JPH0237785B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、外科用接着剤に関する。 ［従来の技術］ 従来、外科用接着剤としてポリテトラメチレン
グリコールを用いたウレタンプレポリマー（たと
えば、Progr.neurol.Surg.、Vol.3、PP.116〜
168、Karger、Baseland Yearn Book、
Chicago 1969）があつた。 ［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、このものは体液との反応による
硬化反応が不均一なため硬化速度は遅くなり、生
体組織との結合性の面でも充分な強度が得られな
い。そのため、血管等の接着に用いた場合、周辺
部より血のにじみだしが生じ最終的に多量の出血
に至る問題がみられた。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは速い硬化速度および生体組織との
結合性を満足する外科用接着剤を得るべく鋭意検
討した結果、本発明に到達した。 すなわち、本発明は：NCO末端親水性ウレタ
ンプレポリマー(a)を主成分とすることを特徴とす
る外科用接着剤（第１発明）；およびNCO末端親
水性ウレタンプレポリマー(a)と、重合性二重結合
を有しかつ該二重結合を形成する炭素原子にシア
ノ基の結合した化合物(b)とを主成分とすることを
特徴とする外科用接着剤（第２発明）である。 本発明においてNCO末端親水性ウレタンプレ
ポリマー(a)としては、ポリイソシアネート類と親
水性ポリエーテルポリオール類と（および必要に
より他のポリオール）とからのウレタンプレポリ
マーがあげられる。 ポリエーテルポリオール類としては、少なくと
も２個の活性水素を有する化合物（たとえばポリ
オール、多価フエノールなど）とエチレンオキシ
ド（以下EOと略記）および必要により他のアル
キレンオキシド（以下他のアルキレンオキシドを
AOと略記）との付加物があげられる。 ポリオールとしては、二価アルコール（エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、１，３−
または１，４−ブチレングリコール、ネオペンチ
ルグリコール、水添ビスフエノールＡ、水添ビス
フエノールＦ、ポリテトラメチレングリコール、
ポリエステルジオール、末端シラノールポリシロ
キサン化合物など）、三価アルコール（トリメチ
ロールプロパン、1.2.4−ブタントリオール、
1.2.6−ヘキサントリオール、グリセリン、ポリ
エステルトリオールなど）、四〜八価アルコール
（ジグリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビ
トール、シヨ糖など）があげられる。多価フエノ
ールとしてはビスフエノール類（ビスフエノール
Ａ、ビスフエノールＦ、ビスフエノールＳなど）
があげられる。これらのうちで好ましいものは二
価アルコールである。 AOとしては炭素数３〜４のアルキレンオキシ
ド、たとえばプロピレンオキシド（以下POと略
記）、ブチレンオキシド（1.2−、1.3−、2.3−お
よび1.4−ブチレンオキシド）およびこれら二種
以上があげられる。これらのうちで好ましいもの
はPOである。EOとAOを併用の場合にはランダ
ム共重合物でも、ブロツク共重合物でもよく、ま
た両者の混合系でもよい。好ましくはランダム共
重合物である。 親水性ポリエーテルポリオールの当量（ヒドロ
キシ基あたりの分子量）は通常100〜5000好まし
くは200〜3000である。当量が100未満の場合には
外科用接着剤としての柔軟性に欠け；また5000を
越える場合には、柔軟性は増すものの粘度上昇に
よる作業性の低下のため実際上外科用接着剤とし
ての使用は困難となる。 親水性ポリエーテルポリオール中のオキシエチ
レン含有量は、通常30重量％以上、好ましくは50
