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JPH02191214A - 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物 - Google Patents

医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物

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JPH02191214A
JPH02191214A JP1293762A JP29376289A JPH02191214A JP H02191214 A JPH02191214 A JP H02191214A JP 1293762 A JP1293762 A JP 1293762A JP 29376289 A JP29376289 A JP 29376289A JP H02191214 A JPH02191214 A JP H02191214A
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JP
Japan
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buprenorphine
transdermal delivery
polar
polar lipid
Prior art date
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Application number
JP1293762A
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English (en)
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ユージーン、ジョージ、ドラスト
Gerald B Kasting
ジェラルド、ブルース、カステイング
Ronald Lee Smith
ロナルド、リー、スミス
Joan B Szkutak
ジョーン、ボルドゥック、スズクタク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc filed Critical Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH02191214A publication Critical patent/JPH02191214A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ヒト及び他の動物の皮膚からの医薬活性物質
デリバリ−（ｄｅｌ　Ｉｖｅｒｙ）用の新規組成物に関
する。特に、本発明は局所適用によるブプレノルフィン
のような親油性薬物の全身投与用組成物に関する。
薬学文献では、医薬活性物質の全身的デリバリ、即ち循
環系を介する内臓への活性剤のデリバリ−に関する多数
の方法について記載している。
典型的には、かかる方法は腸管外（静脈内又は筋肉内注
射による）又は経腸管（経口摂取による）のいずれかで
ある。しかしながら、経皮的な活性物質のデリバリ−１
即ち局所適用組成物から皮膚を介する全身的デリバリ−
に関する方法も記載されている。かか”る組成物は、例
えば軟膏として皮膚に適用される。一方、皮膚に極めて
近接した状態で定量の組成物を含有していて活性剤を皮
膚に接触及び浸透させつる多数の装置が文献で公知であ
る。これらの装置は、“経皮バッチ”として通常呼ばれ
る。
医薬活性剤の経皮投与は、少なくとも理論上多数の利点
を与えるであろう。経皮デリバリ−は腸管外又は経腸管
投与よりもしばしば便利であって、注射又は経口量の繰
返し投与の必要性を解消する。
したがって、治療法への追従はしばしば重要であって、
改善することができる。投与量の正確なコントロールも
得られ、過剰投与を避けることができる。活性剤の血中
レベルは（鋭い“ピーク“なしに）更に安定かつ均一で
あって、それにより副作用を減少できる。更に経皮デリ
バリ−によれば、医薬活性剤の経腸管投与に伴う問題も
避けうる。
例えば、胃腸管吸収速度のばらつき、胃腸管刺激及び肝
臓−次通過代謝が回避される。
しかしながら実際には、経皮投与はある医薬活性剤にと
って困難又は不可能でもある。皮膚は病原体及び毒性物
質に対するバリヤとして機能せねばならず一方体液も含
有していることから、それは高度に非浸透性である。こ
の非浸透性の大半は、正常な発達及び生理学的変化によ
り生じる皮膚層に起因している。
細胞が皮膚基底層で形成された後、それらは最終的に脱
落するまで表面に向けて移動し始める。
それらがこの移動を行うに従い、それらは次第に更に脱
水化かつケラチン化されるようになる。それらが表面に
到達した場合、脱落する直前に、それらは約１０μ厚の
緻密な代謝不活性細胞の薄層を形成する。この層は角質
層と呼ばれる。高度のケラチン化の結果として、角質層
の細胞はやっかいなバリヤとなる。
したがって全身的デリバリ−を果たすためには、経皮投
与は循環系に達するためケラチン化皮膚の緻密な親油性
層及び皮膚の水和基底層を介する活性物質の浸透を要す
る。意外ではないが、この経皮デリバリ−を達成しうる
能力は、（例えば）医薬活性物質の分子サイズ、その親
