ES2253331T3 - Estructuras y metodos para administrar cannabis a pacientes. - Google Patents

Abstract

Una estructura (10) para administrar cannabis a la piel, que comprende: al menos una capa de material de sostén (11), adecuada para unirse a dicha piel; y una composición (14) sobre dicho material de sostén, que comprende: entre 1 y 50% p/p de una solución de cannabis, que se ha extraído de su fuente natural, marihuana o hashish, o un compuesto seleccionado entre tetrahidrocannabinol, cannabinol, cannabidiol o cannabicromeno; entre 10 y 90% p/p de un vehículo transdérmico; y entre 1 y 15% p/p de un agente promotor de permeabilidad de la piel, que tiene un HLB de entre 6 y 30.

Description

Estructuras y métodos para administrar cannabis a pacientes.

La presente invención se refiere a una estructura para administrar cannabis a la piel y a un método para suministrar dosificaciones efectivas de cannabis al torrente sanguíneo de un individuo.

Los métodos y productos para administrar productos químicos en particular por vía transdérmica son conocidos en la técnica. Se han emitido diversos documentos de patente de los Estados Unidos que abordan la aplicación transdérmica de productos químicos, más recientemente, para la nicotina. Esta invención amplía el concepto del suministro transdérmico para incluir el cannabis, dado que las características sociales y químicas exclusivas del cannabis lo prestan para este tipo de aplicación.

Un artículo publicado en el International Journal of Pharmaceutics [Gacetilla Internacional de Productos Farmacéuticos], 43 (1988), 9-15, titulado "Transdermal Delivery of Tetrahydrocannabinol" [Suministro transdérmico del tetrahidrocannabinol], de Elka Touitou y colaboradores, se refiere al índice de absorción efectivo que presenta la piel para el Delta-8 THC. Para aplicar la composición a la piel de un individuo, el THC se combinó con un vehículo que comprendía propilenglicol, polietilenglicol 4000 y etanol. Destacando que el THC es una molécula lipofílica, el artículo registró un experimento controlado que comparaba la absorción y la consecuente concentración sérica del THC, de acuerdo con dos formulaciones separadas. La primera formulación (Formulación A) incorporaba ácido oleico a la mezcla, mientras que la segunda formulación (Formulación B) no añadía ácido oleico. Cada formulación contenía 26,5 mg/g de Delta-8 THC. Las formulaciones de THC no estaban sustentadas dentro de una estructura transdérmica preexistente, sino que se aplicaban directamente a la piel de los sujetos. El lugar de aplicación luego se cubría con una Hill Top Chamber® y se mantenía en su lugar con una cinta porosa.

Se han hallado varios usos medicinales para los ingredientes activos del cannabis, entre los que se incluyen los ingredientes tetrahidrocannabinol (THC), cannabinol (CBN), cannabidiol (CBD) y cannabicromeno (CBC). Los usos medicinales del cannabis incluyen: (1) tratamiento de náuseas y dolor asociado con el cáncer y la quimioterapia; (2) náuseas, dolor y debilitamiento asociados con el SIDA; (3) artritis y reumatismo; (4) glaucoma; (5) migrañas; (6) espasticidad muscular asociada con la esclerosis múltiple y la parálisis; (7) abstinencia de alcohol y narcóticos; (8) estrés y depresión; (9) asma; y (10) ataques epilépticos. A pesar de que existen muchos beneficios supuestos y confirmados del cannabis, los impedimentos legales y sociales obstaculizan la diseminación de su uso. Actualmente, sólo Marinol, una forma sintética de THC está disponible bajo receta para los pacientes. Un objeto de la presente invención es el de extender el uso medicinal diseminado del cannabis, sin desencadenar estos impedimentos legales o sociales asociados con la prescripción de la droga.

La composición química del cannabis y de sus ingredientes activos permite que se suministro por vía transdérmica. Por ejemplo, el ingrediente activo primario del cannabis es el THC, que es efectivo in vivo a muy bajas dosis. Debido a su alta lipofilicidad, el THC exhibe una fuerte tendencia a unirse al tejido y a la proteína, dificultando la aplicación transdérmica. El uso inapropiado fatal también ha sido una preocupación en las aplicaciones transdérmicas previas, pero los cannabinoides rara vez resultan fatales ante una sobredosis de los mismos. Por otra parte, el THC se metaboliza rápidamente en el organismo, de manera tal que los niveles de concentración del producto químico en el torrente sanguíneo se reduce rápidamente si se administra con los métodos tradicionales. En contraposición, una aplicación transdérmica permite la administración de pequeñas dosificaciones de THC durante un período prolongado, permi-
tiendo así que los niveles de concentración del químico permanezcan relativamente estables en el torrente sanguíneo.

