JPH06220052A

JPH06220052A - イミド誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH06220052A
Application number: JP5027358A
Authority: JP
Inventors: Toshio Nakamura; 敏夫中村
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1993-01-22
Filing date: 1993-01-22
Publication date: 1994-08-09

Abstract

(57)【要約】【目的】抗精神病作用を有する式（１）【化１】で表される化合物を効率よく製造する。【構成】式【化２】の化合物を四級アンモニウム塩とした後、Ｒ¹基を除去
し、水酸基をスルホニル化してイミド化合物と反応させ
ることにより、式（１）の化合物を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗精神病作用を有する
化合物（例えば特開昭62-123179 号公報、特開昭58-110
576 号公報）の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭58-110576 号公報には式

【化６】で表されるスピロ四級塩をイミド化合物と反応させるこ
とが開示されている。しかしながら、同公報記載の方法
は反応時間が非常に長く、収率も満足できるものではな
い。また、本発明者らは一般式

【化７】（式中、Ｒ²およびＲ³は同一あるいは異なって水素原
子、低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキ
シ基を表す。）で表される化合物をメタンスルホン酸ク
ロライドと反応させたところ、水酸基がメシル化された
化合物は得られず、瞬時に、前記式で表されるスピロ四
級塩に変化することを確認した。一方、３級アミンを保
護する場合に、メチルアンモニウム塩とする例（カナデ
ィアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Che
m.,54,3310(1976))) や、ベンジルアンモニウム塩とす
る例（ケミカル・レビューズ（Chem.Rev.,70,439(197
0)))が知られており、後者では、フタルイミドカリウム
との反応でベンジル基を除去している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗精神病作用
を有する化合物（例えば特開昭62-123179 号公報）を製
造するにあたり、一般式（１）

【化８】（式中、Ｒ¹は水酸基の保護基を、Ｒ²およびＲ³は前
記と同じ意味を表す。）で表される化合物を原料とし
て、高収率で得る方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、３級アミンをアン
モニウム塩の形で保護して反応を行えば、分子内でアン
モニウム塩化しないために、イミド化反応がきわめてス
ムーズに進行し、しかも収率が向上することを見い出し
た。

【０００５】すなわち、本発明の製造法は、前記一般式
（１）で表される１，２−ベンズイソチアゾール誘導体
を一般式（２）Ｒ⁴−Ｘ（２）（式中、Ｒ⁴はベンジル基、置換ベンジル基、ナフチル
メチル基、アリル基、置換アリル基またはメチル基を、
Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で
表される化合物と反応させて一般式

【化９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは前記と同じ
意味を表す。）で表される四級アンモニウム化合物と
し、次いで水酸基の保護基を除去した後、有機スルホン
酸ハライドと反応させて一般式

【化１０】（式中、Ｒ²⁰は有機スルホン酸残基を、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
⁴およびＸは前記と同じ意味を表す。）で表されるスル
ホン酸エステルとし、さらに一般式（３）

【化１１】（式中、Ａは酸素原子で架橋されていてもよい二価の炭
化水素基を表す。）で表される環状イミド化合物と反応
させることを特徴とする一般式（７）

【化１２】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは前記と同じ意味を表
す。）で表されるイミド誘導体の製造法である。

【０００６】前記式において、Ａで表される酸素原子で
架橋されていてもよい二価の炭化水素基としては、例え
ば前記の特開昭62-123179 号公報に記載されている一般
式（４）

【化１３】（式中、Ｅは、メチレン基、エチレン基、または酸素原
子表し、−Ｌ−は単結合または二重結合を表す。）、一
般式（５）

【化１４】（式中、Ｆはメチレン基またはエチレン基を表し、−Ｌ
−は前記と同じ意味を表す。）および一般式（６）

【化１５】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は水
素原子またはメチル基を表す。）で表される基を挙げる
ことができる。

【０００７】低級アルキル基としては、例えば直鎖また
は分枝した炭素数６個以下のアルキル基が挙げられ、具
体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が
挙げられる。

【０００８】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【０００９】低級アルコキシ基としては、例えば直鎖ま
たは分枝した炭素数６個以下のアルコキシ基が挙げら
れ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−
メチルプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ
等が挙げられる。

