[go: up one dir, main page]

JPH02218696A - 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH02218696A
JPH02218696A JP1290935A JP29093589A JPH02218696A JP H02218696 A JPH02218696 A JP H02218696A JP 1290935 A JP1290935 A JP 1290935A JP 29093589 A JP29093589 A JP 29093589A JP H02218696 A JPH02218696 A JP H02218696A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
insulin
physiologically acceptable
general formula
acceptable salts
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1290935A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2680145B2 (ja
Inventor
Michael Doerschug
ミヒャエル、デールシューク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6366698&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH02218696(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH02218696A publication Critical patent/JPH02218696A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2680145B2 publication Critical patent/JP2680145B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 周知のように、インシュリンおよびインシュリン誘導体
は、真性糖尿病の治療に相当量が必要とされており、産
業的規模で生産されているものもある。かなりの数のイ
ンシュリン組成物および種々の作用ブＯフィール（ａｃ
ｔｉｏｎ　ｐｒｏｆｉ　Ｉｅ）を有する修飾物が既に存
在してるにもかかわらず、種々の生物の個体間および個
体内変異の故に、ざらに他の性質および作用特性を有す
る他のインシュリン製品がなお要求されている。
遅延性作用を有するインシュリン誘導体は、例えば、第
Ｅ　Ｐ　−８１３２，７６９号およびＥＰ−Ｂ第１３２
．７７０号明細書に記載されている。これらは、インシ
ュリンＢ鎖の８３１位置における塩基性修飾を有する特
異的誘導体であり、次の一般式Ｉで表される。
式中、Ｒ１は、ＨまたはＨ−Ｐｈｅを表し、Ｒ３８は、
中性の遺伝学的にコード可能なし一アミノ酸の残基を表
し、 Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表して
おり、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれて
おり、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エ
ステル機能性、アミド機脂性、ラクトンまたはＣＨ４０
Ｈへの還元の形で遊離していてもよい。
これらインシュリン誘導体の特徴は、等電点が５．８〜
８．５の間であることである（等電焦点（１ｓｏｅｌｅ
ｃｔｒｉｃ　ｆｏｃｕｓｉｎｇ）による測定）。イ１ざ
飾されていない天然のインシュリンまたはプロインシュ
リンの等電点（ｐＨ＝５．４）から中性範囲に等電点が
移動する事実は、塩基性修飾の結果の分子表面に位置す
る追加の陽電荷に由来するものである。
これによって、塩基性修飾を有するこれらインシュリン
誘導体は、通常は中性領域で溶解性の、例えば、天然の
インシュリンやプロインシュリンよりも中性領域におい
て溶解しにくい。
一般式Ｉの塩基的イ１！飾を有するインシュリン誘導体
の遅延または補給（ｄｅｐｏｔ）作用は、等電点におけ
る乏しいこれらの溶解性に由来する。上記の二つの開示
によれば、生理的条件下におけるインシュリン誘導体の
再溶解は、追加の塩基性基の除去によって達成されるが
、これは、各誘導体によって、トリプシンまたはトリプ
シン様および／またはカルボキシペプチダーゼＢまたは
カルボキシペプチダーゼＢ様および／またはエステラー
ゼ活性によって行われる。除去される基は、各々の場合
、純粋に生理的な代謝物かそうでなければ容易に代謝さ
れた生理学的に許容される物質である。
インシュリンの塩基的修飾の結果である上記の補給の原
理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）もまた、おもにＡおよびＢ鎖
中の塩基的修飾を有する他のインシュリン誘導体の準備
（ｐｒｏｖ　ｉｓ　１ｏｎ）および対応する使用によっ
てさらに利用されてきた。これに間しては、例えば、Ｅ
Ｐ−Ａ第０．１９４．８６４号およびＥＰ−Ａ第０．２
５４，５１６号明細書を参照されたい。
ＥＰ−Ａ第０．１９４，８６４号明細書に明記されたイ
ンシュリン誘導体おいて、塩基性アミノ酸は、Ｂ２７２
７位置り込まれており、かつ／または中性アミノ酸は、
位置Ａ４、Ａ１７、Ｂ１３および／またはＢ２１に位置
しており、さらに、Ｂ鎖のＣ末端カルボシキル基は、ア
ミドまたはエステル残基でブロックされている。
ＥＰ−Ａ第０．２５４，５１６号明細書に特記されてい
るインシュリン誘導体は、上記のＥＰ−Ａ明細書に明記
のものとよく類似しているが、この場合には、関連医薬
組成物の弱酸性ｐＨ値における安定性を増すために、位
置Ａ２１のアミノ酸Ａｓｎ、を酸性媒体でより安定であ
る他のアミノ酸、例えばＡｓｐなど、で置換することも
できる。周知のように、Ａｓｎ（アスパラギン）は、二
つのカルボキシル基のひとつをアミド基によってブロッ
クしていることでＡｓｐ（アスパラギン酸）と異なって
いる。
アスパラギン　　　　　　アスパラギン酸急速作用性イ
ンシュリン誘導体は、ＡおよびＢ鎖におけるインシュリ
ン分子のさらに他の（１飾の結果、とくに、ＢＩＯ位置
におけるアミノ酸Ｈｉｓの他の適当なアミノ酸による置
換によって得られるといわれる。これは、亜鉛との複合
物（ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成および、ある種の遅延作用
に関与している。ＥＰ−Ａ第０．２１４，８２６号明細
書を参照されたい。
上記の三つの開示に特記されたインシュリン誘導体の全
ては、ＡおよびＢ鎖内において主に修飾がなされており
