JPH02250823A - マイクロカプセル剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、製薬業におけるペプチド系薬物のような消化
酵素により分解を受ける薬物の経口投与を可能とするマ
イクロカプセル剤およびその製造方法に関するものであ
る。

［従来の技術および課題］ ペプチド基の薬物であるインシュリンやペンタガストリ
ン等のように、消化酵素により分解または失活させられ
る薬物は経口投与できないため、一般に注射剤の形で投
与されている。しかし、注射剤の投与に関しては、アナ
フィラキシ−ショック、連続及下注によるリボジストロ
フィー、局所アレルギー、湿疹等の副作用を起こすこと
もある。

また、過剰投与、誤投与等の起こった場合の処置は困難
を極め、対応不可能な場合もある。さらに、インシュリ
ンのように自己注射が認められているものもあるが、一
般には医者、看護婦等の専門技術者による投与が必要で
あり、長期間投与が必要な患りにとっては注射剤の投与
は煩わしくもある。

このような背景から、これらの薬物の注射剤に代わる剤
形で、簡便に苦痛なく、しかも確実に投与できる方法が
切望されており、多くの研究者がそれらの投与方法につ
いて検討してきているが、実用化に至ったものは極めて
少ない。

一般に最も簡便かつ安全であるとされている経口投与に
ついては、これらの薬物が消化酵素により分解、失活さ
れることがまず第一に問題となる。

このほかにも、腸管からの吸収性、および肝臓での初期
通過効果の間Ｗ１らあるが、これらの薬物の経口投与を
可能とするためには、まず第一に消化酵素から薬物を保
護することが必要不可欠である。

そのため、消化酵素阻害剤を添加した製剤やリポソーム
製剤の投与が検討されているが、消化作用の問題のため
実用化に至っていないのが現状である。従って、消化酵
素による分解をより抑えた製剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けて
おり、現在まで製造価格の低く、特定のｐＨにおいて薬
物を溶出する経口投与による薬剤を開発している（時開
昭和６３年第７９８１８号）。

今回さらに研究を重ねた結果、消化酵素により分解また
は失活する薬物を腸溶性を施したマイクロカプセル中に
封入することにより、胃内でのペプシンによる分解を防
ぎ、また、腸内で薬物か溶出する際に、マイクロカプセ
ル中に添加したブ〔１テアーゼ・インヒビターによりト
リブノン、キモトリプシンによる分解から薬物を保護Ｉ
２、さらにはマイクロカプセル中に添加する吸収促進剤
により、小腸における薬物の吸収を高める等の効果によ
り、経口投与を可能とするマイクロカプセル剤およびそ
の製造方法を見いたし、本発明を完成４″るに至った。

すなわち、本発明は以下に示す如くである。

（１）プロテアーゼ・インヒビターおよびアクリル酸樹
脂誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの有機溶媒の溶液に薬物を投入、撹拌し、さら
に粘稠性液体に懸濁させ、該懸濁液にゼラチン水溶液お
よび／またはゼラチン水溶液を懸濁させた粘稠性液体を
加え、析出させて得られるマイクロカプセル剤。

（２）プロテアーゼ・インヒビターおよびアクリル酸樹
脂誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの有機溶媒の溶液に薬物を投入、撹拌し、さら
に粘稠性液体に懸濁さけ、該懸ｆ１８液にゼラチン水溶
液および／またはゼラチン水溶液を懸濁させた粘稠性液
体を加え、析出させて得られるマイクロカプセル剤を得
ることを特徴とするマイクロカプセル剤の製造方法。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明で用いる薬物としては、経口投与した場合に消化
酵素により分解または失活させられてしまう薬物一般に
適用できる。具体例としては、インシュリン、カルシト
ニン、パップレシン、オキシトシン、ペンタガストリン
等が挙げられる。

有機溶媒の具体例としては、エタノール、メタノール、
プロパツール、ヘキサン、エチルエーテル、１．４−ジ
オキサン等が挙げられるが、薬物の変性、溶媒の残留性
、安全性からこの中ではエタノールの使用が最し好まし
い。また、これら有機溶媒の使用量についてら、薬物そ
れぞれの溶媒に対する変性、溶解性等の問題があるため
、それらを考慮して使用量を決定する必要があるが、有
機溶媒に対する薬物重電％が０．５〜２０％、好ましく
は１〜１０％程度となる爪を用いる。

