JPH06508379A - 経皮性薬剤供給装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、経皮性投薬集合体に関するものであり、特に、薬剤を経皮的に投与す るためのバッチ集合体に関するものである。

関連技術の説明 最近、経皮的に薬剤を投与することか、有用な薬剤を継続的に投与するための有 用な方法として最前線に立つに至っており、ここで他の投与方法は、不連続的、 労働集約的のいずれかであり、又は、他の方法は吸収又は不活性化という問題を 示している。しかし、経口投与方法は、即ち、「１日にスプーン１杯を３回服用 する」は、長らく信用されてきているが、こうした単位容量投与方法は、腸から の吸収が均一ではないことに起因して活性因子の血液内レベルに誤差をもたらし ており、腸からの吸収が均一ではないのは、消化の過程によって又は肝臓の通常 の作用によって薬剤の活性因子が不活性化されるために、又は池の腸内の内容物 のためによる。更に、能動的に、定期的に投与する必要かあるため、即ち、１日 に３回投与する必要があるため、患者が能動的に自らの意思で参加することが必 要であり、又は、家庭又は病院において、看護人、即ち、母親又は看護婦が専念 することが必要である。

これらすべての欠点は、それが可能な場合には、薬剤の経皮的適用によって、取 り除かれる。パッチを皮膚の清浄な領域に接着させ、薬剤を皮膚を通して血液流 中へと連続的に吸収させ、全身に配分させる。

皮膚は、薬剤を投与するための面積が大きいので、特に有用であり、皮膚は人体 の最も大きい器官である。こうした投与方法を利用することは、種々の活性薬剤 の経皮性の浸透を促進する一群の化合物の発見と進歩とによって、促進されてき た。こうした化合物は、本技術分野において、浸透促進剤として知られている。

これらは一般に、４〜１２個の炭素原子を存する一価の分枝状又は非分岐状の脂 肪族、環式脂肪族又は芳香族アルコール：４〜ＩＯ個の炭素原子を存する環式脂 肪族又は芳香族のアルデヒド又はケトン、１０〜２０個の炭素原子を有するシク ロアルカノイルアミド、脂肪族、環式脂肪族及び芳香族エステル、Ｎ、　Ｎ−ジ ー低級アルキルスルホキシド、不飽和オイル、テルペン及びグリコール　シリケ ートからなる群からのものとして、特徴付けられる。

浸透促進剤としての、これらの化合物及びこれらの特異な活性は、文献「薬剤の 経皮性供給（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆＤｒｕｇｓ　） 　Ｊ　（Ａ、　Ｆ、キドニエウス（Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ　）　（Ｅｄ）１９８７ 年ＣＲＬプレス〕ニおいて、及び、米国特許第４．９１３．９０５号、第４．９ １７．６７６号及び５．０３２．４０３号のような米国特許において、更に詳細 に議論されている。

例えば、米国特許第４．９１７．６７６号、３．５９８．１２２号、３．５９８ ．１２３号、３．７４２．９５１号、３．７９７．４９４号、３．９４８．２５ ４号、３．９９６．７３４号、４．２８４．４４４号及び４．５９７．９６１号 に記載されているように、これらの浸透促進剤の結果として、はとんどあらゆる 薬剤は、ある程度までは、経皮的に投与することかできる。こうした薬剤掌上の 活性因子を例示すると、ペニシリン、テトラサイクリン、第二世代及び第三世代 セファロスポリン、クロラムフェニコール　スルフォンアミドのような抗生物質 ：バルビッール酸、カルプロマールのような鎮静薬及び／又は睡眠薬、コディン 及びデキストロメトルファンのような鎮咳剤；ジアゼパム、ブスピロン（ｂｕｓ ｐｉｒｏｎ）を含むベンゾジアゼピンのような精神安定剤；イミブラミン、アミ トリブチリン及び他のトリサイクリック抗うつ薬のような覚醒薬：リチウム、ク ロルプロマジン及びハロペリドール、レセルピン、チオブロバゼートのような、 神経安定薬及びトランキライザー：ブロモトリブチン（ｂｒｏｍｏｔｒｉｐｒｉ ｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｃｏｌｉｄｅ）、ベンズトロピン・プロシフリジン 、アマンタジン（抗ウィルス剤でもある）を含む抗コリン作働性薬のような、バ ーキンソニスム調節剤：副腎皮質ステロイド（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔ ｅｒｏｉｄ）を含む、ホルモン及びホルモン拮抗剤及び作動薬、インスリン、ア ンドロゲン　ステロイド、エストロゲン及びブローゲストロゲン　ステロイド、 チロキシン及びその作動薬５−ＦＵ（フルオロウラシル）、タモキシフェン：ア スピリン／アセトアミノフェン及び他の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、 モルヒネをベースとする鎮痛薬のような、アンチブブレティクス（ａｎｔｉｐｖ ｒｅｔｉｃｓ）及び鎮痛薬：モルヒネ拮抗剤；ニトログリセリン、硝酸イソソル ビドのような、血管拡張剤：アルファ及びベータ阻害剤及び他の心臓作用性薬剤 ；抗マラリア剤ニアトロピン、ヒオスチアミン又はメトスコポラミン（ｍｅｔｈ ｓｃｏｐａｌｏｍｉｎｅ）を含む、抗ヒスタミン剤及び抗コリン作働性薬（加速 度病のため）：タバコ中毒用のニコチンのようなウィーニング剤：及び、ホルモ チロールのような抗喘息気管支拡張剤：及びこれらの容品の活性因子の組み合わ せを、投与することを含んている。