La presente invención comprende una estructura, como por ejemplo, un parche cutáneo, un vendaje, un cobertor o un conjunto de materiales similar, que puede contener y administrar una cantidad efectiva de cannabis o sus constituyentes químicos durante un período predeterminado. Un propósito de la estructura consiste en permitir el suministro controlado de las sustancias químicas activas, de manera tal que los niveles plasmáticos de las sustancias químicas puedan controlarse en forma segura, conveniente y efectiva para el paciente.

La invención incluye un depósito para retener y dispersar los ingredientes activos del cannabis. En una realización de la invención, el depósito incluye un medio para el control del caudal, superpuesto sobre una cavidad formada en una capa de sostén que contiene el cannabis. El medio para el control del caudal regula el flujo, denominado en adelante en la presente como la velocidad de flujo de difusión del cannabis a la piel.

El medio para el control del caudal puede comprender una membrana polimérica no porosa para regular el flujo. De un modo alternativo, el medio para el control del caudal puede comprender un material poroso, constituido por elementos adecuados, para controlar la velocidad de difusión del cannabis. Los ejemplos de materiales porosos adecuados incluyen capas porosas de caucho o plástico, embebidas en una solución iónica acuosa.

El depósito también puede comprender un material matricial polimérico, que suspende el cannabis y lo libera en forma controlada. El flujo del material matricial polimérica puede regularse, además, mediante una membrana para el control del caudal.

La Fig. 1 muestra una realización de la invención que comprende una capa de sostén, un depósito de cannabis y una membrana para el control del caudal.

La Fig. 2 muestra una realización de la invención que comprende una capa de sostén con un depósito de material de cannabis/polimérico viscoso.

La Fig. 3 es otra realización de la invención que comprende una capa de sostén y un depósito que contiene un material matricial impregnado con cannabis y cubierto con una sobrecapa protectora desprendible.

La Fig. 4 es una vista en planta superior de otra realización de la invención, que comprende una capa de sostén con una sobrecapa secundaria, la cual tiene una abertura que contiene cannabis cubierta por una sobrecapa protectora desprendible.

La Fig. 5 es una vista en corte tomada por las líneas 5-5 de la Fig 4.

El "cannabis", tal como se emplea en la presente, se refiere a una solución de cannabis que preferiblemente se ha extraído de su fuente natural, como por ejemplo, marihuana y hashish, o un compuesto o componente cualquiera de los mismos, o más, entre los que se incluyen tetrahidrodannabinol (THC), cannabinol (CBN), cannabidiol (CBD) y cannabicromeno (CBC). Las características de un material de cannabis típico útil en el área de la invención son las siguientes:

1) Solubilidad de aproximadamente 2 microgramos/ml en agua, a 37ºC.

2) Solubilidad de aproximadamente 500 miligramos/ml o más en un aceite mineral liviano a 37ºC.

3) Intervalos de peso molecular de entre aproximadamente 300 y 350 g/mol.

4) El log Po/w (logaritmo de coeficiente de partición de octanol/agua) varía de 5 a 9.

Tal como se emplea en la presente, el término "aceite" comprende un aceite mineral liviano de grado farmacéutico, aceites vegetales, aceites de pescado y aceites animales, o una mezcla de ellos. Los ejemplos de aceites vegetales son los aceites de sésamo, maíz, semilla de algodón, almendras, naranja, limón, eucalipto, oliva, maní, cártamo, canela, clavo de olor y soja. Otros aceites utilizables son los aceites de hígado de bacalao y de ricino. La palabra "estructura" se refiere a una o más capas de material adecuado para unir a la piel de un individuo, lo cual incluye tiras o parches de tela, plástico, películas metálicas, caucho, película de resina, membranas naturales y laminados de uno cualquiera de los elementos antes nombrados o de una combinación de ellos.

Con referencia a la Fig. 1, una estructura cannabinoidea 10 se describe como la que comprende una capa de sostén 11, un depósito 12 y un medio adhesivo 13. Como la estructura cannabinoidea puede contener varios ingredientes activos en distintas concentraciones, incluso THC y CBD, los parámetros y materiales específicos enumerados pueden modificarse para adaptarse a la administración de ingredientes o dosificaciones específicos.

La capa de sostén 11 actúa para proteger los contenidos de la estructura de las condiciones ambientales, tales como la evaporación o la abrasión. La capa de sostén 11 puede tener múltiples recubrimientos internos, donde el recubrimiento más interno queda adyacente al depósito.

Para proteger la estructura mientras se encuentra en uso, la superficie interna de la capa de sostén no debe interactuar con los ingredientes del cannabis. Por ejemplo, el THC no debe quedar adyacente a materiales basados en silicona, porque se sabe que el THC se une a dichas superficies. Los ejemplos de los materiales que tienen el potencial de comprender una capa de sostén efectiva incluyen el poliéster aluminizado y el poliéster no tejido. Otros ejemplos son los productos de 3M que llevan los siguientes números: 1109, 1006, 1009, 1220 y 1012, laminados de película de poliéster Scotchpak®.

