CN110063946A - 一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法及应用 - Google Patents
一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法及应用，包括以下步骤：步骤1：将10mg/mL的阿帕替尼溶液、质量浓度为0.0315%的海藻酸盐溶液按照体积比为1:23.5的比例混合均匀，得混合溶液A；步骤2：将质量浓度为0.2%的氯化钙溶液以0.1ml/min的速度滴入步骤1制备得到的混合溶液A中，同时搅拌得到混合溶液B；其中混合溶液A与氯化钙溶液体积比为24.5:1.5；步骤3：将质量浓度为0.07%的壳聚糖溶液以0.1ml/min的速度滴入混合溶液B中，充分反应后，离心、洗涤、真空冷冻干燥即可得到所需包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球；所述混合溶液B与壳聚糖溶液体积比为13:1；本发明微球可促进药物在肠道的吸收；提高药物的吸收利用率，可减少药物的口服摄入量，减少药物带来的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及缓释剂的制备，具体涉及一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法及应用。
背景技术
阿帕替尼（甲磺酸阿帕替尼片）作为一种口服制剂，具有治疗晚期胃癌，可延长患者的存活时间的作用；其高度竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，具有阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成的作用。但是由于胃肠道代谢速率较快，胃环境对药物的损伤等导致人体对药物吸收少；目前临床上阿帕替尼每人每日摄入量为750mg，但是这个剂量对患者造成高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应，影响恢复效果。现有的口服阿帕替尼由于在胃环境中被吸收破坏，难以到达肠环境时还保有药物疗效，在治疗肠部癌症疾病时有局限性；并且阿帕替尼成本高，每日较高的摄入量会造成患者的经济负担。
发明内容
本发明提供一种具有缓释作用，副作用小，可靶向治疗肠癌的包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法及应用。
本发明采用的技术方案是：一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将10mg/mL的阿帕替尼溶液、质量浓度为0.0315%的海藻酸盐溶液按照体积比为1:23.5的比例混合均匀，得混合溶液A；
步骤2：将质量浓度为0.2%的氯化钙溶液以0.1ml/min的速度滴入步骤1制备得到的混合溶液A中，同时搅拌得到混合溶液B；其中混合溶液A与氯化钙溶液体积比为24.5:1.5；
步骤3：将质量浓度为0.07%的壳聚糖溶液以0.1ml/min的速度滴入混合溶液B中，充分反应后，离心、洗涤、真空冷冻干燥即可得到所需包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球；所述混合溶液B与壳聚糖溶液体积比为13:1。
进一步的，所述壳聚糖溶液中，含有1%的乙酸。
进一步的，所述步骤3中壳聚糖溶液滴加完毕后静置30min，然后进行离心。
进一步的，所述步骤3中在12000 r/min条件下离心20min，并重复三次。
包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球的应用，所述微球用于制备治疗肠部癌症的靶向药物。
进一步的，所述药物为口服制剂。
进一步的，所述口服制剂一剂中含阿帕替尼2mg。
本发明的有益效果是：
（1）本发明制备得到的壳聚糖海藻酸钠微球可保护阿帕替尼不被胃环境破坏，促进药物在肠道的吸收，达到靶向治疗肠癌的效果；
（2）本发明制备得到的壳聚糖海藻酸钠微球具有pH敏感性，提高药物的靶向区域吸收利用率；
（3）本发明制备得到的壳聚糖海藻酸钠微球可减少药物的口服摄入量，减轻经济负担，减少药物带来的副作用。
附图说明
图1为不同浓度阿帕替尼标准溶液的吸光度图。
图2为本发明实施例制备得到的包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球在人体中的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步说明。
按照以下方法制备包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球，包括以下步骤：
步骤1：配制质量浓度为0.0315%的海藻酸盐溶液，含有质量浓度为1%乙酸的0.07 wt%的壳聚糖溶液；分别将两种溶液磁力搅拌过夜备用；
步骤2：配制浓度为10 mg/mL的阿帕替尼溶液，将10 mg阿帕替尼溶于1ml甲醇溶液中；与23.5 ml步骤1配制得到的海藻酸盐溶液混合，超声均匀分散得到混合溶液；
步骤3：利用微量注射泵将1.5 ml浓度为0.2 wt%的CaCl2溶液以0.1 ml/min的速度注入到步骤2得到的混合溶液中，同时磁力搅拌；
步骤4：将2 ml壳聚糖溶液滴入磁力搅拌的步骤3得到的混合溶液中，速率为0.1 ml/min，滴加完成后静置30 min；12000 r/min高速离心20 min，去除上清液，超纯水洗涤微球；重复三次后，真空冷冻干燥保存，得到壳聚糖海藻酸钠包载的阿帕替尼纳米药物微球粉末。