【００１０】置換ベンジル基の置換基はベンゼン環上に
存在し、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基等が挙げられる。置換ベンジル基としては、
具体的には４−クロロベンジル、２−メチルベンジル、
２−フルオロベンジル、３，４−ジメチルベンジル、
２，６−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル等が
挙げられる。

【００１１】置換アリル基の置換基としては、例えば低
級アルキル基、アリール基（例えばフェニル、ナフチル
などの炭素数６以下のアリール基）が挙げられる。置換
アリル基としては、具体的には、シンナミル基、クロチ
ル基、３−メチルクロチル基等が挙げられる。

【００１２】有機スルホン酸ハライドとしては、例えば
低級アルキルスルホン酸クロライド、アリールスルホン
酸クロライド、低級アルキルアリールスルホン酸クロラ
イド等が挙げられ、具体的にはメタンスルホン酸クロラ
イド、エタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン
酸クロライド、４−トルエンスルホン酸クロライド等が
挙げられる。

【００１３】水酸基の保護基としては、例えばエーテル
型、エステル型およびシリルエーテル型の保護基が挙げ
られる。エーテル型の保護基としては、環状型保護基
（例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフルフリ
ルなど）、１，１−ジメチル低級アルキル基（例えば
１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピルな
ど）およびアルコキシアルキル基（例えばメトキシメチ
ル、１−エトキシエチルなど）等が挙げられる。エステ
ル型の保護基としては、炭素数６以下のアルカノイル基
（例えばホルミル、アセチル、ピバロイルなど）および
炭素数１１以下のアロイル基（例えばベンゾイル）等が
挙げられる。シリルエーテル型の保護基としてはトリア
ルキルシリル基（例えばトリメチルシリル、トリエチル
シリル、（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルな
ど）等が挙げられる。これらの中で好ましい保護基とし
ては、例えばテトラヒドロピラニル、１，１−ジメチル
エチル、アセチル、トリメチルシリル等が挙げられる。

【００１４】前記一般式（１）で表される１，２−ベン
ズイソチアゾール誘導体は、以下に示す３種の合成法の
いずれかによって合成できる。

【化１６】

【化１７】

【化１８】（式中、Ｒ¹¹はエーテル型の水酸基の保護基を、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＸは前記と同じ意味を表す。）

【００１５】まず、方法について説明する。アミン
（１０）に有機リチウム化合物または有機マグネシウム
化合物を反応させた後に化合物（１２）を反応させ、つ
づいて酸化剤を作用させる。さらに、水酸基の保護基が
エステル型あるいはシリルエーテル型の化合物を製造す
る場合には保護基の変換反応を行うことにより、前記式
（１）の１，２−ベンズイソチアゾール誘導体を得るこ
とができる。

【００１６】有機リチウム化合物としては、例えば低級
アルキルリチウム、アリールリチウム等が挙げられ、具
体的にはメチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリ
チウム等が挙げられる。有機マグネシウム化合物として
は、例えば低級アルキルマグネシウムハライド、低級ア
ルケニルマグネシウムハライド、アリールマグネシウム
ハライド等が挙げられ、具体的にはメチルマグネシウム
クロライド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピ
ルマグネシウムブロマイド、アリルマグネシウムクロラ
イド、フェニルマグネシウムブロマイド等が挙げられ
る。酸化剤としては、例えば２価の銅塩、ヨウ素が挙げ
られ、２価の銅塩としては、例えば塩化第２銅、臭化第
２銅、硫酸第２銅等が挙げられる。

【００１７】水酸基の保護基の導入および脱保護は一般
的方法に従って行えばよく、例えばプロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,I
nc.,New York,1981)１０頁〜８６頁に記載の方法が挙げ
られる。すなわち、例えばテトラヒドロピラニルあるい
は１，１−ジメチルエチルの導入は硫酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下にジヒ
ドロピランあるいはイソブテンを反応させることで実施
できる。テトラヒドロピラニルあるいは１，１−ジメチ
ルエチルの脱保護は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶
液で処理することで実施できる。また、例えばアセチル
の導入は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下
にアセチルクロライドあるいは無水酢酸を反応させるこ
とで実施できる。アセチルの脱保護は例えばメタノール
中で炭酸カリウム、アンモニアまたはナトリウムメトキ
シドを作用させるか、あるいは水酸化ナトリウム水溶液
を作用させることで実施できる。例えば、トリメチルシ
リルの導入は、トリエチルアミン等の塩基存在下、クロ
ロトリメチルシランを反応させることで実施できる。ま
た、トリメチルシリルの脱保護は、塩酸、硫酸等の鉱酸
の水溶液で処理することで実施できる。

