JPH023624A - アセチレン性エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は真菌性疾患と高コレステロール血性状態の治
療に有用なアセチレン性エステルに関する。

ストレプトバーチシリウム・ヒロシメンス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｎ＋　ｈｉｒｏｓｈｉｍｅ
ｎｓｅ）とノカルジア（Ｎｏｃａｒｄ　ｉａ）のある菌
株の発酵液はトリインカーボネートである５−（１−ヒ
ドロキシ−２゜４．６−へプクトリイニル）−２−オキ
ソ〜１゜３−ジオキソラン−４−へブタン酸、式Ａ（式
中Ｒは水素である。）、又はその塩を生産するこ吉がわ
かっている（エム・デイ−・ルーイス（Ｍ、　Ｄ、　Ｌ
ｅｗｉｓ）及びアール・メネス（Ｒ，Ｍｃｎｅｓ）、テ
トラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、）（１９８７年）、２８巻、５１２９〜５１３
２ページ）。又、すべて１９８７年５月２６日に出願し
た米国特許願第０７１０５３．９２０号、第０７１０５
３．９２１号、第０７１０５３，９２６号、及び第０７
１０５３．９７３号明細書も参照されたい。

トリインカーボネートＡはコレステロール生合成の開始
酵素であるシトツルβ−ケトチオラーゼの強力な阻害剤
でありかつある種の真菌と細菌の菌株に対して活性であ
る。しかしながらこの化合物はインビボで比較的不安定
なため、高コレステロール血性及び感染性疾患に対する
有用性が制限される。本発明の化合物は式Ａのトリイン
カーボネートに関連するインビボ安定性及び個有の生物
学的活性の両方を改良する計画の一部として製造された
。

出願人はカビ性疾患と高コレステロール血性状態の治療
に有用な式Ｉ Ｒ’−（ＣミＣ）１１−Ｃ−Ｙ−ＣＯＯＲ’　　　　　
　　１ＯＲ” （式中、 Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，７／Ｌ／キル基、Ｃ？　　Ｃｌ
ａアラルキル基、トリス（ｃ　ｒ　　ｃ　ｂアルキル）
シリル基、又は薬学的に受容可能なカチオンであり、Ｒ
２は水素、Ｃｔ　−Ｃｈ　７／Ｌ／キルｊＪ、Ｃｔ　　
Ｃｌ　４アラルキル基、トリス（ｃｔ　　ｃｈアルキル
）シリル基、Ｃ，−Ｃ，アルカノイル基、Ｃｚ−Ｃｔア
ルコキシカルボニル基、又は １？′′ （式中、Ｒ５とＲ６は独立に水素、Ｃ＋　　Ｃｂアルキ
ル基、又はフェニル基である。）であり、Ｒ３は水素、
又はＣ，−Ｃ，アルキル基であるが、もしくはＲ２とＲ
３は互いに結合しており、Ｒ４は水素、Ｃｒ　−Ｃｂ　
７／Ｌ／キル基、Ｃ７ＣＩａアラルキル基、又はトリス
（ｃｔ　　Ｃ＆アルキル）シリル基であり、 ＹはＣ，−Ｃ，。アルニ１−レン基又はＣ４Ｃ＋。アＪ
Ｌ４−レン基（水酸基、Ｃｚ−ｃ、アルカノイルオキシ
基、゛及びＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニルオキシ基を
含む群より選ばれる１つ又は複数の置換基により置換さ
れている。）、又は （式中、Ｚは０又はＳであり、ｒとＳは独立に合計値（
ｒ＋ｓ）は約２〜８であるような約０〜８の整数であり
、及び ｎは約１〜４の整数であり、但しｎが３の場合、Ｙは であることはできない。）の新規なアセチレン性エステ
ルを見出した。

用語ｒ　ｃ　ｒ　　ｃ　ｈアルキル」は１〜６の炭素原
子を持つ直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を表しかつ低
級アルキル基をも表す−Ｃｒ　　　Ｃ＆アルキル基の例
はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、及びそれらの異性体形である。

用語ｒ　ｃ　ｙ　−ｃ　ｌ　４アラルキル」は全炭素原
子数が７〜１４にわたるようなフェニル基又はナフチル
基を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。

Ｃ？　　Ｃｌ　４アラルキル基の例はベンジル基、フェ
ネチル基、フェニルプロピル基、（ｌ−ナフチル）メチ
ル基、（２−ナフチル）メチル基、（１−ナフチル）エ
チル基、（２−ナフチル）エチル基など、及びそれらの
異性体形である。

用語「トリス（ｃ　ｒ　　ｃ　ｈアルキル）シリル」は
トリ置換シリルＷを表し、ここでＣｒ　　　Ｃｂアルキ
ル基は同一でも異なってもよい。トリス（ｃ。

−Ｃｂアルキル）シリル基の例はトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基などである。

用語ｒｃ、−ｃ、アルカノイル」は２〜６の炭素原子を
持つ直鎖又は分子鎖のア・ルタノイル基を表す。Ｃｔ　
　Ｃ＆アルキル基の例はアセチル基、プロパノイル基、
ブタノイル店、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、及び
それらの異性体形である。

用語ｒｃ２−ｃｔアルコキシカルボニル」は２〜７の炭
素原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルコキシカルボニル基
を表す−ＣｚＣｑアルコキシカルボニル基の例はメトキ
シカルボニル栽、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、及びそれら
の異性体形である。

用語「薬学的に受容可能なカチオン」は一般に人間の消
費に適当と考えられる正に荷電した無機又は有機イオン
を表す、薬学的に受容可能なカチオンの例は水素、アル
カリ金属（リチウム、ナトリウム及びカリウム）、マグ
ネシウム（１ｌｚＭｇ”）　、カルシウム（１／　２　
Ｃａ”）　、アルミニウム（１／３　Ａ！””　）　、
チタニウム（１／　２　Ｔｉ”）、亜鉛（１／２Ｚｎ”
つ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキル
アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアル
キルアンモニウム、ジェタノールアミニウム、トリエタ
ノールアミニウム、及びグアニジニウム・イオン、及び
リジン、ベンザチン、プロカイン、クロロプロ力イン、
コリン及びメグルミンのプロトン化形である。

