ましくは少なくとも５ ０％）が、膜を通過してしまうまで、投薬速度（すなわち、時間あたりの膜を介 した活性物質の通過の速度）は、±ｌＯ％以下（好ましくは±５％以下）だけ変 化する。

充填材は、リザーバ内容物をゲルに変換するゲル形成物質であるか、またはリザ ーバの内容物を吸収する多孔質材料であり得ることか予見される。

本発明の吸蔵体により送達される活性物質は、ニコチンであり得る。ニコチンを 以下説明する試験で使用している。しかし、吸蔵膏薬を使用して、水性媒体中で 他の生理学的活性物質を送達することができることが予見される。前記水性媒体 は、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、ヘキサノール、ブタノール、Ｃ ｓ　　（ＭＷ−１４７）までのアルコキシアルカノール等の前記薬物のための水 −および油−混和性の溶媒であり得る。吸蔵体を使用して送達が可能である薬物 は、キノリンまたはピリジン緩衝液に溶解したメタシン、ベータ・イオノン、フ エンタニルおよび適当な薬物溶媒を含む水性媒体に溶解したベチジン或いはエフ ェドリンを含む。溶媒は強化剤でもあり得るか、または所望の混和性を有する強 化剤を添加し得る。そのような強化剤は、オレイン酸またはその他の薬剤学的に 許容し得る物質である。

好ましくは、薬理学的活性物質は、少なくとも１つの稀釈剤と共に存在し、前記 キャビティーと前記不浸透性裏打ちの間に規定されたキャビティーの内容物の２ ５重瓜％よりも多くない。

前記膜を、任意に多重材料で構成することかできる。但し、そのような膜の内側 の層だけが、疎水性（リザーバの内容物が親水性である場合）または親水性（リ ザーバの内容物が疎水性である場合）であることが必要である。従って、ある態 様において、更に別のｄ過性膜が前記微孔質膜の外表面と接しており、該透過性 膜は前記微孔質膜の湿潤特性と同じか、または異なる湿潤特性を有する。

リザーバ材料と膜（または多重膜を使用した場合、膜の最も内側の層）との間の 湿潤特性の違いが大きいほど、有用な溶媒の範囲が広く、薬物の放出がより線形 になることが信じられる。従って、疎水性が大きか、親水性が大きい微孔質膜の いづれかを夫々親水性が大きいリザーバ内容物および親水性が大きいリザーバ内 容物と組み合わせて使用することが望ましい。

吸蔵体は、リザーバ内容物の漏出または浸出を防ぐため、例えば、積層されたア ルミニウムホイルやその他の金属若しくはプラスチックの積層体のような不浸透 性の外層を有することができる。前記リザーバ内容物は、さらに上記示した膜に より入れられる。前記膜のリザーバ側は、例えば、不織布またはアルミニウムホ イル等の不浸透性材に穴をあけたものにより形成された面積減少メツシュで化粧 張りすることができる。適切な膜材料は、疎水性および微孔質であり、例えば、 厚さ０．０２５　ｍ！１（１ミル）、孔の寸法が０．４〜０．０４ミクロンのセ ルガード（登録商標）２５００ポリエチレンである。リザーバから離れた側の膜 面は、典型的な厚さ　約３０μｍの接着剤層により被覆されている。前記接着剤 は、リザーバの内容物と化学的に反応しないか、または膜を介した活性物質の通 過が投薬速度を制御するのを防ぐことを妨げない皮膚病学的に許容し得る感圧接 着剤のいづれかであり得る。すなわち、実際問題として、幾つかの妨害が許容で きるが、活性物質は接着層を介して適度にすばやく通過すべきである。前記接着 剤は、適切にはエラストマー系シリコーン重合体であり得る。剥離被覆紙または その他の物質の保護シートは、通常、パッドが使用されるまで前記接着層を覆っ ている。

リザーバ中で水性媒体と併用するために、前記膜は好ましくは疎水性である。こ の場合に、リザーバの内容物は界面活性剤の添加により親水性にされ、この界面 活性剤は、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリルスルホン酸ナトリウム）、テ ィー・ツリー・オイルを接着剤と混合して、以下に記載するようにリザーバから 隔たった膜面を被覆する層を形成することもできる。ティー・ツリー・オイルの 主成分は、少量の１．８−シネオールおよびｐ−シメンを伴う１−テルピネン− ４オールおよびテルピネンであり、その特性は、その他のオーストラリの精油（ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｏｉｌ）の特性と共に、　Ｍ、Ｆ 。

ペイライアー、バーフユーマー＆フレーバリスト（Ｍ、Ｆ、Ｂｅｙｌｉｅｒ、Ｐ ｅｒｆ’ｕｍｅｒ　＆　Ｆｌａｖｏｒｉｓｔ）　４．２３（１９７９年４月１５ 月）により記載されている。ティー・ツリー・オイルは、抗菌性品質を有する他 の精油と取り替えることができる。ティー・ツリー・オイルは、好ましくは前記 キャビティーの液状内容物の０．０５重量％〜２重量％の量で存在する。