【００１８】アミン（１０）は、例えば、ハライド（１
４）とピペラジンをオーガニック・シンセシス（Org.Sy
nth.,Coll.Vol.V.,88(1973))に記載の方法で、またはこ
の方法に準じて反応させ合成することができる。また、
ハライド（１４）は対応するヒドロキシハライドの水酸
基を保護することで合成できる。

【００１９】２，２’−ジチオジベンゾニトリル誘導体
（１２）は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J.Org.Chem.Vol.43,1604(1978)) あるいはユス
タス・リービッヒス・アナーレン・デア・ケミー（Just
us Liebigs Ann.Chem.Vol.748,201(1971))に記載の方法
で、またはこれらの方法に準じて合成することができ
る。また、２，２’−ジチオジ安息香酸誘導体をアミド
化し、脱水することによっても合成できる。

【００２０】次に方法について説明する。アミン（１
０）に対して有機リチウム化合物または有機マグネシウ
ム化合物を反応させた後にクロライド（１３）を反応さ
せ、水酸基の保護基がエステル型あるいはシリルエーテ
ル型の化合物を製造する場合には、さらに保護基の変換
反応を行うことにより前記式（１）の化合物を得ること
ができる。

【００２１】従来、一級あるいは二級のアミンとクロラ
イド（１３）の反応は塩基を共存させずに反応していた
が、その際は１，２−ベンズイソチアゾール環が開環し
た化合物が副生し、収率が若干悪かった（特開昭58-110
576 号公報、西独特許明細書1,174,783,ユスタス・リー
ビッヒス・アナーレン・デア・ケミー（Justus Liebigs
Ann.Chem.,Vol.729,146(1969)) 。しかし、アミンをリ
チウムアミドまたはマグネシウムアミドに変換後、クロ
ライド（１３）と反応させることで、副生物をほとんど
生成させずに高収率で化合物（１）を得ることができ
る。

【００２２】クロライド（１３）はケミッシェ・ベルヒ
テ（Chem.Ber.,99,2566(1966))あるいは特開昭61-11206
3 号公報に記載の方法によって合成できる。次に方法
について説明する。アミン（１０）の合成と同様にし
て、ハライド（１４）とアミン（１５）を反応させ、水
酸基の保護基がエステル型あるいはシリルエーテル型の
化合物を製造する場合には、さらに保護基の変換反応を
行うことにより、前記式（１）の化合物を得ることがで
きる。アミン（１５）は特開昭58-110576 号公報記載の
方法に従って合成することができる。イミド（３）は特
開昭62-123179 号公報記載の方法により合成することが
できる。

【００２３】本発明の製造法は、以下に示す４つの操作
を連続して行うことで実施できる。操作１：化合物（１）とハライド（２）を反応させてア
ンモニウム塩にする操作。操作２：水酸基の保護基を脱保護する操作。操作３：有機スルホン酸ハライドと反応させる操作。操作４：イミド（３）と反応させる操作。なお、以下の説明において、化合物のモル比および溶媒
量等は主原料である化合物（１）を基準として表す。