、遺伝子操作的手法によって調製される。
緒言に述べた欧州特許ＥＰ−Ｂ第０．１３２，７６９号
およびＥＰ−Ｂ第０．１３２，７７０号明細書に明記さ
れているように８鎖のＣ末端に塩基的修飾を有するイン
シュリン誘導体の酸性媒体における安定性を増すための
試み、さらに適当であれは°、それらの作用プロフィー
ルを変えるための試みにおいても、ＡｓｎＱ２１をアミ
ド基を含まない他の遺伝学的にコード可能なアミノ酸で
置換することによって、さらに適当であれば、Ｈｉｓ　
ｅ　＋　ｎを他の遺伝学的にコード可能なアミノ酸で置
換することによって、この目的は有利に達成されること
が見出された。
このように本発明は、５と８．６の間に等電点を有する
一般式ＩＩのインシュリン誘導体および生理学的に許容
されるそれらの塩に間する。
式中、 Ｒ１は、ＨまたはＨ−Ｐｈｅを表し、 Ｒ２は、アミド基を含まない遺伝学的にコード可會旨な
し一アミノ酸を表し、 Ｒ３＠、は、遺伝学的にコード可能な中性Ｌ−アミノ酸
の残基を表し、 Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表して
おり、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれて
おり、適当な部位ζこ存在するこの末端カルボキシル基
は、エステル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはＣ
Ｈ２０Ｈへの還元の形で遊離していてもよく、 Ｘは、遺伝学的にコード可能なし一アミノ酸を表す。
新規インシュリン誘導体および生理学０勺ζこ言午容さ
れるそれらの塩は、適当な医薬組成物の諮り酸性ｐＨ値
において長期間でも安定であって、とくζこＨｉ　５８
１１１も他のアミノ酸で置換されて０た場合ζこ、緒言
の一般式Ｉの塩基的修飾を有する既矢口の（変更されて
いない）インシュリン誘導体ζこ匹敵する変更された（
より短い）作用プロフィールを有する。
一般式■中のＲ１は、好ましくはＨ−Ｐｈｅである。
Ｒ２のための、アミド基を含まない遺伝学的にコード可
能なし一アミノ酸は、 Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｖａｌ、　
Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｕ。
Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ａｒｇ、　Ｌｙｓ、　Ｈｉｓ、　
Ｔｙｒ、　Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ、　Ｐｒｏ、好ましくは、
Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ａｓｐおよ
びＧｌｕ　　であって、とくに好ましくはＡｓｐである
。
Ｒ２Ｏのための、中性の遺伝学的にコード可能なし一ア
ミノ酸は、 Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｖａｌ、　
Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、　Ａｓｎ。
Ｇｌｎ、　Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｔｙｒ、　Ｐｈｅおよ
びＰ「０．であり、Ａｌａ、　ＴｈｒおよびＳｅ言・が
好ましい。
Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有し、かつ、構造中に０〜３０個のα−アミノ酸
が含まれている、生理学的に許容できる有機性基である
。Ｒｊｌの構造中にα−アミノ酸が全く含まれていない
場合には、この残基の適当な塩基性基の例は次のような
ものである。
アミノ−（Ｃ２Ｃａ）−アルコキシ、（ＣＩ−４）−ア
ルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ，）−アルコキシ、ジー（Ｃ
Ｉ−Ｃａ）−アルキルアミノ−（Ｃ２Ｃ６）−アルコキ
シ、トリー（ｃ、−Ｃ４）−アンモニオ−（Ｃ２−Ｃ６
）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ２−Ｃｓ　）−アルキル
アミノ、ｃ（ｃＩ−ｃａ）−アルキルアミノ］−（Ｃ２
−ｃｓ）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ，−Ｃ，）−アル
キルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノまたは［
トリー（ｃＩ−ｃｎ）−アルキルアミノ］−（Ｃ２−Ｃ
，）−アルキルアミノ、とくに、−０−［ＣＨ２］Ｐ、
ＮＲ，、［−ｏ−］　］Ｃａ１２．−ＮｏＲ３−Ｎ　Ｈ
−［ＣＨ２］　ｐ−Ｎ　Ｒ２または−Ｎ　Ｈ−［ＣＨ２
］　ｐ−Ｎ■Ｒ３゜ここで１〕は、２〜６であって、Ｒ
は、同一か互いに異なり、水素原子または（ｃＩ−ｃｎ
）−アルキル基を表す。
Ｒ３１の構造において３個までのα−アミノ酸が関与す
る場合には、これらアミノ酸は、主として中性または塩
基性の天然に存在するし一アミノ酸および／またはこれ
らに対応するＤ−アミノ酸である。
天然に存在する中性のアミノ酸は、とくに、Ｇｌｙ。
ＡＩａ、、Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｖａｔ、　Ｌｅｕ、　
Ｉｌｅ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｎ。
Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｔｙｒ、　Ｐｈｅ、　Ｐｒｏおよ
びＨｙｐ　　である。
天然に存在する塩基性のアミノ酸は、とくに、Ａｒｇ、
　Ｌｙｓ、　Ｈｙｌ、　Ｏｒｎ、　Ｃｉｔおよび旧Ｓで
ある。中性α−アミノ酸のみが含まれる場合には、その
末端カルボキシル基は、Ｒ３１の性質を塩基性にするた
めに、遊離では存在し得ない。これ・に対して、α−ア
ミノ酸がＲ３１構造に含まれていない場合には、カルボ
キシル基はこの場合アミド化されるかまたは塩基性基と
エステル化されねばならない。このための適当な塩基性
基は、例えば、上記の塩基性基があげられる。もちろん
、これら塩基性エステルまたはアミド基は、塩基性のα
−アミノ酸のカルボキシル基をブロックすることもでき
ろ。また、ブロッキングが望ましい場合には、塩基性α
−アミノ酸のカルボキシル基をブロックする可能で適当
なものとしては、中性エステルまたはアミド基、例えば
、　（Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシ、　（Ｃ３−Ｃ６）−
シクロアルキルオキシ、ＮＲ２、（ＣＩ−ＣＳ）−アル
