JPH0338565A

JPH0338565A - アゼチジン化合物、その製造法及び抗菌活性を有する化合物製造用中間体としてのその適用

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Publication number: JPH0338565A
Application number: JP2174318A
Authority: JP
Inventors: Augusto C Pinol; アウグスト　コロンボ　ピノル; Jordi Frigola-Constansa; ジョルジュ　フリゴラ　コンスタンサ; Juan P Corominas; ファン　パレス　コロミナス
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-06-29
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1991-02-19
Also published as: FR2649100A1; NO175778B; DE69015471D1; ATE116293T1; PT94535A; KR940005012B1; YU122890A; HUT54641A; NO902866D0; KR910000633A; DK0406112T3; YU48412B; ES2029160A6; EP0406112A1; GR3015040T3; CA2020097A1; ZA905044B; DE69015471T2; PT94535B; HU208808B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、下記一般式Ｉで表わされる新規化学中間体、
その製造法及び生理活性物質の製造へのその適用に関す
る。

〔式中、Ｒ３はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アシルアミノ基
、アルキルアシルアミノ基、アミノメチル基、アルキル
アミノメチル基、アシルアミノメチル基又はアルキルア
シルアミノメチル基を示し、上記基において各アシル部
分は１もしくはそれ以上のハロゲン原子、特にフッ素原
子で置換されていてもよい。ＲＩ　ＳＲ２、ＲＡ　、Ｒ
５及びＲ６は水素原子又は低級アルキル基を示すが、そ
れらの少なくとも１つは低級アルキル基を示す。〕従従
来術とその課題ヨーロッパ特許ＥＰ第８８／４０３３５２．３号、フラ
ンス特許ＦＲ第８９１０３，４５９号及び同ＦＲ第８９
１０５，１２９号に一般式■４　　Ｒ５で表わされる化合物が記載されている。これら化合物の
いくつかは、その優れた抗菌活性のために開発されつつ
ある。

一般式■ ５で表わされるアゼチジニル基を有する一般式Ｈの化合物
を製造するための簡単且つ能率的な中間体及び合成経路
を得ることは重要である。

Ｒ３がアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アミノメチル基又はアルキルアミノメチル基である
一般式工の誘導体の数種は、科学文献で知られている。

しかしＲ３が上記と同じであって、同時に残りの置換基
の少なくとも１つが低級アルキル基である一般式Ｉの化
合物の例示はない。一般式■のアミノ置換化合物は、今
のところケミカル　アブストラクツ　１０８　（１３）
：１１２０２２３ｑ、１０５　（１５）：１３３７３７
ｄ、１０４　（２３）：２０７０７４ｇ、１０４　　（
５）：３４０１３ｎ、１０１　　（９）：７２７４０ｔ
、７８　　（２１）：１３５９６９ｄ。

８３　　（１）：９７６０ｕ、９０　　（１１）：８０
７１７　ｋ及び７８　（３）：　１５９３０ｎの科学文
献に記載されている。

課題を解決するための手段本発明者は、上記一般式■で表わされる新規化合物が治
療的活性化合物、例えば一般式■のタイプの一般式で表
わされるキノロン類、ナフチリジン類、ピリドベンゾキ
サジン類、チアゼトキノロン類、ベンゾキノリジン類、
ベンゾチアゾロキノロン類、ピリドベンゾチアジン類、
ベンゾキサゾロキノロン類、エポキシメタノチアゾロキ
ノロン類及びイソチアゾロキノリン類の製造用中間体と
して有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

本発明の一般式Ｉで表わされる新規アゼチジン類は、置
換基の数、特性及び相対位置により、３つまでのキラル
中心を有し、それらは各々“Ｒ″又は“Ｓ”配置で表わ
される。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上記と同じで
ある一般式Ｉの化合物は、Ｒ３が良好な“脱離基“であ
る場合に、適当な求核試薬によるＲ３の置換によって得
られる生成物である。この置換は、アゼチジンの１−位
を保護するベンズヒドリル基の存在のために、収率を考
えた場合に・非常に有利である。更に、ヨーロッパ特許
ＥＰ第３２４．２９８号、同ＥＰ第９０／４００６８４
゜８号及び同ＥＰ第９０／４０１０３６．０号に記載さ
れている一般式■の化合物を製造するために必要な下記
一般式■で表わされるアゼチジン類を得るための脱保護
反応に関しても、ベンズヒドリル基は、収率を考えた場
合に非常に有利である。

一般弐■ Ｒ５〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じ。〕更に加えて、一般式Ｉの化合物において保護基としてベ
ンズヒドリル基を用いる利点は、キラル炭素が存在する
場合に生じる。なぜならば上記置換反応を行なうときに
、立体配置の保持が見られ、従って立体異性体の混合物
の形成を避けることができるからである。更にまた、一
般式■の化合物は、酵素又は鏡像異性体的に純粋な有機
酸の使用によってラセミ体混合物の分割を行なうのに非
常に適している。