【００２４】まず、操作１について説明する。ハライド
（２）の好ましい例としては、例えばベンジルブロマイ
ド、ベンジルクロライド、４−クロロベンジルクロライ
ド、２−メチルベンジルブロマイド、１−（クロロメチ
ル）ナフタレン、アリルブロマイド、クロチルクロライ
ド、シンナミルクロライド、ヨウ化メチル等が挙げら
れ、特に好ましい例としてはベンジルブロマイド、シン
ナミルクロライドが挙げられる。ハライド（２）は化合
物（１）に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モ
ルを用いることができる。反応溶媒としては、例えばア
セトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン等の
ケトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド溶媒、アセトニトリル等のニトリル類、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類
あるいはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒と
してはケトン溶媒あるいはアミド溶媒が挙げられる。溶
媒量は、化合物（１）に対し通常は１〜５０重量倍、好
ましくは２〜２０重量倍が用いられる。反応温度は、室
温から反応溶媒の沸点までの範囲で行われるが、好まし
い反応温度は５０〜１００℃の範囲である。なお、本反
応では炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩を共
存させて反応を行うこともできる。反応終了後はそのま
ま次の操作を行うか、あるいは次の操作を行う前にアン
モニアまたはアミンで処理するか、または水洗を行うこ
とができる。好ましくは、次の操作を行う前にアンモニ
アまたはアミンで処理する。アンモニアまたはアミンと
の処理の温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられ
る。アンモニアとしては、例えばアンモニアガス、アン
モニア水が、アミンとしては、例えばメチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン等の１級アミン、ジメチル
アミン、ジエチルアミン等の２級アミンが挙げられる。
アンモニアまたはアミンは、ハライド（２）に対し１倍
モル以上に用いることが好ましい。水洗は酢酸エチル等
のエステル類、または塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類を加えたのち、水で洗浄すること
で実施できる。

【００２５】次に操作２について説明する。水酸基の保
護基の脱保護は前記と同様にして実施する。反応溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノ
ール等のアルコール系溶媒、アセトン、２−ブタノン、
３−メチル−２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒、ア
セトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、水あるい
はこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒として
は、アルコール系溶媒、アルコール系溶媒と上記溶媒と
の混合溶媒、あるいは水と上記溶媒との混合溶媒が挙げ
られる。操作１で使用した溶媒と異なる溶媒を使用する
場合には、溶媒を留去し、新しい溶媒を加える。また、
操作１で使用した溶媒に、さらにアルコール系溶媒ある
いは水を加えて反応することもできる。溶媒量は、化合
物（１）に対し通常は２〜５０重量倍の範囲で行われる
が、３〜２０重量倍の範囲が適当である。反応温度は、
保護基の種類および脱保護に使用する試薬によって異な
る。例えば、保護基であるテトラヒドロピラニル、１，
１−ジメチルエチルあるいはトリメチルシリルを塩酸、
硫酸等の鉱酸の水溶液を用いて除去する場合には、反応
温度は室温から７０℃の範囲が好ましい。また、例え
ば、保護基であるアセチルをナトリウムメトキシドを用
いて脱保護する場合には、反応温度は１０〜４０℃の範
囲が好ましい。反応終了後、反応溶媒の交換あるいは水
洗を行う。反応溶媒の交換は、反応液の溶媒を留去した
後、ピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類ある
いは塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類を加えて再び溶媒を留去するという操作を、１回か
ら複数回行うことで実施できる。水洗は、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類を加えた
後、アンモニア水等の塩基性水溶液で１回から複数回洗
浄することで実施できる。

【００２６】つづいて操作３について説明する。操作３
では、操作２で得られた化合物を、塩基の存在下、有機
スルホン酸ハライドと反応させてスルホン酸エステルを
合成する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ト
リプロピルアミン等の３級アミン類、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン等のピリジン類、およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンが挙げられる。好ましい塩基としては、
例えばトリエチルアミンおよびピリジンが挙げられる。
塩基は化合物（１）に対して１当量以上用い、例えば、
反応溶媒として大過剰用いることもできる。有機スルホ
ン酸ハライドは化合物（１）に対して１〜３倍モル用い
ることが好ましい。特に好ましくは１〜２倍モルの範囲
が挙げられる。反応溶媒としては塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン等の３級アミン
類、ピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類、あ
るいはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒と
してはハロゲン化炭化水素類、ピリジン類が挙げられ
る。溶媒量は化合物（１）に対し通常は２〜５０重量
倍、好ましくは３〜２０重量倍の範囲が挙げられる。反
応温度は、０℃から反応溶媒の沸点までの範囲で行われ
るが、０〜４０℃の範囲が好ましい。反応終了後はアン
モニア水等の塩基性溶媒を加えて塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類で抽出を行うか、ある
いは反応溶媒を留去して、そのまま次の操作を行うこと
もできる。