カチオンはイオン交換のような当該技術分野で公知の方
法により交換することができる。式■の化合物がカルボ
キシル形で製造される場合、塩基形のカチオン（例えば
ヒドロキシド又は遊源アミン）の付加により適当なカチ
オン形が得られる。

用語ｒ　Ｃ４ＣＩ。アルキレン」は２つの異なる炭素原
子が置換された脂肪族炭化水素鎖を表ず。

Ｃ，−Ｃ，。アルキレン基の例は−（ＣＩ＋２）４（Ｃ
１ｌｚ）　ｓ　　　　（Ｃ１１２）　ｈ　−（Ｃｌｌｚ
）　？−１（Ｃｌｌｚ）　ｎ　−−（Ｃ１ｌｚ）　ｑ　
−−（Ｃ１ｌｔ）　１ｏ−２及びそれらの異性体形態で
ある。

用語ｒｃ、−Ｃ６アルカノイルオキシ」は２〜６の炭素
原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルカノイルオキシ基を表
すＩＩｃＺ　　Ｃｂアルカノイルオキシ基の例はアセト
キシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、
ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、及びそ
れらの異性体形態である。

用語ｒＣ！　　Ｃ？アルコキシカルボニルオキシ」は２
〜７の炭素原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルコキシカル
ボニルオキシ基を表す。Ｃｚ−Ｃ’ｒアルコキシカルボ
ニルオキシ基の例はメトキシカルボニルオキシ基、エト
キシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ
基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカル
ボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオキシ基、
及びそれらの異性体形である。

Ｒ１とＲ３が互いに結合している式Ｉの化合物はケトン
である。すなわち、部分Ｃ（ＯＲ”）　（Ｒ’）はカル
ボニル官能基、Ｃ＝Ｏを表す。

式Ｉのある種の化合物は１つ又は複数の不整炭素原子を
持ち、この発明のある種の化合物は２以上の光学的異性
体として存在することができると認められるはずである
。これらの異性体は顕著に異なる化物学的性質を持つこ
とがあり得るので、エナンチオマーを分離してそれらを
純粋な形で使用することが有利である。光学的に純粋な
式Ｉの化合物は光学的に純粋な前駆物質から製造するこ
とができる。又は、式Ｉの化合物は当該技術分野で公知
の１つまたは複数の方法によりそれらの純粋なエナンチ
オマーに分割することができる。例えば、Ｒ′は水素で
ある式■の化合物又は対応する薬学的に受容可能なカチ
オンは、適当な溶媒中で（＋）−又は（−）−アンフェ
タミン、ブルシン、（＋）−シンコニン、（−）−シン
コニジン、ストリキン、（＋）−又は（−）−アルファ
ーメチルベンジルアミン、（＋）−又は（−）−アルフ
ァー（１−ナフチル）エチルアミンなどのような光学的
に活性の塩基でラセミ混合物の塩を形成することにより
分割することができる。適当な溶媒の例はエタノール、
イソプロピルアルコール、ベンゼン、アセトニトリル、
ニトロメタン、アセトンなどを含む、２つのジアステレ
オマー塩が溶液中に形成され、１つの塩は通常他よりも
溶解度が低い。一般に結晶性塩の反復再結晶により純粋
なジアステレオマー塩が得られ、これよりたとえば鉱酸
による塩の酸性化、濾過及び再結晶により所望の純粋な
エナンチオマーが得られる。

他の光学的に純粋な対掌体は一般に異なる光学的に活性
の塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することに
より得ることができる。上述のように第一のジアステレ
オマー塩の精製の濾液から部分的に分割した酸を単離し
、更にこの物質を他の光学的に活性の塩基を使用して精
製することが有利な場合がある。第一のエナンチオマー
〇単離に使用した塩基の対掌体である光学的に活性な塩
基を使用することが第二のエナンチオマーを単離するた
めに特に有利である。たとえば（＋）−アルファーメチ
ルベンジルアミンを第一に使用した場合は、次に（−）
−アルファーメチルベンジルアミンを使用して第二の（
残りの）エナンチオマーを単離する。

この発明の化合物は次の工程図に示す方法により製造す
ることができる。工程図Ａは式■のこの発明のアルコー
ル（すなわち、式ＩでＲ２は水素であり、ＡはＲ４であ
る。）及び弐Ｘのこの発明の誘導体化したアルコール（
すなわち、式ＩでＲ１は水素以外の基であり、ＡはＲ４
である。）の製造を示す。

工程図Ａ 八−（ＣＥ　Ｃ）。−Ｍ　　　＋　　ｌｉｔ’−Ｃ−Ｙ
−ＣＯＯＲ’■　　　　　　　　　　　　　　　■ ↓ ＯＲ” 弐■のアルデヒド又はケトンを、ＡはＲ４又は適当な保
護基であり、Ｍは適当な金属又は金属含有種である式■
のメタル化したアセチレンと反応させて式■のこの発明
のアルコールを形成する。

保護してないアセチレン（Ａは水素である。）は−Ｃに
反応に適しているが、反応させないアセチレン末端の保
護によりメタル化したアセチレンの形成と以後の反応に
よりよい制御をもたらす。適当な保護基はアセチレン末
端基を封鎖し、著しく反応して副生成物を形成せず、も
はや保護を必要としない場合容易に除去できる保護基で
ある。好ましい保護基はトリアルキルシリル基、好まし
くはトリメチルシリル基又はｔ−ブチルジメチルシリル
基を含み、これらは当該技術分野で公知の方法により結
合させることができる。たとえば、トリアルキルシリル
基はメタル化されたアセチレン（末端が置換されていな
いアセチレンから得られる。）をハロゲン化トリアルキ
ルシリルにさらすことにより容易に付着させることがで
きる。メタル化されたアセチレンは、当該技術分野で公
知の方法を用いて保護した又は保護していない対応する
アセチレンから製造されるが、このときメタル化したア
セチレンが式■の化合物中の他の官能基と著しく反応す
ることなくＲ’に結合したカルボニル基と反応させるよ
うに金属又は金属含有種Ｍが選択される。適当な金属に
はアルカリ金属（好ましくはリチウム）とアルカリ土類
金属（好ましくはマグネシウム）がある、好ましいメタ
ル化したアセチレン種は適当な有機溶媒中でメチルリチ
ウムと式 ％式％） のシリル化したアセチレン前駆物質との反応によりそこ
に形成されるリチウムアセチライドである。