むろん、実行可能な限り、経皮性投与による効力に関して、これらの活性因子の すべてについてはまだ完全には試験をしていないけれども、しかしその多くは活 発に試験されている。この時点ては、他の活性因子は、こうした投与方法には、 経済的に適合しない。充分な安全試験のコストが、関係する患者の特定数に比べ て、大きすぎるからである。

この背景の議論及びこの型の投薬方法の歴史から判るように、経皮性パッチによ る適用が、薬剤の投与についての有用な形態であることか明白である。しかし、 パッチあたり単一の用量であると、非経済的な再使用が必要となる。

発明の要約 本発明の目的は、多重単位用量経皮性パッチ集合体を提供することである。

本発明の更なる目的は、指示手段を備えた多重用量パッチ内の各単位用量を提供 し、視覚的に又は嗅覚的に、着用者又は付添い人に、多重パッチ集合体内の各単 位用量を投与するための活性化について知らせることである。

更なる目的は、単独で適用する定常状聾投（ｊ方法が、患者の最適の必要性に応 することができず、許容される臨床的プラクティスと適合しないときに、これら の場合において、多重に連続的に投与する方法を提供することである。更に、本 発明には、必要に応じて、単一の「パッチ」内における用量のレベルの変化か許 容される。

更なる目的は、薬剤が不慮に放出することのないようなパッチを提供することで ある。この目的は、保護ストリップを設けることによって、達成される。

また、本発明の更なる目的は、充填隔壁を通して薬剤を挿入することによって、 容易に再充填することができ、又は、その投薬を変更することができる、パッチ を提供することである。

本発明の前記目的について、目的として、本発明に従って、引き裂くと放出する 又は引っ張ると放出する個々の保持体内に、定常状態用量が含まれているベース を備えるパッチ集合体を提供する。この保持体か含んでいる薬剤は、ベース内に 含まれているものと同してあってよ（、又はベースの種々の単位用量であってよ く、又は完全に異なる共力作用薬剤であってよい。

一般には、本発明は、多重単位用量保持体を備えた経皮性投薬集合体に係るもの であり、各保持体が、投薬を開始させ、投与するための、独立した、引き裂くと 放出する又は引っ張ると放出する再封止可能な封入手段を備えている。

更なる目的及び副次的効果は、多重単位用量経皮性パッチ集合体に係る本発明の 開示から、明らかとなるであろう。

本発明の前記の目的について、目的として、クレームした発明の一つの態様に従 って提供する、多重用量経皮性薬剤供給集合体は、患者の皮膚と接触するように 配置された薬剤透過性膜；この膜の」二に配置された輸送ゲル層：この輸送ゲル 層の上に配置された透過性膜：上に横たわる、経皮性投与すべき薬剤活性因子を 受容し、打止して保護するための不透過性薬剤封入手段：この薬剤封入手段及び 透過性膜が、これらの間で複数のコンパートメントの輪郭を形成しており、コン パートメント活性因子の各単位用量の保持体の輪郭を形成しており；及び、患者 の皮膚と接触するコンパートメントのそれぞれ一つから単位用量の薬剤活性因子 を放出させるための個々の活性化手段からなる積層複合体を備えている。

本発明の付加的な特徴に従うと、集合体が、これらの保持体の各々の中に薬剤活 性因子を封入するための手段を備えている。

本発明の他の特徴に従うと、この集合体は、薬剤活性因子の経皮性吸収を制織す るための発動（アクチュエーション）手段と、患者の皮膚へと積層複合体を接着 させて固定する手段とを備えている。

本発明の付加的な特徴に従うと、保持体は、透過性膜の周縁及び上に横たわる不 透過性層の周縁よりも小さい周縁を有しており、これにより、この透過性膜及び 上に横たわる不透過性層は、保持体の周縁の外側にまで延びる。

本発明の他の特徴に従うと、この封入手段が、この保持体の上に配置された独立 した、再打止可能なストリップであり、これらのストリップのそれぞれ一つを剥 離させることによって各単位用量を活性化させる。また、この封入手段は、保持 体と透過性膜との間に配置された独立した封止ストリップであってよく、これら のストリップは、この集合体から、再封止ストリップによって、各単位用量を活 性化させるために、除去することかできる。

本発明の更に他の特徴に従うと、本装置は、活性化に際して、各保持体からの単 位用量の投与の開始を示す手段を備えており、これは、視覚的又は嗅覚的な信号 手段であってよい。言い換えると、各単位用量保持体上の再打止可能な封入手段 は、好ましくは、この単位用量か投与のために放出されたことを示すしるしを備 えている。この単位用量の発動及び放出の開始を示すのに有用な、こうしたしる しの中で、この単位用量の封止の発動に際して放出される、香料のような嗅覚物 質又は着色染料がある。

