JPH0342277B2

JPH0342277B2 -

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Publication number: JPH0342277B2
Application number: JP59116338A
Authority: JP
Priority date: 1983-06-06
Filing date: 1984-06-06
Publication date: 1991-06-26
Also published as: KR850000452A; PT78691A; JPS608293A; FI842253A0; HU193931B; IE841392L; PL248046A1; PH20990A; FI82938B; YU44872B; AU551236B2; ES533149A0; KR870000324B1; GR81625B; HUT34204A; FI842253A; YU97284A; NO162722C; NZ208379A; IE57561B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は６−モノブロム−および６，６−ジブ
ロムペニシラン酸、ならびにそれらの誘導体を亜
硫酸水素塩の作用により脱臭素化する方法に関す
る。本発明により製造される脱臭素化化合物は、
β−ラクタマーゼ阻害剤としてまたは以下に示す
さらに有効なβ−ラクタム化合物の合成中間体と
して、種々の有用性が見い出されている。同様の脱臭素化反応は水素化トリアルキル錫ま
たは水素化トリアリール錫を用いて以前に実施さ
れたことがある。例えば、欧州特許出願第
0013617号明細書は、還流ベンゼン中水素化トリ
ブチル錫およびアゾビスイソブチロニトリルの作
用による６−β−ブロムペニシラン酸ベンジルの
ペニシラン酸ベンジルへの転化；同一試薬を用い
ての６，６−ジブロムペニシラン酸の各種エステ
ルの対応する６−β−ブロムペニシラン酸エステ
ルへの転化；同一試薬を用いての６，６−ジブロ
ムペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシドの６
−α−および６−β−ブロムペニシラン酸ベンジ
ルの混合物への転化；ならびに水素化トリブチル
錫の代わりに水素化トリフエニル錫を使用するこ
とによる６，６−ジブロムペニシラン酸ベンジル
または６，６−ジブロムペニシラン酸ピバロイル
オキシメチルの対応する６−α−および６−β−
ブロムペニシラン酸エステルの混合物への転化；
を開示している。上記欧洲特許出願明細書はさらに、６，６−ジ
ブロムペニシラン酸ピバロイルオキシメチルの対
応する６−β−ブロムペニシラン酸エステルへの
低収率転化のために、−78℃でのメチルリチウム
の使用、それに続く酢酸での反応停止を開示して
いる。 Prattによる米国特許第4180506号明細書は６，
６−ジブロムペニシラン酸をPd／Ｃ触媒上で接
触水素化して６−α−および６−β−ブロムペニ
シラン酸の混合物を製造することを開示してい
る。ClaytonによるJ.Chem.Soc.(C)，2123〜2127
（1969）は、６，６−ジブロムペニシラン酸メチ
ルをPd／CaCO₃上で水素化して６−α−ブロム
ペニシラン酸メチルおよびペニシラン酸メチルを
製造すること；ならびに６，６−ジブロムペニシ
ラン酸を同一触媒上で水素化してペニシラン酸を
製造すること；を開示している。英国特許出願第2051046号明細書は、試薬とし
てNaBH₄またはNaCNBH₃を用いる６，６−ジ
ブロムペニシラン酸塩の６−β−ブロムペニシラ
ン酸への転化；ならびに６，６−ジブロムペニシ
ラン酸ピバロイルオキシメチルの６−β−ブロム
ペニシラン酸ピバロイルオキシメチルへの転化；
を開示している。本発明は、次式：（式中、ＸはBrまたはCH₂NHOR（ＲはC₁〜
C₄アルキル基またはベンジル基）であり、n₁は
０、１または２であり、n₂は０または１であり、
R⁰は水素原子、カルボキシ保護基、または生理
的条件下に加水分解される慣用のエステル形成基
である）の化合物を製造する方法であつて、次
式：（式中、Ｘ，n₁，n₂およびR⁰は先に定義した
通りである）の化合物を少くとも１または２モル当量の亜硫酸
水素塩で反応不活性水性溶媒中０〜100℃におい
て処理することからなる方法に関する。本発明は１つの態様として式（）：（式中、n₁は０，１または２であり、R⁰は水
素原子、カルボキシ保護基、または生理的条件下
に加水分解される慣用のエステル形成基である）のモノブロム化合物の製造方法に関し、その方法
は式（）：（式中、n₁およびR⁰は先に定義した通りであ
る）のジブロム化合物を１モル当量の亜硫酸水素
塩と反応不活性水性溶媒中０〜100℃において処
理することから成る。好適な温度範囲は、特に
R⁰が加水分解可能なエステル基である場合に、
０〜40℃である。この低い温度範囲においては、
第二番目の臭素原子の有意な損失なしに反応速度
を高めるべく過剰の亜硫酸水素塩が使用される。本発明方法はまた他の態様として式（）：（式中、n₁は上記定義通りであり、R⁶は水素
原子または水カルボキシ保護基である）のデスブロム化合物の製造に有用であり、それら
方法は反応不活性水性溶媒中50〜100℃において
式（）：式中、n₁およびR⁶は上記定義通りである）の
α−またはβ−ブロム化合物を少なくとも１モル
当量の亜硫酸水素塩と処理する方法、および式
（）（式中、n₁およびR⁶は上記定義通りである）のジブロム化合物を少なくとも２モル当量の亜硫
酸水素塩と処理することから成る方法である。本発明方法はまた式（）：（式中、ＲはC₁〜C₄アルキル基またはベンジ
ル基であり、R⁶は水素原子またはカルボキシ保
護基である）の６−α−または６−β−化合物の混合物の製造
に有用であり、その方法は式（）：（式中、ＲおよびR⁶は上記定義通りである）のブロム化合物を少なくとも１モル当量の亜硫酸
水素塩と反応不活性水性溶媒中50〜100℃におい
て処理することから成る。亜硫酸水素陰イオンと会合する陽イオンの特性
は本発明の限定的部分ではないが、一般にアルカ
リ金属（特にナトリウム）が好適である。 R⁰が生理的条件下に加水分解されるエステル
基である場合を除いて、本発明方法は温和な塩基
性緩衝物質の存在下に実施することが有利であ
る。この目的に対しては１〜３モル当量の炭酸水
素ナトリウムが特に適している。生理的条件下に加水分解されるエステル類に関
することは“プロドラツグ（Pro−drug）”とし
ばしば称されるそれらのエステル類に向けられ
る。この種のエステル類は今や薬学的に受容され
る塩と同様にペニシリン分野において周知であり
かつ一般的である。これらのエステル類は経口吸
収を高めるために通常使用されるが、いずれにし
ても生体内でもとの酸に容易に加水分解される。
好適なエステル形成基はγ−ブチロラクトン−４
−イル基、−CHR²OCOR³基および−
CHR²OCOOR³基（ここでR²は水素原子またはメ
チル基であり、R³はC₁〜C₆アルキル基である）
である。最適なエステル形成基はピバロイルオキ
シメチル基および１−エトキシカルボニルオキシ
メチル基である。カルボキシ保護基もまたペニシリン分野におい
てきわめて一般的である。本発明の場合にはベン
ジル基、ベンズヒドリル基および２−ナフチルメ
チル基がこの種の基の好適な例であるが、本発明
はこれらの３種の基に限定されると解釈されるべ
きではない。ここで用いられる“反応不活性溶媒”という表
現は、意図する生成物の収量を有意に減ずる方法
で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互に
作用し合わない溶媒のことを意味する。本発明方
法に適するものは水、特に比較的低沸点の水混和
性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）と組合
せた水である。 n₁が２でありかつR⁶が水素原子である式（）
の化合物はβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、β−
ラクタム抗生物質と組合せた治療法において有効
である（Barthによる米国特許第4234579号明細
書を参照されたい）。これとは別に、n₁が２以外
のものでありかつ／またR⁶が基である式（）
の化合物は、ペニシリン分野において周知の方法
に従つて硫黄（n₁＝０）またはスルホキシド（n₁