この方法は特にＲ４がトリアルキルシリル基である式■
の化合物の製造に使用される。このように形成したメタ
ル化したアセチレンを次に、弐■のアルコールを形成す
るために式１■のアルデヒド又はケトンを反応させる。

適当な有機溶媒とは種々な反応物を熔解又は懸濁するこ
とができるが、その他の点で化学的に不活性である有機
液体である。

適当な有ａ溶媒の例にはアルカンとシクロアルカン；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、及びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル
；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化
水素；及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒が含まれ
る。好ましい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル又は環状エーテルである。

Ａがアセチレン性保３１５である化合物において、保２
６を除くと八が水素である弐■のアルコール（ずなわち
、ＲｚとＲ４は共に水素であるこの発明の式■の化合物
）が得られる。アセチレン性保護基は希酸又は塩基を含
む水性又はアルコール性溶媒中でのソルボリシス又はプ
ロトン源を含む溶媒中でフッ化物イオンにさらすような
当該技術分野で公知の方法を用いて除去することができ
る。

好ましいアセチレン性保３１！基の除去の条件には、テ
トラヒドロフラン中でシリル化したアセチレンをフッ化
テトラブチルアンモニウムと酢酸で処理することが含ま
れる。

弐■のアルコールの式■の誘導体化したアルコールへの
変換は当該技術分野で公知の方法により行う。例えば、
アルキル及びアラルキルエーテルは任意の幾つかの当該
技術分野で公知のアルキル化法により形成させることが
できる。シリル化した誘導体は当該技術分野げ公知の方
法を用いて、アルコール基をハロゲン化トリアルキルシ
リル又はヘキサアルキルシラジンのような種々のシリル
化試薬と反応させることにより形成させることができる
。アシル化した誘導体は当該技術分野で公知の方法を用
いて、ハロゲン化アシル、アシル無水物又はイソシアネ
ートのような０−アシル化試薬と反応させることにより
形成させることができる。八がアセチレン性保護基であ
る化合物の保ａ［ｉ基を上述の方法を用いて除去すると
、Ａが水素である式ＶのＨＦａ　４体化したアルコール
（すなわち、この発明の式ＩにおいてＲ２は水素以外の
基でありＲ４は水素である。）が得られる。置換基Ｒ２
あるものは保護基の除去に用いる条件下で除去されやす
いので、アセチレン性保ｇ［は化合物■のアルコール基
をＥＦｓ　４体化する前に除くことができる。

工程図Ｂは式■のこの発明のケトン（すなわち、式１に
おいてＡはＲ４又は適当な保護基であり、Ｒ２とＲ２は
互いに結合している。）の製造を示す。又、工程図Ｂは
式■のアルコール（すなわち、式Ｉにおいて八はＲ４又
は適当な保１ｉｆｆ基であり、Ｒ２とＲ３は共に水素で
ある。）を製造する別の方法を示す。

工程図Ｂ Ａ−（Ｃ＝Ｃ）、、−？ｌ　　＋　　　Ｌ−Ｃ−Ｙ−Ｃ
ＯＯＲ’ｎ　　　　　　　　　　　　　　　ＶＴＡ−（
Ｃ−Ｃ）、１−Ｃ−Ｙ−ＣＯＯＲ’■ 式■の活性化したアシル化合物は、ΔはＲ４又は適当な
保護基であり、Ｍは適当な金属又は金属含有基である式
■のメタル化したアセチレンと反応して式■のこの発明
のケトンを形成する。メタル化したアセチレンは当該技
術分野で公知の方法を用いて、相当する保護した又は保
護していないアセチレンより製造されるが、このときメ
タル化したアセチレンを式Ｖｌの化合物中の他の官能基
と著しく反応することなく活性化したアシル基と反応さ
せるよう金属又は金属含有基Ｍが選択される。

式■■のハロゲン化アシル（すなわち、Ｌはハロゲン好
ましくは塩素又は臭素である。）については、好ましい
金属は銅のような遷移金属及び遷移金属錯体好ましくは
銅−リチウム組合せを含み、それらはあらかじめ形成さ
れるか又はその場で製造することができる。式■の混合
した無水物（すなわち、Ｌは０−アシル基である。）に
ついては、好ましいメタル化したアセチレン種は適当な
有機溶媒中でルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸（好ましくは三フ
ッ化ホウ素）で複合体化した式 八−（ＣミＣ）、−Ｌｉ の有機リチウム化合物である。このように形成したメタ
ル化したアセチレンを次に式■の活性化アシル化合物と
反応させて式■のケトンを形成させる。適当な有機溶媒
は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが、そ
の他の点では化学的に不活性の有機液体である。適当な
有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及
びジオキサンのようなエーテル及び環状エーテル；ベン
ゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素
；及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。好ま
しい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル又は環状エーテルである。Ａがアセ
チレン性保護基である化合物の保護基を上述（工程図Ａ
を参照）のように除去すると、Ａが水素である式■の化
合物（すなわち式ＩにおいてＲ１とＲ３は互いに結合し
ており、Ｒ４が水素である。）が形成される。

式■のゲトンの式■のアルコールへの変換は当該技術分
野で公知の還元法を用いて行うことができる。例えば、
還元は接触還元又は変換したアルカリ金属アルミニウム
・ヒドリド又はポロシトリドのような水素化物還元試薬
を用いる反応により行うことができる。このように製造
したアルコール■は上の工程図Ａに記述した方法を用い
て誘導体化することができる。式■の化合物におけるよ
うに、アセチレン性保護基を除いてＡが水素である式■
の化合物（すなわち、式ＩにおいてＲ２Ｒ３及びＲ４は
各々水素である。）を形成させることができる。