本発明の更に他の特徴に従うと、この保持体は、この薬剤活性因子のマイクロカ プセル封入物を含んでおり、この薬剤活性因子は、直径約１−１５０ミクロンの カプセルの中へとカプセル封入されたインスリンであってよく、このマイクロカ プセル封入物は、薬剤活性因子をカプセル封入する重合体層からなっており、こ の重合体層は、この上に合体した薬剤浸透部分を備えており：この部分は、ラウ ロカブラム（Ｉａｕｒｏｃａｐｒａｍ　）　；　１−ドデシルへキサヒドロ−２ Ｈ−アゼピン−２−オンであってよい。

本発明の更に他の特徴に従うと、輸送ゲルが、定常状態用量の経皮性供給のため の薬剤を含んでいる。

本発明の更に池の特徴に従うと、集合体は、薬剤活性因子の不慮の活性化を防止 するために、独立した活性化手段の各々の上に配置された複数の保護ストリップ を備えている。

本発明の更に他の特徴に従うと、コンパートメントが、保持体に薬剤を供給し、 又は薬剤を引き出すために、この中に形成された充填ボートの形で開口を備えて おり、この充填ボートを閉鎖する封止充填隔壁を備えている。

本発明の目的について、目的として、多重用量経皮性薬剤供給集合体を更に提供 しており、多重用量経皮性薬剤供給集合体が備えている積層複合体は、この中に 形成された複数の保持体を備えており、経皮性投与のためにそれぞれの各保持体 の中に配置された経皮性薬剤活性因子を存する単位用量を備えており、この保持 体の各々の中に薬剤を封入するための独立した封止手段を備えており、この単位 用量か、ミクロスフイアの多重層組成物の形であり、多重層組成物の中で、内側 用が、経皮性促進剤と合体した膜形成性多糖類からなる外側相によって包囲され た薬剤活性因子とアジュバントとを備えており、このミクロスフイアが、この組 成物に対して拡散可能なマトリックスを通して分配され：各封止手段が、この封 止手段の活性化の際にミクロスフイアを粉砕し、この単位用量コンパートメント 内の薬剤活性因子及びアジュバントを放出させ、このマトリックスを通して患者 の皮膚へと拡散させるための手段を備えている。この積層複合体は、患者の皮膚 へと接着して固定するための手段を備えていてもよい。

本発明の付随的な特徴に従うと、集合体は、独立した各保持体からの単位用量の 開始及び投与を信号によって知らせるために封止手段から解除される指示手段を 備えており、薬剤の不慮の放出を防止するための手段を備えている。

薬剤活性因子及び結合した賦形剤のための保持体を形成する積層複合体は、可ど う性の又は剛性の材料からなっていてよい。

有用な不透過性の材料は、薬剤及び賦形剤に対して布を不透過性にするために膜 を含んでいる布を備えており、再生セルロース（セロハン）、ＡＢＳ重合体／酢 酸セルロース、エチルセルロース、可塑化された酢酸ビニル−塩化ビニルの共重 合体、ポリエチレンテレフタレート：ポリエチレン、ポリプロピレン、薬剤不透 過性膜を含んでいるナイロン膜又はナイロン布、塩化ポリビニリデン、含浸され 及び被覆された紙及び金属ホイル、ＰＶＣの金属化された成形膜、ＡＢＳ及び他 の成形可能な重合体シート又は膜を含んでいる。

本集合体の単位用量保持体は、重合性材料又は含浸材料の中へと型押し又は成形 することができ、又は、不透過性材料層の周縁を封止することによって、開口を 通して負荷をかけた際には薬剤保持体となるであろうポーチ（ｐｏｕｃｈ）を形 成することによって、単位用量保持体を形成することができる。このポーチの有 用な寸法は、約２．５ｃｍ、５ｃｍであり、厚さが最大約１つの５〜１５ｍｍで ある。各保持体の寸法は、投与すべき単位用量の容積によって決定される。例示 したこの容積は、薬剤の経皮性供給の際にはほとんどの単位用量に対しては充分 であるが、しかし、より小さい又はより大きい容積を採用できる。薬剤及びこれ らのアジュバントは、マトリックス又は溶液内に溶解され、懸濁され、吸収され 、又は含まれている。有用なマトリックスは、生体高分子からなるゲル、即ち、 アルギン酸塩類、ゼラチン、キチン、ＰＶＰ等である。

上記の例が、これらか多重用量集合体における個々の単位用量の隣接する配置を 可能にするため、角形の保持体を開示している一方、ポーチまたは容器形態の保 持体もまた、体または枝上の集合体の配置に依存して円形、長円形または不規則 な形状とすることかできる。集合体の構成は、接着性、吸収性並びに衣類、肢お よび体毛との接触を考慮するへき領域における集合体の最終的な配置により決定 される。

各集合体中に含まれる単一用量の数は、好都合な大きさを構成する保持体の大き さに依存する。一般に、４〜１０の単位用量か、薬品および臨床的応用に依存し て１日１回または１日数回の薬剤の単一応用を可能にするものとして好ましい７ 個の単位に好都合である。

多重用集合体における単一単位用量の原理は、薬剤活性因子の制限された量のみ か皮膚に、経皮性吸収のために暴露されるため、特に有用である。従来技術に教 示されたような非分離多重用量を用いた際には、問題が発生する。