〜90重量％である。オキシエチレン含有量が30重
量％未満では親水性能力が低下するため、体液と
の反応性が低下し、硬化速度は遅くなる。また、
水分に富む生体組織との結合性にも欠けることと
なり、外科用接着剤として満足なものを得ること
ができない。 親水性ポリエーテルポリオールとともに必要に
より使用される他のポリオールとしては低分子ポ
リオールおよび／または疎水性ポリオールが含ま
れる。それらの具体例としては先にあげた（親水
性ポリエーテルポリオールの原料としてあげた）
ポリオールおよびそれらのAO付加物があげられ
る。併用する場合、全ポリオール中のオキシエチ
レン含有量は通常30重量％以上、好ましくは50〜
90重量％である。 ポリオール全体（平均）の当量は、通常100〜
5000、好ましくは200〜3000である。 ポリイソシアネート類としては、たとえば脂肪
族ポリイソシアネート（ヘキサメチレンジイソシ
アネート、リジンジイソシアネートなど）、脂環
式ポリイソシアネート（ジシクロヘキシルメタン
ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート
など）、芳香族ポリイソシアネート［トリレンジ
イソシアネート（TDI）、ジフエニルメタンジイ
ソシアネート（MDI）、ｐ−フエニレンジイソシ
アネート、ナフチレンジイソシアネート、キシリ
レンジイソシアネートなど］およびこれらの混合
物があげられる。これらのうちで好ましいものは
芳香族ジイソシアネートであり、とくに好ましい
ものはTDI、MDIである。 これらのポリイソシアネートは粗製ポリイソシ
アネートたとえば粗製TDI、粗製MDI［粗製ジア
ミノジフエニルメタン｛ホルムアルデヒドと芳香
族アミンまたはその混合物との縮合生成物：ジア
ミノジフエニルメタンと少量（たとえば５〜20重
量％）の３官能以上のポリアミンとの混合物｝の
ホスゲン化合物：ポリアリルポリイソシアネート
（PAPI）］として使用することもできる。あるい
は変性ポリイソシアネートたとえば液体化MDI
（カーボジイミド変性、トリヒドロカルビルホス
フエート変性など）として使用することもでき、
またこれらを併用することもできる。 ポリイソシアネート類と、ポリエーテルポリオ
ール類とからのNCO末端親水性ウレタンプレポ
リマー(a)を得る反応において、NCO基／OH基比
は通常1.5〜5.0、好ましくは1.7〜3.0である。 ポリイソシアネート類とポリエーテルポリオー
ル類とを反応させてNCO末端親水性ウレタンプ
レポリマー(a)を得る方法は通常の方法でよく、反
応は触媒の存在下に行つてもよい。 他のポリオールは、親水性ポリエーテルポリオ
ールと混合してからプレポリマーを製造してもよ
く、親水性ポリエーテルポリオールと他のポリオ
ールを任意の順序で順次反応させてプレポリマー
を製造してもよい。また親水性ポリエーテルポリ
オールからのウレタンプレポリマーと他のポリオ
ールからのウレタンプレポリマーをブレンドして
もよく、たとえば、親水性ポリエーテルポリオー
ルからのウレタンプレポリマーに低分子ポリオー
ル（ヒドロキシル基あたりの分子量50〜500）の
ウレタンプレポリマーを配合し、粘度を下げる調
整を行うことができる。 NCO末端親水性ウレタンプレポリマーのイソ
シアネート基含有率は１〜10重量％、好ましくは
２〜８重量％である。１重量％より少ない場合、
接着剤の反応性が低くなり、硬化速度の低下およ
び生体との結合性の低下となる。10重量％より多
い場合、得られた接着剤は硬化速度は速いもの
の、硬化物は堅くて柔軟性に欠け、生体の動きに
追従できない欠点を有することになる。 本発明（第２発明）において使用される、重合
性二重結合を有し、かつ該二重結合を形成する炭
素原子にシアノ基の結合した化合物(b)としては、
たとえば、シアノ（メタ）アクリル酸〔シアノア
クリル酸またはシアノメタアクリル酸をいう。以
下同様の記載を用いる〕、シアノ（メタ）アクリ
ル酸エステル（シアノアクリル酸メチル、シアノ