弐■（工程図Ａ参照）と式■（工程図Ｂ参照）の化合物
は容易に入手することができるか、又は当該技術分野で
公知の方法を用いて製造することができる。アルキレン
基Ｙが水酸基で置換されている場合、反応は当該技術分
野で公知の適当な〇−保３１４を用いて最良に実行され
る。アルキレン、Ｊ、５−　Ｙがアルカノイルオキシ基
又はアルコキシカルボニルオキシ基で置換されている場
合、置換基はそれ以上保護する必要はない。他に入手す
る方法がない場合、弐ｍ及び■のアルカノイルオキシ又
はアルコキシカルボニルオキシ置換前駆物質を相当する
ヒドロキシ置換化合物を当該技術分野で公知の方法を用
いてアシル化することにより製造することができる。同
様に、環状カーボネート及び環状チオカーボネート置換
を相当する近隣のジオールから当該技術分野で公知の環
化法により得ることができる。工程図Ｃは、ＷがＲ’　
　（すなわち弐■）又はＬ（すなわち式■）である式Ｘ
■のある種のそのような環状カーボネートの製造法を示
す。

４工程１ ■ 式■のアルデヒドエステルは任意の幾つかの当該技術分
野で公知の方法により式■のアリルアルコールに変換す
ることができる。好ましい方法はグリニヤール反応を使
用する。例えば、アルデヒド■を低温下（好ましくは約
−７８℃）、適当な有機溶媒（好ましくはテトラヒドロ
フラン）中で式Ｒ−ｓ　−Ｃ１ｌ　＝　Ｃｌｌ　−Ｍｇ
Ｂｒのビニル・マグネシウム・プロミドと反応させてア
リルアルコールＸを良好な収率で得る。他の適当な有機
溶媒は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが
、その他の点では化学的に不活性の有機液体である。適
当な有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
、及びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル；ベ
ンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水
素；及び他の当該技術分野で公知の有ａ溶媒を含む。

式Ｘのアリルアルコールを当該技術分野で公知の、方法
によりエポキシド化すると式ＸＩの相当するエポキシア
ルコールが形成される。好ましいエポキシド化法は適当
な溶媒中でチタニウム（■）塩（好ましくはチタニウム
テトライソプロポキシド）及びアルキルヒドロペルオキ
シド（好ましくはｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を使
用し、又３Ａ分子ふるいの存在下で最良に実行される。

エポキシド化に適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又
はＱ、’（Ｑすることができるが、その他の点では化学
的に不活性の有機液体である。適当な有機溶媒の例はア
ルカンとシクロアルカン；ベンゼン、トルエン、及びキ
シレンのような芳香族炭化水素；クロロボルム、ジクロ
ロメタン、及び二ｕ化エチレンのようなハロゲン化炭化
水素；及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。

好ましい有機溶媒はジクロロメタンである。弐■の光学
的に活性なエポキシアルコールはＬ−（＋）−酒石酸ジ
イソプロピル（Ｌ−（＋）−Ｄ　Ｉ　ＰＴ）又は他のそ
のような酒石酸エステルのような光学的に活性の誘導剤
を含有させることにより製造することができる。例えば
、アール・エム・ハンソン（ｒ？、Ｍ。

ＩＩ　ａ　ｎ　ｓ　ｏ　ｎ　）及びケー・ビー・シャー
プレス（Ｋ、Ｂ。

５ｈａｒｐ　１ｅｓｓ）、ジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩＩ＋、）
　（１９８６年）、５１巻、１９２２〜１９２５ページ
を参照されたい。

式Ｘの化合物のアルコール官能基を最初に当該技術分野
で公知の方法を用いてカルベン−１・形成試薬でアシル
化し、次いで生成するアシル化された中間物質を閉環し
て式Ｘ■の環状カーボネートを形成させる。アシル化は
適当な有機溶媒中で芳香族イソシアネート好ましくはフ
ェニルイソシアネートを使用して実行するのが好ましい
。他のアシル化法においては適当なアミン塩基を含む適
当な有機溶媒中でハロゲン化カルバモイルを使用する。

アシル化に適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又は懸
濁することができるが、その他の点では化学的に不活性
の有機液体である。適当な有機溶媒の例はアルカンとシ
クロアルカン；酢酸エチルのようなアルカン酸エステル
；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロビラン、及びジオキサンのようなエーテルと環状エー
テル；芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド及びＮ。

Ｎ−ジメチルアセタミド；Ｎ−メチルビペリジノン及び
Ｎ−メチルビペリジノンのようなＮｆｔＡラクタム；ク
ロロホルム、ジクロロメタン、及ヒ二塩化エチレンのよ
うなハロゲン化炭化水素；アセトニトリル及びプロパン
ニトリルのようなシアノアルカン；及び他の当該技術分
野で公知の有機溶媒を含む。好ましい有ａ溶媒はアセト
ニトリルである。好ましいアミン塩基はアシル化を容易
にし、反応媒質が酸性になるのを防ぐため十分に塩基性
であるが、それ自身他の化学的試薬、中間物質、又は反
応生成物と反応して著しい量の副生成物を形成しない有
機化合物である。適当なアミン塩基は第三アミン及び窒
素含有へテロ芳香族化合物を含む。適当な第三アミンは
トリエチルアミン及びトＩＪフ゛チルアミンのようなト
リアルニトルアミン；Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、及びＮ、　Ｎ−ジメチルピペラジンのよ
うなＮ置換飽和複素環式化合物、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テト
ラメチルエチレンジアミン及びＮ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラ
メチルプロピレンジアミンのような多塩基性第三アミン
；及び当該技術分野で公知の第三アミンを含む。適当な
窒素含有へテロ芳香族化合物は１−メチルピロール、ピ
リジン、ルチジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン
、キノリン、イソキノリン、■−メチルイミダゾール、
１−メチルピラゾール、ジメチルアミノピリジン、及び
他のそのような当該技術分野で公知の窒素含有へテロ芳
香族化合物を含む。好ましいアミン塩基はピリジンであ
る。

アシル化した中間物質の式ｘｎの化合物への閉環は任意
の幾つかの当該技術分野で公知の方法により行うことが
できる。好ましい閉環法は低温好ましくは少なくとも約
−２０″Ｃ以下で、適当な有機溶媒中で行うルイスの酸
で接触する反応を含む。

好ましいルイスの酸はボロントリフルオライドエーテレ
ートである。ルイス酸で触媒した閉環に適当な有機溶媒
は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが、そ
の他の点では化学的に不活性の有機液体である。適当な
有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及
びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル；ベンゼ
ン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素；
及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。