アクリル酸樹脂誘導体の具体例としては、オイトラギノ
トＬ１オイドラギットＳ等のメタアクリル酸・メタアク
リル酸メチル共重合体、オイドラギットＥ等のメタアク
リル酸ツメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチル共
重合体、オイドラギッ１ｒｔｓ、才イドラギッｌ−ＲＬ
等のメタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチル共重合体（以上ローム・ファー
マレ１：製）が挙げられ、これらを単独または混合して
使用する。

ヒドロキノプロピルメチルセルロースフタレートの具体
例としては、市販のＨＰ−５０、Ｉ−Ｉ　Ｐｂ０、ｔｌ
Ｐ−５５Ｓ（信越化学工業株式会社製）を用いることが
でき、薬物に対してｌＯ〜１００倍量、好ましくは２０
〜５０倍量を使用する。

プロテアーゼ・インヒビターの具体例としては、α−キ
モスタヂン、ロイペプシン、ペプスタチン（シグマ社製
）、トリプシン・キモトリプシン〜・インヒビター（１
３Ｂ　［；Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋ−１ｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ、シグマ社製）等が挙げられ、その添加量は薬物に対
して１０〜２００重量％、好ましくは２５〜１００重量
％を添加する。

また、消化管での吸収率の悪い薬物の場合には、適宜吸
収促進剤を添加してもよい。吸収促進効果を目的とした
添加剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタンモ
ノパルミテート等の脂肪酸エステル類、グリココール酸
、デオキシコール酸ナトリウム等の胆汁酸、胆汁酸塩類
等が挙げられ、薬物に対して、２０〜３００重量％、好
ましくは５０〜１００重量％を添加する。

上記薬物とプロテアーゼ・インヒビター　アクリル酸樹
脂誘導体および胆汁酸塩の混合にあたっては、マグネチ
ックスターラー、ケミカルスターラー　ホモジナイザー
等のいかなる装置を用いてし良いが、混合する順序につ
いては、プロテアーゼ・インヒビターおよび薬物を最後
に混合することが好ましい。

すなわち、溶媒にアクリル酸樹脂誘導体またはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートを溶解し、プロ
テアーゼ・インヒビター、薬物の順に混合し、上記の撹
拌装置により撹拌するのが適当である。吸収促進剤を用
いる場合には、プロテアーゼ・インヒビターを混合する
前に添加するのが好適である。

このようにして得た混合物を、粘稠性液体１こ懸濁させ
るが、粘稠性液体の具体例としては、流動パラフィン、
シリコンオイル、グリセリン、またはゴマ油、ナタネ油
、ヒマシ油等の植物油が挙げられる。懸濁するにあたっ
ては、上記の装置を用いた撹拌操作により行うことがで
きる。

上述の懸濁液を撹拌しながら、これにゼラチン水溶液（
０，５ｗ／ｖ％）および／またはゼラチン水溶液（０，
５ｗ／ｖ％）を１０％懸濁させた粘稠性液体を加える。

この際、ゼラチン水溶液を懸濁させた粘稠性液体を先に
加え、続いてゼラチン水溶液を加えるのが適当である。

以上の操作により、有機溶媒中に溶解していたアクリル
酸樹脂誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートが不溶化し、粒子が析出する。これを吸引
濾過、篩別等の通常の分別操作により分取し、乾燥する
ことにより、消化酵素による薬物の分解を抑制する機能
を有するマイクロカプセル剤を得ることができる。

さらに、この様にして得られたマイクロカプセル剤を本
発明の製造方法における薬物として、本発明の製造方法
を繰り返し行うことによって、多重の被膜を有するマイ
クロカプセル剤を得ることかできる。従ってこの工程で
、アクリル酸樹脂誘導体またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートからなる膜厚がコントロールさ
れた外層波膜を持ち、かつ消化酵素による薬物の分解を
抑制する機能を有するマイクロカプセル剤を得ることが
できる。

［発明の効果］ 本発明によれば次のような効果が得られる。

■本発明によるマイクロカプセル剤は、特定のｐｉ（に
おいて薬物を溶出させることができるため、薬物を分解
または失活させる消化酵素の存在する消化器官において
薬物溶出をコントロールすることができる。

■本発明によるマイクロカプセル剤はプロテアーゼ・イ
ンヒビターを含有しているため、小腸上部で薬物が溶出
した際に、トリプシン、キモトリプシン等の消化酵素に
よる分解から薬物を保護することができる。

■本発明によるマイクロカプセル剤は、脂肪酸エステル
類、胆汁酸塩類等の吸収促進剤を含ませた場合には、小
腸において薬物を溶出した際に薬物の小腸からの吸収を
促進する。