本発明は、単位用量で供給することかできる種々の薬剤、このような集合体の構 成、集合体内の薬剤の貯蔵を含み、集合体中の貯蔵領域からの薬剤の皮膚への供 給装置：集合体の各単位用量を活性化する種々の装置並びに各単位用量の活性化 を指示する種々の手段を含む。

本発明の新規な概念である種々の保持体は、薬剤活性因子を生物適合性重合体内 にマイクロカプセル封入して薬剤を周囲の減成から保護し、用量の保持体として 作用することを含む。インスリンはこのような薬剤活性因子の例である。このよ うな重合体中の薬剤のカプセル封入に関する特定的な利点は、これが、カプセル 封入に選択された重合体の架橋、密度および特定的な型の調整により薬品の調節 された供給の速度を可能にすることである。

さらに、例示されたインスリンの比較的大きな分子並びに池のホルモン、酵素お よびタンパク質の皮膚を介した通路は、浸透促進の若干の手段を必要とすること か見出された。若干の化学物質単独またはある溶媒との組み合わせは、経皮性浸 透を促進することが記録された。これらの物質のいくつかは、皮膚の細胞間の間 隙の空間を拡大することにより浸透することが提案された。このような浸透賦形 剤または促進剤は当業において知られており、多くは前記した「薬剤の経皮性供 給」において述べられている。　・ 適切な浸透促進剤は、好ましくは４〜１２個の炭素原子を存する一価であり、飽 和または不飽和脂肪族、脂環式または芳香族アルコール、例えばｎ−ヘキサノー ルまたはシクロヘキサノール、５〜１２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式ま たは芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン 等、４〜１０個の炭素原子を有するシクロ脂肪族または芳香族アルデヒドおよび ケトン、例えばシクロヘキサノン、アセトアミド、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルア セトアミド、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ、　Ｎ−ジエチルア セトアミド、ＣＩＯ〜Ｃ２゜アルカノイルアミド、例えばＮ、Ｎ−ジメチルラウ ロイルアミド、１　ｎ　Ｃ＋。〜Ｃ２゜アルキルアゾシクロへブタン−２−オン 、例えば１−ｎ−ドデシルアゾシクロへブタン−２−オン（アゾン■（Ａｚｏｎ ｅ■）ラウロカブラム）、またはＮ−２−ヒドロキシエチルアセトアミド並びに 既知の賦形剤および／または浸透促進剤、例えば脂肪族、脂環式または芳香族エ ステル、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化または ニトロ化脂肪族または脂環式炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコー ルシリケート、並びにこれらの混合物である。

実施例： マイクロカプセル封入されたインスリンと共に用いるのに好ましい浸透促進剤は 、前記したアゾン■ラウロカブラムまたは１−ｎ−ドデシルアゾシクロへブタン −２−オンであり、これは、これらが濃縮インスリンに適合性であることに加え て、親油性物質であるためである。

インスリンのマイクロカプセル封入は、低温、すなわち約４０°Ｃ以下で実施す る。インスリンは、アルギン酸ナトリウムの通常の緩衝食塩水（０゜９　Ｎ　Ｎ ａＣＩ）中の所望の濃度において、可溶化される。最終的な溶液は９５％のイン スリンを含む。混合物を緩徐にかきまぜて確実に均一とし、マイクロカプセルを 従来の適切な架橋剤への従来の超音波噴霧により形成する。他の方法を用いるこ とができる一方、超音波分散剤方法により、極めて均一であり調節された球の大 きさか短時間で形成する。アルギン酸ナトリウムに対するマイクロカプセル封入 架橋剤はポリカチオンまたはポリアニオンとすることができる。架橋剤としての キトサン溶液は、噴霧中の超音波の周波数に依存して１５０μ以下の均一な硬い 殻の多孔質マイクロカプセルを形成する。

他の小滴形成方法、例えば重力、滴下管または空気噴霧による方法を当業におい て知られているように用いることかできる。

マイクロカプセルの大きさは１５０μ未満てあり、薬剤を投与する所望の濃度に 依存して１−１５０μの種々の範囲を用いることかできる。

マイクロカプセル封入の手法は米国特許第３．１６１．６０２号、３、２７０． １００号、３．３４１．４６６号、４．３９１．９０９号、３．３９６，１１７ 号、３、４０５．０７０号、３．５６７、６５０号、３．８７５．０７４号、４ ．１４５．１８４号、および４．２７７、３６４号明細書に開示されている。こ れらをここに参照として包含する。

マイクロカプセルを食塩水中で洗浄し、脱水した後に再びカプセル封入して、イ ンクおよび香料のマイクロカプセル封入に用いられているようにゼラチン、メチ ルメタクリレート、キチン等を用いる既知の硬い殻の装置に用いることによりこ れらの強度を補強する。しかし、再カプセル封入の前に、本発明はマイクロカプ セル形成バイオポリマー、浸透促進剤部、特にアゾン■への合体を含む。マイク ロカプセルをアゾン■と、重合体マトリックスおよびグリセリンをアゾン■と混 合して１〜１０％の重合体マトリックスとし、次にこれをマイクロカプセルと、 室温よりわずかに高い温度下で接触により反応させることにより結合させる。［ このように合体した」重合体マトリックスカプセルを貼付してこれらを補強する かまたは保持体に導入することにより直接用いることができる。