本発明は、一般式■の化合物の製造法にも関する。本発
明の目的である新規誘導体は、下記反応行程式１に従っ
て調製され得る。即ち、反応行程式１に示される全経路
より一般式ＸＩの中間体が導かれ、引続く複数の反応に
より一般式工の化合物を生ずる。反応行程式１中の化合
物ｖ−ｘｍにおいて、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ　％　Ｒｓ及
びＲ６は前記と同じであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、
水酸基、アセチルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基
、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゾ
イルオキシ基、２−ナフタレンスルホニルオキシ基、ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ基を示し、Ｙは塩素原子又は臭素原子
を示し、Ｚはメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基又はシアノ基を示す。

本発明の実施態様の１つによれば、本発明の目的は、反
応行程式１に従って一般式Ｉの化合物を製造することで
ある。

〔反応行程式１〕（Ｘｎ）（１）エポキシド類■又はＩＸの合成ａ）　一般式Ｖの化合物と酸化剤、例えば過酢酸、ｍ−
クロロ過安息香酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はｔ−
ブチルヒドロパーオキシドとの反応によって、一般式■
のエポキシドは得られる。

酸化剤にＮ−ブロモスクシンイミドを用いるとき、反応
は従来の方法〔ニー、エイチ、ヤブロニアン（Ａ、　Ｈ
，Ｙｘｙｒｏｎｉｘｎ　）　、アール、ニー、サンチェ
ス（Ｒ，Ａ、　５ｉｎｅｈｅｘ　）　、ジエー、ケー、
ボーラルド（Ｊ、　Ｋ、　Ｐｏ１ｌｘｒｄ　）及びイー
、グー。メツツェナー（Ｅ、　ＫｏＭｅｊｚｎｅｒ　）
　、シンセシス（Ｓ７ｎｆｈｅｓｉｓ　）　、１９８１
．７９１〕に従って水中で行なわれる。不斉エポキシ化
を行なう場合の好ましい試薬は、チタニウムイソプロポ
キシド及び酒石酸ジエチルの存在下でのｔ−ブチルヒド
ロパーオキシドであり、また動的分解（ｋｉｎｅｔｉｃ
ｒｅｓ・１ｕｔｉｏｎ）のために酒石酸イ′ソプロビル
、酒石酸ジシクロヘキシル又は酒石酸ジシクロドデシル
を公知文献〔ワイ、ガオ（Ｙ、　Ｇａｏ）　、エム・ハ
ンソン（Ｍ、　Ｈａｎｓｏｎ　）　、ジエー、エム、ク
ランダー（Ｊ、　　Ｍ、　　Ｋｌｕｎｄｅｒ　）　、ニ
ス、ワイ、コー（Ｓ、　　ＹＫｏ）、エイチ、マサムネ
（Ｈ，Ｍａｓａｍｕｎｅ　）及びタビ−。シャープレス
（Ｋ、　　Ｂ、　　５ｈａｒｐｌｅｓｘ　）、ジャーナ
ル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイティー　（Ｊ
、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　ＳａＣ，）　、１９８７．１０
９．５７６５）に記載のように用いることもできる。ｄ
、ｅ）ＸがＯＨである一般式Ｖの化合物に臭素、塩素を
付加し、その後水酸化カリウム等の塩基で処理すること
によって、一般式■のエポキシド類は得られる。この方
法は、２．３の化合物について記載している公知文献〔
シー、エフ、ヒスヶー（Ｃ，Ｆ、　　旧５ｋｅ７）　、
エイチ、エル。

スラテス（Ｈ，Ｌ、５ｌａｔｅｓ）及びエフ、エル、つ
工１９５６．２１．４２９；アール、エイチ、ヒッギン
ス（Ｒ，Ｈ，Ｈｉｇｇｉｎｓ　）及びエフ、エイチ、り
）１ｅｊｅｒｏｃ７ｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ、　　）　　
、１９７１．８．１０５９）の方法と同様に行なうこと
ができる。

反応は、一般式■の中間体化合物の単離を行なわずに行
なわれる。

アゼデジノール類（ＸＩ）の合成り、ｃ）又はｆ、ｇ）　　一般式ＸＩの化合物は、一般
式■又は■の化合物をそれぞれ中間体生成物■又はＸの
単離をすることなくジフェニルメチルアミンと反応させ
て合成される。

反応は、例えばメタノール、エタノール等の極性溶媒中
、２〜１０日程度の時間桁なわれる。エポキシドを開環
する適切な温度は、Ｏ〜３０℃程度の範囲であり、環化
の適切な温度は、２０℃から使用溶媒の沸点程度の範囲
である。

ｊ）　一般式Ｘ■）のケトンは、アルキルリチウム（Ｒ
ａＬｉ）又はアルキルマグネシウムハライド（Ｒａ　Ｍ
　ｇ　Ｘ　）で処理することにより、一般式ＸＩで表わ
される対応する３−アルキル−３−アゼデジノール類が
、公知文献〔ニス、ニス、キャラチルジー（Ｓ、　　Ｓ
、　　Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ）及びニー、ショーフ（Ａ
、　　５ｈｏｅｂ）　、シンセシス（Ｓ７１ｈｅｓｉｓ
　）、１９７３．１５３〕に記載のように生成する。