■経口剤であるため、注射剤のような特別の設備を有さ
なくとも製造が可能である。

■経口剤とすることにより、患者にとっての注射剤によ
る煩わしさ、苦痛を軽減できる。

次に本発明のマイクロカプセル剤の製造方法により製造
したマイクロカプセル剤が、各種の酵素溶液において薬
物を保護することについて実験例を挙げて説明する。

実験例１ 後記実施例で得たインシュリンマイクロカプセル剤のペ
プシン（シグマ社製）溶液に対するインシュリン残存率
を測定した。すなわち、調製されたマイクロカプセル０
．１９をペプシン５Ｕ／ｄの濃度に調整したｐｉ−１１
，３４のグリシンバッファー１〇−中で、３７℃で１時
間インキュベートした後、マイクロカプセルを濾過によ
り回収した。回収したマイクロカプセルをｐＨ７，８４
のリン酸バッフ１−中で完全に溶かし、この溶液中のイ
ンシュリンの濃度を測定し、インシュリンの残存率を求
めた。

残存率は同一ロットのマイクロカプセルを酵素を含まな
いバッファー中で上記と同様な操作により得られたイン
シュリンの溶出量を対照として、これに対する百分率で
示した。この結果を第１表に示す。

第１表 〈ペプシン処理によるインシュリン残存率（％）〉この
結果から、マイクロカプセル化することによりペプシン
によるインシュリンの分解は高い確率で防ぐことができ
ることが確認された。

実験例２ 後記実施例で得たインシュリンマイクロカプセル剤のト
リプシン（シグマ社製）溶液に対するインシュリン残存
率を測定した。すなわち、調製されたマイクロカプセル
０　【９を、１８００．３６００および７２００　Ｕ／
−の各濃度に調整したトリプシンのｐＩ（７，８４リン
酸バツフアー溶液１０ｄ中で、それぞれ３７℃３時間イ
ンキュベートし、トリプシンに対応する拮抗剤（トリプ
シン・インヒビターコシグマ社製）で酵素反応を止めた
後、溶液中のインシュリン濃度から残存率を算出した。

残存率は実験例１と同様にして求めた。この結果を第２
表に示す。

第２表 したα−キモトリプシンのｐｔ１７．８４リン酸バツフ
アー溶液１０ＩＩＩｉ中で、３７℃３時間インキュベー
トし、Ｉ３［３１で酵素反応を止めた後、溶液中のイン
シュリン濃度から残存率を算出した。ＩＩＪｃｒＹ、率
は実験例１と同様にして求めた。この結果を第３表に示
した。

第３表 くα−キモトリブ万処理によるインシュリン残存率（％
）〉この結果から、トリプシンに対しては３６００．１
８００Ｕ／ｌｌ１１の濃度において、実施例５で得たマ
イクロカプセルはインシュリンを５０％以上酵木分解か
ら保護できることが確認された。

実験例３ 後記実施例で得たインシュリンマイクロカプセル剤のα
−キモトリプシン（シグマ社製）溶液に対するインシュ
リン残存率を測定した。すなわち、調製されたマイクロ
カプセル０．１ｇを、６，７．１３．３．２６．５．５
３．ＯＬＩ／ｌｌ１１の各濃度に調整この結果から、実
施例５で得たマイクロカプセルは、α−キモトリプシン
濃度６．７０／ｄの溶液においては、約５０％のインシ
ュリンを、また実施例６で得たマイクロカプセルは、α
−キモトリブノン轟変度２６．５Ｕ／ｄ溶液でも、イン
シュリンを約８５％酵素分解から保護することかできる
ことを確認した。

実験例４ 後記実施例で得たペンタガストリンマイクロカプセル剤
のトリプシン溶液処理した後のペンタガストリン残存率
を測定した。すなわち、調製されたマイクロカプセル０
．１ｇを１８００，３６００゜７２００Ｕ／ｄの濃度に
調整したトリプシンのＩ）Ｈ７，８４１Ｊ：／酸バッフ
ァー溶液１０！ｌｌｌ１中で、３７℃３時間インキュベ
ートし、ＢＢＩで酵素反応を止めた後、溶液中のペンタ
ガストリン濃度から残存率を算出した。残存率は実験例
Ｉと同様にして求めた。この結果を第４表に示した。

第４表 この結果より、トリプシンに対して実施例７で得たマイ
クロカプセルはペンタガストリンを酵素分解から有為に
保護できることを確認した。

以下に本発明によるマイクロカプセル剤の製造の実施例
を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は
これにより何ら制限されるものではない。