アクリル酸エチル、シアノアクリル酸イソブチル
など）、（メタ）アクリロニトリル、シアノ（メ
タ）アクリロニトリルおよびこれらの二種以上の
混合物があげられる。これらのうちで好ましいも
のはシアノアクリル酸エステルであり、とくに好
ましいものはシアノアクリル酸メチル、シアノア
クリル酸エチル、およびシアノアクリル酸イソブ
チルである。 NCO末端親水性ウレタンプレポリマー(a)と重
合性二重結合を有し、かつ該二重結合を形成する
炭素原子にシアノ基の結合した化合物(b)におい
て、(a)の含有量は、(a)と(b)との合計重量に対して
通常20〜90％、好ましくは30〜70％である。(a)の
含有量が20％未満では硬化速度がきわめて速いも
のの、柔軟性や生体組織との結合性が低下する。
一方、(b)を10％以上併用することにより、速い硬
化速度が得られ、速硬性を必要とする血管の接着
などにも適用できるようになる。また、生体の動
きに追従する所定の硬度は(a)と(b)との混合比を変
えることによつて得ることができる。血管の接着
には柔軟性が必要なことから(a)の含有量の高い接
着剤が有効であり、骨や骨の周囲の接着には(a)の
含有量を減らし、硬度を少しもたせた接着剤が有
効である。 なお、本発明の接着剤には必要に応じて充填剤
（たとえばカーボンブラツク、ベンガラ、ケイ酸
カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、ア
クリル系樹脂粉末、各種セラミツク粉末など）、
軟化剤（たとえば、DBP、DOP、TCP、トリブ
トキシエチルホスフエート、その他各種エステル
類など）、安定剤（たとえばトリメチルジヒドロ
キノン、フエニル−β−ナフチルアミン、Ｐ−イ
ソプロポキシジフエニルアミン、ジフエニル−Ｐ
−フエニレンジアミンなど）を配合することがで
きる。これらの配合量は、本発明の接着剤に対し
て通常０〜20重量％、好ましくは０〜５重量％で
ある。 本発明の接着剤は主成分であるNCO末端親水
性ウレタンプレポリマー(a)も、第２発明で用いら
れる、重合性二重結合を有しかつ該二重結合を形
成する炭素原子にシアノ基の結合した化合物(b)
も、何れも微量の水分の存在たとえば空気中の水
分により急速に重合をおこし、強靭な膜を形成す
るので、主成分はもちろんのこと、その他の配合
剤も無水のものを用いる必要があり、製造に際し
ても空気を遮断しておくのが好ましい。得られた
接着剤は、たとえば、空気を遮断したアンプルな
どの容器に充填したおくことにより、長期間保存
することができる。 外科手術において、生体組織を本発明の接着剤
で接合する場合、塗布方法としては、たとえば、
毛筆、ピンセツト、特殊なヘラを用いる方法やフ
レオンないしは窒素ガスを使用したスプレイによ
る方法があげられる。組織の接着方法としては、
切開部に直接接着剤を塗布する直接接着法；ダク
ロン、酸化セルロース、コラーゲン、ポリウレタ
ンなどの薄い布片や綿状物および静脈、筋膜、筋
肉などの組織片を患部にあて、接着剤を塗布する
被覆接着法；部分的に縫合糸をかけ残りの接合部
にシールするように接着剤を塗布する縫合固定法
などがあげられる。また、本発明の接着剤は生体
組織の接合ばかりでなく、柔軟性や生体組織との
結合性を利用して動脈瘤などに対するコーテイン
グ物質、あるいは密栓物質、髄液漏などに対する
シーリング物質として管部への塗布やカテーテル
などを用いる注入などの方法で用いることができ
る。 ［実施例］ 以下、実施例および比較例により本発明をさら
に説明するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。 以下においてPEOはポリエチレンオキシド、
PPOはポリプロピレンオキシド、PEGはポリエ
チレングリコール、PPGはポリプロピレングリ
コール、PTMGはポリテトラメチレングリコー
ルを示す。 なお、NCO末端親水性ウレタンプレポリマー
はポリイソシアネート類と減圧下脱水したポリエ