【００２７】続いて、操作４について説明する。操作４
では、操作３で得られたスルホン酸エステルに対し、塩
基存在下、イミド（３）を２当量反応させ、イミド化お
よびアンモニウム塩の脱保護を行うことで、イミド誘導
体（７）を合成する。塩基としては、例えばアルカリ金
属の炭酸塩等、具体的には炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げら
れる。塩基は化合物（１）に対して１〜１０倍モル用い
ることが好ましい。特に好ましくは２〜４倍モルの範囲
が挙げられる。イミド（３）は化合物（１）に対して２
〜１０倍モル用いることが好ましい。特に好ましくは２
〜４倍モルの範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例
えばアセトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノ
ン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド溶媒、アセトニトリル等のニトリ
ル類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグラ
イム等のエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいはこ
れらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、ア
ミド溶媒が挙げられる。溶媒量は化合物（１）に対して
３〜５０重量倍の範囲が適当であるが、好ましくは５〜
２０重量倍の範囲が挙げられる。本反応は２ケ所の反応
点があるため、２段階で反応が進行する。したがって、
反応温度を２段階で変えて順次反応させることもできる
し、また、反応温度を初めから上げて一気に反応させる
こともできる。反応温度を２段階で上げる場合の一段階
目の反応は、例えば５０〜１００℃の範囲、好ましくは
７０〜９０℃の範囲で行われ、第二段階目の反応は、例
えば１００〜１４０℃の範囲、好ましくは１１０〜１３
０℃の範囲で行われる。反応温度を初めから上げる場合
の反応温度は上記の二段階目の反応温度と同じである。
この様に反応が２段階で進行することから、２段階目の
アンモニウム塩の脱保護反応を別のイミドを用いて行
い、イミド（３）の使用量を減量することもできる。別
のイミドとしては、例えばフタルイミド、コハク酸イミ
ド等が挙げられる。反応終了後は、抽出溶媒を加えて水
洗を行い、溶媒を留去し、そのまま、あるいは塩の形で
結晶化させるか、あるいはカラムクロマトグラフィーで
精製することでイミド誘導体（７）を単離することがで
きる。抽出溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル
等のエステル類、あるいはこれらの混合物が挙げられ
る。好ましい抽出溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙
げられる。

【００２８】イミド誘導体（７）の塩としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩等の無機
酸塩、および酢酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩、りんご酸
塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。結晶化させる場合の溶媒としては、ヘ
キサン、ヘプタン等の炭化水素類、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、２
−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、あるいはこ
れらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としてはアル
コール系溶媒が挙げられる。

【００２９】

【本発明の効果】本発明方法によれば、イミド誘導体
（７）を短い反応時間で、高収率に、工業的に製造する
ことができる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を挙げ本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもので
はない。参考例１２，２’−ジチオジベンゾニトリルの合成２，２' −ジチオジ安息香酸９１．８ｇ（３００ｍｍｏ
ｌ）、トルエン３９０ｇ、ジメチルホルムアミド０．３
ｇの混合物を７３〜７７℃に加熱し、塩化チオニル８
２．２ｇ（６９１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温
度で３時間保温し、減圧濃縮し、トルエン１８０ｇを加
え氷冷下２８％アンモニア水１２６ｇ（２．０７ｍｏ
ｌ）を滴下した。滴下後２０〜２５℃で３時間反応した
後、水４８０ｇと４８％水酸化ナトリウム水溶液１２９
ｇ（１．５５ｍｏｌ）を加え４０〜４５℃で３時間攪拌
した。反応液を分液し、水層を濃塩酸で酸析し、析出し
た結晶をろ取し、２，２' −ジチオジ安息香酸アミド８
７．８ｇ（収率９６％）を得た。融点２５０−２５３℃ 次に上記の２，２' −ジチオジ安息香酸アミド１１．４
ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン３７．５ｇ
（２４５ｍｍｏｌ）と混ぜ９０〜９５℃で１時間加熱し
た。反応液を冷却し、約１／２迄濃縮し、氷水中に注ぎ
トルエンで抽出した。トルエン層を５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、水洗した。トルエン層を乾燥し、溶
媒を留去した。結晶性残渣をろ取し、標記化合物２，
２’−ジチオジベンゾニトリル６．０ｇ（収率６０％）
を得た。融点９８−１０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３３−７．４５
（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．
６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）