好ましい有機溶媒はジエチルエーテルである。カルバメ
ート形成試薬の代わりにフェニルイソチオシアネートの
ようなチオカルバメート形成試薬を使用する類似の反応
により式ｘｎのカーボネートに類似するチオカーボネ−
１・化合物が得られ、それによってＺがＳである式Ｉの
化合物へ到達する道が開ける。

次いで、弐Ｘ　ＩＩの環状カーボネートのアルコール基
は、ＷがＲ’　　（すなわらアルデヒド又はケｉ・ン；
工程図Ａ、式ｌ■参照）又は以後の反応のための脱離、
ＩＬ　（すなわち活性化されたアシル化合物；工程図Ｂ
式Ｖｌ参照）である式Ｘ　Ｉｌｌの化合物を形成するた
めに変換される。ＷがＲ３である式ｘ　ｎ＋のアルデヒ
ド又はケトンへの式ＸＨの変換は任意の幾つかの当該技
術分野で公知の酸化方法により行うことができる。例え
ば、好ましい酸化方法は適当な有機溶媒すなわち酸化条
件下で不活性である、好ましくはテトラヒドロフラン中
で、低温（好ましくはすくなくとも一３５℃以下）で塩
化オキザリルとジメチルスルホキシドの混合物を使用す
る。

Ｗが脱離基しである式ｘｍの活性化アシル化合物への化
合物Ｘ■の変換は当該技術分野で公知の方法を用いて実
行することができる。最初に式ＸＨのアルコールを任意
の幾つかの当該技術分野で公知の方法により相当するカ
ルボン酸（すなわちＷはＯＨである。）に酸化し、次い
で生成するカルボン酸を所望の活性化アシル化合物に変
換する。好ましい酸化の方法は種々な反応条件下でＣｒ
（Ｖｌ）又は過マンガン酸塩を使用する。例えば、式ｘ
ｎの化合物を硫酸とアセトンの混合物中三酸化クロムに
よるジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化法を用いて高収率で酸
化することができる。所望の脱ＡＨ基りがハロゲン、好
ましくは塩素又は臭素の場合、弐ＸＨの活性化したアシ
ル化合物は酸ハロゲン化物である。酸ハロゲン化物を塩
化オキザリル、ホスゲン、オキシハロゲン化リン、ハロ
ゲン化チオニルなどのような試薬を使用す広範囲の種類
の方法により形成させることができる。塩化アシルを製
造するための好ましい方法は適当な有機溶媒中で塩化オ
キザリルを使用する。ハロゲン化アシルを製造するため
の適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又は懸濁するこ
とができるが、その他の点では化学的に不活性の有機液
体である。塩化オキザリルを使用してハロゲン化アシル
を製造するためのＡ当な有機溶媒の例はアルカンとシク
ロアルカン；酢酸エチルのようなフルカン酸エステル；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、及びジオキナンのようなエーテルと環状エーテ
ル；ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族
炭化水素；クロロボルム、ジクロロメタン、及び二塩化
エチレンのようなハロゲン化炭化水素；アセ１−二トリ
ル及びプロパンニトリルのようなシアノアルカン；及び
他の当該技術分野で公知の有ｉ溶媒を含む。好ましい有
機溶媒はジクロロメタンである。

所望の脱離基りが０−アシル基の場合、式ｘｔｎの活性
化アシル化合物は混合無水物である。混合無水物は適当
な有機溶媒中でアルキルクロロカーボネート好ましくは
メチルクロロカーボネ−１・又はイソブチルクロロカー
ボネートのような試薬を使用する広範囲の種々な方法に
よりカルボン酸中間物質から形成させることができる。

反応を適当な塩基の存在下で行うか、又はカルボン酸を
最初に塩に変換することができる。適当な塩基は反応媒
質が酸性になることを防ぐため十分塩基性であるが、そ
れ自身他の化学試薬、中間物質又は反応生成物と反応し
て著しい■の副生成物を形成しない化学化合物である。

適当な塩基の例はトリエチルアミン、トリブチルアミン
、及びＮ−メヂルモルホリンのような第三アミン；２．
２，６，６テトラメチルピペリジンのようなヒンダード
第三アミン：ピリジン、キノリン、及びジメチルアミノ
ピリジンのような窒素含有へテロ芳香旅程を含む、好ま
しい塩基はトリブチルアミンのような第三アミンである
。代わりに塩形成を用いる場合、カルボン酸を、副生成
物として水又はアルコールを放出しない塩基と反応させ
ることができる。塩形成のための適当な塩基は炭酸リチ
ウム、ナトリウム、及びカリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩；水素化す！・リウム及びカリウムのようなアル
カリ金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム及びｔ−ブチル
リチウムのようなアルカリ金属アルニ１−ル；リチウム
ジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラ
ジドのようなアミンのアルカリ金属塩；及び他の当該技
術分野で公知の強塩基を含む。

好ましい塩基はｎ−ブチルリチウムである。いずれの方
法で混合無水物を形成させる場合も、有機溶媒は使用す
る塩基性条件と適合しなければならない。適当な有機溶
媒はアルカン及びシクロアルカン；ジエチルエーテル、
テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラン、及びジオキ
サンのようなエーテル及び環状エーテル；芳香族炭化水
素二ジメチルボルムアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアセタ
ミド；Ｎ−メチルピロリジノン及びＮ−メチルビペリジ
ノンのようなＮ置換ラクタム；アセＩ・ニトリル及びプ
ロパンニトリルのようなシアノアルカン；及び他の当該
技術分野で公知の有機溶媒を含む。

好ましい有機溶媒はテトラヒドロフランである。

工程図Ｃに記述した一般的方法は保護していないビシナ
ルジオール中間物質（すなわち、Ｙは２つの隣接水酸基
で置換されたアルキレン暴である。）を製造するために
使用することができる。例えば、当該技術分野で公知の
方法を用いてエポキシドを開環するか、又は環状カーボ
ネートを対応するトリオールに加水分解することができ
る。当該技術分野で公知の方法を用いる適当なビシナル
水酸基の選択的保護及び引き続く工程図ＡとＢに記述の
ような保３Ｍシていない水酸基の酸化により、所望の弐
■（工程図Ａ参照）又は式■（工程図Ｂ参照）の前駆物
質が得られる。

この発明の好ましい実施態様は次の式 （式中、Ｒ１は水素又はメチル基であり、Ｒ４は水素又
はトリメチルシリル基であり、Ｂは水素又は水酸基であ
り、ｎは２又は３である。）の化合物を含む。