一般式ＸＩＩのアゼチジン類の合成ｈｌ）　　Ｚがメチルスルホニルオキシ基又はｐ−トル
エンスルホニルオキシ基である一般式ＸＩＩの化合物は
、一般式ＸＩの化合物とメタンスルホニルクロライド又
はｐ−）ルエンスルホニルクロライドとの反応によりそ
れぞれ合成される。反応は、例えばメチレンクロライド
、クロロホルム等の塩素化溶媒、ピリジン、トリエチル
アミン等の四級アミン、又はこれら溶媒の混合物中で行
なわれるのが好ましい。反応は、−３０〜４０℃程度の
温度で１〜２４時間程時間時間桁なわれる。

ｈ２）　　Ｚがシアノ基である一般式ＸＩＩの化合物は
、Ｚがメチルスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基である一般式ＸＩＩの化合物をシアン化
ナトリウムと反応させて合成される。

反応は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の適当な溶媒を用いて行なわれるのが好ましい
。反応は、撹拌下に５０〜１００℃程度の範囲で３〜８
時間程度の時間桁なわれる。

一般式■のアゼチジン類の合成ｉｌ）　　Ｒ３がアミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基である一般式
Ｉの化合物は、Ｚがメチルスルホニルオキシ基又はｐ−
）ルエンスルホニルオキシ基である一般式ＸＩＩの化合
物とアンモニア溶液、アルキルアミン、ジアルキルアミ
ン、又はシクロアルキルアミンとの反応によってそれぞ
れ得られる。

反応は、適当な溶媒中、４０〜１２０℃程度の温度で１
〜４８時間程時間時間、大気圧下又は密閉容器中桁なわ
れるのが好ましい。溶媒としては、水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶
媒、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、又は
これらのうち２つの混合物が挙げられる。

ｉ２）　　Ｒ３がアミノメチル基である一般式Ｉの化合
物は、Ｚがシアノ基である一般式ＸＩＩの化合物の還元
によって得られる。この還元は、例えばリチウムアルミ
ニウムハイドライド等の金属水素化物によってジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル中で行なわ
れるのが好ましい。

温度は、ニトリルの添加の間中２５〜４０℃程度の範囲
に保持され、続いて反応物は、室温（２５℃）で１２〜
２４時間程度撹拌される。

ｉ３）　　Ｒ３がアシルアミノ基、アルキルアシルアミ
ノ基又はアシルアミノメチル基である一般式Ｉの化合物
は、Ｒ３がアミノ基、アルキルアミノ基又はアミノメチ
ル基である化合物とカルボン酸塩化物又はカルボン酸無
水物との反応により得られる。この反応は、例えばベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、メチレンクロライ
ド、クロロホルム等の塩素化化合物、又はこれらの混合
物中で行なわれるのが好ましい。更に、例えば炭酸ナト
リウム等の無機塩基、又はピリジン、トリエチルアミン
等の有機塩基の存在下に反応を行なうのが望ましい。温
度は、１〜４時間程度の間Ｏ〜３０℃程度とされるのが
好ましい。

ｉ４）　　Ｒａがアルキルアシルアミノメチル基である
一般式■の化合物は、Ｒ３がアシルアミノメチル基であ
る一般式Ｉの化合物をアルキル化剤としてアルキルハラ
イドを使用してアルキル化することにより得られる。反
応は、他のトリフルオロアセチルアミド類の公知アルキ
ル化〔ピー、ニーバーライド（Ｐ、　Ａ、　Ｈａｒｌｘ
ｎｄ　）　、ビー、ホッジ（Ｐ、　Ｈｏｄｇｅ）　、ダ
ヴリュ、モーハン（Ｗ、　Ｍａｕｇｈａｎ）及びイー、
ウィルスミス（Ｅ、　Ｗｉｌｄｓｍｉ　Ｉｈ）　、’／
　ンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、１９８４．９
４１〕と同様の方法に従って行なわれる。

ｉ５）　　Ｒ３がアルキルアミノメチル基である一般式
■の化合物は、Ｒ３がアルキルアシルアミノメチル基で
ある一般式Ｉの化合物の加水分解により得られる。この
加水分解は、塩基性媒体中、好ましくは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基を用いて、４
０〜１００℃程度の温度で行なわれる。

本発明の目的の一般式Ｉの化合物は、極めて安定であり
、一般式Ｈの抗菌活性を有する化合物の合成に必要な一
般弐■のアゼチジン類に容易に転換できる利点を有して
いる。

一般式Ｉの化合物を一般弐■の化合物に転換することを
可能にする反応は、パラジウム触媒、好ましくは水酸化
パラジウムを用いる水素化分解からなる。反応は、メタ
ノール、エタノール等のアルコール中、１．１〜２０気
圧程気圧水素圧下に２０〜７０℃程度の範囲の適切な温
度で行なわれるのが好ましい。