＝１）を過酸で酸化することにより、および／ま
たはカルボキシ保護エステル基を水素化分解する
ことにより、n₁が２でありかつ／またR⁶が水素
原子である式（）の化合物を合成する際に主と
して利用される。式（）および（）の化合物の主な用途は、
式（）および（）：（各式中、ＲはC₁〜C₄アルキル基またはベン
ジル基であり、R¹は水素原子または生理的条件
下に加水分解される慣用のエステル形成基であ
る）のβ−ラクタマーゼ阻害剤、R¹が水素原子
である場合のそれらの薬学的に受容される陽イオ
ン塩、およびそれらの薬学的に受容される酸付加
塩を合成する際に中間体としてである。薬学的に受容される陽イオン塩にはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、Ｎ，N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メ
グルミン）およびジエタノールアミンの塩類が含
まれるが、これらに限定されない。薬学的に受容
される酸付加塩にはHCl，H₂SO₄，HNO₃，
CH₃SO₃Hおよびｐ−CH₃C₆H₄SO₃Hにより形成
される塩類が含まれるが、これらに限定されな
い。式（）の化合物は、Barthによる“β−ラク
タマーゼ阻害剤としての６−アミノアルキルペニ
シラン酸１，１−ジオキシド”についての係属中
の特許出願第434371号（1982年10月21日付）の対
象物である。本発明中間体を使用する化合物
（）に製造方法は以下に例示され、またBarth
による“６−（アミノメチル）ペニシラン酸およ
びその誘導体の製造方法”についての同日付の特
許出願〔Docket DPC6691〕の対象となつてい
る。式（）の化合物ならびに本発明中間体を使用
するそれらの製造方法は、Pirie，Volkmannお
よびKleinmanによる“β−ラクタマーゼを阻害
する６−（アルコキシアミノメチル）ペニシラン
酸１，１−ジオキシドおよび誘導体”についての
同日付の特許出願〔Docket DPC6690〕の対象と
なつている。これらの各種方法も以下に例示され
る。本発明方法は先に要約されかつ以下の実施例で
詳述される方法に従つて容易に実施される。本発明方法で必要とされる出発物質は既知化合
物（これらのうち多くは上に引用した文献に記載
される）であるか、または以下に例示されかつ詳
述される特定の製法により製造される。先に述べたように、式（）および（）のβ
−ラクタマーゼ阻害化合物は、本発明方法で製造
される脱臭素化化合物から有利に合成される。例
えば、化合物（）から出発して、R⁰が酸形
（または塩形）である場合その基はカルボキシ保
護基または加水分解可能なエステル基へ、どちら
の場合にもペニシリン分野で周知の方法を使用し
て、転化される（例えば米国特許第4234579号、
同第428718号および同第4348264号の各明細書を
参照されたい）。さらに、n₁が１または０である
これらの化合物（）は、酢酸エチルのような反
応不活性溶媒中０〜50℃において少なくとも１ま
たは２当量の過酸（有利にはｍ−クロル過安息香
酸）で酸化される。次いで、R⁰がカルボキシ保
護または加水分解可能な基でありかつn₁が２であ
る式（）の生成化合物は、エーテル性溶媒（例
えばTHF／エーテル）中−50〜−100℃におい
て、CH₃MgBrのごとき単純なグリニヤール試薬
の作用により式（）：（式中、R⁵はR⁰に関して先に定義した通りの
水素化分解可能なエステル基または加水分解可能
な基である）の６−αグリニヤール試薬へ転化さ
れる。単離なしに、そのグリニヤール試薬（）は
BF₃の存在下にホルムアルデヒドＯ−アルキル−
またはＯ−ベンジルオキシムと反応して、式
（XI）：（式中、ＲおよびR⁵は上記定義通りである）の化合物を生ずる。R⁵が加水分解可能なエステ
ル基である場合に、その化合物（XI）はR¹が対
応する加水分解可能なエステル基である上記化合
物（）に一致する。これとは別に、R⁵が加水
分解可能なエステル基である化合物（XI）は、温
和な塩基水溶液中で加水分解されて、R¹が水素
原子である式（）の化合物となる。しかしなが
ら、Ｒがベンジル基以外の基である場合は、R⁵
がカルボキシ保護基である式（XI）の化合物の貴
金属触媒による水素化分解で、R¹が水素原子で
ある式（）の化合物を製造する方が好適であ
る。別の方法として、グリニヤール試薬（）は第
二当量のCH₃MgBrの存在下にＮ−（アセトキシ
メチル）カルバミン酸ベンジルとその場で反応し
て式（XII）：（式中、R⁵は上記定義通りである）の化合物を生ずる。R⁵が水素化分解可能な基で
ある場合、化合物（XII）の貴金属触媒による水素
化分解は、R¹が水素原子である化合物（）を
生ずる。R⁵が加水分解可能な基（好ましくは水
素化分解に対して抵抗する）である場合には、
R¹が生体内で加水分解されるエステル基である
化合物（）が得られる。さらに、化合物（）は化合物（XI）または
（）のラネーニツケル触媒による水素化で得ら
れる。その出発物質においてR¹が水素原子であ
るか、またはR⁵がカルボキシ保護基である場合、
その生成物においてはR¹は水素原子であり；R⁵
が加水分解可能な基（好ましくは水素化分解され
ない）である場合、その生成物においてR¹は生
体内で加水分解される基として保持される。本発明方法（R⁶がエステル基である場合は貴
金属またはラネーニツケル触媒による水素化分解
の前後に）により得られた上記の混合生成物
（）は、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン
−５−エンの作用によりR¹が水素原子である単
一の６−αエピマー（）および（）へ容易に
転化される。上記式（）および（）の化合物のうちくつ
か（一般にR¹が水素原子であるもの）は試験管
内抗菌活性を有する。この活性は種々の微生物に
対する最小阻止濃度（MIC，μg／ml）を測定す
ることにより示される。その方法は抗生物質感受
性試験に関する国際共同研究〔Ericcsonおよび
SherrisによるActa．Pathologica et
Microbiologia Scandinav、補遺217、セクシヨ
ンＢ：64〜68（1971）〕により推せんされたもので
あり、脳心臓浸出液（BHI）寒天および接種反
復装置を使用する。一晩増殖させた試験管は標準
接種物として使用するために100倍に希釈される
（約0.002ml中20000〜10000個の細胞が寒天表面上
に採置される；20mlHBI寒天／皿）。試験化合物
の２倍希釈液12本が用いられ、この際試験薬剤の
初期濃度は200μg／mlである。37℃で18時間放置
後プレートを読み取る場合、単一コロニーは無視
する。試験微生物の感受性（MIC）は肉眼で判
定して完全に発育を阻止し得る化合物の最低濃度
と解される。こうして、試験管内抗菌活性を有する式（）
および（）の化合物は、殺菌剤としての局所適
用の外に水処理、スライム抑制、塗料保存および
木材保存などの産業用抗菌剤として有用である。
これらの化合物を局所適用のために使用する場
合、活性成分は植物油、鉱物油または軟化性クリ
ームなどの無毒性担体と混合することが往々にし
て有利である。同様に、それは水、アルカノール
類、グリコール類またはそれらの混合物などの液
体希釈剤または溶剤に溶解もしくは分散すること
もできる。大抵の場合、全組成物を基準にして約
0.1〜10重量％の活性成分濃度を用いるのが適当
である。式（）および（）の化合物は、微生物のβ
−ラクタマーゼの強力な阻害剤として特に価値を
有する。この作用機構により、それらは多くの微
生物（特にβ−ラクタマーゼを産生するもの）に
対するβ−ラクタム抗生物質（ペニシリン類およ
びセフアロスポリン類）の抗菌活性を増大させ
る。これらの化合物のβ−ラクタム抗生物質の有
効性を増大させる能力は、抗生物質単独のMIC
値、および式（）または（）の化合物（R¹
が水素原子であるもの）単独のMIC値を測定す
る実験に関連させて評価される。これらのMIC
値はその後特定の抗生物質と式（）または
（）の化合物（R¹が水素原子であるもの）との
組合せから得られるMIC値と比較される。その
組合せの抗菌効力が個々の化合物の効力から予測
されたものより有意に大きい場合、それは活性を
増強させたと考えられる。組合せのMIC値は
Lenette，SpauldingおよびTruantによる
American Society for Microbiology，第２版