【００３１】参考例２１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチ
ル）ピペラジンの合成ジヒドロピラン１５．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン２６０ｍｌにとかし、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム塩１．９ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
攪拌下に４−クロロ−１−ブタノール１５．４ｇ（１４
２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、室温で３時間攪拌
し、反応液を水洗し、乾燥した。溶媒を留去した後、残
渣油状物を減圧蒸留し、４−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）ブチル−１−クロライド２１．９ｇ（収率８
０．０％）を得た。沸点１０９℃／１０ｍｍＨｇ次にこの油状物１９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル８００ｍｌにとかしピペラジン４３ｇ（５００
ｍｍｏｌ）、カリウムアイオダイド４３ｇ（２５９ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム４３ｇ（３１１ｍｍｏｌ）を順次
加え４時間加熱還流した。反応液を冷却し、アセトニト
リルを減圧留去し、残渣に氷水を加えクロロホルムで抽
出した。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。残
渣油状物を減圧蒸留し、標記化合物１−（４−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）ブチル）ピペラジン１８．
８ｇ（収率７７．６％）を得た。沸点１３７℃／１ｍｍＨｇ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４−１．９（１０
Ｈ，ｍ），２．３−２．５（６Ｈ，ｍ），２．８５−
２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，
ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５５（１
Ｈ，ｓ）

【００３２】参考例３１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル）ピペ
ラジンの合成４−クロロ−１−ブタノール２１．７ｇ（０．２０ｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサン６０ｍｌに溶かし、メタンス
ルホン酸１９．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、室温で
イソブテンをバブリングさせながら１時間半攪拌し、４
−クロロ−１−（１，１−ジメチルエトキシ）ブタンの
ジオキサン溶液を得た。窒素雰囲気下、無水ピペラジン
８６．１ｇ（１．００ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム
１６．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）を水２００ｍｌに加え、
還流させながら前記の４−クロロ−１−（１，１−ジメ
チルエトキシ）ブタンのジオキサン溶液を滴下し、１．
５時間還流した。反応液を冷却し、トルエン２００ｍｌ
で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンを
留去し、１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチ
ル）ピペラジンと１，４−ビス（４−（１，１−ジメチ
ルエトキシ）ブチル）ピペラジンの８２対１８^*)の混合
物３５．２ｇ（４−クロロ−１−ブタノールからの収率
６６％）を得た。本品は未精製のまま次工程に使用する
こともできるが、さらに減圧蒸留で精製することも可能
である。精製品の物性データは以下の通りである。（^*)
ガスクロマトグラフィーによる分析）沸点１４２−１４４℃ １０ｍｍＨｇ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１８（９Ｈ，
ｓ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．３３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．８５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）

【００３３】参考例４４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチル）
ピペラジンの合成窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン５mlにマグネシ
ウム２０３mg(8.3mmol) および１−ブロモプロバン７５
９μl(8.4mmol)を加え、室温で４０分間攪拌した。還流
下１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチ
ル）ピペラジン2.02g(8.3mmol)の無水テトラヒドロフラ
ン（１６ml）溶液を加え、２０分間還流した。さらに還
流下、２，２’−ジチオジベンゾニトリル６７１mg(2.5
mmol) の無水テトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下
し、1.5 時間還流した。室温まで冷却した後、ヨウ素６
３５mg(2.5mmol) を加え、１時間攪拌した。水２０mlを
加え、酢酸エチル４０mlで２回抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム（体積
比））にて精製することで、４−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−（４−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ブチル）ピペラジン1.84g（収率98.
2％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.40−1.90（１０Ｈ，
ｍ），2.47（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），2.60-2.75 （４Ｈ，
ｍ），3.35-3.67 （２Ｈ，ｍ），3.50-3.65 （４Ｈ，
ｍ），3.73-3.96 （２Ｈ，ｍ），4.60（１Ｈ．ｓ），7.
30-7.42 （１Ｈ，ｍ），7.42-7.55 （１Ｈ，ｍ），7.81
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9 Hz），7.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3
Hz)