実施例１ メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体［商品
名；オイドラギット５１００、ローム・ファーマ社製］
１４ｇ、ＢＢＩＯ，３９をエタノール４０９に投入、マ
グネチックスターラー（株式会社井内盛栄堂製マルヂス
ターラ−ＨＳ・４８Ｐ）で撹拌した溶液に、希塩酸溶液
５ｇに溶解したインシュリン［シグマ社製］ｏ、ｓｇを
投入し、５分間撹拌する。

この溶液２０９を直ちにシリコンオイル［商品名：シリ
コーンＫＦ９６、信越シリコーン株式会社製］３００９
中に投入し、懸濁させた。撹拌は実験用撹拌機（東京理
化機械株式会社製、ケミスターラ−Ｂ−１００）で行っ
た。この懸濁液を撹拌させながら、ゼラチン［和光純薬
工業株式会社製］水溶液（０，５ｗ／ｖ％）を１０％の
濃度で懸濁させたシリコンオイルｘｏｏ９を投入した後
、３分毎にゼラチン水溶液（０，５ｗ／ｖ％）を３０７
ずつ３回投入した。

１０分間撹拌を続けた後、撹拌を止め、静置して分離し
た水層を分岐ロートで分取し、さらにこの水層液を吸引
濾過して水層液中の粒子を濾取した。

この粒子を２０〜２５℃、１１００１１Ｈで２４時間乾
燥し、４，０９のマイクロカプセルを得た。このマイク
ロカプセルには、インシュリンが２％含有されており、
ＢＢＩは２％含有されている。

実施例２ 実施例１において、ＢＢ［の添加量を０．１５９にする
こと以外は実施例１と同様（こして、インシュリンマイ
クロカプセルを調製した。これにより、インシュリンを
２％、ＢＢＩを１％含有するマイクロカプセル４．０９
を得た。

実施例３ 実施例監において、ＢＢＩを添加しないこと以外は実施
例監と同様にして、インシュリンマイクロカプセルを調
製した。これにより、インシュリンを２％、ＢＢＩは含
有しないマイクロカプセル４．０１を得た。

実施例４ メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体［オイ
ドラギットＬ１００コ１４９、ＢＢＩＯ１３９をエタノ
ール４０９に投入、撹拌した溶液に、希塩酸溶液５ｇに
溶解したインシュリン０．６９を投入し、５分間撹拌す
る。この溶液２０９を直ちに流動パラフィン［関東科学
株式会社製］３０゜９中に投入し、懸濁させた。撹拌は
マグネチックスターラーで行った。この懸濁液を撹拌さ
せながら、ゼラチン水溶液（０，５ｗ／ｖ％）を１０％
の濃度で懸濁させた流動パラフィン１００９を投入した
後、３分毎にゼラチン水溶液（０，５ｗ／ｖ％）を３０
ｔｘＱずつ３回投入した。１０分間撹拌を続けた後、コ
ーティング操作として、この液に上記のメタアクリル酸
・メタアクリル酸メチル共重合体の２０Ｗ／Ｗ％エタノ
ール溶液２５９を流動パラフィン１２０ｇに懸濁したも
のを投入し、３分間撹拌した後、ゼラチン水溶液（０，
５ｗ／ｖ％）を５０Ｉ！ｉずつ２回投入した。このコー
ティング操作を２回繰り返した後、１０分間撹拌を続け
てから撹拌を止め、静置して分離した水層を分岐ロート
で分取し、さらにこの水層液を吸引濾過して水層液中の
粒子を濾取した。この粒子を１５〜２０°Ｃ１１０＋ｖ
＊Ｉ（ｇで１８時間乾燥し、外層にさらに被膜されたマ
イクロカプセル９．０９を得た。このマイクロカプセル
には、インシュリンが２％、ＢＢｒが１％含有されてい
る。

実施例５ 実施例４において、ＢＢｌの添加量を０．６９とするこ
と以外は実施例４と同様にして、インシュリンマイクロ
カプセルを調製した。これにより、インシュリンを２％
、ＢＢ［を２％含有するマイクロカプセル９．０９を得
た。

実施例６ メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体［オイ
ドラギットＬ１００］＋５９、グリココール酸［シグマ
社製コ０．３９、ＢＢ　Ｉ　Ｏ，３ｆ、キモスタチン［
シグマ社製３ｏ、ａ９をエタノール４０ｇに投入、撹拌
した溶液に希塩酸溶液５９に溶解したインシュリン０．
６ｇを投入し、５分間撹拌する。