（1974年）に編さんされたBarryおよびSabathに
よる“Manual of Clinical Microbiology”に記
載の方法を使用して測定される。式（）および（）の化合物はβ−ラクタム
抗生物質の生体内での抗菌性を高める。すなわ
ち、それらはある種のβ−ラクタマーゼ産生菌の
別に調製された致死接種物に対してマウスを保護
するのに要する抗生物質の量を低下させる。この
活性を測定する場合に、豚の５％胃ムチンに懸濁
させた試験微生物の標準化培養物をマウスの腹腔
内に接種することにより、マウスに実験的急性感
染をおこさせる。感染の程度はマウスが致死量の
微生物を受容するように標準化され（致死量は感
染したマウスを100％確実に殺すのに要する微生
物の最低接種物である）、未処理の対照抗生物質
は感染したマウスの群に種々の用量で経口的にあ
るいは腹腔内に投与される。この試験の終了時
に、一定用量における処理動物中の生存動物数を
数えることにより混合物の活性が評価される。活
性は一定用量で生き残つた動物の百分率として表
わされるか、あるいはPD₅₀（感染しないように動
物の50％を保護するのに要する用量）として計算
される。式（）および（）の化合物の有効性は、そ
の他に経口または非経口投与後の血中濃度を測定
することにより評価される。ラツトはこの目的に
対して便利な実験動物である。生体内で加水分解
されるエステルとして投与される場合、その血中
濃度はR¹は水素原子であるもとの酸化合物とし
て測定される。血中濃度はもとの酸化合物に対し
て特別の感受性を示すパスツレラムルトシダ
（Pasturella multocida）のごとき微生物を使用
して、連続希釈生物検定法により測定される。式（）および（）の化合物のβ−ラクタマ
ーゼ産生菌に対するβ−ラクタム抗生物質の有効
性を高める能力は、哺乳動物（特にヒト）の細菌
感染を治療する際のβ−ラクタム抗生物質との同
時投与に対してそれらの化合物を価値あるものと
している。細菌感染の治療において、式（）ま
たは（）の化合物はβ−ラクタム抗生物質と一
緒に混合され、それにより２種の薬剤は同時に投
与される。別の方法では、式（）または（）
の化合物はβ−ラクタム抗生物質を用いての治療
期間中に単独の薬剤として投与される。いくつか
の場合には、β−ラクタム抗生物質での治療を始
める前に、式（）または（）の化合物を患者
に前もつて投与することが有利であるだろう。 β−ラクタム抗生物質の有効性を高めるために
式（）または（）の化合物を使用する場合、
式（）または（）の化合物とβ−ラクタム抗
生物質との混合物は製薬上の標準的な担体または
希釈剤と配合して有利に投与される。薬学的に受
容される担体、β−ラクタム抗生物質および式
（）または（）の化合物からなる医薬組成物
は、通常約５〜80重量％の薬学的に受容される担
体を含むだろう。式（）または（）の化合物を他のβ−ラク
タム抗生物質と組合せて使用する場合、それらの
化合物は経口的または非経口的（すなわち筋肉
内、皮下または腹腔内）に投与することができ
る。処方医師がヒト患者に使用すべき用量を最終
的に決定するだろうが、一般に式（）または
（）の化合物とβ−ラクタム抗生物質との一日
の用量の重量比は約１：３ないし約３：１の範囲
であるだろう。さらに、式（）または（）の
化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と組合せて使
用する場合、各成分の一日の経口用量は一般に約
10〜200mg／Kg体重であり、また各成分の一日の
非経口用量は一般に約10〜40mg／Kg体重であるだ
ろう。これらの一日の用量は通常分割されるだろ
う。いくつかの場合において、処方医師はこれら
の範囲外の用量が必要であると判断を下すかも知
れない。ペニシリン分野における当業者には理解される
ように、いくつかのβ−ラクタム化合物は経口的
または非経口的に投与した時有効であるが、他の
ものは非経口的に投与した時のみ有効である。式
（）または（）の化合物を非経口投与にのみ
有効なβ−ラクタム抗生物質と同時に（すなわ
ち、一緒に混合して）使用する場合、非経口使用
に適する併用配合物が要求されるだろう。式
（）または（）の化合物を経口的または非経
口的に有効なβ−ラクタム抗生物質と同時に（一
緒に混合して）使用する場合、経口または非経口
投与に適する併用配合物が調製されるだろう。さ
らに、式（）または（）の化合物の製剤を経
口的に投与して、同時に別のβ−ラクタム抗生物
質を非経口的に投与することが可能である。そし
てまた、式（）または（）の化合物の製剤を
非経口的に投与して、同時に別のβ−ラクタム抗
生物質を経口的に投与することも可能である。本発明は次の実施例により例される。しかし、
本発明はこれらの実施例の特定の細部に限定され
ないことが理解されるべきである。もし他に特定
されなければ、全ての操作は周囲温度で実施さ
れ；全ての温度は０℃であり；全ての溶媒乾燥は
無水Na₂SO₄を用いて行われ；全ての溶媒蒸発は
真空下に実施され；そして全てのpnmr（プロトン
核磁気共鳴）スペクトルは60MHzにおいて測定さ
れた。略語DMF，TFA，THFおよびDMSOは
それぞれＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリエ
チルアミン、テトラヒドロフランおよびジメチル
スルホキシドに対して使用される。実施例１６−α−ブロムペニシラン酸１，１−ジオキシド H₂O600mlおよび酢酸エチル400mlの混合物中
の６，６−ジブロムペニシラン酸１，１−ジオキ
シド177.3ｇ（0.3モル）に、攪拌しながら
NaHCO₃75.6ｇ（0.9モル）を少量ずつ添加し、
次いでNaHSO₃37.5ｇ（0.36モル）を添加した。
１時間攪拌後、濃HClでPHを3.7〜1.5に調整した。
水層を分離し、新しい酢酸エチル400mlで１回抽
出した。合わせた有機層をブラインで逆洗し、乾
燥し、蒸発させて固体の表題生成物を得た。収量
72ｇ（76.7％）；融点136〜137℃；pnmr／D₂O−
NaHCO₃／δ：1.48（ｓ，CH₃）、1.62（ｓ，
CH₃）、4.28（ｓ，C.3−Ｈ）、5.12（ｄ，Ｊ＝1.7、
C.6−Ｈ）、5.37（ｄ，Ｊ＝1.7、C.5−Ｈ）。参考例１６−α−ブロムペニシラン酸カルボキシ１，１
−ジオキシド DMF75ml中の実施例１の表題生成物24.3ｇ
（0.0779モル）に、TEA7.87ｇ（0.0779モル）お
よび臭化ベンジル13.32ｇ（0.0779モル）を添加
した。その混合物を16時間攪拌し、H₂O250ml中
に注ぎ、そして酢酸エチル200mlずつで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃、H₂Oお
よびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、
そして残留物は酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
さすた。収量28.8ｇ（92％）；融点72〜74℃；
pnmr／CDCl₃／δ（ppm）：1.27（ｓ，CH₃）、1.53
（ｓ，CH₃）、4.53（ｓ，C.3H）、4.8（ｄ，Ｊ＝1.7、
C.6−Ｈ）、5.27（ｄ，Ｊ＝1.7、C.5−Ｈ）、5.3（ｄ，
CH₂）、7.5（ｓ，C₆H₅）。実施例２６−α−ブロムペニシラン酸エチル THF50ml中の６，６−ジブロムペニシラン酸
エチル3.87（（0.01モルの溶液に、H₂O50ml、
NaHCO₃ 1.68ｇ（0.02モル）およびNaHSO₃
1.04ｇ（0.01モル）を加えた。その混合物を20時
間攪拌し、その後酢酸エチル100mlで希釈した。
有機層を分離し、H₂O次いでブラインで洗浄し、
乾燥し、蒸発させて固体の表題生成物を得た。収
量2.5ｇ；pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）1.30
（3H，ｔ）、1.49（3H，ｓ）、1.62（3H，ｓ）、4.23
（2H，ｑ）、4.51（1H，Ｓ）、4.78（1.H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz）5.38（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）。実施例３ペニシラン酸１，１−ジオキシド H₂O30ml中の６，６−ジブロムペニシラン酸