実施例以下実施例を示し、本発明新規化合物の製造法をより一
層明確なものとする。

尚、下記実施例は、例示６の目的で示したものであって
、本発明がこれらに制限される訳ではない。

実施例１３−アミノ−１−ジフェニルメチル−３−メチ
ルアゼチジンの製造ａ）１−クロロ−２，３−エポキシ−２−メチルプロパ
ン水１．５１中にメタリルクロライド２９４−（３，０モ
ル）を懸濁させた懸濁液に、室温下激しく撹拌しつつＮ
−ブロモスクシンイミド５３４ｇ　（３，０モル）を加
える。この混合物を１６時間撹拌し、１０℃に冷却し、
５０％強度水酸化ナトリウム（３モル）水溶液を温度が
約２５℃で保持されるように徐々に加えた。混合物を２
時間撹拌し、下層の有機層を分離し、硫酸マグネシウム
（２０ｇ）で乾燥し、蒸発し、粗生成物２６６ｇ（８４
％）を得た。クロロホルム（２５０ｍ１２）を用いて水
層を抽出することにより、更に５０ｇ（１２％）を得た
。生成物を直接次の段階に使用することもできるが、ス
クシンイミドの最後の痕跡を除去するためには蒸留する
のが好ましい（沸点６５℃／４０トール）。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＣＤＣ／３）：１．４７　（ｓ
、３Ｈ）２．７２　（ｄ、Ｊ−５，０Ｈｚ、ＩＨ）２．７９　（
ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＩＨ）３．５２　（ｓ、２Ｈ）１−クロロ−２，３−エポキシ−２−メチルプロパン１
２．５ｇ　（１１７，３ミリモル）を、メタノール５０
−中にジフェニルメチルアミン２１．５ｇ　（ｉ１７．
３ミリモル）を溶解した溶液に加えた。混合物を室温で
３日間放置し、続いて還流を３日間行った。メタノール
を減圧下に留去し、生じた固体をアセトンで洗浄し、濾
過して１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシ−３−メ
チルアゼチジン塩酸塩２８．８ｇ　（８５％）、融点１
８７〜１９７℃、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＤＭＳＯｄｓ）：１．４９　（
ｒｎ、３Ｈ）３．９５　（ｍ、４Ｈ）６．０６　（ｍ、２Ｈ）７．１−７．９　（ｍ、ｌ０Ｈ）１２．２−１２．７　（ｂ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，２５８７，１４５５゜１２
４２．７０４ｃｍ″′言ベース（塩基）を１０％強度水酸化ナトリウム溶液中ク
ロロホルムで抽出することにより遊離して、１−ジフェ
ニルメチル−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジンを
収率９８％で得た。

分光データ；ＩＨＮＭＲ，δ、（ＣＤＣ７３）：１．６６　（ｓ、３Ｈ）３．１０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）３．３３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）４．５０　（ｓ、ＩＨ）７、　１−７．　７　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）メチルリチウ
ム１．４１ｇ　（６４ミリモル）を含む無水エーテル１
４０ｍ１２を、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジノ
ン３．０５ｇ　（１２，８ミリモル）の無水エーテル６
１鯨溶液（０℃に冷却）に滴下し、反応を０℃で２時間
続けた。その後、水を滴下した。

有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固した。生じた固体をメタノールに溶解し、塩酸飽
和メタノールを加え、混合物を蒸発乾固した。生じた固
体をアセトンで洗浄し、濾過して１−ジフェニルメチル
−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩３．１
２ｇ　（８４％）、融点１８７〜１９７℃、を得た。

メタンスルホニルクロライド５．３ｇ　（４６゜８ミリ
モル）を、１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシ−３
−メチルアゼチジン７．９ｇ（３１，２ミリモル）のピ
リジン７〇−溶液（−２０℃に冷却）に滴下した。温度
を一２０℃に１時間保持し、混合物を４℃で１２時間放
置した。その後、氷水中に注ぎ、生じた沈殿物を濾過し
、水で洗浄した。固体をメチレンクロライドに溶解し、
沈降が起った後に残りの水を分離し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た固体をメチレンクロライド／ヘプタン混合物で再結晶
して、１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−メチル
スルホニルオキシアゼチジン７．２ｇ　（７０％）、融
点１１３〜１１５℃を得た。

分光データ：＋ＨＮＭＲ，δ、（ＣＤＣＡ’３）：１．９０　（ｓ、３Ｈ）３．００　（ｓ、３Ｈ）３．３２　（ｓ、４Ｈ）４．４３　（ｓ、ＩＨ）７．１−７．７　（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１３３７．１１６５，９４１゜７０３
　ｃｍ−’ １−ジフェニルメチル−３−メチル−３−メチルスルホ
ニルオキシアゼチジン１４．４ｇ（４３，４ミリモル）
をアンモニア飽和ジオキサン溶液１００−に溶解し、混
合物を７５〜８０℃で２０時間撹拌した。蒸発乾固し、
水を加え、混合物を酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去し、３−アミノ−１−ジフェニルメチル−３−メチ
ルアゼチジン８．０ｇ　（７３％）、融点８４〜８６℃
、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＣＤＣ／３）：１．３８　（ｓ
、３Ｈ）１．７３　（ｓ、２Ｈ）２．７１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）３．１０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ）４．２８　（ｓ、　　ＩＨ）７．０−７．５　（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）＋３４００．　１４５０．　１２４７゜
６２６　ｃｍ” ３−アミノ−１−ジフェニルメチル−３−メチルアゼチ
ジン７．７５ｇ　（３１ミリモル）をメタノール８０−
に溶解し、塩酸飽和ジエチルエーテルで処理してｐＨ５
〜６にした。