この発明のより好ましい実施態様は次の一般式（式中、
Ｒ１は水素又はメチル基であり、Ｒ４は水素又はトリメ
チルシリル基であり、Ｂは水素又は水酸基である。）の
化合物を含む。

この発明の化合物は真菌性疾患及び高コレステロール血
性状態の治療に有用である。抗高コレスチロール血活性
はコレステロール生合成の初期段階に含まれる酵素、ア
セトアセチル補酵素ＡチオラーゼのＩ！ＩＩ害により示
される。

アセトアセチル補酵素Ａチオラーゼの阻害＝７セト７セ
チル補酵素八チオラーゼ酵素を誘発するため０．０７５
％ロバスタチンを添加した飼料で一週間処理したスプレ
ーグ・ドーリ−（ＳρｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）　ラッ
トの肝臓から調製した。アセトアセチル補酵素Ａチオラ
ーゼは実質的にミーラビアン（Ｍｃｈｒａｂｉａｎ）ら
（ジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミストリー（
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）　　（１９８６年）、
２６１巻、１６２４９〜１６２５５ページ）に記述され
ているようなりＥＡＥ−セルロース工程によって精製し
たが、ＤＥＡＥ−セルロース工程の前に酵素の３０〜５
０％硫酸アンモニウム沈澱及び透析を行う僅かな変更を
加えた。ミーラビアンらの記述の０．０６　Ｍ溶離液は
アセトアセチル補酵素Ａチオラーゼを含んでいた。単離
物を硫酸アンモニウム沈澱により濃縮し、溶離に使用し
た衝撃液に溶解し、−７０’Ｃで保存した。

アセトアセチル補酵素Ａチオラーゼの阻害を、アセトア
セチル補酵素Ａの形成をそれに続くβ−ヒドロキシブチ
リル補酵素Ａ脱水素酵素のβ−ヒドロ４−シブチリル補
酵素Ａへの還元に連結し、結果として生ずるＮへ〇　Ｈ
の酸化を３４０ｒ＋＋ｎに設定した分光光度計で監視す
ることにより測定した。

ｏ、　ｏ　ｓ　６　ｊｒｔ位のβ−ヒドロキシブチリル
補酵素Ａ脱水素酵素、１６．２μｇのアセトアセチル補
酵素Ａチオラーゼ、及び試験化合物の試験量をジメチル
スルホキシド し、これを７　１．４ｍＭ　　Ｔｒｉｓ−１１ｃｌ（ｐ
Ｈ７、５）、０、７１ｍＭ　　ＭＥＤＴＡ、１０．７ｍ
Ｍ塩化マグネシウム、０．５３ｍＭジチオトレイトール
、０．２１ｍＭＮ　Ａ　Ｄ　Ｈ（全液量０．１４０ｍｌ
と共に安定なベースラインが得られるまでインキュベー
トした。

１０μｌのアセトアセチル補酵素Ａを添加して２、８５
ｍＭの濃度をすることにより反応を開始した。

反応を室温で、測定可能な反応速度を生ずるに必要な時
間測定した。アセトアセチル補酵素Ａチオラーゼ活性の
５０％を阻害する濃度であるｔＣＳ。

を各試験化合物につぎ測定した．、この発明の代表的化
合物のＩＣＳ。を第１表に示す。５−（１−ヒドロキシ
−２．４．６−へブタトリイニル）−２−オキソ−１，
３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸のＩＣ，。は１×１
０−ｌ１Ｍと報告されている。１９８７年５月２６日に
出願した米国特許願第０７１０５３．　９７３号を参照
されたい。

化合物 ｅ′） ＩＣｓ。

（μＭ） ０、１５ ０、０１７ ０、　０　２　４ 〉６２ それらの抗真菌及び抗高コレステロール血活性により、
式Ｉの化合物は哺乳動物における真菌性疾患と高コレス
テロール血症の治療に有用である。

医師又は動物医又は当業者は患者が症状を表しているか
否かを容易に決定することができる。選択した投与経路
の如何に拘らず、本発明の化合物は当該技術分野で公知
の通常の方法により薬学的に受容可能な投与形態の中に
配合することができる。

又、この発明の非エステル化合物も薬学的に受容可能な
塩基付加塩として配合することができる。

その上、化合物又はそれらの塩は適当な水和物形で使用
することができる。

この発明の化合物は種々な薬学的調製物のいずれかとし
て使用することができる。この化合物は錠剤、カプセル
、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、又はシロップのよう
な経口投与形態で投与することができる。この化合物は
薬学的技術分野で公知の形態を用いて静脈内、腹腔内、
皮下、又は筋肉内に注射により投与することができる。

又、この化合物は薬学的技術分野で公知の形態を用いて
局所的に投与することができる。一般に、好ましい投与
形態は注射による。

本発明の経口的に投与する薬学的組成物と方法について
、前述の活性成分の治療的有効量は、典型的には意図し
た投与の形態（すなわち、経口用錠剤、カプセル、ピル
、粉末、顆粒、エリキシル、シロップなど）との関連で
、及び通常の薬学的実施と適合させて選択した適当な薬
学的希釈剤、賦形剤、又は担体（正確にはここでは「担
体」物質と表す。）と混合して投与する０例えば、錠剤
又はカプセルの形態での経口投与のため、活性薬剤成分
を乳糖、澱粉、砂糖、セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニ
ト−ルなどのような任意の経口用無毒の薬学的に受容可
能な不活性担体、又は種々なそれらの組合せと配合する
ことができ、又液体形態での経口投与のため、活性薬剤
成分を水、食塩水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、ビーナ
ツツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、種々な緩衝液な
どのような任意の経口用無毒の薬学的に受容可能な不活
性担体、又は種々なそれらの組合せと配合することがで
きる。その上、所望により又は必要により、適当な結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、及び若色剤も混合物に配合するこ
とができる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖、
コーン甘味剤、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールのよ
うな天然及び合成ガム、及びワックス、及びそれらの組
合せを含む。これらの投与形態に使用する滑沢剤はホウ
酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなど、又はそれらの組合せを含む。崩壊剤は制限な
しに澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト 又はそれらの組合せを含む。又、適当な場合、甘味剤と
防腐剤を含むことができる。