本発明において、膜は、例えば疎水性微孔質ポリプリピレンまたはポリエチレン 等の疎水性微孔質物質であり得る。リザーバ内容物は、好ましくは、例えばメチ ルセルロースにより形成された水をベースにゲル化した湿潤剤である。疎水性微 孔質ポリプロピレン膜および約５％のメチルセルロースを含有する水ベースゲル との組み合わせにより、水および固体を保持するが、ニコチン等の他の製品の線 形またはゼロ次放出が得られることが、試験管内で実験的にわかっている。望ま しいゼロ次特性の存在は、少なくとも部分的にはリザーバの面積と無関係である ことが信じられる。高粘度の水ベースの媒体（例えば、５％のメチルセルロース を含有する媒体）中に約５重量％のニコチンを有するリザーバ内容物は、ニコチ ンの容量の約２５〜５０％に対しては、経時的に線形なニコチンの放出を与え、 容量の８０％まで放出のほとんど認識できない曲線を与える。試験管内で行われ た試験において、ニコチ請求の範囲 （４）および微孔質膜（３）と、前記キャビティー内部に液状で含有された生理 学的活性物質とを具備し、前記微孔質膜は前記生理学的活性物質に接触し且つ該 物質を透過可能であり、また前記キャビティー内部において前記不透過性裏打ち と前記微孔質膜の間に閉じ込められた前記液状物質は、粘性のある流動可能なゲ ルにより実質的に固定化されている生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵 体において、ａ）前記膜が親水性であり、前記キャビティーの内容物が疎水性で あるか、または、 ｂ）前記膜が疎水性であり、前記キャビティーが親水性湿潤剤を含有することの 何れかを特徴とし、この特徴によって、使用の際の前記微孔質膜を介した前記生 理学的活性物質の透過は速度制御的であり、前記生理学的活性物質は数時間にわ たって実質的に一定な速度で前記微孔質膜から放出される、生理学的活性物質の 経皮的投与のため（４）および透過性Ｈ（３）と、前記キャビティー内部に液状 で含有された生理学的活性物質とを具備し、前記透過性膜は前記生理学的活性物 質を化学的に吸収および脱離することができ、また前記キャビティー内部におい て前記不透過性裏打ちと前記透過性膜の間に閉じ込められた前記液状物質は、粘 性のある流動可能なゲルにより実質的に固定化されている生理学的活性物質の経 ・皮的投与のための吸蔵体において、ａ）前記膜が親水性であり、前記キャビテ ィーの内容物が疎水性であるか、または、 ｂ）前記膜が疎水性であり、前記キャビティーが親水性湿潤剤を含有することの 何れかを特徴とし、この特徴によって、使用の際の前記透過性膜を介した前記生 理学的活性物質の透過は速度制御的であり、前記生理学的活性物質は数時間にわ たって実質的に一定な速度で前記微孔質膜から放出される、生理学的活性物質の 経皮的投与のための吸蔵体。

３、　前Ｈａ膜（３）が接着剤（２）により被覆されている請求の範囲第１項ま たは第２項のいづれか記載の吸蔵体。

４、　前記接着剤がシリコンベースの接着剤である請求の範囲第３項記載の吸蔵 体。

５、　前記膜（３）が疎水性であり、前記キャビティーが親水性湿潤剤を含有す る請求の範囲第１項乃至第４項のいづれか記載の吸蔵体。

６、　前記キャビティーに、界面活性剤としても機能する粘度改変剤またはゲル 化剤と組み合わせた水が含有される請求の範囲第５項記載の吸蔵体。

７、　前記界面活性剤がメチルセルロースからなる請求の範囲第６項記載の吸蔵 体。

８、　　メチルセルロースが、前記キャビティーの内容物に対して約５重量％〜 ６重量％の量で存在する請求の範囲第７項尾記載の吸蔵体。

９、　前記生理学的活性物質がニコチンである請求の範囲第１項乃至第８項記載 のいづれか記載の吸蔵体。

１０、　　存在するニコチンの量が前記キャビティーの全液状内容物の２重量％ 〜１０重量％である請求の範囲第９項に記載の吸蔵体。

１１、　　前記生理学的活性物質がパラセタモール、エフェドリン、フエンタニ ル、クロニジン、ヒオスチン、エストラジオール、プロゲステロン、サルブタモ ールまたはテストステロンである請求の範囲第１項乃至第８項のいづれか記載の 吸蔵体。