Nuevamente con referencia a la Fig. 1, el depósito comprende una cavidad 12 en la capa de sostén, que contiene una preparación de cannabis 14. Una membrana para el control del caudal 15 queda superpuesta sobre la cavidad, para regular la dispersión de las sustancias químicas de cannabis. La cavidad comprende un área convexa, redonda u ovalada, en la capa de sostén. Tiene el tamaño tal como para adaptarse al volumen seleccionado de preparación de cannabis 14.

La preparación de cannabis comprende un vehículo líquido o en gel, combinado con el aceite antes citado y el componente o los componentes de cannabis. La cantidad de vehículo puede fluctuar entre aproximadamente 10 y 90% en peso de la preparación general y el aceite puede estar presente en un intervalo de 1 a 90% en peso de la preparación.

Otros vehículos adecuados son las mezclas de caucho natural, los semisólidos viscoelásticos, tales como los materiales adhesivos sensibles a la presión, hidrogeles, polímeros termoplásticos blandos, tales como acetato vinílico de etileno, con un contenido elevado de VA, elastómeros tales como elastómeros de poliisopreno y elastómeros termoplásticos, tales como copolímeros de bloques de estireno-butadieno.

Otros vehículos de gel o líquidos efectivos pueden incluir tetracloruro de carbono, soluciones etanólicas de resina y pirahexilo mezcladas con THC, Tween 80 o éter de petróleo. En todos los casos, el material del vehículo debe ser inerte a las sustancias químicas de cannabis y permitir la fácil migración de la preparación a la piel del paciente.

El medio para el control del caudal está ubicado directamente adyacente a la piel del paciente. Su función consiste en controlar el flujo de cannabis desde el depósito hacia la piel. Un medio preferido para el control del caudal puede comprender una membrana polimérica que tiene una permeabilidad y espesor predeterminados para permitir la liberación de cantidades efectivas de cannabis, en forma continua, durante un lapso que puede fluctuar entre varias horas y varios días.

Una vez que se escoge el polímero apropiado, la membrana puede formarse mediante la preparación de una solución homogénea que contenga el polímero y un disolvente orgánico. La solución se coloca sobre una placa de vidrio o equivalente, donde el disolvente se evapora desde la solución. La evaporación del disolvente da como resultado una película, la cual comprende la membrana; el espesor de la membrana se puede modificar según lo requiera el flujo de cannabis deseado.

De un modo alternativo, la membrana para el control del caudal puede estar en forma de película. El parche de cannabinoides luego se puede preparar por termosellado de la capa de sostén 11, alrededor del perímetro de la membrana, quedando la cavidad comprendida en el medio.

Los factores a considerar al determinar cuál es la membrana polimérica apropiada incluyen la resistencia del polímero al deterioro desde el cannabis y la permeabilidad del polímero hacia el cannabis. Las aplicaciones transdérmicas anteriores han usado materiales no porosos densos, tales como el polietileno comercial (Sclairfilm®).

Los materiales poliméricos no porosos ofrecen la ventaja de administrar la droga durante el período más prolongado posible. Sin embargo, los materiales poliméricos no porosos no necesariamente son óptimos para una estructura cannabinoidea transdérmica, dado que los componentes del cannabis tienen tamaños moleculares relativamente grandes y exhiben interacciones químicas únicas, como por ejemplo, la unión con ciertos materiales.

El medio para el control del caudal también puede comprender materiales porosos, que se unen a la capa de sostén 11 con técnicas adhesivas, de soldadura sónica o de termosellado. La cavidad luego se suspende entre la capa de sostén y el material poroso. La experimentación previa demostró que los ingredientes del cannabis, tales como el THC, se difunden con rapidez a través de ciertos materiales porosos, tales como el caucho y el plástico.

Por otro lado, el THC es insoluble con muchas soluciones, entre las que se incluyen las soluciones acuosas y las iónicamente cargadas. Una aplicación de una solución acuosa iónica a un material poroso obstaculizará la velocidad de difusión del THC a través del material y reducirá el flujo del cannabis. Por lo tanto, una combinación apropiada de material absorbente de THC poroso, con una solución que sea insoluble con el THC, puede formar un medio adecuado para el control de la velocidad. Un ejemplo de dicha membrana para el control del caudal incluye mezclar agua salada con una membrana de caucho porosa que cubra la cavidad. El espesor de la membrana de caucho porosa, la concentración de agua salada y la cantidad de cannabis disponible en la cavidad se optimizan experimentalmente, a fin de crear un flujo deseado de THC hacia la piel del paciente. La evaporación de los fluidos necesarios puede evitarse mediante una capa de sostén protectora.