混合物を十分に蒸発乾固して過剰の酸を除去し、３−ア
ミノ−１−ジフェニルメチル−３−メチルアゼチジン２
塩酸塩１０．０ｇ　（１００％）、融点１２８〜１３０
℃、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＤＭＳＯ）：１．７０　（ｓ、３）（）３．９６　（ｍ、２Ｈ）４．３６　（ｍ、２Ｈ）６．６３　（ｍ、ＬＨ）７．３８−７．６９　（ｍ、ｌ０Ｈ）９．０５　（ｂ、３Ｈ）１３、　１７　　（ｂ、　　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００−２３００．１６０１゜８３
０　ｃｔｎ−’ 実施例２　トランス−３−アミノ−１−ジフェニルメチ
ル−２−メチルアゼチジンの製造ｄ、　　ｅ）　トレオー３−ブロモー１，２−エポキシ
ブタントランス−２−ブテン−１−オール２０．４ｇ（０，２
８４モル）を含むクロロホルム６０１１１１２溶液にわ
ずかな着色が呈するまでＢｒ２（理論値＝４５．４ｇ１
０．２８４モル）を滴下した。その後溶液が再び透明に
なるまでクロチルアルコールを数滴加えた。混合物を室
温で１５分間保持し、溶媒を留去し、薄黒い液体残渣を
得た。この粗２゜３−ジブロモ−１−ブタノールをエチ
ルエーテル１４０１Ｔｌ１２に溶解し、この溶液に水酸
化カリウム１６ｇ　（０，２８４モル）を含む水１７０
１１１２を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、２層
を分離し、有機層を水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣
を真空下に蒸留し、トレオー３−ブロモー１，２−エポ
キシブタン２４ｇ　（５６％）、沸点５５〜６０℃（２
５ｍｍＨｇ）、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＣＤＣ１３）：１．６８　（ｄ
、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）２．６９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ
）２．８８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）３．１８　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ、Ｊ−４Ｈｚ、
Ｊ−２，５Ｈｚ）３．８６　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）トレイ−３−ブロモ−１，２−エポキシブタン（９，８
ｇ、６４．９０ミリモル）及びアミノジフェニルメタン
（１１，８ｇ、６４．５ミリモル）を含むメタノール７
０−溶液を撹拌子室温で８０時間放置し、７２時間還流
した。混合物を蒸発乾固し、粘稠残渣をエーテル及び水
で処理した。水層を炭酸カリウムでアルカリ性化し、エ
チルエーテルで抽出し、トランス−１−ジフェニルメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン９．４ｇ（
６１％）を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、（ＣＤＣＡ’３）：０．７５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）２．４０　（ｂ、ＩＨ）２．５６　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）３．０２　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）３．６４　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）３、８７　（ｑｕｉｎｉ、、　　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）４
．３４　（ｓ、ＩＨ）７．２７　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）ＩＲ（フィルム）：３４００，１４５０゜１１５６．７
４９．７０２ｃｍ” メタノールに溶解したトランス−１−ジフェニルメチル
−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジンの試料を塩酸
飽和ジエチルエーテルで処理しｐＨ５〜６とした。混合
物を十分に蒸発乾固して過剰の酸を除去し、トランス−
１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルア
ゼチジン塩酸塩、融点１００〜１０３℃、を得た。

トリエチルアミン５０ｇ　（０，４９５モル）を、トラ
ンス−１−ジフェニル−メチル−３−ヒドロキシ−２−
メチルアゼチジン７７．３３ｇ（０，３２９モル）を含
むジクロロメタン６０〇−溶液に加え、混合物を０℃に
冷却した。温度を保持し、メシルクロライド５０ｇ　（
０，４３７モル）の溶液を滴下し、混合物を室温で２４
時間放置した。得られた溶液を水（３００１Ｔｌ１２）
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、
油状物を得た。これを石油エーテルで結晶化し、上ラン
スー１−ジフェニルメチルー２−メチル−３−メチルス
ルホニルオキシアゼチジン１０４．６ｇ（９６％）、融
点６８−７１℃、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、（ＣＤＣｆ３）：０．６３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）２．８５　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）２．９６　（ｓ、３Ｈ）３、６２　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）４．３９　（ｓ
、ＩＨ）４、　５５　（ｑｕｉｎｔ、、　　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２３　（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１３６１，１３３９．１１７８゜１１
５２、７０８ｃｍ−’ ｉ）トランス−３−アミノ−１−ジフェニルメチトラン
ス−１−ジフェニルメチル−２−メチル−３−メチルス
ルホニルオキシアゼチジン３１ｇ（９３，６５ミリモル
）をイソプロパノール１５０１１１１２及び３０％強度
アンモニア水溶液１０〇−の混合物に溶解した。反応を
薄層クロマトグラフィーでモニターしつつ、この溶液を
２〜３時間７０℃に加熱した。