【００３４】参考例５４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−アセトキシブチル）ピペラジンの合成窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン４５mlにマグネ
シウム７９０ml(32.5mmol)および１−ブロモプロパン2.
95ml(32.5mmol)を加え、室温で４０分間攪拌した。還流
下、Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル）
ピペラジン6.60g(30.1mmol) を滴下し、１０分間還流し
た。さらに、還流下、２，２’−ジチオジベンゾニトリ
ル3.36g(12.5mmol) の無水テトラヒドロフラン（１２m
l）溶液を滴下し、２時間還流した。室温まで冷却した
後、塩化第二銅、二水和物4.27g(25.0mmol) の水（５０
ml) 溶液を加え、室温で１時間攪拌した。濃塩酸５０ml
を加え、３０分間還流し、室温まで冷却後、塩化メチレ
ン１００mlで洗浄した。２９％アンモニア水１００mlを
加えてアルカリ性とし、トルエン１５０mlで１回抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、液量が６０mlにな
るまで濃縮した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン5.22
ml(37.5mmol)および無水酢酸4.72ml(50.0mmol)を加え、
６０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却し、室温でメタ
ノール５mlを加え、１０分間攪拌し、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液５３mlおよび水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去することで、４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−
（４−アセトキシブチル）ピペラジン7.53g （収率90.3
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50−1.80（４Ｈ，
ｍ），2.06（３Ｈ，ｓ），2.46（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3 H
z) ，2.60-2.75 （４Ｈ，ｍ），3.50-3.65 （４Ｈ，
ｍ），4.11（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3 Hz），7.30-7.42 （１
Ｈ，ｍ），7.42-7.53 （１Ｈ，ｍ），7.81（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7.9 Hz），7.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9 Hz)

【００３５】参考例６４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル）ピペラ
ジンの合成参考例４および参考例５と同様にして、４−（１，２−
ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−（４−（１，
１−ジメチルエトキシ）ブチル）ピペラジンを収率97.5
％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.20（９Ｈ，ｓ），1.5
0-1.75 （４Ｈ，ｍ），2.45（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4 Hz)
，2.60-2.75 （４Ｈ，ｍ），3.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.1
Hz) ，3.50-3.65 （４Ｈ，ｍ），7.31-7.42 （１Ｈ，
ｍ），7.42-7.53 （１Ｈ，ｍ），7.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
7.31Hz) ，7.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.1 Hz)

【００３６】参考例７４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチル）
ピペラジンの合成窒素雰囲気下、１−（４−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）ブチル）ピペラジン1.45g(6.0mmol)をテトラヒ
ドロフラン６mlに溶かし、５℃で1.6 Ｎ，ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液3.75ml(6.0mmol) を滴下し、２０
分間攪拌した。３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール８４９mg(5.0mmol) のテトラヒドロフラン（１ml)
溶液を３０℃で滴下し、２時間攪拌した。水１０mlを加
え、酢酸エチル１０mlで２回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５％メタノール／クロロホルム（体積
比））にて精製することで、４−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−（４−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ブチル）ピペラジン1.83g(収率97.5
％) を得た。¹Ｈ−ＮＭＲにて、参考例４で得られた化
合物と一致した。

【００３７】実施例１シス−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成窒素雰囲気下、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−（４−アセトキシブチル）ピペラジン
1.00g(3.0mmol)をアセトン５mlに溶かし、ベンジルブロ
マイド７１４μl(6.0mmol)を加え、２時間還流した。２
９％アンモニア水１０ml、メタノール３ml、水酸化ナト
リウム１２０mg(3.0mmol) を加え、室温で１２時間攪拌
した。クロロホルム２０mlで１回、１０mlで３回抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣を塩化メチレン１０mlに溶かし、トリエチルアミン
1.26ml(9.0mmol) を加え、室温でメタンスルホン酸クロ
ライド４６４μl(6.0mmol)を加えて１時間攪拌した。２
９％アンモニア水１０mlを加え、塩化メチレン１０mlで
２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶か
し、炭酸カリウム1.24g(9.0mmol)およびシス−シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミド1.38g(9.0mmol)を
加え、９０℃で４５分間、１３０℃で４時間攪拌した。
トルエン３０mlを加え、水２０mlで２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）にて精製することでシス−Ｎ−
（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘキサン−
１，２−ジカルボキシイミド1.16g(収率９１％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.30−1.95（１２Ｈ，
ｍ），2.45（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.1 Hz），2.60-2.75 （４
Ｈ，ｍ），2.85（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.5 Hz) ，3.47-3.65
（６Ｈ，ｍ），7.30-7.42 （１Ｈ，ｍ），7.42-7.53
（１Ｈ，ｍ），7.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2 Hz) ，7.90
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2 Hz)