Nuevamente con referencia a la Fig. 1, un medio adhesivo 13 puede integrarse con el dispositivo de cannabis para mantener la estructura en contacto con la piel del usuario. El medio adhesivo debe ser compatible con el cannabis y no debe impedir el desplazamiento del cannabis hacia la piel del paciente. El medio adhesivo puede comprender una o más tiras en película de un material sensible a la presión, como por ejemplo, un adhesivo basado en acrilato, que tenga resistencia a la amina. Las tiras de adhesivo pueden disponerse directamente sobre el lado que enfrenta a la piel de la capa de sostén o la membrana para el control del caudal. De un modo alternativo, simplemente puede aplicarse cinta adhesiva de uso médico sobre la superficie externa de la capa de sostén, asegurando de esta manera la estructura a la piel del paciente.

Con referencia a la Fig. 2, se muestra una estructura 20, alternativa. Esta estructura es similar a la de la Fig. 1 porque utiliza una capa de sostén 21, que tiene una cavidad 12. Dentro de la cavidad se encuentra una composición matricial 22, que comprende cannabis suspendido en una solución polimérica. En esta realización, el material matricial sirve de vehículo del cannabis y de mecanismo de difusión para el control del caudal en la administración del cannabis. Como tal, no es esencial el uso de una membrana para el control del caudal.

La composición matricial 22 puede prepararse formando una solución que comprenda un disolvente mezclado con un material matricial polimérico. El cannabis, preferiblemente en forma líquida, se mezcla de un modo homogéneo con la solución matricial polimérica. La concentración de cannabis puede variarse, según la carga química deseada para la aplicación específica de los cannabinoides. La solución resultante se dispone sobre la capa de sostén 21, donde el disolvente se evapora para crear una película polimérica. En esta variación, la cavidad 12 puede no ser necesaria.

La matriz polimérica antes citada también se puede formar por separado de la capa de sostén 21, adhiriendo una cinta médica oclusiva unilateral a una cara del material matricial 22. El espesor de la matriz determina el límite mayor de la concentración de cannabis o la carga por área unitaria, dado que la sobrecarga de la concentración de cannabis evitará la formación de la película. Los ejemplos de polímeros y materiales de vehículos adecuados para formar el material matricial incluyen los adhesivos acrílicos, poliuretanos, metacrilato polimetílico, metacrilato polibutílico y polímeros de etileno-ácido acrílico. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y dimetilformamida.

Los experimentos han determinado que la permeabilidad de la piel al cannabis es relativamente baja. De este modo, el aumento simultáneo en la permeabilidad y el control del caudal pueden lograrse de la manera más efectiva a través del uso de los agentes promotores de la permeabilidad. Los agentes promotores pueden incorporarse convenientemente en la preparación del cannabis 14 antes descrita y actuar como un reemplazo de la membrana para el control del caudal 15. De un modo alternativo, estos agentes promotores pueden ser parte de la composición de la matriz polimérica 22. Más todavía, los agentes promotores pueden incorporarse por mezcla a las capas adhesivas que entran en contacto directo con la piel. Otras técnicas para controlar la velocidad del suministro de cannabis comprenden el uso de dife-
rentes tamaños de estructuras transdérmicas o la variación de la cantidad de estructuras que se usan al mismo tiempo.

A los efectos de la presente invención, se ha descubierto que las preparaciones de agentes promotores de la permeabilidad deben estar presentes en un porcentaje aproximado de cincuenta por ciento en peso de la composición de cannabis en total. Los agentes promotores más efectivos son los tensioanctivos no iónicos o los disolventes que tienen un valor de HLB [Hydrophilic-Lipophilic Balance, equilibrio hidrofílico-lipofílico] de aproximadamente 6 a 30. Se seleccionan entre grupos químicos de ésteres de glicerol, ésteres de poliglicerol, ésteres de ácido graso de alquilo, ésteres de sorbitán etoxilados, etoxilatos de alcohol, etoxilatos de lanolina, ésteres de metilo grasos etoxilados y alcanolamidas. Tal como se emplea en la presente, el término "HLB" es una expresión numérica de la aptitud de emulsionar ingredientes no solubles en aceite y agua. Representa el equilibrio hidrofílico-lipofílico de un emulsionante.

Con referencia a la Fig. 3, se muestra una estructura matricial 30. Esta realización comprende un soporte 31, que tiene una parte desfasada que forma un bolsillo o depósito 12, para contener un material poroso matricial 34, impregnado con cantidades predeterminadas de la preparación de cannabis. Alrededor de la periferia del depósito se encuentra una capa de adhesivo 33. Para cerrar herméticamente la preparación, se pega una sobrecapa protectora desprendible 35 al adhesivo.