他の皮膚浸透または吸収促進剤を、合体されたマイクロカプセルか含まれるゲル マトリックスに加えることができる。

これは、インスリンが迅速に拡散することがてきるヒドロゲルであるのが好まし い。吸収促進剤はゲルマトリックスに対する表面張力変性剤および表皮を調製す るための洗浄剤を含む。

また、薬剤として受け入れることのできる血管拡張神経フイサレミンを含む代表 的な血管拡張神経がこれらを含むのに有用である。

マイクロカプセル封入されたインスリンを含むヒドロゲルマトリックスを、市場 で入手しうる経皮性単一パッチアプリケーターまたは前記した単位用量応用のた めの多重用量経皮性パッチ集合体に導入する。

動物試験において、上記のようにインスリンをマイクロカプセル封入したパッチ を、一連のインスリン欠乏動物のひげをそった皮膚に塗布し、マイクロカプセル を粉砕してインスリンを放出させてひげをそった皮膚に接触させた。３０分以内 に、す・＼ての動物は血液中に測定可能なインスリンレベルを示した。

マイクロカプセル中のインスリン濃度を調整することにより、治療学的血液レベ ルを達成することができた。

上記の市販の試験パッチを、３Ｍコーポレーションにより製造されたパウチスコ ッチパック■（５ｃｏｔｃｈＰａｋ■）バッキング１００６を形成する薬剤不浸 透性繊維を用いて調製した。

ポーチに、薬剤ヒドロゲルを、皮膚に塗布する層における主要な開口を介して充 填した。開口をコツトラン＠　（Ｃｏｔｒａｎ■９７１０（３Ｍコーポレーショ ン）、微細孔ポリエチレンの浸透性フィルムて覆った。パッチをひげをそった皮 膚に、皮膚との接触として認可され、経皮性パッチ接着剤として市販されている コツトラン０９８７２（３Ｍコーポレーション）により接着した。パッチを皮膚 に粘着させる他の有用な接着剤は米国特許第３．７９７．４９４号明細書に開示 されている。

また、糖尿病患者における進歩したグリコジル化最終生成物の形成の阻害の方法 が開示されている。この方法は本質的に、有効量のアミノグアニジンを経皮的に 投与する工程を含む。インスリンのマイクロカプセルの形態での経皮性応用によ る投与に加えて、同一のパッチまたは保持体あるいは隣接する保持体または本発 明の多重集合体中のコンパートメントから有効量のアミノグアニジンを経皮的に 投与して、糖尿病網膜症を阻害することもまた有用である。この網膜症の形態は 糖尿病の一連の複雑化要因であり、インスリンのみによって完全に抑制されない 。

この網膜症は、糖尿病により発生した不適切な代謝に起因する進歩したグリコジ ル化最終生成物（ＡＧＥ）に起因する。

アミノグアニジンはＡＧＥの阻害剤であり、このような阻害により、糖尿病の漸 進的な目の複雑化を発生させるＡＧＥに起因するコラーゲン架橋を緩和すること か示された。

アミノグアニジンの経皮性応用は、アミノグアニジンのゲル懸濁液の形態とする ことができる。また、これをもろいマイクロカプセル中の経皮性パッチに、ここ にインスリンに関して記載した方法により導入することができる。

アミノグアニジンのマイクロカプセルを、パッチ保持体の同一のパッチ中のイン スリンのマイクロカプセルと混合するかまたは、アミノグアニジンとインスリン とをマイクロカプセルの形成の前にインスリンと混合することにより経皮的に投 与することができる。

また、若干の環境下で、個別の保持体内のアミノグアニジンマトリックスをイン スリン含有保持体と隣接させて配置し、各保持体を個別にまたは同時に活性化さ せることか有用である。

インスリンに有用なアジ３バントはまたしばしばアミノグアニジンにも有用であ る。

図面の簡単な説明： 図１は、本発明の多重単位用量バッチ集合体の斜視図である；図２は、図１の集 合体の断面図である：図３は、本発明における充填部および充填隔壁を有する経 皮性バッチ集合体の他の例の斜視図である；図４は、矢印の方向に見た、さらに 充填部を介した薬品ポーチを充填する注射器を示すＸ−Ｘ平面に沿った図３の集 合体の断面図である。

好適例の説明： 図面を参照して詳細に説明する。第１に特に図１および２において、個別の単位 セルフを形成する層の積層体を有し、各セルかマイクロカプセル封入された薬品 ８の層を有する多重用量の経皮性であり引き裂くと放出するバッチ集合体ｌを示 す。集合体は、各セルフを各々隣接するセルと隔離する不浸透性壁を存する複数 の別個の単位用量セルフである。単位セルフはマイクロカプセル８中に所望の薬 品（薬剤活性因子）か充填されている。単位セルフはまたゲル状マトリックス１ ８を有することかできる。マイクロカプセル封入された薬品８の層は破裂ストリ ップ５および浸透性膜１３の最上部にマイクロカプセル接着剤１９により接着さ れている。