１，１−ジオキシド3.92ｇ（0.01モル）、
NaHCO₃5.04ｇ（0.06モル）およびNaHSO₃2.5ｇ
（0.024モル）の混合物を90℃で２時間加熱した。
その反応混合物を冷却し、希HClでPH1.2に酸性
化し、そして酢酸エチルで抽出した。その抽出物
を乾燥し、蒸発させて既知の表題生成物を得た。
収量180mg；tlc Rf出発物質のRfが0.4であるのに
対して0.1（展開溶媒：酢酸エチル／酢酸19：
１）；pnmr／D₂O1.45（ｓ，3H）、1.58（ｓ，3H）、
3.47（ｍ，2H）、4.22（ｓ，1H）、4.97（ｍ，1H）。実施例４６−α−および６−β−（エトキシアミノメチ
ル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド
の混合物６−β−ブロム−６−α（エトキシアミノメチ
ル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド
1.0ｇ（0.0021モル）NaHCO₃177mg（0.0021モル）
およびNaHSO₃220mg（0.0021モル）を合わせて、
THF／H₂O3：２の混合溶媒25ml中で３日間攪拌
した。この時点でtlcは反応が約50％完了したこ
とを示した。その後、反応混合物を90℃で24時間
加熱し、THFを除去し、水性の固体含有残留物
はCHCl₃で抽出した。その抽出物を蒸発させてガ
ム状物質を得、それはCHCl₃溶離剤を用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフにおけて約１：１の比
で表題混合物を得た。収量270mg；tlc Rf0.42
（CHCl₃／酢酸エチル４：１）；pnmr／CDCl₃
1.08（ｔ，3H）、1.28（ｓ，3H）、1.53（ｓ，3H）、
3.42（ｄ，2H）、3.78（ｍ，3H）、4.55（α−C₂H）、
4.6（β−C₃H）、4.78（ｍ，α−およびβ−C₅H）、
5.32（ｄ，2H）、7.52（ｓ，5H）実施例５６−α−ブロムペニシラン酸ピバロイルオキシ
メチル１，１−ジオキシド６，６−ジブロムペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル１，１−ジオキシド505mg（１ミリモル）
およびNaHSO₃208mg（２ミリモル）をTHF／
H₂O2：１の混合溶媒中で混合した。１時間後
THFを蒸発させ、水性残留物はCH₂Cl₂で抽出し
た。その抽出物を乾燥し、蒸発させて表題生成物
300mgを得た。pnmrは下記の製造例６の生成物と
同じピークであつたが、出発物質での汚染を示し
た。この汚染は反応時間を約４〜６時間に延長す
ることにより避けられる。次の実施例は式（）または（）の化合物を
合成する際の中間体としての本発明化合物の使用
を示す。参考例２６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシ
ド乾燥THF30ml中の６−α−ブロムペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド0.804ｇ（2.0ミリ
モル）を−78℃に冷却した。2.8Mのエーテル性
CH₃MgBr1.43ml（4.0ミリモル）を３分間にわた
り添加し、−78℃で７分間攪拌して対応する６−
α−ブロムマグネシウムグリニヤール試薬を製造
した。次いで、乾燥THF5ml中のＮ−（アセトキ
シメチル）カルバミン酸ベンジル0.57ｇ（2.0ミ
リモル）の溶液を加えた。−78℃で５分間攪拌後、
その反応混合物はCH₃CO₂H0.5mlを添加すること
により停止させ、溶媒を蒸発させた。そして残留
物をCHCl₃に溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃およ
びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて粘稠な
油1.1ｇを得た。その油は酢酸エチル／クロロホ
ルム１：19で溶離するシリカゲル40ｇでのクロマ
トグラフにかけて、20mlずつの分画を集めた。分
画５〜８を合わせ、蒸発させて油0.55ｇを得、こ
れはエーテル10ml中でひつかくことにより結晶化
させた。収量0.32ｇ；pnmr／CDCl₃／δ／
TMS1.20（3H，ｓ）、1.49（3H，ｓ）、3.65（3H，
ｍ）、4.32（1H，ｓ）、4.59（1H，ｍ）、5.07（2H，
ｓ）、5.14（2H，ｑ）、5.30（1H，巾広）、7.32
（10H，ｓ）参考例３６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１
−ジオキシド参考例２の表題生成物1.7ｇ、THF35ml、
H₂O35mlおよび10％Pd／C1.7ｇを合わせて
50psigで１時間水素化した。触媒を過により回
収し、その液からTHFを真空下に除去した。
水層は酢酸エチル30mlで洗浄し、濃縮して結晶質
の表題生成物を得た。収量0.7ｇ；pnmr／250M
Hz／D₂O／DSS1.44（3H，ｓ）、1.59（3H，ｓ）、
3.63（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、4.07（1H，td，Ｊ＝
２，5.5Hz）、4.31（1H，ｓ）、5.06（1H，ｄ，Ｊ＝
２）参考例４６−α−ブロムペニシラン酸Ｒ−およびＳ−１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル１，１
−ジオキシド６−α−ブロムペニシラン酸31ｇをCH₂Cl₂500
mlに溶解してH₂O200mlで希釈した。NaHCO₃9.3
ｇを加え、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム37.6ｇを少量ずつ添加し、この間2N NaOH
でPH7.5〜8.0に保つた。有機層を分離し、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状の６−α−
ブロムペニシラン酸テトラブチルアンモニウム
57.8ｇを得た。この油状物と炭酸α−クロルジエチル25.3mlを
アセトン500mlに溶解し、暗所で、N₂下に36時間
攪拌した。この反応混合物を蒸発させて第二の油
状物を得、これはヘキサン／CHCl₃1：４で溶離
するシリカゲル１Kgでのクロマトグラフにかけて
20mlずつの分画を集めた。分画33〜100を合わせ
て蒸発させ、第三の油状物として粗６−α−ブロ
ムペニシラン酸１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル41ｇを得た。その第三の油状物とｍ−クロル過安息香酸30ｇ
を酢酸エチル500mlに溶解し、、N₂下に20時間攪
拌し、順次飽和NaHSO₃50mlずつで３回、飽和
NaHCO₃100mlずつで３回およびブライン100ml
で１回洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残
留物はヘキサン／CHCl₃1：１の混合溶媒３で
展開し次いでCHCl₃で溶離する新いシリカゲル１
Kgでのクロマトグラフにかけて、25mlずつの分画
を集めた。極性の乏しい分画81〜160を合わせ、蒸発させ
て白色泡状物15.8ｇを得、これはエーテル50mlと
合わせてひつかくことにより結晶化させてＳ−立
体配置の表題生成物を得た。収量5.2ｇ；融点140
〜143℃；tlc（酢酸エチル／CHCl₃1：９）
Rf0.65；pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）：1.27
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.46（3H，ｓ）、1.55（3H，
ｓ）、1.58（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、4.20（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz）4.35（1H，ｓ）、4.65（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz）、5.09（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.67（1H，ｑ，