【００３８】実施例２シス−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成窒素雰囲気下、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）
ブチル）ピペラジン３０４mg(0.87mmol)をアセトン1.5m
l に溶かし、ベンジルブロマイド１７８μl(1.5mmol)を
加え、1.5 時間加熱還流した。メタノール２mlと濃塩酸
0.8ml を加えて３０分間還流し、溶媒を留去した。ピリ
ジン２mlを加え溶媒を留去する操作を２回繰り返した
後、塩化メチレン２mlおよびピリジン１mlを加え、室温
でメタンスルホン酸クロライド２３３μl(3.0mmol)を加
えて３０分間攪拌した。反応液に２９％アンモニア水３
mlと塩化メチレン１５mlを加え、攪拌した後分液し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、ジメチルホルムアミド５mlに溶かし、炭酸カリウム
５５２mg(4.0mmol) およびシス−シクロヘキサン−１，
２−ジカルボキシイミド６１２mg(4.0mmol) を加え、９
０℃で２０分間、つづいて１３０℃で２０分間攪拌し
た。トルエン２０mlを加え、水２０mlで２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製
することで、シス−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチ
ル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド３３
７mg（収率９０％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲにて、実施例
１で得られた化合物と一致した。

【００３９】実施例３シス−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成窒素雰囲気下、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ブチル）ピペラジン４５８mg(1.22mmol)をジメチ
ルホルムアミド１mlに溶かし、ベンジルクロライド２８
８μl(2.94mmol) およびヨウ化ナトリウム１８８mg(1.2
5mmol)を加えて、５０℃で2.5 時間攪拌した。水１mlを
加え、酢酸エチル１mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。窒素雰囲気下、得られた油
状物をメタノール１０mlに溶かし、濃塩酸0.25ml(〜３m
mol) を加え、４０℃で３０分間攪拌した。溶媒を留去
し、塩化メチレン１０mlを加え、再び溶媒を留去した
後、室温で塩化メチレン１０mlおよびピリジン0.5ml(6.
2mmol)を加え、さらにメタンスルホン酸クロライド２３
２μl(3.0mmol)を加え、1.5 時間攪拌した。反応終了
後、塩化メチレンを留去し、ジメチルホルムアミド５ml
を加え、炭酸カリウム1.38g(１０mmol) およびシス−シ
クロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド1.53g(１０
mmol) を加え、１００℃で２０分間、つづいて１４０℃
で２０分間攪拌した。水２０mlを加え、トルエン２０ml
で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製することで、シス−Ｎ−（４−（４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル）シクロヘキサン−１，２−ジカル
ボキシイミド４０５mg（収率７８％）を得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲにて、実施例１で得られた化合物と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹は水酸基の保護基を、Ｒ²およびＲ³は同
一あるいは異なって水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子または低級アルコキシ基を表す。）で表される化
合物を一般式Ｒ⁴−Ｘ（式中、Ｒ⁴はベンジル基、置換ベンジル基、ナフチル
メチル基、アリル基、置換アリル基またはメチル基を、
Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で
表される化合物と反応させて一般式【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは前記と同じ
意味を表す。）で表される四級アンモニウム化合物と
し、次いで水酸基の保護基を除去した後、有機スルホン
酸ハライドと反応させて一般式【化３】（式中、Ｒ²⁰は有機スルホン酸残基を、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
⁴およびＸは前記と同じ意味を表す。）で表されるスル
ホン酸エステルとし、さらに一般式【化４】（式中、Ａは酸素原子で架橋されていてもよい二価の炭
化水素基を表す。）で表される環状イミド化合物と反応
させることを特徴とする一般式【化５】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは前記と同じ意味を表
す。）で表されるイミド誘導体の製造法。