各単位セルフのマイクロカプセル封入された薬品８は同一とするかまたは変化さ せることかてきる。カプセル封入された薬品８の変化は、臨床条件における変化 に応答して皮膚に放出される異なる強度の薬品から成ることができる。また、隣 接するセルフに、異なる薬品、例えば１つのセルにインスリンおよび他のセルに アミノグアニジンを供給することができる。これらの薬品は、バッチを処方し、 従ってこのような組み合わせの治療が好都合である個別の条件に関連させる。

単位用量セルフを閉鎖させて、単位用量のカプセル封入された薬品８およびゲル マトリックス１８を、ｈ方の破裂ストリップ５および下方の浸透性膜１３により 含むことができる。所要に応じて、浸透性膜１３を用いてカプセル封入された薬 品８の単位セルフから移動ゲル１１への単位用量の活性化後の移動の速度を調節 することができる。

各単位用量を２段階方法により活性化させる。工程＃ｌは、タブ１４上で引くこ とにより保護ストリップ区分２を除去し、これにより引き裂くと放出するタブ３ を露出することである。

保護ストリップ２の目的は、薬品の任意の不慮の放出を防止することである。工 程＃２において、各単位用量を、各破裂ストリップ５の端上に位置する引き裂く と放出するタブ３を引き上げることにより個別に活性化させる。破裂ストリップ ５をこの接着領域６の方向に引く際に、活性化インジケーター４が放出されて薬 品８の確実に完全な活性を患者に与える。破裂ストリップ５を引く際に、もろい 薬品カプセルを引き裂き、これにより薬品８を放出し、これが浸透膜１３を介し て移動ゲル１１におよびパッチ／皮膚界面膜１２を介して拡散し、皮膚に吸収さ れうる状態となる。皮膚パッチ界面膜１２は、セルの内容物を完全に透過する。

移動ゲル１１は個別の患者に必要とされる適切な用量の定常状態薬品を含むがま たは含まない。

破裂ストリップ５は単位用量７に、接着領域６により保護され、ここで丁番付け にされる。さらに、これを単位用量７の周囲に保持体周辺接着剤９により接着し 、これは単位用量７を密封する役割を有する。破裂ストリップ５に単位用量７を 再密封するのに十分な周囲表面を、集合体ｌ上の保持体周辺接着剤９−■−の破 裂ストリップ５を貯蔵することにより供給する。

完全な集合体を皮膚に、接着被覆されて皮膚上に確実に配置される接着剤境界Ｉ Ｏにより固定する。接着剤境界ＩＯは好ましくは集合体を貯蔵するように配合さ れる。

図３及び図４を参照して、これは多重単位投与量経皮性引張ポーチ集合体２０を 示し、薬剤２２を含む個々の医療薬剤ウェル２１を形成する層の積層複合体から なるが、液体、ゲル、マイクロカプセル又は気体に限定されない形態にてなされ る。集合体２０は一連の又は多数の個々の投与薬剤ウェル２Ｉを規定し、これは 隣のウェルから各薬剤ウェルを分離する不浸透性の壁を有する。各ウェル２１内 の薬剤は同じであっても又は異な−〕でいてもよく、これは図７及び８の実施態 様の内容で述へる。

引張ポーチ薬剤２２は重なった薬剤不浸透性支持体２４及び下にしいた不浸透性 引張ポーチストリップ１６により薬剤ウェル２Ｉ内に１を人される。

薬剤の各単位投与量は図１及び図２の内容で説明したと同様に２ステツプの工程 で活性化される。ステップ１１１はタブＩ４を引きもどすことにより保護ストリ ップセグメント２の除去であり、これにより引張ポーチタブ１５が露出される。

保護ストリップの目的は薬剤の不慮の放出を回避するためである。ステップ＃２ ては各単位投与量は引張ポーチストリップＩ６が集合体２０から除去されるまて 引張ポーチタブ１５を引っ張ることにより個々に活性化される。不浸透性引張ポ ーチストリップ１６の除去により引張ポーチ薬剤２２が浸透膜１３を介して移動 ゲル１１１４１ｉこ拡散でき、パッチ／皮膚界面膜１２を介して皮膚への吸収の 用意かできる。

引張ポーチストリップ１６は接着剤２３により後部端２６にて集合体２０に固定 される。引張ポーチストリップ１６の後部端２６は穴をあけられ引張ポーチタブ １５にて引っ張り引張ポーチ集合体２０から離して引き裂く。

基部アタッチメント膜２５を引張ポーチストリップＩ６の下に配置し、この膜２ ５は上方表面上に接着剤９周辺の保持体を有する。接着剤は薬剤ウェル２１の周 辺から引張ポーチストリップ１６の周辺に拡かる。引張ポーチストリップ１６は 薬剤不浸透性支持体２４てあり、これは下方引張上に保持体周辺接着剤９を有し 、この接着剤は薬剤ウェル２１の周辺から引張ポーチストリップ１６の周辺に拡 がる。この引張ポーチストリップ１６の上には薬剤不浸透性支持体２４てあり、 これはその下方引張上に保持体周辺接着剤９を有し、接着剤は薬剤２１の周辺か ら引張ポーチストリップ１６まで拡がる。引張ポーチストリップ１６の上方及び 下方表面、これは保持体周辺接着剤９に接触するが、非接着性材料でてきており 、これにより引張ポーチストリップ１６を集合体２０から上下の接着剤に影響な く除去てきる。引張ポーチストリップ１６は非接着性材料でできている。集合体 ２０から引張ポーチ１６を除去すると、基部アタッチメント又はオキュラトリ− （ｏｃｃｕｌａｔｏｒｙ）膜２５の表面上の保持体周辺接着剤９と薬剤不浸透性 支持体２４が互いに接着して完全な打止を形成し薬剤２２のもれを回避する。