１２、　　前記キャビティーの内容物がティー・ツリー・オイルを含有する請求 の範囲第１項乃至四節１１項記載のいづれか記載の吸蔵体。

１３、　　前記生理学的活性物質が、チモロールである請求の範囲第１項乃至第 ８項のいづれか記載の吸蔵体。

１４、　前記ティー・ツリー・オイルが前記キャビティーの液状内容物の０．０ ５重量％〜２重量％の量で存在する請求の範囲第１２記載の吸蔵体。

１５、　前記キャビティーが、金属またはプラスチックの積層体を包含する不透 過性裏打ち（４）を含む請求の範囲第１項乃至請求の範囲第１４項のいづれか記 載の吸蔵体。

１６、　　前記生理学的活性物質が少なくとも第１項つの稀釈剤と共に存在し、 前記生理学的活性物質が前記キャビティー１７、　　更に別の透過性膜が前記微 孔質膜（３）の外表面とる湿潤特性を有する請求の範囲第１項乃至第旦項のいづ れか記載の吸蔵体。

１８、　　液状の生理学的活性物質を含有するリザー／くと、該活性物質が透過 可能な該リザーバ（３）の壁とを具備した生理学的活性物質の経皮的投与のため の吸蔵体において、前記リザーバは追加的にティー・ツリー・オイルまたはその 主成分を含有することを特徴とする生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵 体。

国際調査報告 １＾Ｉ−一電書・ＩＩｅｌ＾帥−１１８１−・内＋ｉ＠、ＰＣＴ／ＧＢ８９１０ ０１８５国際調査報告

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．液状の生理学的活性物質を含有するリザーバを有し、前記リザーバの壁は、 前記生理学的活性物質を透過し、かつそれに接触する微孔質膜（３）を包含し、 前記リザーバの液状内容物は、粘性のある流動可能なゲルにより実質的に固定化 され、 ａ）前記膜（３）が疎水性であり、前記リザーバが親水性湿潤剤を含有するか、 または、 ｂ）前記膜（３）が親水性であり、前記リザーバ内容物が疎水性であることのい ずれかを特徴とする、生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵体。
2. ２．前記膜（３）が接着剤（２）により被覆されている請求の範囲第１項記載の 吸蔵体。
3. ３．前記接着剤がシリコーンベースの接着剤である請求の範囲第２項記載の吸蔵 体。
4. ４．前記膜（３）が疎水性であり、前記リザーバが親水性の湿潤剤を含有する請 求の範囲第１項乃至第３項のいづれか記載の吸蔵体。
5. ５．前記リザーバの内容物が界面活性剤としても機能する粘度改変剤またはゲル 化剤と組み合わせた水からなる請求の範囲第４項記載の吸蔵体。
6. ６．前記界面活性剤がメチルセルロースからなる請求の範囲第５項記載の吸蔵体 。
7. ７．メチルセルロースが、前記リザーバの内容物に対して約５重量％〜６重量％ の量で存在する請求の範囲第６項記載の吸蔵体。
8. ８．前記生理学的活性物質がニコチンである請求の範囲第１項乃至第７項記載の いづれか記載の吸蔵体。
9. ９．存在するニコチンの量が前記リザーバの全液状内容物の２重量％〜１０重量 ％である請求の範囲第８項に記載の吸蔵体。
10. １０．前記リザーバの内容物がティー・ツリー・オイルを含有する請求の範囲第 １項乃至第９項記載のいづれか記載の吸蔵体。
11. １１．ティー・ツリー・オイルが前記リザーバの液状内容物の０．０５重量％〜 ２重量％の量で存在する請求の範囲第１０項記載の吸蔵体。
12. １２．前記生理学的活性物質がバラセタモール、エフェドリン、フェンダニル、 チモロール、クロニジン、ヒオスチン、エストラジオール、プロゲステロン、サ ルブタモールまたはテストステロンである請求の範囲第１項乃至第７項のいづれ か記載の吸蔵体。
13. １３．前記リザーバが、金属またはプラスチックの積層体を包含する不透過性裏 打ち（４）を含む請求の範囲第１項乃至第１２項のいづれか記載の吸蔵体。
14. １４．前記生理学的活性物質が少なくとも１つの稀釈剤と共に存在し、前記生理 学的活性物質が前記リザーバ内容物の２５重量％よりも多くない請求の範囲第１ 項乃至第１３項のいづれか記載の吸蔵体。
15. １５．前記リザーバの壁が、前記微孔質膜（３）の外表面と接する透過性膜から なり、該透過性膜が、前記微孔質膜の湿潤特性と同じか、または異なる湿潤特性 を有する請求の範囲第１項乃至第１４項のいづれか記載の吸蔵体。
16. １６．液状の生理学的活性物質を含有するリザーバを有し、前記リザーバの壁は 、前記活性物質が透過可能であり、前記リザーバはティー・ツリー・オイルまた はその主成分を追加的に含有する、生理学的活性物質の経皮的投与のための吸蔵 体。