この溶液２０ｇを直ちに流動パラフィン３００ｇ中に投
入し、懸濁させた。撹拌はマグネチックスクーラーで行
った。この懸濁液にゼラチン水溶液（０，５ｗ／ｖ％）
を１０％の濃度で懸濁させた流動パラフィン１００ｇを
投入した後、３分毎にゼラチン水溶液（０，５ｗ／ｖ％
）を３０．７１”っ３回投入した。

ＩＯ分］ＩＪ１撹拌を続けた後、コーティング操作とし
て、この液に上記のメタアクリル酸・メタアクリル酸メ
チル共重合体の２０　ｍ／Ｗ％エタノール溶液２５９を
流動パラフィン１２０９に＠濁したものを投入し、３分
間撹拌した後、ゼラチン水溶液（０，５ｗ／ｖ％）を５
０−ずつ２回投入した。

この操作を２回繰り返した後、１０分間撹拌を続けてか
ら撹拌を止め、静置して分離した水層を分岐ロートで分
取し、さらにこの水層液を吸引濾過して水層液中の粒子
を濾取した。この粒子を１０−１５℃、ＩＯｚｚＩ−１
ｇで１８時間乾燥し外層にさらに被膜されたマイクロカ
プセル１０．０９を得た。このマイクロカプセルには、
インシュリンか２％、ＢＢＩが１％、キモスタチンが１
％、グリココール酸が１％含有されている。

実施例７ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート［商品
名：Ｉ−ＩＰ−５５、信越化学工業株式会社製コ１４９
、ＢＢＩｏ、３９をエタノール４０９に投入、撹拌した
溶液に、ペンタガストリン［ペニンスラ研究所製］０．
６９を薄めた強アンモニア水［関東化学株式会社製］（
１−＝１００）５ｇに溶かしたものを投入し、５分間撹
拌する。この溶液２０９を直ちに流動パラフィン３００
９中に投入し、懸濁させた。撹拌はマグネチックスター
ラーで行った。こ懸濁液を撹拌させながら、ゼラチン水
溶液（０，５ｗ／ｖ％）を１０％の濃度で懸濁させた流
動パラフィン＋ｏｏｇを投入した後、３分毎にゼラチン
水溶液（０，５ｖ／ｖ％）を３０７ずつ３回投入した。

１０分間撹拌を続けた後、コーティング操作として、こ
の液に上記のメタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共
重合体の２０　ｗ／ｗ％エタノール溶液２５７を流動パ
ラフィン１２０ｇに懸濁したものを投入し、３分間攪拌
した後、ゼラチン水溶液（０，５ｖ／ｖ％）を５０ｄず
つ２回投入した。このコーティング操作を２回繰り返し
た後、１０分間撹拌を続けてから撹拌を止め、静置して
分離した水層を分液ロートで分取し、さらにこの水層液
を吸引濾過して水層液中の粒子を濾取した。この粒子を
凍結乾燥（′ｃ４！結温度−４０℃、真空度０　、　Ｉ
　ｍｔｔｒｌ（ｇ、棚温度２０°Ｃ）して、外層にさら
に被膜されたマイクロカプセル９．０ｇを得た。このマ
イクロカプセルには、ペンタガストリンが２％、［８＋
か１％含有されている。

実施例８ 実施例７で得たマイクロカプセルを０号ゼラチンカプセ
ルに充填（ｌカプセル中２００ｘｙ）して、ペンタガス
トリン４１ｇ含有の硬カプセル剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロテアーゼ・インヒビターおよびアクリル酸樹
   脂誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
   タレートの有機溶媒の溶液に薬物を投入、撹拌し、さら
   に粘稠性液体に懸濁させ、該懸濁液にゼラチン水溶液お
   よび／またはゼラチン水溶液を懸濁させた粘稠性液体を
   加え、析出させて得られるマイクロカプセル剤。
2. （２）プロテアーゼ・インヒビターおよびアクリル酸樹
   脂誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
   タレートの有機溶媒の溶液に薬物を投入、撹拌し、さら
   に粘稠性液体に懸濁させ、該懸濁液にゼラチン水溶液お
   よび／またはゼラチン水溶液を懸濁させた粘稠性液体を
   加え、析出させて得られるマイクロカプセル剤を得るこ
   とを特徴とするマイクロカプセル剤の製造方法。