基部アタッチメント膜２５は引張を形成するパッチ／皮膚界面＠Ｉ２をすぎて拡 がり、より広い接着剤を介して皮膚に集合体２０を付着して皮膚上に固定する。

接着剤は集合体の再配置を可能にてきると好ましい。

薬剤ウェル２１がマイクロカプセル化形態に薬剤を含む場合は、集合体から引張 ポーチストリップＩ６を引き、マイクロカプセルを破り、これにより薬剤が皮膚 に拡散できる。

引張ポーチストリップＩ６は指示体を有し、薬剤ウェル２１から薬剤の放出を示 す。このような指示体は患者に集合体２゜の個々の投与量単位内で薬剤の活性状 態を知らせる。

指示体は既知のマイクロカプセルから放出されるピグメントからなり、臭覚信号 は同様にマイクロカプセル化され、引張ポーチス）・リップ１６の除去により放 出され、又は視覚信号は引張ポーチストリップ１６上に位置する。

付加した実施態様では、引張ポーチ集合体２０の最上方複合層は充填ボートホー ル２７を有し、各薬剤ウェル２１上で、その内に配置され又は充填隔膜を固定さ れ、薬剤ウェル２１中に又はこれから薬剤の無菌の導入又は引出ができる。薬剤 の導入又は引出の好ましい態様はシリンジ及び針によりなされる。充填隔膜２Ｂ は薬剤ウェル２１に導入すべき薬剤及び挿入後に薬剤を自己打止及び保護の方法 を提供する。多充填ポート２７及び、充ＪＲ隔膜２８は隔膜プロテクター２９で 個々に被覆され、これを除去後に薬剤を入れる。薬剤ウェル２１は所望のゲル又 は他の非薬剤又は薬剤成分を含んでいてもいなくてもよい。この集合体は薬剤を 特製でき、治療の当業者に明らかな特別の診療の必要性に適合できるので有利で ある。

Ｆ＋ＧＵＲ巳１ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、 ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ （７２）発明者　ジュール　ヘンリー アメリカ合衆国　フロリダ州　３３１６９　マイアミ　ノースウェスト　ワンハ ンドレッドエイティーファーストストリート　２０

