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CN116327740A - 一种乳铁蛋白贴剂及其在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途 - Google Patents

一种乳铁蛋白贴剂及其在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途 Download PDF

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CN116327740A CN202310211417.1A CN202310211417A CN116327740A CN 116327740 A CN116327740 A CN 116327740A CN 202310211417 A CN202310211417 A CN 202310211417A CN 116327740 A CN116327740 A CN 116327740A
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Abstract

本发明提供了一种乳铁蛋白贴剂及其在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途，乳铁蛋白贴剂作为一种异于常规口服胶囊制剂剂型，具有诸多的优点，大大提高患者用药的安全性。相比于对照组而言，本发明所述乳铁蛋白贴剂可以有效改善患儿的临床症状并快速恢复患儿体内的免疫屏障，患者反复呼吸道感染发生率仅为0.06％，感染后的住院率也仅为0.03％。有效地缓解患儿的临床症状，加快痊愈进程。

Description

一种乳铁蛋白贴剂及其在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗 药物中的用途
技术领域
本发明涉及乳铁蛋白技术领域，更明确地说是涉及乳铁蛋白贴剂在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途。
背景技术
乳铁蛋白(Lactoferrin,LF)是一种多功能的蛋白质，既可作为人体营养来源，补充铁和氨基酸，又可作为预防和治疗人类多种疾病的药物，用于维持肠道内菌群平衡，防止感染和抵抗病毒，抑制肿瘤发生与转移，阻碍体内产生自由基损伤机体等。目前，乳铁蛋白已经成为蛋白质药物开发的热点之一。1988年日本就已有添加了乳铁蛋白的婴儿乳粉上市，GenPharming公司利用乳腺生物反应器生产的人乳铁蛋白于1997年也已经进入临床试验。
儿童反复呼吸道感染在全球临床中较为常见，具有较高的发病率，因病因复杂，病情反复发作，容易影响患儿的生长发育，降低患者的健康水平。近年来，国内外对反复下呼吸道感染的研究颇多，普遍认为病原学治疗为其根本性治疗手段，但是效果往往不够理想，要想快速改善患儿的健康状况，还必须要采用免疫调节剂治疗，通过免疫调节剂来增强患儿的免疫功能，降低疾病的反复发作率，实现治疗的目标。WO2022219643A1公开了一种含有乳铁蛋白和槲皮素的分子复合物的营养组合物，其中乳铁蛋白(Lf)和槲皮素的分子复合物被适当地配制成局部透皮制剂、皮下制剂、眼耳制剂或透皮贴剂。但是该专利说明书中并未公开具体贴剂的制备方法。
另外，临床上常用乳铁蛋白胶囊治疗儿童反复下呼吸道感染，虽然可以改善儿童患者的免疫系统，但是乳铁蛋白胶囊不可避免地会存在生物半衰期短、易失去生物学活性等缺陷，且胶囊制剂也存在药物顺应性差，易形成儿童用药恐惧。
发明内容
针对上述现状，本发明提供了乳铁蛋白贴剂在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途。经证明，乳铁蛋白贴剂作为一种异于常规口服胶囊制剂剂型，具有诸多的优点，大大提高患者用药的安全性。相比于对照组而言，本发明所述乳铁蛋白贴剂可以有效改善患儿的临床症状并快速恢复患儿体内的免疫屏障，患者反复呼吸道感染发生率仅为0.06％，感染后的住院率也仅为0.03％。有效地缓解患儿的临床症状，加快痊愈进程。
具体而言，本发明提供了一种乳铁蛋白贴剂，其特征在于，所述乳铁蛋白贴剂是由乳铁蛋白-壳聚糖微球为药物有效成分。
具体地，所述乳铁蛋白贴剂由药物有效成分、溶剂、高分子材料、压敏胶组成。
优选地，所述的溶剂选自：乙醇、丙二醇、水或三者的组合，溶剂主要用于溶解药物有效成分。