本発明の注射用薬学的組成物と方法について、前述の活
性成分の治療的有効量は典型的には溶液、懸濁液もしく
は油性又は水性担体中のエマルジョンのような形態で投
与される。適当な担体は水、食塩水、ブドウ糖水溶液、
ポリエチレングリコール、種々な緩衝液を含む。注射用
薬学的組成物は種々な当該技術分野で公知の配合剤を含
むことができる。注射用医薬組成物は単位投与形態で又
は多投専用容器で製造することができ又は使用時無菌水
のような適当な担体で再構成するための粉末形態として
製造することができる。

本発明の局所適用薬学的組成物については、前述の活性
成分の治療的有効量は典型的には軟膏、クリーム、ロー
ション、傅布剤、又は粉剤として疎水性又は親水性ベー
ス中に配合される。

選択された投与経路の如何に拘らず、化合物の無毒の治
療的有効量を治療に使用する。この発明の化合物で真菌
性疾患又は高コレステロール血症を予防又は治療するた
めの投与計画は患者の種類、年齢、体重、性別、及び医
薬的条件；症状の重篤度；投与経路；及び使用する個別
の化合物に従って選択される。通常の熟練した医師又は
獣医は症状の進行を妨げ又は抑制するのに要する医薬の
有効量を容易に決定し、指示することができる。このよ
うに進行中に医師又は獣医は最初は比較的低い投与量を
使用し、以後適正な反応が得られるまで投与量を増やす
ことができる。注射用投与量は通常約１ｍｇ／ｋｇ〜約
５０ｒｒｅ／ｋｇ、好ましくは約ＩＱｔｒｇ１ｋｇの範
囲にある。

次の実施例は更にこの発明の化合物の製造の詳細を例証
するものである。前述の説明で述べた発明は、これらの
実施例の思想又は範囲内にｉ？釈され又は限定されるべ
きではない。当業者は以下の製造法の条件及び手順の公
知の変更をこれらの化合物の製造に使用できることを容
易に理解するであろう。すべての温度は特に断りのない
かぎりＩＨ氏で表す。

実施例１ ８　　（Ｓ）、９　　（Ｓ）、１０　　（Ｒ）−トリヒ
ドロキシ−１１．１３．１５−へキナデカトリイン酸５
−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−２，４，６−オクタトリイ
ニル）−２−オキソ−４（Ｓ）　、　　５（Ｓ）−１，
３−ジオキソラン−４−ヘプタン酸（例えば、ルイス及
びメネス、テトラヘドロン・レクース（１９８７年）・
、２８巻、５１２９〜５１３２ページ参照）をジエチル
エーテルに溶解し、ｐＨｌｏの緩衝液で数回洗浄した０
合併した緩衝液層を１時間静置し、次いで水浴で冷却し
、ｐＨ２の酸性にした。数倍量の酢酸エチルで抽出し、
真空下で部分濃縮して酢酸エチル中標記化合物の溶液（
約１■／ｍｊ？）を得た。引き続き製造したメチルエス
テル（実施例２参照）の製造指定はｎｍｒ分光法により
支持された。

実施例２ ８　　（Ｓ）、　　９　　（Ｓ）、　　１０　　（Ｒ）
　−１−リヒドロキシ−１１，１３，１５−へキサデカ
トリイン酸メチルエステル ８　　（Ｓ）、　　９　　（Ｓ）、　　１０　　（１？
）　−１−リヒドロキシ−１１，１３，１５−へキサデ
カトリイン酸の酢酸エチル中１ｆｆｇ／１ｍｌ溶液の所
定量（１０１１１１，３４，２μｓｏ　ｊ！　）を真空
アダプターを装備したフラスコ中で室温で攪拌した。ジ
エチルエーテル中ＣＩｌ□Ｎ２の溶液（１ｍｌりを添加
し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーで追跡した。

１０分後頁空にし、過剰のＣ１ｂＮｚを除いた。混合物
を０．２ｎ＋１まで部分的に濃縮し、短いシリカゲルカ
ラムにかけた。所望の物質をジエチルエーテルで溶離し
た０部分濃縮後、溶媒を減圧下でＣＤＣｌ３の反復除去
により置換し、標記化合物の回収（６，８■、６５％）
を立証するため反応をｎｍｒ分光法（内部標準使用）に
より量子化した。構造指定はｎｍｒスペクトルにより支
持された。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩＺ　　、　　ＣＤＣ１ｚ）　
：　　δ（ｐｐｍ）２．１４（ＩＩｌ、　　ｓ）；　　
２．３３０（２１１，ｄ、’　Ｊ＝７．４Ｈｚ）；　　
３．６８５（３１１゜ｓ）；　　４．７（３１１，ｍ）
。

実施例３ １０−ヒドロキシ−１６−（）リメチルシリル）−１１
，１３，１５−へキサデカ！・ワイン酸メチルエステル （Ｃ１ｈ）　：＋Ｓｉ　　（Ｃ＝　Ｃ）　！　　ＣＩｌ
　　（Ｃｌｌ□）ｓ　　Ｃ００ＣＩＩｚ冒 アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ｌｏ
ｎｅ）中、−７８℃で攪拌しているビス−１，６−）リ
メチルシリルヘキサ−１，３，５−トリイン（２１，３
５ｍｇ、９７．８．ｕｍｏｆ）にジエチルエーテル中メ
チルリチウム（６９，８μｊ２　、９７．８μｎｏ　ｌ
　）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。

０℃に加温した後、混合物を更に１時間攪拌した。

次いで溶液を一７８℃に再冷却し、８−オキソデカン酸
メチル（２０，１μｎ、９７．８μｓｏ１）を滴下添加
した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで飽和Ｎ
ＨａＣＩｌ　　（１，０ｍｌ＞で反応を止め、室温まで
昇温させた。ジエチルエーテルで希釈後、混合物を水で
２回及びプラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過した。減圧下で濃縮して淡褐色油状物（２７
，３ｍｇ）を得た。