El material poroso matricial 34 puede comprender una estructura de poros abiertos, tal como un poliuretano esponjoso o una esponja. En tal caso, la preparación de cannabis quedará contenida dentro de las estructuras porosas. De un modo alternativo, el material puede incluir una almohadilla de una tela tejida abierta, como por ejemplo, una gasa. En tal caso, la preparación de cannabis quedaría contenida en los intersticios comprendidos entre las fibras de la tela.

La concentración adecuada de cannabis debe determinarse individualmente. Si bien los cannabinoides rara vez son letales, una sobredosis podría producir efectos colaterales no deseables y nocivos. Una variable que puede afectar la dosificación de las preparaciones viscosas líquidas o en gel 14 o del material matricial 22, es la permeabilidad de la piel del paciente, que puede variar hasta veinte veces o más, de un individuo a otro.

Para lograr un método de suministro transdérmico efectivo o previsible, la estructura cannabinoidea puede usarse en forma conjunta con un medio auxiliar para facilitar una aplicación transdérmica. Un ejemplo de un medio auxiliar es la aplicación de un parche que contenga una baja dosificación, sobre una parte de la piel del paciente que contenga poros artificialmente inducidos, como por ejemplo, creados por pinchaduras de una aguja.

Otro medio auxiliar puede comprender un vehículo químico que aumente la permeabilidad de la piel del usuario con respecto al cannabis. El vehículo químico se puede incorporar en el flujo de cannabis o se puede administrar a la piel del paciente como una etapa precedente a la aplicación del cannabis. Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen los materiales iónicamente cargados, tales como la urea, que polariza las moléculas cutáneas y aumenta la permeabilidad de la piel, a través de la fuerza iónica. Otro ejemplo es una solución de DMSO (sulfóxido de dimetilo). Este material puede incorporarse en la preparación de cannabis en concentraciones volumétricas de hasta aproximadamente noventa por ciento.

Las Figs. 4 y 5 ilustran una estructura laminada alternativa 40, que emplea una sobrecapa secundaria para crear un medio de retención para el cannabis. Tal como se muestra, la capa secundaria 42 se funde, pega o adhiere, por medios conocidos en la técnica, a una tira de sostén 41 de mayor tamaño. La capa secundaria tiene una abertura 43, que forma una cavidad de retención con la tira de sostén para la preparación de cannabis 44. El espesor de la capa secundaria y el diámetro de la abertura determinarán la cantidad volumétrica máxima de preparación que puede contenerse dentro de la abertura.

Las superficies superiores de la tira de sostén y de la capa secundaria pueden incluir una película adhesiva para adherir la tira a la piel de un paciente. Una lámina desmontable 45, que se muestra en la Fig. 5, se utiliza para cerrar herméticamente la cavidad y proteger toda la tira en general antes de su uso.

Un ejemplo de formación de la preparación de cannabis comprende el secado y molido hasta lograr un polvo fino de un material de la planta de cannabis. Este polvo luego se somete a reflujo con alcohol o petróleo durante tres o cuatro horas, para separar los aceites de cannabis de la masa celulósica de la planta. El extracto resultante vuelve a purificarse y concentrarse, eliminando los alquitranes y las ceras con un lavado de agua y éter de petróleo de alcohol. El aceite purificado remanente se separa del disolvente residual por destilación. Preferiblemente, la preparación de cannabis tendrá un valor de Log Po/W de cinco a nueve.

El líquido de cannabis purificado es similar a la miel, en cuanto a la consistencia y al color. Se mezcla con un vehículo y uno cualquiera de los materiales agentes promotores de la permeabilidad o una combinación de ellos, en las concentraciones seleccionadas, para obtener la preparación de cannabis. Además, primero puede adicionarse un aceite al vehículo para facilitar la disolución de los componentes de cannabis. La mezcla resultante luego se puede calentar opcionalmente y colocar dentro del depósito antes descrito; alternativamente, la mezcla se puede incorporar por mezcla en una capa adhesiva predeterminada. Posteriormente, se puede aplicar una lámina protectora y todo el dispositivo terminado se envasa para su almacenamiento, distribución y venta.

Según se indicó anteriormente, se ha descubierto que la mezcla de cannabis total es más efectiva con: 10-90% en peso de vehículo; 1-50% en peso de cannabis activo; 1-90% en peso de aceite; y 1-15% en peso de agente promotor de la permeabilidad.