优选地，所述的高分子材料选自：聚酯、聚乙烯、乙烯/醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯、醋酸纤维素等，主要起到承载药物的作用。
优选地，所述的压敏胶选自：聚异丁烯、丙烯酸、硅橡胶等，使给药系统与皮肤紧密结合，具有生物相容性的同时又与给药系统有一定的相容性。
具体而言，本发明还提供了一种乳铁蛋白贴剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
1)制备乳铁蛋白-壳聚糖微球；
2)采用溶剂溶解步骤1)中的乳铁蛋白-壳聚糖微球，并添加压敏胶，搅拌均匀后涂布于含高分子材料的衬底上，经干燥处理，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
优选地，步骤1)乳铁蛋白-壳聚糖微球的制备包括如下步骤：
制备水相：在4℃条件下，将200-400mg壳聚糖粉末溶解于20-40ml冰醋酸水溶液中，制备壳聚糖溶液；将10-30μg乳铁蛋白溶解于2-6ml PBS水溶液中(pH 7.4)，制备乳铁蛋白溶液；将壳聚糖溶液与乳铁蛋白溶液充分混合；
制备油相：将200-400ml液体石蜡油与表面活性剂Span80依次注入三口烧瓶，机械搅拌均匀，搅拌速度：1000rmp/mi n；
制备乳铁蛋白-壳聚糖微球：在4℃条件下，将水相逐滴加入油相，机械搅拌2-6h，搅拌速度：1000rmp/mi n，制备水/油乳浊液；将20-40ml 5％(w/v)的STPP溶液逐滴加入水/油乳浊液，机械搅拌2-6h，搅拌速度：1000rmp/mi n；依次用石油醚、异丙醇以及双蒸水反复清洗乳浊液，得到乳铁蛋白-壳聚糖微球；冰冻干燥后，将乳铁蛋白-壳聚糖微球储存于4℃冰箱。
优选地，步骤2)还包括如下步骤：取乳铁蛋白-壳聚糖微球20-40mg溶于20-40ml冰醋酸中，搅拌使其充分溶解于溶剂中，继续与996-998mg聚异丁烯压敏胶混合，搅拌后超声脱气，然后均匀涂布于经硅酮处理的聚酯防黏衬底(干重6mg/cm2,尺寸5cm×5cm)上，并进行干燥处理，然后盖上厚度为10μm的聚乙烯背衬膜层，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
具体而言，本发明还提供了所述乳铁蛋白贴剂或其制备方法在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途。
进一步优先地，所述乳铁蛋白贴剂的施用方式是贴敷于患者的胸部。
本发明的优点如下：
1)本发明先是构建了含有乳铁蛋白-壳聚糖微球缓释系统，然后在该系统的基础上成功制备乳铁蛋白贴剂，能实现持续可控性缓慢释放具有生物活性的乳铁蛋白。
2)乳铁蛋白贴剂作为一种异于常规口服胶囊制剂剂型，具有诸多的优点：可以避免肝脏的首过效应和对胃肠道的刺激，药物吸收不受胃肠道因素的影响，从而降低用药的个体差异；而且可以有效控制药物的释放速率，长时间维持平稳的血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，保持血药浓度稳定在一个有效浓度范围内，显著减少给药次数和副反应的发生率，并可在副反应发生时及时中断给药，大大提高患者用药的安全性。
3)相比于对照组而言，本发明所述乳铁蛋白贴剂可以有效改善患儿的临床症状并快速恢复患儿体内的免疫屏障，患者反复呼吸道感染发生率仅为0.06％，感染后的住院率也仅为0.03％。有效地缓解患儿的临床症状，加快痊愈进程。除此之外，相比于胶囊剂型而言，贴剂具有较好的药物顺应性，只需贴敷在患儿胸部即可。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下各实施例，仅用于说明本发明，并不用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
乳铁蛋白贴剂制备：
1)制备水相：在4℃条件下，将200mg壳聚糖粉末溶解于20m l冰醋酸水溶液中，制备壳聚糖溶液；将10μg乳铁蛋白溶解于2ml PBS水溶液中(pH 7.4)，制备乳铁蛋白溶液；将壳聚糖溶液与乳铁蛋白溶液充分混合；
2)制备油相：将200ml液体石蜡油与表面活性剂Span80依次注入三口烧瓶，机械搅拌均匀，搅拌速度：1000rmp/mi n；
3)制备乳铁蛋白-壳聚糖微球：在4℃条件下，将水相逐滴加入油相，机械搅拌2h，搅拌速度：1000rmp/mi n，制备水/油乳浊液；将20ml 5％(w/v)的STPP溶液逐滴加入水/油乳浊液，机械搅拌2h，搅拌速度：1000rmp/mi n；依次用石油醚、异丙醇以及双蒸水反复清洗乳浊液，得到乳铁蛋白-壳聚糖微球；冰冻干燥后，将乳铁蛋白-壳聚糖微球储存于4℃冰箱。