Ｊ＝5.5）。元素分析（C₁₃H₁₈O₈NSBrとして）計算値：Ｃ，36.45；Ｈ，4.23；Ｎ，3.27 実測値：Ｃ，36.47；Ｈ，4.30；Ｎ，3.31 より極性な分画161〜200を合わせ、蒸発させて
第二の白色泡状物4.1ｇを得、これもまたエーテ
ル50mlと合わせてひつかくことにより結晶化させ
てＲ−立体配置の表題生成物を得た。収量2.8
ｇ；融点114〜114.5℃；tlc（酢酸エチル／
CHCl₃1：９）Rf0.55；pnmr／CDCl₃／TMS／
δ（ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.45（3H，
ｓ）、1.59（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、1.62（3H，ｓ）、
4.21（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.41（1H，ｓ）、4.63
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、5.11（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz）、6.77（1H，ｑ，Ｊ＝5.5）。元素分析（C₁₃H₁₈C₈NSBrとして）計算値：Ｃ，36.45；Ｈ，4.23；Ｎ，3.27 実測値：Ｃ，36.48；Ｈ，4.26；Ｎ，3.28 参考例５６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラン酸Ｓ−１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル１，１−ジオキシド６−α−ブロムペニシラン酸Ｓ−１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル１，１−ジオキシド
16.8ｇ（0.0392モル）を乾燥THF150mlに溶解し
て−78℃に冷却した。2.9Mのエーテル性
CH₃MgBr24.3ml（0.0706モル）を５分間にわた
り加えて中間体グリニヤール試薬をつくり、続い
て乾燥THF20ml中のＮ−（アセトキシメチル）カ
ルバミン酸ベンジル8.75ｇ（0.0392モル）の溶液
を加えた。−78℃で30分間攪拌後、その反応混合
物をCH₃CO₂H8.5mlで停止させ、蒸発させ、そし
て残留物は酢酸エチル／CHCl₃1：19で溶離する
シリカゲル600ｇでのクロマトグラフにかけ、最
初の800mlは捨てて、その後25mlずつの分画を集
めた。分画54〜113が表題生成物9.9ｇを与えた。
中央溶出分71〜95は最高純度の生成物4.4ｇを与
えた。pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）：1.30
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.40（3H，ｓ）、1.52（3H，
ｓ）、1.56（3H，ｄ，Ｊ＝5.5）、3.71（3H，巾広，
ｍ）、4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.32（1H，ｓ）、
4.65（1H，巾広、ｓ）、5.10（2H，ｓ）、5.39（1H，
ｔ，ＮＨ）、6.75（1H，ｑ，Ｊ＝5.5）、7.33（5H，
ｓ）参考例６６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸Ｓ−１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル１，１
−ジオキシド塩酸塩 H₂O30ml中でスラリー化した10％Pd／C3ｇを
４気圧で15分間水素化した。そのPHを9.2から4.5
へ降下させた。THF50ml中の参考例５の表題生
成物3.3ｇを加えて、４気圧での水素化を15分間
続けた。10％Pd／C2ｇを加えてさらに15分間水
素化した。触媒は珪藻土での過により回収し、
H₂O30ml／THF70mlで洗浄した。液と洗浄液
を合わせて、THFを蒸発させた。水性残留物は
酢酸エチル75mlと合わせ、そのPHを0.5N NaOH
で6.2〜8.0に調整し、そして有機層を分離した。
その有機層は新しいH₂O50mlと合わせ、0.5N
HClでPH4.0に調整し、水層を分離し、凍結乾燥
させて表題生成物を得た。収量1.05ｇ；pnmr／
D₂O／DSS／δ（ppm）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、1.48（3H，ｓ）、1.58（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、
1.60（3H，ｓ）、3.65（2H，ｍ）、4.07（1H，ｍ）、
4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.78（1H，ｓ）、5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.80（1H，ｑ，Ｊ＝5.5）参考例７６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラン酸Ｒ−１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル１，１−ジオキシド６−α−ブロムペニシラン酸Ｒ−１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル１，１−ジオキシド
10.2ｇ（0.0238モル）を参考例５に従つて反応さ
せ、生成物を単離した。その粗生成物はシリカゲ
ル700ｇでのクロマトグラフにかけ、酢酸エチ
ル／CHCl₃1：19の混合溶媒1000mlで展開し、次
いで酢酸エチル／CHCl₃1：９で溶離して25mlず
つの分画を集めた。分画101〜136は表題生成物
6.8ｇを与えた。中央溶出分111〜136は最高純度
の表題生成物3.8ｇを与えた。pnmr／CDCl₃／
TMS／δ（ppm）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、
1.38（3H，ｓ）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.56
（3H，ｓ）、3.71（3H，巾広，ｍ）、4.21（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz）、4.37（1H，ｓ）、4.64（1H，巾広，
ｓ）、5.09（2H，ｓ）、5.45（1H，ｔ，ＮＨ）、6.77
（1H，ｑ，Ｊ＝5.5Hz）7.30（5H，ｓ）参考例８６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸Ｒ−１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル１，１，
−ジオキシド塩酸塩参考例６の方法により、参考例７の表題生成物
3.8ｇを本実施例の表題生成物に転化した。収量
0.8ｇ；pnmr／D₂O／DSS／δ（ppm）：1.27（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.45（3H，ｓ）、1.58（3H，ｄ，
Ｊ＝5.5Hz）、1.61（3H，ｓ）、3.64（2H，ｍ）、4.04
（1H，ｍ）、4.13（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.76（1H，
ｓ）、5.12（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.78（1H，ｑ，
Ｊ＝5.5）参考例９６−α−（メトキシアミノメチル）ペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド６−α−ブロムペニシラン酸ベンジル１，１−
ジオキシド4.02ｇ（0.01モル）を乾燥THF75ml中
N₂下に−75℃に攪拌した。2.98Mのエーテル性
CH₃MgBr3.35ml（0.01モル）を−67℃以下に保
ちながら３分間にわたり滴下した。THF25ml中
のホルムアルデヒドＯ−メチルオキシム0.59ｇ
（0.01モル）を−70℃に冷却して、BF₃エーテラ