Los ejemplos de los materiales promotores de la permeabilidad efectivos, que tienen un HLB de entre 8 y 10 son los siguientes: PEG 200, monolaurato (Mapeg 200 MO®); monolaurato de sorbitán (Span 20®); POE, éter miristílico (Lipoco -4®); POE, alcohol laurílico (Ethosperse LA-4®); POE, éter laurílico (Brij 30®); POE, monooleato de sorbitán (Glycosperse 0-5®); octifenoxipoli (etilenoxi) etanol (Igepal CA 420®); etoxilato de alcohol lineal (Rexonic N4®); mono- y diglicéridos con polisorbato 80 (Tandem 8®); nonil-fenol etoxilato (Alkasurf NP-4®); alquilaril poliéter etanol (Triton X-363M®); N,N-dimetilamida (Mallcomid M 8-10®).

Los ejemplos de agentes promotores de la permeabilidad efectivos, que tienen un HLB de entre 11-14 son: PEG 400, monooleato (Alkamuls 400-MO®); éter de polioxiarilo (Syn Fac 8210®); POE, alcohol oleílico (Ethosperse OA-9®); PEG 600, monooleato (Alkamuls 600-MO®); POE monooleato de sorbitán (Atlas G8966T®); PEG 400, monolaurato (Lipopeg 4-L®); POG, alcohol laurílico (Emthox 5967®); y nonil-fenoxipoli-(etilenoxi)etanol (Igepal CO-720®).

Los ejemplos de agentes promotores de la permeabilidad, que tienen un HLB de entre 15 y 28 son: nonil-fenol-etoxilato (Alkasurf NP-15®); etoxilato de aceite de ricino (Sandoxylate C-32®); cocomonoglicérido etoxilado (Varonic LI-63®); alcohol oleílico condensado con óxido de etileno (Volpo-20®); alcohol oxietilado modificado, de cadena recta (Plurafac C-17®); alcohol de lanolina etoxilado (Polychol 40®); nonil-fenil-etoxilato (Alkasurf NP-30®); polietileno 100, éter estearílico (Brij 700®); PEG 6000, monooleato (Kesso®, ésteres de polietilenglicol); polioxi-propilenglicoles etoxilados (Alkatronic PGP 23-7®) y polioxipropilenglicoles etoxilados (Alkatronic PGP 23-8®).

Los ejemplos de materiales adhesivos que también pueden actuar como una matriz para llevar las preparaciones de agente promotor y cannabis activo son los adhesivos acrílicos de 3M®, tales como el adhesivo de transferencia de grado farmacéutico de función neutra, 9871 Cotran®, el adhesivo de transferencia de grado farmacéutico de función ácida 9872 Cotran® y el copolímero de acrilato PSA 55236. Los adhesivos acrílicos útiles de National Starch y Chemical Products son Duro-Tak® 87-2516, 87-2677 y 87-2196. Otros adhesivos efectivos son la mezcla de poliisobutileno/aceite mineral liviano: Oppanol B100/B10, en una proporción de 1:2 (BASF); Bio-PSA® Q7-2920, el adhesivo médico 355 (Dow Corning), copolímero de bloques de poliestireno-polibutadieno/aceite mineral: elastómeros termoplásticos Kraton® (Shell Corp.) e hidrogel: productos de Methocel (Dow Chemical).

Los atributos de las estructuras de cannabis y la metodología que aquí se describen son los siguientes:

1) Las cantidades diarias de cannabis, a ser administradas a través de la piel intacta, varían entre aproximadamente 0,25 y 10 microgramos por hora.

2) El período extendido para la administración de cannabis es de uno a siete días.

3) El área de piel intacta a través de la cual el cannabis se administra puede variar de aproximadamente 5 a 100 centímetros cuadrados.

4) La velocidad a la cual el cannabis puede administrarse puede variar desde aproximadamente 0,5 hasta 20 microgramos por centímetro cuadrado por hora.

En una prueba con dos sujetos, se preparó una estructura similar a la Fig. 2 usando aproximadamente 0,2 gramos de la solución de cannabis y aproximadamente 0,02 gramos de de DMSO. La estructura se aplicó a la cara inferior de la muñeca, en dos sujetos humanos. En aproximadamente diez minutos, se observó el efecto calmante de la medicación. No se detectaron efectos colaterales y los efectos de cannabis se sintieron durante cuatro a seis horas.

Ejemplos de las formulaciones y estructuras del cannabis A. Parche de cannabis con membrana para el control del caudal de flujo

La formulación de cannabis se prepara con un total de 10% de una mezcla de cannabinoides seleccionados en la formulación de la droga (que comprende: delta 8 THC, 3%; delta 9 THC, 30%; cannabidiol, 35%; y cannabinol: 32%). Los cannabinoides se dispersan en el aceite mineral liviano de grado USP (Penta Mfg.) y se dispersa una mezcla de N,N-dimetilamida (Hallcomid M 8-10) y etoxilato de alcohol lineal (Rexonic® N4) en una proporción igual (total del 20% de la formulación) también en la formulación. Después, la formulación se gelifica para facilitar el procesamiento, usando partículas de sílice (3% de la formulación) (Spectrum Lab. Products). Los compuestos promotores de la permeabilidad se incorporan para aumentar la permeabilidad de la piel a los cannabinoides y para controlar el flujo de cannabinoides a través de la piel.