4)取步骤3)中的乳铁蛋白-壳聚糖微球20mg溶于20ml冰醋酸中，搅拌使其充分溶解于溶剂中，继续与998mg聚异丁烯压敏胶混合，搅拌后超声脱气，然后均匀涂布于经硅酮处理的聚酯防黏衬底(干重6mg/cm2,尺寸5cm×5cm)上，并进行干燥处理，然后盖上厚度为10μm的聚乙烯背衬膜层，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
实施例2
乳铁蛋白贴剂制备：
1)制备水相：在4℃条件下，将300mg壳聚糖粉末溶解于30ml冰醋酸水溶液中，制备壳聚糖溶液；将20μg乳铁蛋白溶解于4ml PBS水溶液中(pH 7.4)，制备乳铁蛋白溶液；将壳聚糖溶液与乳铁蛋白溶液充分混合；
2)制备油相：将300ml液体石蜡油与表面活性剂Span80依次注入三口烧瓶，机械搅拌均匀，搅拌速度：1000rmp/mi n；
3)制备乳铁蛋白-壳聚糖微球：在4℃条件下，将水相逐滴加入油相，机械搅拌4h，搅拌速度：1000rmp/mi n，制备水/油乳浊液；将30ml 5％(w/v)的STPP溶液逐滴加入水/油乳浊液，机械搅拌4h，搅拌速度：1000rmp/mi n；依次用石油醚、异丙醇以及双蒸水反复清洗乳浊液，得到乳铁蛋白-壳聚糖微球；冰冻干燥后，将乳铁蛋白-壳聚糖微球储存于4℃冰箱。
4)取步骤3)中的乳铁蛋白-壳聚糖微球30mg溶于30ml冰醋酸中，搅拌使其充分溶解于溶剂中，继续与997mg聚异丁烯压敏胶混合，搅拌后超声脱气，然后均匀涂布于经硅酮处理的聚酯防黏衬底(干重6mg/cm2,尺寸5cm×5cm)上，并进行干燥处理，然后盖上厚度为10μm的聚乙烯背衬膜层，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
实施例3
乳铁蛋白贴剂制备：
1)制备水相：在4℃条件下，将400mg壳聚糖粉末溶解于40ml冰醋酸水溶液中，制备壳聚糖溶液；将30μg乳铁蛋白溶解于6ml PBS水溶液中(p H 7.4)，制备乳铁蛋白溶液；将壳聚糖溶液与乳铁蛋白溶液充分混合；
2)制备油相：将400ml液体石蜡油与表面活性剂Span80依次注入三口烧瓶，机械搅拌均匀，搅拌速度：1000rmp/mi n；
3)制备乳铁蛋白-壳聚糖微球：在4℃条件下，将水相逐滴加入油相，机械搅拌6h，搅拌速度：1000rmp/mi n，制备水/油乳浊液；将40ml 5％(w/v)的STPP溶液逐滴加入水/油乳浊液，机械搅拌6h，搅拌速度：1000rmp/mi n；依次用石油醚、异丙醇以及双蒸水反复清洗乳浊液，得到乳铁蛋白-壳聚糖微球；冰冻干燥后，将乳铁蛋白-壳聚糖微球储存于4℃冰箱。
4)取步骤3)中的乳铁蛋白-壳聚糖微球40mg溶于40ml冰醋酸中，搅拌使其充分溶解于溶剂中，继续与996mg聚异丁烯压敏胶混合，搅拌后超声脱气，然后均匀涂布于经硅酮处理的聚酯防黏衬底(干重6mg/cm2)上，并进行干燥处理，然后盖上厚度为10μm的聚乙烯背衬膜层，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
实施例4
随机选取2021年1月-2022年1月儿童反复呼吸道感染患儿90例进行研究，根据治疗方式的选择分为对照组、观察组1和观察组2，每组30例，三组年龄、体质量、性别、下呼吸道感染次数、血红蛋白、身体总铁含量及血清铁蛋白相比无显著差异(P>0.05)。其中，对照组是不经任何给药处理；观察组1是服用乳铁蛋白胶囊(上海博尔腾生物科技有限公司，国食健字：G20060117，规格：0.25g×12粒×5板)，每日三次，每次0.5粒；观察组2是将本发明实施例1所述贴剂粘贴于胸部，每日清晨更换贴剂。患者完全康复前，给患者进行营养支持，在常规治疗和护理的基础上，未进行其他特殊的治疗和护理，并持续监测患者的临床症状。
观察指标:①观察患儿退热时间、咳嗽消失时间、肺部炎症消失时间、反复呼吸道感染发生率、感染后住院率等指标的改善或消失情况；②记录给药后1周清晨空腹状态下免疫功能指标改善情况，分别抽取3ml静脉血，抗凝离心处理后取上层清液，采用琼脂单扩散法测定IgG、IgM、IgA水平；
实验结果如下：
从表1可知，相比于对照组而言，观察组1和2的临床症状均具有一定的改善；但观察组2的临床症状消失时间明显短于观察组1，且患者反复呼吸道感染发生率仅为0.06％，感染后的住院率也仅为0.03％。有效地缓解患儿的临床症状，加快痊愈进程。除此之外，相比于胶囊剂型而言，贴剂具有较好的药物顺应性，只需贴敷在患儿胸部即可。