混合物中のイソプロパノールを蒸発により完全に除去し
く容量の約１７３）、残渣をエチルエーテル及び水で抽
出した。水層をアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出
し、所望のジアミン１０ｇを得た。第一抽出のエーテル
層を希酢酸（５％）で酸性化し、その後該酸性層を水酸
化ナトリウムでアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出
し、ジアミン６．３ｇを得、総計トランス−３−アミノ
−１−ジフェニルメチル−２−メチルアゼチジン１６．
３ｇ　（７０％）、融点６８〜６９°Ｃ１を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＣＤＣ７３）：０．６４　（ｄ
、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）２．２０　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）２．６３　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）２、　９０　（ｑｕｉｎｆ、、　　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．５０　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）４．２０（ｓ、ＩＨ）７．２０　（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７０，１４５０．７０２ｃｍ−’ トランス−３−アミノ−１−ジフェニルメチル−２−メ
チルアゼチジン１０．４０ｇ（４１，２７ミリモル）をメタノール１００−に溶解し
、塩酸飽和エチルエーテルで処理してｐＨ５〜６とした
。その後混合物を十分に蒸発乾固して過剰の酸を除去し
、トランス−３−アミノ−１−ジフェニルメチル−２−
メチルアゼチジン２塩酸塩１３．３ｇ　（１００％）、
融点１５０〜１５３℃、を得た。

実ｍｆｌｔＪ３　１−ジフェニルメチル−３−エチルア
ミノメチル−３−メチルアゼチジンの製造１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−メチルスルホ
ニルオキシアゼチジン３３．１ｇ（１００ミリモル）を
、ジメチルホルムアミド（９０１１１ｉ２）中にシアン
化ナトリウム（１１ｇ、２２５ミリモル）を懸濁させた
懸濁液に加え、混合物を６５〜７０℃で６時間撹拌した
。冷却し、氷水に注ぎ、生成物を濾過し、水で洗浄し、
５０℃で乾燥して３−シアノ−１−ジフェニルメチル−
３−メチルアゼチジン２１．７５ｇ　（８３％）、融点
８６〜８８°Ｃ１を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　＜ＣＤＣｌ５）：１．６０　（ｓ
、３Ｈ）３．００　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）３．３７　（
ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）４．３０　（ｓ、ＩＨ）７．１５　（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２８４３，１４９２．１４５２゜７４
５．７０６ｃｍ”’ リチウムアルミニウムハイドライド６．１ｇ（１６１ミ
リモル）をテトラヒドロフラン２５〇−中に懸濁し、３
−シアノ−１−ジフェニルメチル−３−メチルアゼチジ
ン２１．１ｇ　（８０，５ミリモル）を含むテトラヒド
ロフラン１５０−溶液を１時間かけて滴下した。温度を
添加の間中３０〜３５℃に保持し、その後混合物を室温
で１２時間撹拌した。過剰のリチウムアルミニウムハイ
ドライドをエタノールで分解し、不溶性の無機フランシ
ョクを消去し、テトラヒドロフランを除去し、残渣をク
ロロホルムで溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発乾固して３−アミノメチル−１
−ジフェニルメチル−３−メチルアゼチジン１６．１ｇ
　（７５％）、融点４６〜４８℃、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＣＤＣｒ３）：１．１　（ｓ、
３Ｈ）１．３　（ｂ、２Ｈ）２．７−３．０　（ｍ、６Ｈ）４．３４　（ｓ、ＩＨ）７．２　（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１４５２，７４４．７０４ｃｍ−’１
３）１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−トリフル
オロアセチルアミノメチルアゼチジン無水トリフルオロ
酢酸１４．８ｇ　（６９ミリモル）を含むクロロホルム
５０Ｉｒｌ１２溶液を、３−アミノメチル−１−ジフェ
ニルメチル−３−メチルアゼチジン１４．７２ｇ　（５
５，２５ミリモル）を含むクロロホルム１０〇−溶液に
滴下した。添加の量温度を２０℃に保持し、その後混合
物を２５℃で２時間撹拌した。水で洗浄し、１０％強度
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再び水で洗浄し、そ
の後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して１−ジフェ
ニルメチル−３−メチル−３−トリフルオロアセチルア
ミノメチルアセチジン１６．Ｏｇ（８０％）、融点１２
７〜１２８℃、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＣＤＣ７３）：１．０６　（ｓ
、３Ｈ）２．８５　（ｄ、２Ｈ）３．０６　（ｄ、２Ｈ）３、２６４、３０７、２０９、３０ＩＲ（ＫＢｒ）（ｄ、　　２Ｈ）（ｓ、　　ＩＨ）（ｍ、ｌ０Ｈ）（ｂ、　　ＩＨ）：２２９７．　１７２７゜１１４８ｃｍ”’ １１７５゜５５％強度水素化ナトリウム０．１６ｇ（３，６ミリモ
ル）を、１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−トリ
フルオロアセチルアミノメチルアゼチジン１．３ｇ　（
３，６ミリモル）を含むジオキサン４０−とジメチルホ
ルムアミド１０−の混合溶液に加え、この混合物を６０
〜７０°Ｃで２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ヨ
ウ化エチルＯ，’７３ｇ　（４，６ミリモル）を加え、
混合物を７０℃で４時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣をク
ロロホルムで溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発して、１−ジフェニルメチル−
３−メチル−３−（Ｎ−（エチル）トリフルオロアセチ
ルアミノメチルアセチジン１６タノールに溶解し、塩酸飽和エチルエーテルを加えた。