ート1.42ｇ（0.01モル）を加えた。得られた錯体
溶液を−70℃で上記のグリニヤール溶液に加え、
その混合物を−70〜−76℃で１時間攪拌した。酢
酸２mlを３分間にわたり加え、その反応混合物を
暖めて蒸発させた。残留物はH₂O50mlと酢酸エ
チル100mlとに分配した。水層をPH1.7とした。酢
酸エチル層を分離し、飽和NaHCO₃75ml次いで
ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてガム状物
質3.58ｇを得た。それをCHCl₃／酢酸エチル４：
１で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフにか
けて、精製されたガム状表題生成物を得た。収量
1.88ｇ；tlc Rf0.3（CHCl₃／酢酸エチル３：１）；
pnmr／CDCl₃／δ（ppm）：1.3（ｓ，CH₃）、1.57
（ｓ，CH₃）、3.47（ｍ，NCH₂）、3.58（ｓ，
OCH₃）、、4.0（ｍ，Ｃ，６−Ｈ）、4.52（ｓ，Ｃ，
３−Ｈ）、4.82（ｄ，Ｊ＝1.7，Ｃ，５−Ｈ）、5.33
（ｄ，OCH₂）、7.57（ｓ，C₆H₅）参考例 10 ６−α−（メトキシアミノメチル）ペニシラン
酸１，１−ジオキシド THF／H₂O10：１の混合溶媒150ml中の参考例
９の表題化合物4.7ｇ（0.0123モル）を、４気圧
のH₂下に10％Pd／Ｃ（50％水湿潤）3.5ｇで２時
間、tlcで監視しながら水素化した。触媒は過
により除き、液を蒸発させて粘着性固体の表題
生成物を得た。tlc Rf0.70（アセトン／
CH₃CO₂H／H₂O6：１：１）。全バツチは次の実
施例に使用された。参考例 11 ６−α−（メトキシアミノメチル）ペニシラン
酸ナトリウム１，１−ジオキシド参考例10からの表題生成物の全バツチを、
H₂O／アセトン10：１に溶解し、１当量の
NaHCO₃でPH７に調整し、凍結乾燥することに
よつて本参考例の表題生成物に転化した。収量
3.2ｇ；pnmr／D₂O／δ（ppm）：1.43（ｓ，CH₃）、
1.57（Ｓ，CH₃）、3.42（ｍ，CH₂）、3.53（ｓ，
OCH₃）、3.86（ｍ，Ｃ，６−Ｈ）、4.2（ｓ，Ｃ，３
−Ｈ）、4.95（ｄ，Ｊ＝1.7，Ｃ，５−Ｈ；ir（KBr）
1777，1621cm^-1 参考例 12 ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１
−ジオキシド THF／H₂O3：１の混合溶媒20ml中の実施例14
の表題生成物0.5ｇ（0.0013モル）を４気圧のH₂
下にラネーニツケル触媒500mgで２時間、tlcで監
視しながら水素化した。その反応混合物を過
し、液を蒸発させて白色固体の表題生成物を
得、これは全ての面で信頼される物質と一致し
た。pnmr／D₂O／δ（ppm）：1.42（ｓ，CH₃）、
1.57（Ｓ，CH₃）、3.55（ｍ，CH₂）、3.97（ｍ，Ｃ，
６−Ｈ）、4.22（ｓ，Ｃ，３−Ｈ）、4.98（ｄ，Ｊ＝
1.7，Ｃ，５−Ｈ）；tlc Rf0.3（アセトン／
CH₃CO₂H／H₂O6：１：１）。同じ方法で、参考例19の表題生成物0.28ｇ同じ
表題生成物に転化し、これはさらにH₂Oに溶解
し、酢酸エチルで洗浄し、活性炭で処理し、
THFで追い立てながら蒸発させることにより精
製した。収量0.08ｇ。参考例 15 ６−α−（エトキシアミノメチル）ペニシラン
酸ベンジル１，１−ジオキシド乾燥THF800ml中の実施例２の表題生成物80.6
ｇ（0.20モル）を−70℃に冷却した。2.9Mのエ
ーテル性CH₃MgBr69ml（0.20モル）を添加速度
で温度を保ちながら40分間にわたつて添加した。
一方その間に、乾燥THF100ml中のホルムアルデ
ヒドＯ−エチルオキシム16.3ｇ（0.22モル）およ
びBF₃エーテラート31.2ｇ（26.9ml、0.22モル）
を別のフラスコ中で−70℃に冷却した。
CH₃MgBrの添加が完了するや否や、後者の溶液
を前者のグリニヤール溶液に一度に全部加えた。
−60℃に上昇した温度を−70℃に低下させてその
混合物を１時間攪拌した。CH₃CO₂H28.6ml（0.5
モル）を−60℃以下に保ちながら15分間にわたり
添加した。その混合物を蒸発させて泡状物を得、
これはCH₂Cl₂700mlとH₂O400mlとに分配してPH
を飽和NaHCO₃で８に調整した。生じた乳濁液
は酢酸エチルの添加により消失した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油
状物を得た。その油状物を短いシリカゲルカラム
でのクロマトグラフにかけ、最初CHCl₃で極性の
乏しい不純物を溶離し、次いで酢酸エチルで粗生
成物を溶離した。後者を第二油状物として単離
し、これを再びシリカゲル500ｇでのクロマトグ
ラフにかけて、tlcで監視しながら酢酸エチル／
CHCl₃1：19で溶離した。純粋な生成物分画を合
わせて蒸発させ、精製された油状の表題生成物
13.9ｇを得た。tlc Rf0.4（CHCl₃／酢酸エチル
４：１）。参考例 14 ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１
−ジオキシド参考例12の方法により、実施例13の表題生成物
13.9ｇをラネーニツケルで水素化した。触媒を
過により除去後、THFを蒸発させ、酢酸エチル
で抽出することにより不純物を除き、そして次の
実施例に直接使用される表題生成物の透明な水溶
液を形成させた。tlc Rf0.3（アセトン／
CH₃CO₂H／H₂O6：１：１）。別の方法では、参
考例３の表題生成物と一致する生成物を得るべ
く、蒸発もしくは凍結乾燥することにより表題生
成物が単離される。参考例 15 ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラン酸１，１−ジオキシド方法Ａ参考例14からの表題生成物の全水溶液を
THF150mlで希釈して５℃で攪拌した。PHを25％
NaOHで８に調整し、クロル蟻酸ベンジル6.05ｇ
（0.35モル）を添加した後の10分の反応の間PH８
〜8.5に保つた。THFを蒸発により除去し、水性
残留物はエーテルで抽出した。水層を酢酸エチル
で被覆して6N HClでPH1.5に調整した。その水
層を新しい酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、乾燥し、蒸発させて表題生成物を得
た。収量7.08ｇ（２工程にわたつての収率50.7
％）；pnmr／CDCl₃／TMS1.40（3H，ｓ）、1.55
（3H，ｓ）、3.70（3H，ｍ）、4.31（1H，ｓ）、4.58
（1H，ｍ）、5.04（2H，ｓ）、7.24（5H，ｓ）方法Ｂ参考例３または12の表題生成物3.0ｇ（11.45ミ
リモル）をH₂O／メタノール１：１の混合溶媒
100mlに溶解した。PHを8.3〜8.7に調整し、そし
てクロル蟻酸ベンジル1.79ｇ（12.59ミリモル）
を数分間にわたつて滴下する間そのPHを保つた。
短時間攪拌後、PHを1N HClで6.0に調整し、
HHFを真空蒸留により除いた。水性残留物は酢
酸エチル30mlで抽出し、その抽出物は捨てた。新
しい酢酸エチル50mlを加えてPHを1N HClで1.8
に調整した。その水層を新しい酢酸エチル50mlで
抽出した。有機層と有機抽出物とを合わせ、飽和
NaCl50mlで１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
真空蒸発させて泡状の表題生成物3.7ｇを得これ
は上記方法Ａにより得られた表題生成物と同じ
pnmrを示した。参考例 16 ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
１，１−ジオキシド参考例15の表題生成物6.75ｇ（17ミリモル）お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン3.34ml
（18.7ミリモル）をジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、ピバリン酸クロルメチル2.72ml（18.7ミ
リモル）を添加して、その混合物を周囲温度で20
時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテル300