ーテルポリオールとを混合攪拌し、80℃の温度で
８時間反応させて得た。 実施例および比較例中の部は重量部である。 実施例および比較例において使用したプレポリ
マーおよびシアノ化合物は次の通りである。 (1) プレポリマーA₁： TDIと、ポリエーテルポリオール（PEO−
PPOランダム共重合体、平均分子量3000、オ
キシエチレン含有量80％）とを反応させて得
た、NCO末端親水性ウレタンプレポリマー
（NCO含有率2.5％）。 (2) プレポリマーA₂： MDIと、ポリエーテルポリオール（PEO−
PPOランダム共重合体、平均分子量4000、オ
キシエチレン含有量60％）とを反応させて得
た、NCO末端親水性ウレタンプレポリマー
（NCO含有率3.5％）。 (3) プレポリマーA₃： TDIと、ポリエーテルポリオール［PEG（平
均分子量2000）80部とPPG（平均分子量200）
20部との混合物］とを反応させて得た、NCO
末端親水性ウレタンプレポリマー（NCO含有
率6.4％）。 (4) プレポリマーA₄： TDIと、ポリエーテルポリオール（PTMG
−PEOブロツク共重合体、平均分子量2000、
オキシエチレン含有量50％）とを反応させて得
た、NCO末端親水性ウレタンプレポリマー
（NCO含有率6.7％）。 (5) プレポリマー： TDIとPTMG（平均分子量1000）とを反応さ
せて得た、NCO末端ウレタンプレポリマー
（NCO含有量6.2％）。 (6) プレポリマー： TDIとPEO−PPGランダム共重合体（平均
分子量3000、オキシエチレン含有量20％）とを
反応させて得た、NCO末端ウレタンプレポリ
マー（NCO含有量2.5％）。 (7) プレポリマー： TDIと、ポリエーテルポリオール（PEO−
PPOランダム共重合体、平均分子量3000、オ
キシエチレン含有量10％）とを反応させて得
た、NCO末端親水性ウレタンプレポリマー
（NCO含有率2.5％）。 (8) シアノ化合物： ECA：シアノアクリル酸エチル MCA：シアノアクリル酸メチル BCA：シアノアクリル酸イソブチル 実施例 １〜４ プレポリマーA₁、A₂、A₃またはA₄からなる外
科用接着剤。 実施例 ５ プレポリマーA₁50部とECA50部を脱水混合攪
拌して得た、外科用接着剤。 実施例 ６ プレポリマーA₂70部とMCA30部を脱水混合攪
拌して得た、外科用接着剤。 実施例 ７ プレポリマーA₃50部とBCA50部を脱水混合攪
拌して得た、外科用接着剤。 実施例 ８ プレポリマーA₄40部とECA60部を脱水混合攪
拌して得た、外科用接着剤。 比較例 １ ECAを主成分とする接着剤。 比較例 ２ プレポリマーからなる外科用接着剤。 比較例 ３ プレポリマーからなる外科用接着剤。 比較例 ４ ニトリルゴム（ニトリル量38〜40％）７部を脱
水乾燥したニトロメタン50部に溶解し、これに
ECA7部、TDI1部を添加して混合攪拌して得た、
接着剤。 比較例 ５ プレポリマー50部とECA50部を脱水混合攪
拌して得た外科用接着剤。 試験例 成山羊の頚動脈（外径約４mm）を約５mmの長さ
にわたつて一時的に結索し、ほぼ等間隔で約３mm
（血管の長軸方向）の切れ目を入れ、外科用接着
剤を少量塗布した。硬化までの時間および５分後
に血流を再開して、その切開部の組織との接着性
を評価した。 なお、血液凝固による止血の効果の映響を除外
し、接着剤の効果を検討する為にヘパリンによる
抗凝固下で試験を行つた。試験結果を第１表に記
載した。

【表】 ［発明の効果］ 本発明のNCO末端親水性ウレタンプレポリマ
ー(a)を主成分とする外科用接着剤は、硬化速度が
速く、手術時間の短縮に効果がある。また生体組
織との結合性も大巾に促進していることから手術
に対する確実性の効果がある。また高い柔軟性を
有することから生体の動きに追従可能な効果を有
している。 本発明のNCO末端親水性ウレタンプレポリマ
ー(a)と重合性二重結合を有しかつ該二重結合を形