生成物を結晶化し、濾過し、１−ジフェニルメチル−３
−メチル−３−〔Ｎ−（エチル）ｌ・リフルオロアセチ
ルアミノメチル〕アゼチジン塩酸塩、融点１９１〜１９
４℃、を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５　
（ｍ、３Ｈ）１．３６　（ｓ、３Ｈ）３．３７　（ｓ、２Ｈ）３．７２　（ｍ、３Ｈ）４．０　（ｍ、４Ｈ）６．０　（ｄ、ＩＨ）７、６（ｍ。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１０Ｈ）１６８６、　１２１４．　１１４９ｃｍ−’ １−ジフェニルメチル−３−メチル−３−〔Ｎ−（エチ
ル）トルフルオロアセチルアミノメチル〕アゼチジン３
．９ｇ　（ＩＯミリモル）を含む５％強度水酸化ナトリ
ウム２〇−及びエタノール２〇−の混合物を７０℃で１
時間撹拌した。溶液を冷却し、塩酸でｐＨ８とし、酢酸
で酸性化し、蒸発し、残渣をクロロホルムで抽出し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、１
−ジフェニルメチル−３−エチルアミノメチル−３−・
メチルアゼチジン２．５ｇ　（８５％）を得た。

分光データ：ＩＨＮＭＲ，δ、（ＣＤＣ１３）：１．０５　（ｔ、３Ｈ）１、　２０　　（ｓ、３Ｈ）２．４−３．　１・（ｍ、　　９Ｈ）４、　３１　　（ｓ、　　ＩＨ）７、　０−７．　６　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　　：２９６２．　２９２２．　１４５２゜７５３
．７４３．７０３ｃｍ″″１実施例４〜１７の合或は、上記実施例の方法に従って行
なった。実施例１〜１７における融点及び赤外分光デー
タを第１表に示し、対応するプロトン核磁気共鳴値を第
２表に示す。

上述と同様のプロトコールに従って、本発明化合物を経
て下記誘導体をも得ることができる。

０シス−３−アミノ−１−ジフェニルメチル−２−エチ
ルアゼチジン０３−アミノ−２，２−ジメチル−１−ジフェニルメチ
ルアゼチジンｏ　（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチ
ル−２−メチルアゼチジンｏ　（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−１〜ジフェニルメチ
ル−２−メチルアゼチジン０　（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチ
ル−２−メチルアゼチジンｏ　（２８，３Ｒ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチ
ル−２−メチルアゼチジン第表第１表（続き）第表（続き）第】。

表（続き）但し［α］ＤはＣ＝０゜（ＣＨ（、／３）塩基の値である。

箪２男（続き〕実施例ＩＡ　　３−アミノ−３−メチルアゼチジン２塩
酸塩の製造３−アミノ−１−ジフェニルメチル−３−メチルアゼチ
ジン２塩酸塩１０ｇ（３１ミリモル）をメタノール１２
０−に溶解し、Ｐｄ　（ＯＨ）。

２ｇ　（２０重量％）を加えた。混合物を水素圧（１５
気圧）下に１２時間保持し、触媒を消去し、溶媒を留去
し、反応に由来するジフェニルアミンを除去し、生成物
をベンゼン及び四塩化炭素で洗浄した。得られた残渣を
メタノールから再結晶して、融点１９６〜１９９℃の３
−アミノ−３−メチルアゼチジン２塩酸塩３．８５ｇ　
（７８％）を得た。

分光データｍ： ’ＨＮＭＲ，δ、（ＤＭＳＯ−ｄａ）：１．６６　（ｓ
、３Ｈ）３．８１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）４．３１　
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）９．３２　　（ｂ、　
　５Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３００−２３００．１５７５゜１
５１５．１２３２ｃｍ” 上記実施例ＩＡと同様にして、実施例２八〜１６Ａの化
合物の製造を行なった。