キルアミノまたはジー（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルアミノ
などがあげられる。
もちろん、末端カルボキシル基は、末端アミノ酸がヒド
ロキシアミノ酸であればラクトンの形でもよい。
さらに、末端カルボキシル基は、ＣＨ，ＯＨに還元され
ていてもよい。
Ｒ３１は、好ましくは、上記の天然に存在する１、２ま
たは３個の塩基性アミノ酸からなるが、Ｒ３１は、とく
に好ましくは、Ａｒｇ−ＯＨまたはＡ　ｒ　ｇ−Ａ　ｒ
　ｇ−ＯＨである。
Ｘのための、適当な遺伝学的にコード可能なし一アミノ
酸は、Ｒ２のためのアミノ酸と同じであるが、この場合
には、アミド基を含む遺伝学的にコード可能なし一アミ
ノ酸（ＡｓｎおよびＧｌｎ）も可能である。この場合に
は、事実、後者（ＡＳｎおよびＧｌｎ）が好ましい。Ａ
　ｓ　ｎまたはＣ；　ｌ　１１が位置ＢＩＯに位置する
場合には、アミド基は弱酸性媒体において少なくとも安
定である（位置Ａ２１に位置するＡ　Ｓ　１１またはＧ
ｌｎとは対照的に）。
配列（ＡＩ−Ａ２０）および（８１−８９、ａ１１−８
２９）は、好ましくは、ヒト、ブタまたはウシのインシ
ュリン配列であるが、とくにヒトインシュリン配列が好
ましい。
一般式ＩＩのインシュリン誘導体の例は、以下の通りで
ある。
ＡＳ、Ｇ１２１−ヒトインシュリン−Ａｒｇｇ３’−Ｏ
Ｈに１．Ａ２１−　　　　　　同上 ｃｒｙ自２１−　　　　　　同上 ５ｅ、Ａ２１−　　　　　　同上 Ｔｈｒ１１２’−同上 ＡｌａＡ２１−　　　　　　同上 ＡＳｐｏ２１−ヒトインシュリン−Ａｒｇ”’−Ａｒ３
８３”−０ＨＧ１ｕ口２１−　　　　　　同上 Ｇ１ｙ１１２＋−同上 ５ｅ、４２１−　　　　　　同上 Ｔ１１ｒ””−同上 Ａ１ａｏ２１−　　　　　　同上 Ｊ　ｓ　ｐ　ｂ　２　＋　−Ａ　Ｓ　ｎ　８１　ｉｌ　
−ヒＧ１υＡ２１− に１ｙＧ１２１ ５ｅ、Ａ２１− Ｔｈｒ””− Ａｌａ＾２１− トインシュリンーＡｒｇ”’−０１（ 同上 同上 同上 同上 同上 ＡｓｐＡ２　＋　−Ａｓ０８　＋　Ｉ！−ヒトインシュ
リン−Ａ、ｒｇ”’−Ａｒｇ”２−０）＋に１ｕ″２１
−　　　　　　同上 Ｇｌｙ（１２１−同上 ５ｅ、（４２１−同上 Ｔｈ、Ａ２＋−同上 Ａ１ａ１１２１−　　　　　　同上 一般式ＩＩのインシュリン誘導体は、標準法を用いる部
位支配性（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）突然変異によ
る遺伝子操作によっておもに調製される。
この目的のために、一般式ＩＩの所望のインシュリン誘
導体をコードする遺伝子構造物を構築し、その発現を宿
主細胞にて行う。宿主細胞は、好ましくは、大腸Ｗ　（
Ｅ、　ｃｏｌｉ）などの細菌または酵母、とくにサツカ
ロミセス・セレビシア （Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
）を用いる・　また・遺伝子構造物が融合タンパク質を
コードする場合には、一般式ＩＩのインシュリン誘導体
は、融合タンパク質から遊離される。同様の方法は、例
えば、ＥＰ−Ａ第０．２１１，２９９号、ＥＰ−Ａ第０
．２２７，９３８号、Ｅ　Ｐ−Ａｏ、２２９，９９８号
、ＥＰ−Ａ第０　、２８６　、９５６およびドイツ特許
出願第Ｐ　３８２１１５９．９号（１９８８年６月２３
日付’）　　（ＨＯＥ　８８／Ｆ　１５８）明細書に記
載されている。
細胞を破砕後、融合タンパク質部分を、ハロゲン化シア
ンを用いて化学的に（ＥＰ−Ａ第０．１８０，９２０号
明細書を参照されたい）またはりシスタフイン（Ｉｙｓ
ｏｓｔａｐｈｉｎ）を用いて酵素的に（ＤＥ−Ａ第３，
７３９，３４７号明［Ｆを参照されたい）除去する。
次いで、インシュリン前駆体を、例えば、ＲｌＣ−Ｍａ
ｒｓｈａ１１およびＡ、　Ｓ、　ｌｎｇｌｉｓ　　（”
ＰｒａｃｔｉｃａｌＰｒｏｔｅｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　−Ａ　ｈａｎｄｂｏｏｋ”　　Ａ、　Ｄａｒｂｒｅ
旙、１９８６．４９−５３）の記載の方法による酸化的
５ｕｌｆｉｔｏｌｙｓｉｓに供して、次いで、例えば、
Ｇ、　）Ｉ。
ＤｉｘｏｎおよびＡ、　Ｃ，Ｗａｒｄｌｏｗによる記載
の方法（Ｎａｔｕｒｅ、　１９６０．７２１−７２４）
によって、チオールの存在下で復元（ｒｅｎａｔｕｒｅ
）させて正しいジスルフィド架橋を形成する。
Ｃペプチドを、トリプシンを用いる切断によって、例え
ば、Ｋｅｍｍ、ｌｅｒらの方法（Ｊ、　Ｂ、　Ｃ，，１
９７１，６７８６−６７９１）によって、除去して、一
般式ＩＩのインシュリン誘導体を、既知の方法、例えば
、クロマトグラフィー（例えば、ＥＰ−Ａ第０．３０５
，７６０号明細書を参照されたい）および結晶化によっ
て精製する。
Ｒ２＝ＡＳｐおよびＸ＝Ｈｉ　ｓである一般式ＩＩのイ
ンシュリン誘導体を、便宜的に、塩基的修飾および一般
式Ｉを有する既知のインシュリン誘導体の加水分解によ
フて水性酸性媒体中で調製する（なぜなら、この場合に
はアスパラギンの位置Ａ２１のアミド基のみが加水分解
されねばならないから）。調製は、好ましくはｐＨ値約
２から約４の間にて、とくに好ましくは約２．５にて、
および温度約Ｏから約４０℃までにて、好ましく（よ室
温にて、行う。
本発明によると、一般式ＩＩのインシュリン誘導体およ
び／または生理学的に許容されるそれらの塩（例えば、
アルカリ金属またはアンモニウム塩）は、真性糖尿病の
治療のための医薬組成物の活性物質としておもに用いら
れる。
医薬組成物は、好ましくは注射のための溶液または懸濁
液であって、これは一般式ＩＩの少なくとも一つのイン
シュリン誘導体および／または少なくとも一つの生理学
的に許容されるそれらの塩を、溶液、無定形、および／
または結晶で、好ましくは溶液のかたちで、含む。
組成物は、好ましくは、ｐＨは約２．５から８．５の間
で、とくには約４．０から８．５の間で、適当な緊張剤
（ｔｏｎｉｃｉｔｙ　ａｇｅｎｔ）、適当な保存剤、適
宜に、適当な緩衝液および好ましくはある亜鉛イオン濃
度を含み、もちろん、すべては滅菌水溶液として用いる
。活性物質を除いた組成物の全構成分は、組成物賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）を形成する。
適当な緊張剤の例としては、グリセロール、グルコース
、マンニトール、ＮａＣ１およびＣａＣｌ２、Ｍ　ｇ　
Ｃ１２などのカルシウムまたはマグネシウム化合物があ
げられる。
緊張剤および／または保存剤の選択は、インシュリン誘
導体または生理学的に許容されるそれらの塩の弱酸性ｐ
Ｈ値における溶解性に影響する。
適当な保存剤の例としては、フェノール、ｎｌ−クレゾ
ール、ベンジルアルコールおよび／またはｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル（ρ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉ
ｃ　ｅｓｔｅｒｓ）などがあげられる・用いられる緩衝
物質の例としては、とくに約４．０と８．５の間のｐＩ
Ｉの調整には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、
燐酸ナトリウムなどがあげられる。ｐＩＩの調整に適す
るその他のものは、生理学的に許容される稀酸（代表的
にはＨＣｌ）またはアルカリ（代表的にはＮａ０Ｈ）が
あげろれる。
組成物が亜鉛を含む場合には、ｔｍｌ当り１７１ｇから
２ｍｇ、とくに５μｇから２００ｇｇ、の濃度が好まし
い。
本発明の組成物の作用プロフィールを変化させるために
、非ｔａｇ飾インシュリンを、好ましくはウシ、ブタま
たはヒトインシュリンを、とくに好ましくは、ヒトイン
シュリンを、追加混合することが可能である。
活性物質の好ましい濃度は、１ｍｌ当り約１〜１５００
、また好ましくは５〜１０００、とくに好ましくは約４
０〜４００国際単位に相当する濃度を用いる。
本発明の詳細は、以下の諸例に説明する通りである。
例Ｉ Ｃ；１ｙ（Ａ２１）−ヒトインシュリンＡｒｇ（Ｂ３１
−○Ｈ）の調製のためのプラスミドの構築プラスミドｐ
ｓＷ３は、ドイツ国特許出願第ρ３８２１１５９．９号
（ＨＯＥ　８８／Ｆ　１５８）明細書に記載されている
。プラスミドＤＮＡを制限酵素Ｐｖｕ■および５ａｌＩ
と反応させて、次いでウシアルカリフォスファターゼで
処理する。二つの得られるフラグメントをゲル電気泳動
によって分別して、大きい方のフラグメントを単離する
。このフラグメントをＴ４ＤＮＡリガーゼ反応で次の合
成りＮＡ配列と連結させる。
５’−ＣＴＧ　ＧＡＡ　ＡＡＣ’Ｉ’ＡＣＴＧＴ　ＧＧ
’Ｉ”Ｊ’ＧＡ　’ｌ’ＡＣＱＡＣＣＴＴ　ＴＴＧ　Ａ
ＴＧ　ＡＣＡ　ＣＣＡ　ＡＣＴ　ＡＴＣＡＧＣＴ　−５
’コンピテントにした大腸菌Ｗ３１１０細胞をライゲー
ション混合物で形質転換させる。形質転換混合物を、２
０　Ｉｔ、　ｇ／　ｍｌのＡｐ（アンピシリン）を含む
ＮＡＡｐ−トに塗布して、３７℃で一晩培養する。単一
コロニーから一晩培養物が得られる。
これからプラスミドＤＮＡを得る。このＤＮＡを、制限
酵素分析およびＤＮＡ配列分析によフて特徴付けする。
修飾されたＡ鎖をコードする正しいプラスミドをｐ［Ｋ
１００と称する。発現を、上記ドイツ国特許出願第Ｐ　
３Ｂ　２１１５９．９号明細書中の例３と同様にして行
う。１！藁飾されたモノーＡｒｇ−インシュリンを、こ
のドイツ国特許出願明細書に記載の非イ１套飾モノーＡ
ｒｇ−インシュリンの調製と同様にして調製する。
例２ Ｓｅｔ（Ａ２１）−ヒトインシュリン（ＡｒｇＢ３１−
ＯＨ）の調製のためのプラスミドの構築構築は上記の例
と同様にして行う。合成りＮＡ配列は、しかし、次のよ
うに修飾される。
５’　　−ＣＴＧ　ＧＡＡ　ＡＡＣ’Ｉ’ＡＣ’！’Ｇ
Ｔ　ＴＣＡ　ＴＧＡ　ＴＡＧＧＡＣＣ？１’　？ｆ’Ｇ
　ＡＴＧ　ＡＣＡ　ＡＧＴ　ＡＣＴ　ＡＴＣＡＧＣＴ　
　−５’追加のＢｓｐＨｒ認識配列を有するプラスミド
ｐｌＫ１１０を得る。
例３ Ｇｕｙ　（Ａ２１）−Ａｓｎ　（ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリンＡｒｇ（Ｂ３１−ＯＨ）の調製のためのプラスミ
ドの構築 プラスミドｐ　Ｉ　Ｋ　１００からのＤＮＡを制限酵素
Ｈｐａ　ＩおよびＤｒａｍで切断して、ウシアルカリフ
ォスファターゼで処理する。得られる二つのフラグメン
トをゲル電気泳動によって分別して、二つのフラグメン
トのうち大きい方を単離する。
フラグメントを合成りＮＡ配列 ５’　−ＡＡＣＣＡＡ　ＣＡＣ’ｆｆＧ　ＴＧＴ　ＧＧ
’Ｉ’　ＴＣ’ｌ’　ＡＡＣＴＴＧＴＴＧ　Ｇ’Ｍ’　
ＧＴＧ　ＡＡＣＡＣＡ　ＣＣＡ　ＡＧＡ　ＴＴＧ　　　
−５’と連結させる。次いで、コンピテントにした大腸
ＷＷ３１１０ｇ胞を、ライゲーション混合物で形質転換
させる。得られろプラスミドｐ　Ｉ　Ｉ（１０１のさら
なる特徴付を例１に記載のようにして行う。
例４ Ｓｅｔ　（Ａ２１）−Ａｓｎ　（ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリンの調製のためのプラスミドの構築構築は、例３に
記載のクローニングに相当するが、プラスミドＩ）　Ｉ
　Ｋ　１１０からのＤＮＡから開始する。新たに構築さ
れるプラスミドをｐ　Ｉ　Ｋ　１１１と称する。
例５ サルプロインシュリンの発現プラスミドの構築サルプロ
インシュリンは、Ｃペプチド中の一つのアミノ酸に置換
があることのみでヒトプロインシュリンとは異なってい
る（Ｂ３７−Ｐｒｏはヒトインシュリンのこの位置のＬ
ｅｕが置換されている）。
プラスミドｐＳＷ３をＨｐａ　Ｉおよび５ａｌＩで開裂
して、残りのプラスミドＤＮＡを単離する。
ＤｒａＩＩ［−５ａｉｌサルプロインシユリンフラグメ
ントをＢＰ−Ａ第０　、２２９　、９９８号明細書に記
載のプラスミドｐ　Ｋ　５０から単離する。
二つのフラグメントを７４　　ＤＮＡリガーゼ反応にお
いて合成りＮＡフラグメント ５’　−ＭＣＣＡＧ　ＣＡＣＣＴＧ　ＴＧＣＧＧＴ　Ｔ
Ｃ’！’　ＣＡＣＣＴＡ’１’ＴＧ　Ｇ’Ｘ’ＣＧＴＧ
　ＧＡＣＡＣＧ　ＣＣＡ　ＡＧＡ　ＧＴＧ　　　　　−
５’に連結させる。プラスミド１）ＳＷ２を得て、その
ＤＮＡを以下、ジーＡｒｇ−ヒトインシュリン誘導体を
コードする発現プラスミド構築の出発材料として用いる
。
例６ Ｇｕｙ（Ａ２１）−ヒトインシュリン−Ａｒｇ（８３１
）−Ａ、ｒｇ　（Ｂ３２）−ＯＩＩのｌ！Ｉｉ！のため
のプラスミドの構築 プラスミドｐＳＷ２のＤＮＡを例１の方法にしたがって
Ｐｖｕ１１および５ａｉｌで切断して、例１からの合成
りＮＡと連結させる。その結果、プラスミドｐｓＷ２１
が得られる。
例７ Ｓｅｔ（Ａ２１）−ヒトインシュリン−Ａｒｇ（Ｂ３１
）　−Ａｒ　ｇ　（Ｂ３２）　−ＯＩＩの調製のための
プラスミドの構築 例２と同様にして、ｐＳＷ２　　ＤＮＡから出発してプ
ラスミドｐＳＷ２２を構築する。
例８ Ｇｌｙ　（Ａ、２１）−Ａｓｎ　（ＢＩＯ）−ヒトイン
シュリン−Ａｒ　ｇ　（Ｂ３１）−Ａｒ　ｇ　（Ｂ３２
）−ＯＩＩのｉ１１製のためのプラスミドの構築例３と
同様にして、ｐｓＷ２１　　ＤＮＡから出発してプラス
ミドｐＳＷ２３を構築する。
このために、次の配列を合成りＮＡ配列として用いる。
５’　−ＡＡＣＣＡＡ　ＣＡＣ？ｒＧ　’Ｉ’Ｇ’ｒ　
ＧＧＴ　’ｆ’ｃＴ　ＡＡＣＣＴＡ？Ｉ’Ｇ　ＧＴＴ　
ＧＴＧ　ＡＡＣＡＣＡ　ＣＡＡ　ＡＧＡ　ＴＴＧ　−５
’例９ Ｓｅｔ　（Ａ２１）−Ａｓｎ　（ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリン−８３１（Ａｒｇ）−８３２（Ａｒｇ）−ＯＩＩ
の調製のためのプラスミドの構築 例４と同様にして、ｐＳＷ２２　　ＤＮＡから出発して
例８に記載の合成りＮＡ配列を用いてプラスミドｐＳＷ
２４を構築する。
ヒトインシュリン−Ａ　ｒ　ｇ　”’−Ａ　ｒ　ｇ　”