mlで希釈し、水100mlずつで２回洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、真空蒸発させて油状物を得た。
その油状物をエーテル100mlに溶解し、水50mlず
つで３回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空濃縮
して精製された表題生成物を粘稠な油として得
た。収量4.4ｇ；pnmr／CDCl₃／TMS1.20（9H，
ｓ）、1.34（3H，ｓ）、1.51（3H，ｓ）、3.64（3H，
ｍ）、4.31（1H，ｓ）、4.60（1H，ｄ）、5.04（2H，
ｓ）、5.71（2H，ｑ）、7.24（5H，ｓ）参考例 17 ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸ピバロ
イルオキシメチル１，１−ジオキシドのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩方法Ａ参考例16の表題生成物1.8ｇ（3.53ミリモル）
を、THF40mlとH₂O20mlとの混合物中ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム1.77ｇ（7.06ミリモ
ル）の存在下に10％Pd／C1.8ｇで４気圧におい
て1.5時間水素化した。触媒を珪藻土での過に
より回収し、液は真空下にTHFを除き、その
間に表題生成物が結晶化した。収量1.2ｇ；融点
214〜215℃（分解）；pnmr／DMSO−d₆／
TMS1.16（9H，ｓ）、1.32（3H，ｓ）、1.48（3H，
ｓ）、2.28（3H，ｓ）、3.34（2H，ｍ）、3.82（1H，
ｍ）、4.60（1H，ｓ）、5.14（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、
5.75（2H，ABq）、7.23（4H，ABq）元素分析（C₁₅H₂₄O₇N₂S，C₇H₇SO₃Hとして）計算値：Ｃ，48.16；Ｈ，5.88；Ｎ，5.11 実測値：Ｃ，48.31；Ｈ，6.11；Ｎ，5.08 方法Ｂ THF70ml中の参考例16の表題生成物5.28ｇ
（10.35モル）を、H₂O70ml中の予め水素化した10
％Pd／C2.5ｇのスラリーへ添加した。その混合
物を50psigで30分間水素化した。触媒の回収後、
H₂O5ml中のｐ−トルエンスルホン酸2.16ｇを
液に加えて同一の表題生成物を過により回収し
た。収量4.08ｇ（71.9％）参考例 18 ６−α−（ベンジルオキシアミノメチル）ペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシド参考例９の方法に従つて、BF₃／ホルムルデヒ
ドＯ−ベンジルオキシムの添加後−70℃において
１時間反応させることにより６−α−ブロムペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシド5.8ｇ
（0.014モル）を本参考例の表題生成物に転化し
た。反応を停止させた混合物の最初のストリツピ
ング後、残留油状物を酢酸エチル100mlに溶解し、
飽和NaHCO₃50mlずつで２回およびブライン50
mlで１回洗浄し、乾燥し、再びストリツピングし
て第二油状物を得、CCl₄とエーテルで細かくす
りつぶすことにより固化されて粗表題生成物2.16
ｇを得た。それをシクロヘキサン／酢酸エチル
２：１で溶離するシリカゲル90ｇでのクロマトグ
ラフにかけて、精製された表題生成物0.3ｇを得
た。tlc Rf0.5（CHCl₃／酢酸エチル３：１）；
pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）1.27（ｓ，3H）、
1.53（ｓ，3H）、3.33（ｍ，2H）、3.93（ｍ，1H）、
4.5（ｓ，1H）、4.75（ｓ，2H）、5.27（ｓ，2H）、
7.45（Ｓ，5H）、7.48（ｓ，5H）参考例 19 ６−α−（エトキシアミノメチル）ペニシラン
酸ピバロイルオキシメチル１，１−ジオキシド THF160ml中の６−α−ブロムペニシラン酸ピ
バロイルオキシメチル１，１−ジオキシド5.0ｇ
（0.0118モル）を液体N₂／エーテル浴中で−100
℃に冷却した。同時にTHF100ml中のホルムアル
デヒドＯ−エチルオキシム1.1ｇ（0.0147モル）
を別のフラスコで−75℃に冷却した。2.28Mのエ
ーテル性CH₃MgBr6.45ml（0.0147モル）を第一
の溶液に２分間にわたつて加え、BF₃エーテラー
ト1.8ml（2.1ｇ、0.0147モル）を第二の溶液に加
えた。その第二の溶液を一度に全部第一の溶液に
加え、温度が−80℃に上昇した。その反応混合物
を−90℃で10分、−75℃で20分そして−65℃で40
分攪拌し、−65℃でCH₃CO₂H1.6mlを添加するこ
とにより停止させ、暖め、酢酸エチルで追い立て
ながら蒸発させて油状物を得た。その油状物は酢
酸エチル100mlとH₂O50mlとに分配した。有機層
を分離し、H₂O50mlずつで２回、次いで50mlの
ブラインで１回洗浄し、蒸発させて残留物4.8ｇ
を得た。その残留物はシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけ、ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離
して50mlずつの分画を集めた。分画21〜31を合わ
せ、蒸発させて表題生成物を得た。収量0.82ｇ；
pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）1.17（ｔ，3H）、
1.23（Ｓ，9H）、1.45（ｓ，3H）、1.62（ｓ，3H）、
3.48（ｍ，2H）、3.87（ｑ，2H）、4.1（ｍ，1H）、
4.51（ｓ，1H）、4.83（ｄ，1H，Ｊ＝1.8Hz）、5.98
（ｑ，2H）参考例 20 ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸ピバロ
イルオキシメチル１，１−ジオキシドのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩参考例19の表題生成物0.6ｇを参考例12の方法
に従つてラネーニツケルで水素化し、参考例17の
方法Ｂにより本参考例の表題生成物を単離した。
収量360mg。参考例17の生成物に一致した。製造例１６−α−ブロムペニシラン酸ベンジル１，１−
ジオキシド DMF75ml中の実施例１の表題生成物24.3ｇ
（0.0779モル）にTEA7.87ｇ（0.0779モル）およ
び臭化ベンジル13.32ｇ（0.0779モル）を添加し
た。その混合物を16時間攪拌し、H₂O250ml中に
注ぎ、そして酢酸エチル200mlずつで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和NaHCO₃，H₂Oおよ
びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、そ
して残留物は酢酸エチル／ヘキサンから結晶化さ
せた。収量28.8ｇ（92％）；融点72〜74゜；pnmr／
CDCl₃／δ（ppm）：1.27（ｓ，CH₃）、1.53（ｓ，
CH₃）、4.53（ｓ，Ｃ，3H）、4.8（ｄ，Ｊ＝1.7，
Ｃ，６−Ｈ）、5.27（ｄ，Ｊ＝1.7、Ｃ，５−Ｈ）、
5.3（ｄ，CH₂）、7.5（ｓ，C₆H₅）。製造例２６，６−ジブロムペニシラン酸ベンジル１，１
−ジオキシド製造例１の方法により、６，６−ジブロムペニ
シラン酸１，１−ジオキシド39.2ｇを本製造例の
表題生成物に転化した。収量37ｇ（77％）；融点
（粗）134〜136℃、（再結晶後）146〜148℃；
pnmr／CDCl₃／δ（ppm）：1.27（ｓ，CH₃）、1.55
（ｓ，CH₃）、4.62（ｓ，Ｃ，３−Ｈ）、5.13（ｓ，
Ｃ，５−Ｈ）、5.3（ｄ，CH₂）、7.46（ｓ，C₆H₅）。製造例３６−β−ブロム−６−α−（メトキシアミノメ
チル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシ
ド実施例14の方法により、製造例２の表題生成物
26.17ｇ（0.0544モル）を本製造例の粗表題生成
物27.7ｇに転化し、溶離剤としてCHCl₃／酢酸エ