得られた各化合物の融点、ＩＲ及び’）ＩＮＭＲ分析結
果を第３表及び第４表に示す。

第３表表（続き）箪男笛夷（鈴虫）

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式 I 〔式中、Ｒ＿３はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アルキルアシルアミノ基、アミノメチル基、アルキ
ルアミノメチル基、アシルアミノメチル基又はアルキル
アシルアミノメチル基を示し、上記基において各アシル
部分は１もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されて
いてもよい。Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は水素原子
又は低級アルキル基を示すが、それらの少なくとも１つ
は低級アルキル基を示す。〕で表わされるアゼチジン化合物及びその塩。（２）・３−アミノ−１−ジフェニルメチル−３−メチ
ルアゼチジン・トランス−３−アミノ−１−ジフェニルメチル−２−
メチルアゼチジン・１−ジフェニルメチル−３−エチルアミノメチル−３
−メチルアゼチジン・１−ジフェニルメチル−３−〔Ｎ−（エチル）トリフ
ルオロアセチルアミノメチル〕−３−メチルアゼチジン・１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−トリフルオ
ロアセチルアミノメチルアゼチジン・３−アミノメチル−１−ジフェニルメチル−３−メチ
ルアゼチジン・１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−メチルアミ
ノアゼチジン・３−ジメチルアミノ−１−ジフェニルメチル−３−メ
チルアゼチジン・トランス−１−ジフェニルメチル−２−メチル−３−
メチルアミノアゼチジン・トランス−３−ジメチルアミノ−１−ジフェニルメチ
ル−２−メチルアゼチジン・トランス−３−アミノメチル−１−ジフェニルメチル
−２−メチルアゼチジン・トランス−１−ジフェニルメチル−２−メチル−３−
トリフルオロアセチルアミノメチルアゼチジン・トランス−１−ジフェニルメチル−３−〔Ｎ−（エチ
ル）トリフルオロアセチルアミノメチル〕−２−メチル
アゼチジン・シス−３−アミノ−１−ジフェニルメチル−２−メチ
ルアゼチジン・ｒ−３アミノ−３，トランス−２−ジメチル−１−ジ
フェニルメチルアゼチジン・１−ジフェニルメチル−３−メチル−３−トリフルオ
ロアセチルアミノアゼチジン・３−アセチルアミノメチル−１−ジフェニルメチル−
３−メチルアゼチジン・シス−３−アミノ−１−ジフェニルメチル−２−エチ
ルアゼチジン・３−アミノ−２，２−ジメチル−１−ジフェニルメチ
ルアゼチジン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチル
−２−メチルアゼチジン・（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチル
−２−メチルアゼチジン・（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチル
−２−メチルアゼチジン・（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ジフェニルメチル
−２−メチルアゼチジンからなる群から選ばれた請求項（１）に記載の一般式
I で表わされる化合物。（３）（ａ）Ｚがメチルスルホニルオキシ基又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基である一般式ＸII〔式中、Ｒ
＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は水素原子又
は低級アルキル基を示すが、少なくとも１つは低級アル
キル基を示す。〕で表わされる化合物とアンモニア溶液、アルキルアミン
、ジアルキルアミン又はシクロアルキルアミンとの置換
反応、（ｂ）Ｚがシアノ基である上記一般式ＸIIで表わされる
化合物の還元、（ｃ）Ｒ＿３がアミノ基、アルキルアミノ基又はアミノ
メチル基である一般式 I 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
水素原子又は低級アルキル基を示すが、少なくとも１つ
は低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合物にカルボン酸塩化物又はその無水物
を反応させるアシル化、（ｄ）Ｒ＿３がアシルアミノメチル基である上記一般式
I で表わされる化合物をアルキルハライドと反応させ
るアルキル化及び（ｅ）Ｒ＿３がアルキルアシルアミノメチル基である上
記一般式 I で表わされる化合物の加水分解から選ばれ
るいずれか１つの操作を行なうことを特徴とする請求項
（１）又は（２）に記載の一般式 I 〔式中、Ｒ＿３は
アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シ
クロアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルアシ
ルアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基
、アシルアミノメチル基又はアルキルアシルアミノメチ
ル基を示し、上記基において各アシル部分は１もしくは
それ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は水素原子
又は低級アルキル基を示すが、少なくとも１つは低級ア
ルキル基を示す。〕で表わされる化合物の製造法。（４）Ｚがメチルスルホニルオキシ基又はｐ−トルエン
スルホニルオキシ基である一般式ＸIIで表わされる化合
物が、一般式Ｘ I 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
水素原子又は低級アルキル基を示すが、少なくとも１つ
は低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合物とメタンスルホニルクロライド又は
ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応により合成
されることを特徴とする請求項（３）に記載の製造法。（５）Ｚがシアノ基である一般式ＸIIで表わされる化合
物が、Ｚがメチルスルホニルオキシ基又はｐ−トルエン
スルホニルオキシ基である一般式ＸIIで表わされる化合
物とシアン化ナトリウムとの反応により合成されること
を特徴とする請求項（３）に記載の製造法。（６）請求
項（１）又は（２）に記載の一般式 I で表わされる化
合物の製薬的に有用な化合物の製造用中間体としての適
用。（７）キノロン誘導体、ナフチリジノン誘導体、ピリド
ベンゾキサジン誘導体、イソチアゾロキノリン誘導体、
チアゼトキノロン誘導体、ベンゾキノリジン誘導体、ベ
ンゾチアゾロキノロン誘導体、ピリドベンゾチアジン誘
導体、ベンゾキサゾロキノロン誘導体及びエポキシメタ
ノチアゾロキノロン誘導体の製造用中間体としての請求
項（６）に記載の一般式 I で表わされる化合物の適用
。