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤不浸透性支持体を押圧して多数のコンパートメントを形成し、 前記コンパートメントが単位用量毎の薬剤活性の保持体を形成して経皮的に施さ れ、 個々の手段が前記各保持体に薬剤活性を再封止可能に封入し、 前記個々の封入手段が除去可能で患者の皮膚に接触して単位用量を放出し、且つ 発動可能で薬剤活性の経皮性吸収を制御することからなる多重用量経皮性薬剤パ ッチ集合体。
2. ２．前記取出し可能な封入手段が、前記封入手段の除去による前記保持体からの 単位用量の投与の開始を示す手段を有し、前記指示手段が視覚的及び臭覚的信号 手段である請求項１記載の集合体。
3. ３．患者の皮膚に前記支持体を確実に接着する手段を有する請求項１記載の集合 体。
4. ４．前記保持体が薬剤活性のマイクロカプセル化からなる請求項１記載の集合体 。
5. ５．薬剤活性が略１〜１５０ミクロンの直径のカプセルにカプセル化されたイン スリンである。
6. ６．マイクロカプセル化を薬剤活性をカプセル化する生物適合性ポリマーの単− 層で形成し、前記ポリマー層がその上に薬剤浸透成分を付加して有する請求項４ 記載の集合体。
7. ７．前記成分がラウロカプラム、即ち１−ドデシルヘキサヒドロ−２Ｈ−アセピ ン−２−オンである請求項６記載の集合体。
8. ８．薬剤不浸透性支持体が経皮性投与のための薬剤の単位用量を含有するために そこに押圧した多数の保持体を有し、経皮性薬剤活性を前記抑圧保持体に含有し 、個々の除去可能封止手段が前記各保持体内に前記薬剤を封入してなり；前記単 位用量の薬剤が実質的に多重相組成のミクロスフィアからなり、内部相が経皮性 プロモータを付加したフィルム形成生成適合性多糖の外相により囲まれた薬剤活 性及び補助剤からなり、前記ミクロスフィアが前記組成の拡散可能な基質を介し て分布し；前記個々の封止手段が前記封止手段の除去による前記ミクロスフィア の粉砕手段を有し、前記単位用量コンパートメントに薬剤活性及び補助剤を放出 し、前記保持体に接触した皮膚に前記基質を介して拡散してなる多重用量経皮性 薬剤パッチ集合体。
9. ９．−多数の保持体をその内に形成し、−経皮性薬剤活性を有する単位用量を経 皮投与のための前記保持体の各々の中に配し、 −個々の封止手段が前記各保持体に前記薬剤を封入し、−前記単位用量が多重相 組成のミクロスフィアの形態であり、内部相が経皮プロモータを付加したフィル ム形成多糖の外相により囲まれた薬剤活性及び補助剤からなり、前記ミクロスフ ィアが前記組成の拡散可能な基質を介して分布し、−前記個々の封止手段が前記 封止手段の活性化による前記ミクロスフィアの粉砕手段を有し、前記単位用量コ ンパートメントに薬剤活性及び補助剤を放出し、患者の皮膚に前記基質を介して 拡散してなる、 積層体からなる多重用量経皮性薬剤供給集合体。
10. １０．各個々の保持体からの単位用量の開始及び投与を信号で知らせる前記封止 手段により解放される指示手段を有し、前記手段が薬剤の不慮の放出を回避する 請求項９記載の集合体。
11. １１．積層複合体が経皮性適用のための１用量のインスリンを囲み、前記用量が 実質的にこわれやすいミクロスフィア内にカプセル化された単位用量のインスリ ンからなり、前記インスリンが内側相であり且つフィルム外側相を形成するフィ ルム形成化物適合性ポリマーによりカプセル化され、前記フィルムがその上に付 加された経皮性浸透プロモータを有し、前記支持体がその中に形成されたオープ ニングを有し、ミクロスフィアのこわれやすい粉砕による付着した皮膚へのイン スリン用量のアクセスを与えてなる経皮性パッチから実質的になる糖尿病患者に インスリンを投与する媒体。
12. １２．前記インスリン含有のこわれやすいマイクロカプセルは直径が実質的に１ 〜１５０ミクロンの範囲を有する。
13. １３．投与量のカプセル化したインスリンのこわれやすいミクロスフィアからな るインスリンの単位用量にて皮膚に接触する工程からなり、前記インスリンミク ロスフィアがインスリンから形成された内部相を有し、前記マイクロカプセルか らそれらの放出によるインスリンの経皮性吸収を促進するために、その上に付加 された、皮膚浸透性成分を有する多糖フィルムのこわれやすい封入外側相により 囲まれ、前記マイクロカプセルのこわれやすい外側封入相をこわしてインスリン を放出することからなる経皮性インスリン投与方法。
14. １４．−連の隣接する保持体を有し、各々が糖尿病に対して経皮性活性を有し、 前記活性がインスリンアミノグアニジン及びこれらの混合物からなる群から選択 され、前記糖尿病活性剤が経皮性投与のためにマイクロカプセル化され、活性化 した後前記マイクロカプセルの破裂により皮膚に適用される請求項１１記載の経 皮性パッチ集合体。
15. １５．前記マイクロカプセル化したインスリン及びアミノグアニジンが隣接した 保持体に含有され、各保持体が医療的に指示されたように連続して又は同時に投 与するために個々に活性化される請求項１４記載の集合体。
16. １６．前記経皮性浸透性プロモータがグラフト集合により前記生物適合性ポリマ ーフィルム上に付加されたラウロカプセルである請求項１１記載の経皮性パッチ 。
17. １７．前記生物適合性ポリマーが多糖及びアルギン酸ナトリウムの形態である請 求項１１記載の経皮性パッチ。
18. １８．−患者の皮膚に接触して配置される薬剤透過性膜、−前記膜上に配置され 輸送ゲル層、 −前記輸送ゲル層上に配置された透過性膜、−経皮的に投与されるべき薬剤活性 を受けとり保護的に封入する重なった不浸透性の薬剤封入手段、−薬剤活性の各 々の単位用量のための支持体を規定する多数のコンパートメントを規定する前記 薬剤封止手段及び前記浸透性膜、 −患者の皮膚に接触するための前記コンパートメントのうちの各々の１から単位 投与量の薬剤活性を放出する個々の活性手段 からなる積層複合体からなる多重用量経皮性薬剤供給集合体。
19. １９．前記保持体が前記浸透性膜の周縁よりより小さい周縁及び前記重なった不 透過性層の周縁を有し、これにより前記透過性膜及び前記重なった不透過性層が 前記保持体周縁の外側に拡がる請求項１８記載集合体。
20. ２０．前記封入手段が、ストップの各々をはぎ取ることにより各々の単位用量を 活性化するために前記保持体上に配置された個々に再封止可能なストリップであ る請求項１９記載の集合体。
21. ２１．前記封入手段が前記保持体と前記透過性膜の間に配置された個々の封止ス トリップであり、前記ストリップが各々の単位用量を活性化するための再封止ス トリップを介して前記集合体から除去可能である請求項１９記載の集合体。
22. ２２．前記移動ゲルが定常状態投与経皮性供給のための薬剤を含む請求項１８記 載の集合体。
23. ２３．薬剤活性の不慮の活性化を防ぐ前記個々の活性手段の各上に配置された多 数の保護ストリップを有する請求項１８記載の集合体。
24. ２４．前記コンパートメントが前記保持体から薬剤を導入可能に又は引き出すた めに形成された充填ポートの形でオープニングを有する請求項１８記載の集合体 。