２−ＯＩＩのＩｇを、１００ｍ１のＨ２Ｏに懸濁させる
。ｐＨをＨＣＩの添加で２．５に調整して、溶液を３７
℃に放置する。１週間後、約半分の材料がＡＳｐ０２１
−ヒトインシュリン−Ａ　ｒｇ８３１−Ａ　ｒ　ｇ”２
−ＯＨに変わっていた。産生物を既知の方法で陰イオン
交換体で出発材料から分別して、溶出分から沈澱させて
、リットル当り１０．５ｇクエン酸、１ｇフェノールお
よび５ｍｌの１％の塩化亜鉛溶液を含む緩衝液中でタン
パク質濃度５ｇ／リットルでｐＨ６，０で結晶化させる
。３９０ｍｇのＡｓｐＱ２’−ヒトインシュリン−Ａ　
ｒ　ｇ　ｅ　３１−Ａ　ｒ　ｇ８３２が得られる。
Ｃ）注射溶液の調製 Ｂからのインシュリン誘導体を、次の組成（１ｆｆ１１
当り）の滅菌賦形剤溶液に１．４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解させる。１８ｍｇグリセロール、１０ｍｇベンジルア
ルコール、８０ｕｇＺｎ２″″　ｐＩ（４，０゜産生物
　　　　　　各時間（ｈ）における血中グルコース、％
初期レベル ｌｈ　　２ｈ　　３ｂ　　５ｈ　　７ｈ本発明 Ａ　Ｓ　Ｉ）　ＩＪ　２　＋−ヒ　トインシュリシＡｒ
ｇ”’−Ａｒｇ”２−０）１　　　９９　６２　５１　
７５　９８比較物 ヒトインシュリン Ａ、、ｇＥ１３＋４ｒ８８３２−ｇＨ７７５２６４８５
鮫 基礎Ｈインシュリン ヘキスト（Ｒ’　　　　　　　７１　４９　５９　８３
　１００本例は、ＡＳｐ１１１２１−ヒトインシュリン
−Ａ　ｒ　ｇ”’−Ａ　ｒ　ｇ８３２−ＯＨがヒトイン
シュリン−Ａ　ｒ　ｇ　”’　−Ａ　ｒ　ｇ　”２−Ｏ
Ｈと同じ有利な基礎プロフィールを有することを示す。
さらに、ＡＳｐ１１２１−ヒトインシュリン−Ａ　ｒｇ
８３１−Ａ　ｒ　ｇ　８３２−Ｑ　）（は、 化合物が選択された条件下で は長時間安定であるという有利な性質を有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、等電点が５と８．５の間にある、一般式IIのインシ
    ュリン誘導体および生理学的に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾１は、ＨまたはＨ−Ｐｈｅを表し、 Ｒ＾２は、アミド基を含まない遺伝学的にコード可能な
    Ｌ−アミノ酸を表し、 Ｒ＾３＾０は、遺伝学的にコード可能な中性Ｌ−アミノ
    酸の残基を表し、 Ｒ＾３＾１は、性質的には塩基性であって５０個までの
    炭素原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表
    しており、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含ま
    れ、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エス
    テル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはＣＨ＿２Ｏ
    Ｈへの還元の形で遊離していてもよく、 Ｘは、遺伝学的にコード可能なＬ−アミノ酸を表す。 ２、一般式II中のＲ＾１がＨ−Ｐｈｅを表す、請求項１
    に記載のインシュリン誘導体および生理学的に許容され
    るその塩。 ３、一般式II中のＲ＾２がＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔ
    ｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕ、とくにＡｓｐのみ、を表す
    、請求項１または２に記載のインシュリン誘導体および
    生理学的に許容されるその塩。 ４、一般式II中のＲ＾３＾０がＡｌａ、ＴｈｒまたはＳ
    ｅｒを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイン
    シュリン誘導体および生理学的に許容されるその塩。 ５、一般式II中のＲ＾３＾１がＡｒｇ−ＯＨまたはＡｒ
    ｇ−Ａｒｇ−ＯＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項
    に記載のインシュリン誘導体および生理学的に許容され
    るその塩。 ６、一般式II中のＸがＡｓｎまたはＧｌｎを表す、請求
    項１〜５のいずれか１項に記載のインシュリン誘導体お
    よび生理学的に許容されるその塩。 ７、一般式II中の配列（Ａ１〜Ａ２０）および（Ｂ１〜
    Ｂ９、Ｂ１１〜Ｂ２９）がヒト、ブタまたはウシインシ
    ュリンの配列、とくにヒトインシュリン配列、である、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載のインシュリン誘導
    体および生理学的に許容されるその塩。 ８、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインシュリン
    誘導体および生理学的に許容されるその塩の、真性糖尿
    病の治療用の医薬組成物のための活性物質としての使用
    。 ９、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式IIのイ
    ンシュリン誘導体の少なくとも一つおよび／または生理
    学的に許容されるその塩の少なくとも一つの有効量を、
    溶解、無定形および／または結晶、好ましくは溶解、の
    形態で含んでなる、医薬組成物。 １０、１ｍｌ当り１μｇ〜２ｍｇ、好ましくは５μｇ〜
    ２００μｇ、の亜鉛を追加して含んでなる、請求項９に
    記載の医薬組成物。 １１、修飾されていないインシュリン、好ましくは修飾
    されていないヒトインシュリン、を追加して含んでなる
    、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
JP1290935A 1988-11-08 1989-11-08 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物 Expired - Lifetime JP2680145B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3837825.6 1988-11-08
DE3837825A DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1988-11-08 Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02218696A true JPH02218696A (ja) 1990-08-31
JP2680145B2 JP2680145B2 (ja) 1997-11-19