チル17：３を使用するシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけて精製した。収量10.7ｇ（42.5％）；
融点107〜109℃；tlc Rf0.52（CHCl₃／酢酸エチ
ル17：３）；pnmr（250MHz）／CDCl₃／δ
（ppm）：1.28（ｓ，CH₃）、1.59（ｓ，CH₃）、3.54
（ｓ，OCH₃）、3.6（八重線、NCH₂）、4.54（ｓ，
Ｃ，３−Ｈ）、4.95（ｓ，Ｃ，５−Ｈ）、5.26（ｑ，
OCH₂）、5.99（ｑ，NH）、7.39（ｓ，C₆H₅）製造例４６−β−ブロム−６−α−（エトキシアミノメ
チル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシ
ド方法Ａ乾燥THF900ml中の製造例２の表題生成物27.5
ｇ（0.057モル）を−75℃に冷却した。2.9Mのエ
ーテル性CH₃MgBr19ml（0.057モル）を−70℃以
下に保ちながら11分間にわつて滴下した。これ
に、予め−75℃に冷却しておいたTHF125ml中の
ホルムアルデヒドＯ−エチルオキシム4.2ｇ
（0.057モル）およびBF₃エーテラート8.1ｇ
（0.057モル）の溶液を加えた。−75℃で１時間攪
拌後CH₃CO₂H11mlを滴下し、混合物を蒸発さ
せ、そしてTHFは酢酸エチルで追い立てた。残
留物はH₂O500mlと酢酸エチル500mlとに分配し、
6N HClでPHを2.8〜1.5に調整した。有機層を新
しいH₂O50mlで洗浄した。合わせた水層を酢酸
エチル25mlで逆洗した。合わせた有機層を飽和
NaHCO₃50mlで１回、H₂O50mlで１回およびブ
ライン50mlで１回洗浄し、乾燥し、活性炭で脱色
し、蒸発させて残留物25.4ｇを得、これをtlcで監
視しながら酢酸エチル／CHCl₃1：19で溶離する
シリカゲルでのクロマトグラフにかけた。純粋な
生成物分画を合わせ、蒸発させて表題生成物を得
た。収量9.7ｇ（35.9％）；pnmr／CDCl₃／
TMS1.1（ｔ，3H）、1.27（ｓ，3H）、1.55（ｓ，
3H）、3.62（ｍ，2H）、3.85（ｑ，2H）、4.62（ｓ，
1H）、5.08（ｓ，1H）、5.32（ｄ，2H）、7.52（ｓ，
5H）。方法Ｂ乾燥THF400ml中の製造例２の表題生成物60ｇ
（0.125モル）を−91℃に冷却した。2Mのエーテ
ル性CH₃MgCl68.5ml（0.136モル）を、液体N₂で
の外部冷却で−85℃以下に保ちながら、５分間に
わたつて加えた。−70℃またはそれ以下で45分間
攪拌後、ホルムアルデヒドＯ−エチルオキシム
10.02ｇ（0.137モル）とその直後にBF₃エーテラ
ート19.5ｇ（0.137モル）を加えた。−70℃で１時
間攪拌後、CH₃CO₂H24mlで反応を停止させ、次
いで酢酸エチル650mlで希釈し、暖め、H₂O400
mlずつで３回洗浄し、そして150mlになるまで蒸
発させた。生じた結晶化表題生成物は過により
回収した。収量23.1ｇ；融点130〜135℃；pnmr
は上記方法Ａの通りであつた；Ｘ線結晶構造分析
によりこの生成物の構造を確かめた。製造例５６−β−ブロム−６−α−（ベンジルオキシア
ミノメチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジ
オキシド製造例２の表題生成物9.6ｇ（0.02モル）を、
実施例14の方法に従つて、−50〜−60℃で15分間
にわたり、2.98Mのエ−テル性CH₃MgBr6.7ml
（0.02モル）と反応させ、次いで−50℃でBF₃エ
ーテラート2.5ml（0.02モル）／ホルムアルデヒ
ドＯ−ベンジルオキシム2.7ｇ（0.02モル）と反
応させた。−60℃で30分反応後−20℃へ30分間に
わたつて暖め、その混合物をCH₃CO₂H1mlで停
止させて溶媒を除去した。残留物は飽和
NaHCO₃と酢酸エチル各100mlに取り上げ、生じ
た乳濁液をNaClで消失させ、水層を新しい酢酸
エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和
NaHCO₃で２回次いでブラインで逆洗し、乾燥
し、溶媒を除去し、そして残留物はtlcで監視し
ながら酢酸エチル／ヘキサン１：５で溶離するシ
リカゲル300ｇでのクロマトグラフにかけた。純
粋な生成物分画を合わせ、蒸発させて表題生成物
を得た。収量4.31ｇ；tlc Rf0.28（ベンゼン／酢酸
エチル３：１）；pnmr／CDCl₃／TMS／δ
（ppm）：1.22（ｓ，3H）、1.52（ｓ，3H）、3.53
（ｍ，2H）、5.05（ｓ，2H）、5.27（ｓ，2H）、7.47
（ｓ，10H）製造例６６−α−ブロムペニシラン酸ピバロイルオキシ
メチル１，１−ジオキシド６−α−ブロムペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド30ｇ（0.096モル）をDMF100mlに溶解した。
トリエチルアミン9.68ｇ（0.096モル）とピバリ
ン酸クロルメチル14.57ｇ（0.096モル）を添加
し、その混合物１日攪拌し、次いでH₂O400mlお
よび酢酸エチル140mlで希釈し、希HClでPHを3.4
〜1.5に調整した。水層を新しい酢酸エチル140ml
ずつで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和
NaHCO₃100mlで１回、H₂O100mlで１回および
ブライン100mlで１回洗浄し、そして蒸発させた。
残留油状物をヘキサンで細かくすりつぶし、
CH₂Cl₂に取り上げ、再び蒸発させて固体の表題
生成物を得た。収量10.5ｇ；融点94〜97℃；
pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）：1.25（ｓ，
9H）、1.45（ｓ，3H）、1.62（ｓ，3H）、4.57（ｓ，
1H）、4.85（ｄ，1H，Ｊ＝1.7Hz）、5.3（ｄ，1H，
Ｊ＝1.7Hz）、6.0（ｑ，2H）。製造例７６，６−ジブロムペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル１，１−ジオキシド製造例６の方法により、６，６−ジブロムペニ
シラン酸１，１−ジオキシド98ｇ（0.025モル）
を本製造例の表題生成物に転化した。最初に単離
した生成物は溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
９：１を使用するシリカゲルでのクロマトグラフ
におけてさらに精製し、ガム状の表題生成物を
得、これは放置しておくと固化した。収量25ｇ；
pnmr／CDCl₃／TMS／δ（ppm）：1.23（ｓ，
9H）、1.43（ｓ，3H）、1.6（ｓ，3H）、4.63（ｓ，
1H）、5.13（ｓ，1H）、5.93（ｑ，2H）。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：（式中、ＸはBrまたはCH₂NHOR（ＲはC₁〜
C₄アルキル基またはベンジル基）であり、n₁は
０、１または２であり、n₂は０または１であり、
R⁰は水素原子、カルボキシ保護基、または生理
的条件下に加水分解される慣用のエステル形成基
である）の化合物を製造する方法であつて、次
式：（式中、Ｘ，n₁，n₂およびR⁰は先に定義した
通りである）の化合物を少くとも１または２モル当量の亜硫酸
水素塩で反応不活性水性溶媒中０〜100℃におい
て処理することからなる方法。２ R⁰は水素原子、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基または２−ナフチルメチル基であり、亜硫酸
水素塩として亜硫酸水素ナトリウムを使用しかつ
緩衝剤として１〜３当量の炭酸水素ナフトリウム
の存在下に０〜40℃において実施される、特許請
求の範囲第１項に記載の方法。３ R⁰は水素原子でありかつn₁は０または２で
あるか、あるいはR⁰はベンジル基でありかつn₁
は２である、特許請求の範囲第２項に記載の方
法。４ R⁰はγ−ブチロラクトン−４−イル基、−
CHR²OCOR³基または−CHR²OCOOR³基（ここ
でR²は水素原子またはメチル基であり、R³はC₁
〜C₆アルキル基である）であり、亜硫酸水素塩
として亜硫酸水素ナトリウムを使用して０〜40℃
において実施される、特許請求の範囲第１項に記
載の方法。５ R⁰はピバロイルオキシメチル基である特許
請求の範囲第４項に記載の方法。