经测试按照上述方法，制备得到的壳聚糖海藻酸钠包载阿帕替尼微球的载药量为20%～25%。
经SEM拍照，可以看到壳聚糖海藻酸钠微球形貌，其微球直径约500 nm，中空球腔；载药后微球直径稍有变化，药物存在于球腔内部。
阿帕替尼药物的浓度标准曲线如图1所示，分别配制质量浓度为0.005 wt%、0.01wt%、0.015 wt%、0.02 wt%、0.025 wt%、0.03 wt%、0.035 wt%、0.04 wt%的阿帕替尼标准溶液，甲醇为溶剂；利用酶标仪检测在特征波长为348 nm处的各浓度溶液的吸光度值，得到阿帕替尼的药物浓度标准曲线。
将一份按照上述制备方法得到的冷冻干燥后的粉末微球溶于10 ml的pH为1.2的盐酸溶液中，进行药物模拟肠胃环境体外释放实验。将释放体系放入37度摇床中，100次／min，幅度20 mm；每间隔1小时将体系离心取上清液检测吸光度值。
在释放4小时后，将离心好的微球溶于10 ml的pH为7.4的磷酸盐缓冲液中，模拟肠液环境释放；同样摇床中释放，每一小时取样一次，释放结束后，利用酶标仪检测样品中药物阿帕替尼的浓度，制备体外释放曲线（如图2所示）。
从图2中可以看出，在口服1～4小时，药物微球停留在胃部，释放量较少；在服药5小时左右，药物微球进入肠部环境，开始大量释放，在8～9小时出现药物释放最高峰；此时药物基本完全释放，与肠上皮细胞进行结合，发挥药物疗效。
对上述实验制得的载药微球进行细胞毒性，降解速率以及人脐静脉内皮细胞的抑制能力进行检测。壳聚糖海藻酸钠微球包载阿帕替尼微球降低了单独药物的细胞毒性，且可以最后被降解吸收，对内皮细胞的生长具有抑制作用。说明壳聚糖海藻酸钠的纳米微球只改变了药物的吸收能力和对人体的毒性，并没有改变药物的固有效果，是一种有效的药物包载方式。
壳聚糖海藻酸钠微球可以保护药物不被胃环境破坏，同时具有良好的生物相容性可以顺利在体内降解，还可以促进药物在肠道的吸收，提高药物在释放过程中的生物利用率。壳聚糖海藻酸钠微球具有pH敏感性，能够提高口服药物的吸收利用率。壳聚糖海藻酸钠微球作为一种带正电的纳米微球，具有以下功能：
（1）带正电的纳米微球可与带负电的肠上皮细胞结合，增加药物微球的肠停留时间；
（2）在酸性环境下，壳聚糖海藻酸钠微球溶胀减缓，结合更为紧密、形成凝胶，阻止其携带的药物释放；在中性及酸性环境下纳米微球快速溶胀，表面松散且粗糙多孔，促进药物的快速释放；
（3）壳聚糖海藻酸钠微球能被小肠中的微生物分解，生物相容性好，且低毒性。
本发明利用壳聚糖和海藻酸钠结合包载阿帕替尼的药物缓释微球，用于肠部癌症的靶向治疗药物。药物微球可以在口服后进入胃酸环境时（pH约为1.2），微球由于pH敏感性而结合变得紧密，阻止药物阿帕替尼的释放。当药物微球在消化至肠环境时（pH约为7.4），微球破裂释放药物达到控制释放时间的目的。微球表面与肠细胞进行电荷结合，可以促进肠细胞对药物的吸收，增加药物的利用效率，减少口服药物摄入剂量。
现有的包载阿帕替尼微球，多为聚合物高分子微球包载阿帕替尼微球，此微球用于静脉注射，仅具有缓慢释放阿帕替尼的功能，不具有药物选择环境释放的特性；本发明延长了阿帕替尼药物在体内停留的时间，达到缓慢释放的作用，减少了药物的口服摄入量，降低了其带来的副作用；减少胃环境对药物的吸收，使药物主要到达肠部位，达到靶向治疗肠癌的效果。
Claims (7)
1.一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将10mg/mL的阿帕替尼溶液、质量浓度为0.0315％的海藻酸盐溶液按照体积比为1:23.5的比例混合均匀，得混合溶液A；
步骤2：将质量浓度为0.2％的氯化钙溶液以0.1ml/min的速度滴入步骤1制备得到的混合溶液A中，同时搅拌得到混合溶液B；其中混合溶液A与氯化钙溶液体积比为24.5:1.5；
步骤3：将质量浓度为0.07％的壳聚糖溶液以0.1ml/min的速度滴入混合溶液B中，充分反应后，离心、洗涤、真空冷冻干燥即可得到所需包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球；所述混合溶液B与壳聚糖溶液体积比为13:1。
2.根据权利要求1所述一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法，其特征在于，所述壳聚糖溶液中，含有1％的乙酸。
3.根据权利要求1所述的一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法，其特征在于，所述步骤3中壳聚糖溶液滴加完毕后静置30min，然后进行离心。
4.根据权利要求1所述的一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法，其特征在于，所述步骤3中在12000r/min条件下离心20min，并重复三次。
5.如权利要求1-4所述制备得到的包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球的应用，其特征在于，所述微球用于制备治疗肠部癌症的靶向药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服制剂一剂中含阿帕替尼2mg。
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| CN (1) | CN110063946A (zh) |
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