Family

ID=6366698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1290935A Expired - Lifetime JP2680145B2 (ja) 1988-11-08 1989-11-08 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5656722A (ja)
EP (1) EP0368187B1 (ja)
JP (1) JP2680145B2 (ja)
KR (1) KR0158197B1 (ja)
AT (1) ATE93868T1 (ja)
AU (1) AU621680B2 (ja)
CA (1) CA1339044C (ja)
DE (3) DE3837825A1 (ja)
DK (1) DK173196B1 (ja)
ES (1) ES2059676T4 (ja)
FI (1) FI100185B (ja)
HK (1) HK1006171A1 (ja)
HU (2) HU213018B (ja)
IE (1) IE63338B1 (ja)
IL (1) IL92222A (ja)
LU (1) LU90614I2 (ja)
NL (1) NL300019I2 (ja)
NO (2) NO177963C (ja)
NZ (1) NZ231272A (ja)
PH (1) PH30695A (ja)
PT (1) PT92220B (ja)
ZA (1) ZA898456B (ja)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011509088A (ja) * 2008-01-09 2011-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
JP2011509269A (ja) * 2008-01-09 2011-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
JP2011526886A (ja) * 2008-07-04 2011-10-20 インスティト ビオテクノロギー イ アンテビオーテコフ 持効型活性を有する新規インスリン類似体
JP2012532177A (ja) * 2009-07-06 2012-12-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 熱及び振動安定性インスリン製剤
US9364519B2 (en) 2011-09-01 2016-06-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US9408893B2 (en) 2011-08-29 2016-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
US9526764B2 (en) 2008-10-17 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1-agonist
US9707176B2 (en) 2009-11-13 2017-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US9950039B2 (en) 2014-12-12 2018-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
US9981013B2 (en) 2010-08-30 2018-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of AVE0010 for the treatment of diabetes mellitus type 2
US10029011B2 (en) 2009-11-13 2018-07-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin and methionine
US10159713B2 (en) 2015-03-18 2018-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment of type 2 diabetes mellitus patients
US10434147B2 (en) 2015-03-13 2019-10-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment type 2 diabetes mellitus patients