表1患儿临床症状体征改善情况比较
Figure BDA0004112836040000071
在临床呼吸系统疾病中，下呼吸道感染通常会引起患者体内I gG、I gM、I gA等免疫指标水平下降。为进一步考察本发明所述贴剂的疗效，发明人分别监测了不同处理组下患儿体内的I gG、I gM、I gA等免疫指标水平的变化情况，结果如表2所示，在未经给药处理的对照组中，患儿体内的I gG、I gM、IgA水平在1周内明显出现下降，而在观察组中，患儿体内的免疫指标水平出现了明显的上升现象，尤其以观察组2为极显著，进一步证明本发明所述贴剂能有效改善患者的免疫力，实现有效治疗儿童反复呼吸道感染的目的。
表2患儿免疫功能指标改善情况比较
组别 例数 IgA(g/L) IgM(g/L) IgG(g/L)
对照组 30 0.05±0.12 0.21±0.09 3.40±0.23
观察组1 30 0.21±0.42 0.35±0.25 3.55±0.64
观察组2 30 0.35±0.05 0.53±0.78 3.98±0.55
因此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于儿童反复呼吸道感染治疗的乳铁蛋白贴剂，其特征在于，所述乳铁蛋白贴剂是由乳铁蛋白-壳聚糖微球为药物有效成分。
2.如权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述乳铁蛋白贴剂由药物有效成分、溶剂、高分子材料、压敏胶组成。
3.如权利要求2所述的贴剂，其特征在于，所述溶剂选自：乙醇、丙二醇、水或三者的组合，溶剂主要用于溶解药物有效成分。
4.如权利要求2所述的贴剂，其特征在于，所述高分子材料选自：聚酯、聚乙烯、乙烯/醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯、醋酸纤维素，其主要起到承载药物的作用。
5.如权利要求2所述的贴剂，其特征在于，所述压敏胶选自：聚异丁烯、丙烯酸、硅橡胶，其使给药系统与皮肤紧密结合，具有生物相容性的同时又与给药系统有一定的相容性。
6.权利要求1-5任一项所述乳铁蛋白贴剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
1)制备乳铁蛋白-壳聚糖微球；
2)采用溶剂溶解步骤1)中的乳铁蛋白-壳聚糖微球，并添加压敏胶，搅拌均匀后涂布于含高分子材料的衬底上，经干燥处理，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中乳铁蛋白-壳聚糖微球的制备包括如下步骤：
制备水相：在4℃条件下，将200-400mg壳聚糖粉末溶解于20-40ml冰醋酸水溶液中，制备壳聚糖溶液；将10-30μg乳铁蛋白溶解于2-6ml PBS水溶液中(pH 7.4)，制备乳铁蛋白溶液；将壳聚糖溶液与乳铁蛋白溶液充分混合；
制备油相：将200-400ml液体石蜡油与表面活性剂Span80依次注入三口烧瓶，机械搅拌均匀，搅拌速度：1000rmp/min；
制备乳铁蛋白-壳聚糖微球：在4℃条件下，将水相逐滴加入油相，机械搅拌2-6h，搅拌速度：1000rmp/min，制备水/油乳浊液；将20-40ml 5％(w/v)的STPP溶液逐滴加入水/油乳浊液，机械搅拌2-6h，搅拌速度：1000rmp/min；依次用石油醚、异丙醇以及双蒸水反复清洗乳浊液，得到乳铁蛋白-壳聚糖微球；冰冻干燥后，将乳铁蛋白-壳聚糖微球储存于4℃冰箱。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，步骤2)还包括如下步骤：取乳铁蛋白-壳聚糖微球20-40mg溶于20-40ml冰醋酸中，搅拌使其充分溶解于溶剂中，继续与996-998mg聚异丁烯压敏胶混合，搅拌后超声脱气，然后均匀涂布于经硅酮处理的聚酯防黏衬底(干重6mg/cm2,尺寸5cm×5cm)上，并进行干燥处理，然后盖上厚度为10μm的聚乙烯背衬膜层，经冲切，即可得到乳铁蛋白贴剂。
9.权利要求1-5任一项所述的乳铁蛋白贴剂或权利要求6-10任一项所述的方法在制备用于儿童反复呼吸道感染治疗药物中的用途。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述乳铁蛋白贴剂的施用方式是贴敷于患者的胸部。
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