シリカゲル分取用クロマトグラフィー（２０％ジエチル
エーテル：ヘキサンで溶離）で精製して標記化合物を（
７，２ｒｒｇ、２１％）を透明な油状物として得た。構
造指定はｎｍｒ分光法により支持された。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ１ｌｚ　、　ＣＤＣ１ｚ）　：δ
（ｐｐｍ）０．２０７（９１１，ｓ）；　２．３０７（
２１１，ｄ、　Ｊ＝７，５１１ｚ）；　３．６７１（：
ｌｌＩ、ｓ）　：　　４．４３０（ＩＩｌ、　ｑ、　Ｊ
＝６．３１１ｚ）。

実施例４ １０−ヒドロキシ−１１，１３，１５−へキサデカトリ
イン酸メチルエステル １１−　（Ｃ＝Ｃ）、−Ｃ１１−（ＣＩｌ□）ｓ　　Ｃ
００ＣＩＩｚ０１！ 実施例３に記述したクロマトグラフィーからの他の溶離
フラクションから標記化合物＜　５．４　＋ｎｇ、２０
％）を透明な油状物として得た。構造指定はｎｍｒ分光
法により支持された。

ＨＮＭ　Ｒ（３００Ｍｌ１ｚ　、　ＣＤＣ／　ｚ）　：
δ（ｐｐｍ）２．１５０（ＩＩＩ、　ｓ）；　２．３０
？（２１１，ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）；　３．６７０
（３１１，ｓ）；　４．４２９（ＩＩＩ、　ｑ、　Ｊ＝
６．３１１ｚ）。

実施例５ １０−ヒドロキシ−１４−（１−リメチルシリル）−１
１，１３−テトラデカジイン酸メチルエステル （Ｃｌ１３）　：＋Ｓｉ　　（Ｃ＝　Ｃ）　ｚ　　Ｃｌ
ｌ　　（Ｃ１ｌｚ）　ａ　　Ｃ００ＣＩＩ：１標記化合
物（３１，５ｎｖ、５１％）を適当なリチウム化ジイン
を使用して実施例３の方法により製造した。シリカゲル
分取用クロマトグラフィー（５％ジエチルエーテル：ヘ
キサンで溶離）により精製して標記化合物を透明な油状
物として得た。

構造指定はｎｍｒ分光法により支持された。

’ＴＩＮＭＲ（３００Ｍｌ１ｚ　、　ＣＤ（Ｊ、）　：
δ（ｐｐｍ）０．１９３（９１１，ｓ）：　１．８３０
（ＩＩＩ、　ｄ、　　Ｊ＝５．６１１ｚ）；　２．３０
０（２１１，ｄ、　　Ｊ＝７．５１１ｚ）；　３．６６
４（３１１，ｓ）；　　４．４０８（Ｉｌｌ、　　ｑ。

Ｊ＝６．３１１ｚ）　　。

実施例６ ＩＯ−ヒドロキシ−１１，１３−テトラデカジイン酸メ
チルエステル Ｉｆ　−（Ｃ＝　Ｃ）　ｚ　　Ｃｌｌ　　（Ｃ１ｌ□）
　、　−Ｃ００ＣＩＩ　３実施例５に記述したクロマト
グラフィーからの他の溶離フラクションから標記化合物
（６，２■、１３％）を透明な油状物として得た。構造
指定はｎｍｒ分光法により支持された。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍｌ１ｚ　、　ＣＤＣｊ’ｉ）　：
δ（ｐｐｍ）１．８４２（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５．７
１１ｚ）；　２．１９９（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．ｌ
１１ｚ）；２．３０？（２１１，ｄ、　Ｊ＝７．５１１
ｚ）　；　：１．６７０（３１１，ｓ）　；　４．４１
２（ＩＩＩ。

ｑ、　Ｊ・６．２１１ｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿７−Ｃ
   ＿１＿４アラルキル基、トリス（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル）シリル基、又は薬学的に受容可能なカチオンであり
   、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿７−Ｃ
   ＿１＿４アラルキル基、トリス（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル）シリル基、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイル基、Ｃ＿２
   −Ｃ＿７アルコキシカルボニル基、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５とＲ＾６は独立に水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６
   アルキル基、又はフェニル基である。）であり、 Ｒ＾３は水素、又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基であるか
   、もしくはＲ＾２とＲ＾３は互いに結合しており、 Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿７−Ｃ
   ＿１＿４アラルキル基、又はトリス（Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル）シリル基であり、 ＹはＣ＿４−Ｃ＿１＿０アルキレン基又はＣ＿４−Ｃ＿
   １＿０アルキレン基（水酸基、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノ
   イルオキシ基、及びＣ＿２−Ｃ＿７アルコキシカルボニ
   ルオキシ基を含む群より選ばれる１つ又は複数の置換基
   により置換されている。）、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＯ又はＳであり、ｒとｓは独立に合計値（
   ｒ＋ｓ）は約２〜８であるような約０〜８の整数であり
   、及び ｎは約１〜４の整数であり、但しｎが３の場合、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ であることはできない。）の化合物。 ２、１０−ヒドロキシ−１６−（トリメチルシリル）−
   １１，１３，１５−ヘキサデカトリイン酸メチルエステ
   ル、 キサデカトリイン酸メチルエステル、 １０−ヒドロキシ−１４−（トリメチルシリル）−１１
   ，１３−テトラデカジイン酸メチルエステル、 １０−ヒドロキシ−１１，１３−テトラデカジイン酸メ
   チルエステル、 ８（Ｓ），９（Ｓ），１０（Ｒ）−トリヒドロキシ−１
   １，１３，１５−ヘキサデカトリイン酸、及び ８（Ｓ），９（Ｓ），１０（Ｒ）−トリヒドロキシ−１
   １，１３，１５−ヘキサデカトリイン酸メチルエステル
   から成る群より選ばれる請求項１記載の化合物。 ３、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療的有
   効量を、１つ又は複数の無毒の薬学的に受容可能な担体
   と共に含む真菌性疾患の治療に有用な薬学的組成物。 ４、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療的有
   効量を、１つ又は複数の無毒の薬学的に受容可能な担体
   と共に含む高コレステロール血性状態の治療に有用な薬
   学的組成物。 ５、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療的有
   効量をそのような治療を必要とする患者に投与すること
   を含む患者の真菌性疾患の治療法。 ６、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の治療的有
   効量をそのような治療を必要とする患者に投与すること
   を含む患者の高コレステロール血性状態の治療法。