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59208181D1 (de) * 1991-12-18 1997-04-17 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von insulinhaltigen Lösungen
ES2161726T3 (es) * 1993-04-27 2001-12-16 Hoechst Ag Formas amorfas monoesfericas de derivados de insulina.
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
DE59711533D1 (de) 1996-07-26 2004-05-27 Aventis Pharma Gmbh Insulinderivate mit erhöhter Zinkbindung
DE19652713C2 (de) * 1996-12-18 2001-11-22 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Reinigung von Insulin und Insulinderivaten durch Chromatographie an stark saurem Kationenaustauscher
AU747926B2 (en) * 1997-10-24 2002-05-30 Eli Lilly And Company Insoluble insulin compositions
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
DE19825447A1 (de) 1998-06-06 1999-12-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung
DE19838097A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur chromatographischen Reinigung von Insulinen
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
ATE328605T1 (de) * 2000-03-24 2006-06-15 Genentech Inc Verwendung von insulin zur behandlung von knorpelkrankheiten
US7316999B2 (en) 2000-06-02 2008-01-08 Novo Nordisk A/S Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
FR2822834B1 (fr) * 2001-04-02 2005-02-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
US7238663B2 (en) * 2001-08-28 2007-07-03 Eli Lilly And Company Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
EP1448222A4 (en) * 2001-10-19 2006-05-17 Lilly Co Eli BIPHASIC MIXTURES OF GLP-1 AND INSULIN
CA2468100A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Eli Lilly And Company Insulin molecule having protracted time action
US7774816B2 (en) * 2002-04-23 2010-08-10 Rovi Technologies Corporation Conflict manager for a video recorder
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
FR2843117B1 (fr) * 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US20040138099A1 (en) * 2002-11-29 2004-07-15 Draeger Eberhard Kurt Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes
EP1787982B1 (en) 2003-04-11 2010-05-12 High Point Pharmaceuticals, LLC 11Beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
BRPI0409600A (pt) * 2003-04-29 2006-04-18 Lilly Co Eli análogo de insulina, composição, método de tratamento de hiperglicemia, e, análogo de pró-insulina
FR2860516B1 (fr) * 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
PL1687019T3 (pl) 2003-11-20 2018-05-30 Novo Nordisk A/S Formulacje peptydowe zawierające glikol propylenowy, które są optymalne do produkcji i do zastosowania w urządzeniach do wstrzykiwań
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
FR2873040B1 (fr) * 2004-07-19 2007-11-30 Flamel Technologies Sa Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP5121707B2 (ja) 2005-07-04 2013-01-16 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー 新規医薬
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
PL1951658T3 (pl) 2005-11-17 2013-02-28 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, preparatyka i zastosowania terapeutyczne
FR2896164B1 (fr) * 2006-01-18 2008-07-04 Flamel Technologies Sa Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation
ES2397659T3 (es) 2006-03-15 2013-03-08 Novo Nordisk A/S Mezclas de amilina e insulina
EP1999120B1 (en) 2006-03-28 2012-06-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity
DK2049475T3 (da) 2006-04-24 2012-03-05 Lilly Co Eli Cyclohexyl-substituerede pyrrolidinoner som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase1
CN102295606A (zh) 2006-05-29 2011-12-28 高点制药有限责任公司 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体
DE102006031962A1 (de) * 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
DE102006031955A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende
US7417517B2 (en) * 2006-07-13 2008-08-26 Motorola, Inc. Method and apparatus for a communications filter
JP2011504871A (ja) 2007-06-01 2011-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む自然に分散可能なプレコンセントレイト
CN101677944A (zh) 2007-06-01 2010-03-24 诺沃-诺迪斯克有限公司 稳定的非含水药物组合物
US8575096B2 (en) 2007-08-13 2013-11-05 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
JP5241849B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
DE102008025008A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025007A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
CN102223797A (zh) 2008-11-21 2011-10-19 高点制药有限责任公司 金刚烷基苯甲酰胺化合物
EP2451471A1 (de) * 2009-07-06 2012-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Langsamwirkende insulinzubereitungen
SG177567A1 (en) 2009-07-06 2012-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Aqueous insulin preparations containing methionine
PL2459171T3 (pl) 2009-07-31 2017-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kompozycja insuliny o długim działaniu
PE20120918A1 (es) 2009-07-31 2012-08-14 Sanofi Aventis Deutschland Profarmacos que comprenden un conjugado de insulina-conector
AU2011202239C1 (en) * 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
SG192038A1 (en) 2011-01-20 2013-08-30 Zealand Pharma As Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
WO2012104834A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Pharmedica Ltd. New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
CN102219851B (zh) 2011-05-09 2012-05-30 甘李药业有限公司 甘精胰岛素结晶的制备方法
WO2013021143A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
EP2771295B1 (en) 2011-10-25 2017-11-22 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10350139B2 (en) 2011-10-25 2019-07-16 Corning Incorporated Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility
CN107583039A (zh) 2012-01-09 2018-01-16 阿道恰公司 Ph为7且至少含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
PL222975B1 (pl) 2012-05-23 2016-09-30 Inst Biotechnologii I Antybiotyków Analog insuliny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym działaniu terapeutycznym oraz zastosowanie analogu insuliny
WO2013173923A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Diamedica, Inc. Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods
EP2854841B1 (en) 2012-06-04 2017-02-22 Diamedica Inc. Human tissue kallikrein 1 glycosylation isoforms
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
FR3001896B1 (fr) 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise
FR3001895B1 (fr) 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
JP6111475B2 (ja) * 2012-12-19 2017-04-12 ウォックハート リミテッド ヒトインスリン又はその類似体もしくは誘導体を含む安定な水性組成物
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
HUE042381T2 (hu) 2013-04-03 2019-06-28 Sanofi Sa Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel
US9707153B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700485B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9849066B2 (en) 2013-04-24 2017-12-26 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9713572B2 (en) 2013-04-24 2017-07-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707155B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9717648B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707154B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9717649B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
CA2932875A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
WO2015104310A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
JP6641280B2 (ja) 2014-01-09 2020-02-05 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
CN104688677B (zh) * 2015-02-05 2018-02-09 通化东宝药业股份有限公司 一种稳定的甘精胰岛素注射液及其制备方法
AR107560A1 (es) 2016-02-24 2018-05-09 Lilly Co Eli Compuesto que disminuye la glucosa en la sangre
FR3052072A1 (fr) 2016-06-07 2017-12-08 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
CN110381976A (zh) 2016-12-05 2019-10-25 努里塔斯有限公司 包括肽wkdeagkplvk的组合物
EP3329930A1 (en) 2016-12-05 2018-06-06 Nuritas Limited Pharmaceuctical compositions
US11857608B2 (en) 2017-03-09 2024-01-02 Diamedica Inc. Dosage forms of tissue kallikrein 1
FR3070264A1 (fr) 2017-08-24 2019-03-01 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3083088B1 (fr) 2018-06-29 2020-10-02 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3083089A1 (fr) 2018-06-29 2020-01-03 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
WO2019110625A1 (fr) 2017-12-06 2019-06-13 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
IL275192B1 (en) 2017-12-07 2025-02-01 Adocia An injectable solution at pH 7 containing at least one basic insulin with a PI of between 5.8 and 8.5 and a copolyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals.
CN111836616B (zh) 2017-12-07 2024-01-16 阿道恰公司 包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的ph 7为7的可注射溶液
TWI813604B (zh) 2017-12-07 2023-09-01 法商阿道洽公司 包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的可注射ph7溶液
CA3097359A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 University Of Utah Research Foundation Glucose-responsive insulin
WO2019243628A1 (fr) 2018-06-22 2019-12-26 Adocia Composition injectable a ph 7 comprenant un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes et au moins une insuline basale presentant au moins un effet prandial et un effet basal
FR3084585B1 (fr) 2018-08-03 2020-11-06 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes
KR102666154B1 (ko) 2018-08-08 2024-05-20 주식회사 대웅제약 지속형 인슐린 아날로그 및 그 복합체
US20200179489A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol
WO2020115334A1 (fr) 2018-12-07 2020-06-11 Adocia Procede de preparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable
KR20200080747A (ko) 2018-12-27 2020-07-07 주식회사 폴루스 인슐린 전구체의 인슐린 효소 전환용 조성물 및 이를 이용하여 인슐린 전구체를 인슐린으로 전환하는 방법
KR20200080748A (ko) 2018-12-27 2020-07-07 주식회사 폴루스 음이온 교환 크로마토그래피를 이용한 인슐린 전구체의 정제방법
KR20200082618A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 폴루스 인슐린 과발현용 램프 태그 및 이를 이용한 인슐린의 제조방법
WO2020245470A1 (fr) 2019-06-07 2020-12-10 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, du liraglutide et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
TWI844709B (zh) 2019-07-31 2024-06-11 美商美國禮來大藥廠 鬆弛素(relaxin)類似物及其使用方法
CN113105536B (zh) 2020-09-11 2023-07-18 美药星（南京）制药有限公司 一种新甘精胰岛素原及其制备甘精胰岛素的方法
CN114805610B (zh) * 2022-06-23 2022-10-04 北京惠之衡生物科技有限公司 一种高表达甘精胰岛素前体的重组基因工程菌及其构建方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5777655A (en) * 1980-09-03 1982-05-15 Hoechst Ag Novel insulin analogue
JPS6042397A (ja) * 1983-07-22 1985-03-06 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 新規なインシユリン誘導体およびそれらの製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326473A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DK347086D0 (da) * 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DK113585D0 (da) * 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
WO1988006599A1 (en) * 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5777655A (en) * 1980-09-03 1982-05-15 Hoechst Ag Novel insulin analogue
JPS6042397A (ja) * 1983-07-22 1985-03-06 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 新規なインシユリン誘導体およびそれらの製造法