Se mide una gota de la formulación gelificada en un trozo de una película de sostén (laminado de películas de poliéster 1006 Scotchpak, 3M) en una cantidad de 300 mg por centímetro cuadrado y se cubre con un laminado triple, que consiste en tres películas (Adhesives Research), a saber: una membrana porosa/ adhesivo acrílico/recubrimiento desprendible, con el lado de la membrana porosa enfrentado al gel. El laminado triple y la película de sostén luego se termosellan, usando un termosellador por impulsos, en una configuración circular, para formar un depósito. El tamaño de la superficie termosellada es de aproximadamente 2,5 centímetros cuadrados. La membrana porosa es una película 9711 Cotran® (3M), el adhesivo acrílico era Dur0-Tak® 87-2516 (National Starch and Chemical) y el recubrimiento desprendible es 1022 Scotchpak® (3M). Después de la etapa de termosellado, se fabrica un parche de cannabis recortando los bordes que quedan fuera del área termosellada.

Para determinar los índices de permeabilidad in-vitro de diversos cannabinoides desde el parche de cannabinoides, el recubrimiento desprendible se retira del parche y la superficie adhesiva se pega al lado del estrato córneo de la epidermis de un cadáver humano. Los dispositivos de parche/epidermis humana luego se insertan en células de permeabilidad cutánea Franz (del tipo Vertical, de Hanson Research), donde los compartimientos del receptor se llenan con una solución acuosa que contiene etanol al 20%, como un estabilizador de los cannabinoides. El lado de la epidermis de la piel está en contacto con la solución del receptor. Las células de Franz completas se conservan en un medio a 37ºC durante siete días. Cada día, el compartimiento receptor se escurre y la solución del receptor se analiza para determinar los cannabinoides seleccionados. Se rellena con una porción fresca de solución acuosa etanólica. El proceso continúa durante siete días completos.

Los valores del análisis de diversos cannabinoides y los intervalos temporales revelan que el flujo cutáneo general de los cannabinoides es de 15 microgramos por centímetro cuadrado por hora (los flujos de cannabinoides individuales son: delta 8 THC, 0,45; delta 9 THC, 4,5; CBD, 5,25; y CBN, 4,8 microgramos por centímetro cuadrado por hora). Un parche de control que no tiene ningún agente promotor de permeabilidad de la piel, pero que por lo demás es un parche de cannabis idéntico, indica una velocidad de permeación de la piel de cannabinoides totales a aproximadamente 0,1 microgramo por centímetro cuadrado por hora. La relación entre los diferentes cannabinoides es similar a las composiciones de la formulación del parche de control.

El parche de cannabis fabricado en este Ejemplo puede suministrar efectivamente los cannabinoides durante 7 días. El tamaño del parche puede ser tan pequeño como de 0,69 centímetro cuadrado (para una dosis diaria de 0,25 mg) y tan grande como de 27 centímetros cuadrados, para una dosis diaria de 10 mg.

B. Parche de cannabis con un depósito matricial adhesivo

Se prepara una formulación de cannabis partiendo de Duro-Tak® 87-2516, como material matricial adhesivo. Se suspende en la formulación matricial un total de 20% (sobre la base seca) de los mismos cannabinoides y en las mismas relaciones que en el Ejemplo A, junto con dos agentes promotores de la permeabilidad, éter de polioxiarilo (Syn Fac® 8210) y nonil-fenol etoxilato (Alkasurf® NP-15). Los dos agentes promotores de la permeabilidad están presentes en una relación de 50/50 y alcanzan aproximadamente al 15% del material matricial adhesivo (base seca).

Los cannabinoides y los agentes promotores de la permeabilidad se adicionan a la solución de Duro-Tak® y se mezcla a fondo en ella, a temperatura ambiente. La solución de la droga adhesiva se coloca sobre una película de sostén 1109 Scotchpak® (3M) de manera que, al secarla en un horno a 60º Celsius durante 30 minutos, se obtenga la matriz adhesiva seca de 0,152 mm (0,006 pulgadas) sobre la película de sostén. El recubrimiento desprendible 9747 Scotchpak® (3M) se lamina sobre la superficie de la matriz adhesiva, bajo una presión de 30 libras por pulgada cuadrada. El laminado triple, que consiste en el soporte, la matriz adhesiva y el recubrimiento desprendible, se troquela usando un troquelador de acero graduado para completar la fabricación del parche. Al igual que en el Ejemplo A, el tamaño del parche es de 2,5 centímetros cuadrados para determinar la velocidad de permeabilidad de la droga en la piel in vitro.