成する炭素原子にシアノ基の結合した化合物(b)を
主成分とする接着剤（第２発明）は、ｂの体液
（水分）による急速な重合反応と(a)の末端イソシ
アネートによる反応性によつて生体接触面からだ
けでなく、接着剤内部を含めた全体の硬化速度促
進効果がある。また、(a)、(b)の反応性によつて全
体で生体組織との結合性を大巾に促進させ、手術
に対する確実性の効果がある。また、高い柔軟性
を有することから、生体の動きに追従可能な効果
を有している。 外科用接着剤として、シアノアクリル酸エチ
ルを主成分とする接着剤、トリレンジイソシア
ネートとジエン系重合体およびシアノアクリレー
トを有機溶媒に溶かした接着剤が従来用いられて
きているが；は速い硬化速度においては優れて
はいるものの硬化物が硬くて柔軟性に欠けており
少しの力学的なストレス（たとえば拍動流等）が
加わると簡単にハク離脱落する欠点を有し；ま
た、は、柔軟性を付与するためジエン系重合体
を加えているもののジエン系重合体自体に硬化反
応性がなく、生体組織との結合性が無いことから
外科用接着剤として用いる場合、硬化速度、生体
組織との結合性の面で満足できるものではなく、
またジエン系重合体を溶かすのに必要な有機溶媒
自体の生体組織に対する安全性の面で問題点を有
していた。これに対して、本発明の接着剤は成分
中に有機溶媒を含有せず、外科用接着剤に必要な
硬化速度、生体組織との結合性および生体の動き
に追従可能な柔軟性の３点について全て満足する
ものである。 上記から外科手術への本発明の接着剤の応用
は、従来の縫合という術式に加えて接着という術
式による吻合技術の利用が可能となり、手術時間
の短縮、出血阻止および最小血管の狭窄事故の回
避など大巾に医療技術の改良に効果がみられる。
また、縫合に先立つ仮固定および縫合と接着を併
用することによる確実性など応用範囲が広く、手
術全般にわたつて高信頼性と高性能を賦与する効
果がみられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ NCO末端親水性ウレタンプレポリマー(a)を
   主成分とすることを特徴とする外科用接着剤。 ２ (a)がポリイソシアネート類と親水性ポリエー
   テルポリオール類とからのプレポリマーであり、
   イソシアネート基含有率が１〜10重量％である特
   許請求の範囲第１項記載の接着剤。 ３ 親水性ポリエーテルポリオール類が少なくと
   も２個の活性水素を有する化合物とエチレンオキ
   シドおよび必要により他のアルキレンオキシドと
   の付加物である特許請求の範囲第２項記載の接着
   剤。 ４ 親水性ポリエーテルポリオール類中のオキシ
   エチレン含有量が30重量％以上である特許請求の
   範囲第２項または第３項記載の接着剤。 ５ NCO末端親水性ウレタンプレポリマー(a)と、
   重合性二重結合を有しかつ該二重結合を形成する
   炭素原子にシアノ基の結合した化合物(b)とを主成
   分とすることを特徴とする外科用接着剤。 ６ (a)がポリイソシアネート類と親水性ポリエー
   テルポリオール類とからのプレポリマーであり、
   イソシアネート基含有率が１〜10重量％である特
   許請求の範囲第５項記載の接着剤。 ７ 親水性ポリエーテルポリオール類が少なくと
   も２個の活性水素を有する化合物とエチレンオキ
   シドおよび必要により他のアルキレンオキシドと
   の付加物である特許請求の範囲第６項記載の接着
   剤。 ８ 親水性ポリエーテルポリオール類中のオキシ
   エチレン含有量が30重量％以上である特許請求の
   範囲第６項または第７項記載の接着剤。 ９ (b)がシアノアクリル酸エステルである特許請
   求の範囲第５項〜第８項のいずれか一項記載の接
   着剤。 １０ (a)の含有量が(a)と(b)との合計重量に対して
   20〜90％である特許請求の範囲第５項〜第９項の
   いずれか一項に記載の接着剤。