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011509269A (ja) * 2008-01-09 2011-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
US8633156B2 (en) 2008-01-09 2014-01-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
US9644017B2 (en) 2008-01-09 2017-05-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
JP2011509088A (ja) * 2008-01-09 2011-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
JP2011526886A (ja) * 2008-07-04 2011-10-20 インスティト ビオテクノロギー イ アンテビオーテコフ 持効型活性を有する新規インスリン類似体
US10117909B2 (en) 2008-10-17 2018-11-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1 agonist
US9526764B2 (en) 2008-10-17 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1-agonist
JP2012532177A (ja) * 2009-07-06 2012-12-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 熱及び振動安定性インスリン製剤
US10029011B2 (en) 2009-11-13 2018-07-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin and methionine
US9707176B2 (en) 2009-11-13 2017-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
US10028910B2 (en) 2009-11-13 2018-07-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1-agonist and methionine
US9981013B2 (en) 2010-08-30 2018-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of AVE0010 for the treatment of diabetes mellitus type 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US9408893B2 (en) 2011-08-29 2016-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
US9987332B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US9364519B2 (en) 2011-09-01 2016-06-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US9950039B2 (en) 2014-12-12 2018-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
US12186374B2 (en) 2014-12-12 2025-01-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
US10434147B2 (en) 2015-03-13 2019-10-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment type 2 diabetes mellitus patients
US10159713B2 (en) 2015-03-18 2018-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment of type 2 diabetes mellitus patients

Also Published As

Publication number Publication date
PT92220B (pt) 1995-07-06
HU210800A9 (en) 1995-07-28
KR0158197B1 (ko) 1998-12-01
US6100376A (en) 2000-08-08
KR900007435A (ko) 1990-06-01
FI100185B (fi) 1997-10-15
NO894424D0 (no) 1989-11-07
DK173196B1 (da) 2000-03-13
US5656722A (en) 1997-08-12
NL300019I2 (nl) 2001-02-01
IE63338B1 (en) 1995-04-19
NO177963B (no) 1995-09-18
NZ231272A (en) 1992-11-25
HU895678D0 (en) 1990-01-28
IL92222A0 (en) 1990-07-26
DE10075022I2 (de) 2002-07-04
HUT52549A (en) 1990-07-28
ATE93868T1 (de) 1993-09-15
HU213018B (en) 1997-01-28
NL300019I1 (nl) 2000-12-01
NO177963C (no) 1995-12-27
LU90614I2 (fr) 2000-09-26
DE10075022I1 (de) 2000-10-05
IL92222A (en) 1999-09-22
DE58905456D1 (de) 1993-10-07
EP0368187A3 (de) 1991-07-03
PT92220A (pt) 1990-05-31
ZA898456B (en) 1990-06-27
ES2059676T3 (es) 1994-11-16
EP0368187A2 (de) 1990-05-16
AU621680B2 (en) 1992-03-19
DK554789D0 (da) 1989-11-07
NO2001023I1 (no) 2001-12-17
PH30695A (en) 1997-09-16
IE893576L (en) 1990-05-08
ES2059676T4 (es) 2012-03-13
DE3837825A1 (de) 1990-05-10
EP0368187B1 (de) 1993-09-01
AU4441289A (en) 1990-05-17
HK1006171A1 (en) 1999-02-12
NO894424L (no) 1990-05-09
FI895259A0 (fi) 1989-11-06
CA1339044C (en) 1997-04-01
JP2680145B2 (ja) 1997-11-19
DK554789A (da) 1990-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02218696A (ja) 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物
US5008241A (en) Novel insulin peptides
US4946828A (en) Novel insulin peptides
US4701440A (en) Insulin derivatives, processes for their preparation and their use, and pharmaceutical agents for the treatment of diabetes mellitus
US4608364A (en) Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus
DE69131317T2 (de) HIV-Proteaseinhibitoren
US4959351A (en) Crystal suspensions of insulin derivatives, processes for their preparation and their use
JP3129722B2 (ja) 新規インスリン誘導体
CA1246478A (en) Process for the preparation of insulin derivatives, the b chain of which is lengthened c-terminally, novel insulin derivatives modified by bases, agents containing these derivatives and their use
EP0194864B1 (en) Novel peptides
JPH05508406A (ja) 新規保護インスリン類似体
Markussen et al. Soluble, prolonged-acting insulin derivatives. I. Degree of protraction and crystallizability of insulins substituted in the termini of the B-chain
JPS6399096A (ja) インシュリン誘導体
JP3131215B2 (ja) 新規インスリン誘導体
US5432261A (en) Motlin-like polypeptide and use thereof
IE53712B1 (en) Process for preparing polypeptide derivatives
US6800606B1 (en) Monomeric analogues of human insulin
CA2057895A1 (en) Stabilized, potent grf analogs
US5091510A (en) Retro-inverso analogues of thymopentin, and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
KR920005659B1 (ko) 인슐린 유도체의 제조방법
ES8105699A1 (es) Un metodo para aislar un polipeptido espasmolitico pancreatico purificado.

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080801

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080801

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090801

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090801

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100801

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120801

Year of fee payment: 15

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130801

Year of fee payment: 16

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term