Los parches de cannabis se someten a prueba usando el mismo método que en el Ejemplo A. El flujo de piel total de los cannabinoides combinados fue de aproximadamente 25 microgramos por centímetro cuadrado por hora.

Para suministrar 10 mg de los cannabinoides combinados por día, se requerirá un parche que cubra una superficie de 17 centímetros cuadrados. Cuando se fabrique tal como se ha detallado anteriormente, el parche será efectivo durante un suministro de tres días de los cannabinoides seleccionados.

C. Parche de cannabis una prefroma de espuma como depósito

La estructura del parche cannabis es similar a la del Ejemplo B, con la excepción de que el soporte es una película de aluminio y que la formulación de la droga se encuentra contenida en un trozo preformado de espuma, con poros abiertos, de polietileno de baja densidad. Además, el parche no tendrá una capa adhesiva en línea, sino una capa adhesiva aproximadamente alrededor de los bordes del soporte.

Se forma una pequeña cavidad en un trozo de película de aluminio (con un espesor de 0,127 mm [0,005 pulgadas], de American National Can). Una capa adhesiva periférica, con su recubrimiento desprendible protector todavía puesto, se lamina en una configuración circular alrededor de la cavidad. En la cavidad se inserta una pieza correspondiente de espuma de polietileno de baja densidad (American Excelsior). La espuma se fija con una cola de pegar de cianoacrilato. La espuma se impregna con la formulación de la droga explicada en el Ejemplo A, hasta que los poros abiertos de la espuma se llenan con la formulación. El recubrimiento desprendible original se retira del adhesivo periférico y se aplica un nuevo cobertor sobre el adhesivo y la espuma.

Los parches fabricados tal como se explicó anteriormente son evaluados para determinar la irritación que producen en la piel de voluntarios humanos. Tras retirar el recubrimiento desprendible, los parches se aplican sobre el antebrazo de los voluntarios en forma continua, durante tres días. El tamaño del parche es de 2,5 centímetros cuadrados y el área superficial efectiva del depósito con la droga es de aproximadamente 2,0 centímetros cuadrados. Cada uno de los siete voluntarios usó dos parches, uno en cada antebrazo. Después de tres días, se examinaron los lugares donde se habían aplicado los parches para ver si había síntomas dermatológicos, durante tres días. No se observaron reacciones cutáneas clínicamente inaceptables en los lugares donde se aplicó el parche en todos los voluntarios. (Se alcanzó un puntaje de Darize de 1,5 de un máximo posible de 8).

Las pruebas de permeabilidad en la piel in-vitro que usaban el mismo método que en el Ejemplo A se llevaron a cabo para los parches fabricados en el Ejemplo. Se obtuvo un flujo de piel de aproximadamente 17 microgramos por centímetro cuadrado por hora, a través de los tejidos de la epidermis de un cadáver humano, a 37 grados centígrados. La velocidad de permeabilidad en la piel de los cannabinoides sugiere que los parches de este Ejemplo son equivalentes a los del Ejemplo A, en términos de suministro de cannabinoides a través de la piel humana.

Claims (9)

1. Una estructura (10) para administrar cannabis a la piel, que comprende:

al menos una capa de material de sostén (11), adecuada para unirse a dicha piel; y

una composición (14) sobre dicho material de sostén, que comprende: entre 1 y 50% p/p de una solución de cannabis, que se ha extraído de su fuente natural, marihuana o hashish, o un compuesto seleccionado entre tetrahidrocannabinol, cannabinol, cannabidiol o cannabicromeno; entre 10 y 90% p/p de un vehículo transdérmico; y entre 1 y 15% p/p de un agente promotor de permeabilidad de la piel, que tiene un HLB de entre 6 y 30.

2. Una estructura de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho vehículo incluye entre 1 y 90% en peso de aceite.

3. Una estructura de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho aceite es aceite mineral, aceite vegetal, aceite de pescado, aceite animal o una combinación de los mismos.

4. Una estructura de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que dicho material de sostén comprende tela, plástico, película metálica, caucho, película de resina, membrana o una combinación de los mismos.

5. Una estructura de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende, asimismo, un depósito para contener dicha preparación de cannabis.

6. Una estructura de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho depósito comprende una cavidad (12) o se forma a partir de un material matricial (22), una capa adhesiva (13), una película (35) o cualquier combinación de los mismos.

7. Una estructura de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la que dicho depósito incluye un medio para el control del caudal (15), a fin de regular el flujo de dicha preparación de cannabis a la citada piel.

8. Una estructura de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho medio para el control del caudal comprende una membrana porosa.

9. Una estructura de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho medio para el control del caudal comprende una solución iónicamente cargada.