水性／親油性特性及び活性物質と共に皮膚に適用される
他の物質の存在を含めた多数のファクターに依存してい
る。
文献では、様々な活性物質の経皮デリバリ−を達成する
ために考えられた多数の処方剤で満ちている。典型的に
は、これらの処方剤は単一物質又は少数の物質のデリバ
リ−を最適化している。例えば、Ｒ，Ｗ、ベーカーら、
ファーマキューティカル・テクノロジー、第２６巻、１
９８７年（Ｒ。
１１、Ｂａｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｈａｒｉａｃｅｕ
ｔｌｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０（１９８７）
）参照。様々な親油性活性物質のデリバリ−のために低
級アルキルジオール及び細胞エンベロープ障害化合物を
含有した典型的組成物は、ウィケット（Ｗｉｃｋｅｔｔ
）らの１９８２年１月１３日付公開欧州特許公開第４３
，７３８号明細書で記載されている。コルチコステロイ
ド類デリバリー用の類似組成物は、クーパー（Ｃｏｏｐ
ｅｒ）らの１９８５年１１月１２日付発行米国特許第４
，５５２，８７２号明細書で記載されている。ポリエチ
レングリコールモノラウレートを用いたナロキソン、ナ
ルトレキソン及びナルブフィンの経皮デリバリ−用組成
物は、チェノ（Ｃｈｅｎ）らの１９８６年３月４日付発
行米国特許第４，５７３．　９９５号明細書で記載され
ている。高級モノアルコール類とチオグリセロール類及
び乳酸エステル類のような様々な溶媒とを用いた活性剤
のデリバリ−用組成物は、サイト−らの１９８６年５月
２０ロ付発行米国特許第４，５９０，１９０号明細書で
記載されている。低級アルコール及び脂肪族炭化水素の
ようなアジュバント又は脂肪族カルボン酸の一価アルコ
ールエステルを含有した組成物は、サトーらの１９８６
年６月３日付発行米国特許第４，５９３゜０４８号明細
書で記載されている。プロピレングリコールと脂肪アル
コール又は脂肪酸とを用いたオピオイド類（ｏｐｌｏｌ
ｄｓ）の経皮デリバリ−用医薬組成物は、アンゲスト（
＾ｕｎｇｓＬ）らの１９８６年１２月２日付発行米国特
許第４，６２６．　５３９号明細書で記載されている。
多数のこのようなデリバリ−系が知られているが、それ
らは様々な理由からある活性物質のデリバリ−にとって
・許容されない。例えば、処方剤は適切な全身的デリバ
リ−を得てかつ維持しうるよう皮膚から活性物質の十分
な流入を達成できねばならない。これは、適用可能な皮
膚表面が実務的理由から典型的には約１００ｃｊ　（１
５，５１ｎ２）以下に制限されることから、特に重要で
ある。組成物は、（例えば）皮膚刺激のような副作用を
最少に抑えながら活性物質のデリバリ−もできねばなら
ない。更に、組成物は安定であって、長期貯蔵後も使用
できねばならない。それらは、特別な必要性に合わせて
投薬形を製造するためゲル化剤のような賦形物質とも適
合せねばならない。
発明の要旨 本発明は： （ａ）Ｃ−Ｃジオール類、Ｃ３−Ｃ６トリオール類及び
それらの混合物からなる群より選択される極性溶媒物質
；及び （ｂ）脂肪アルコールエステル類、脂肪酸エステル類及
びそれらの混合物からなる群より選択される極性脂質物
質： を含むキャリア中に安全有効量のブプレノルフィンを含
み、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が約６０：４０
〜約９９＝１の溶媒物質：脂質物質の重量比で存在する
ことを特徴とするブプレノルフィンの経皮デリバリ−用
組成物を提供する。
好ましくは、極性溶媒物質はプロピレングリコールであ
り、極性脂質物質はＣ８−ＣＩ２脂肪アルコールもしく
は脂肪酸のエステルである。極性溶媒物質対極性脂質物
質の比は、約９０：１０〜約９８：２であることが好ま
しい。
ブプレノルフィンのようなある親油性薬物は、低級アル
キルジオール及び脂肪アルコールもしくは脂肪酸のエス
テルを含有したかかる組成物によって有効レベルで全身
投与されうることがここに発見された。特にこのような
組成物によれば、過度の副作用なく　（即ち、例えば皮
膚刺激が少ない）長期にわたりブプレノルフィンを効果
的に投与することができる。これらの組成物は安定であ
って美観上許容され、経皮パッチを含めた様々な投薬形
に適合させうる。
発明の説明 本発明の組成物は、ヒト又は他の動物への投与用に、極
性溶媒物質及び極性脂質物質のキャリア中に親油性の医
薬活性物質（例えば、ブプレノルフィン）を含んでいる
。したがって、本発明で用いられる具体的物質は、薬学
上許容されねばならない。本明細書で用いられるこのよ
うな“薬学上許容される゛成分とは、妥当な利益／危険
比で釣り合って過度の副作用（例えば、毒性、刺激及び
アレルギ一応答）なしにヒト及び／又は動物での使用に
適するものをいう。更に本明細書で用いられる“安全有
効量“という用語は、本発明の方法で用いられた場合に
、妥当な利益／危険比で釣り合って過度の副作用（例え
ば、毒性、刺激又はアレルギ一応答）なしに望ましい治
療応答を得る上で十分な成分量を意味する。具体的な“
安全有効量″は、治療すべき具体的症状、患者の身体的
条件（年齢を含む）、治療期間、（もしあれば）併用療
法の性質及び用いられる具体的処方剤のようなファクタ
ーに応じて明らかに変動する。
詳しくは、本発明の組成物は： （ａ）Ｃ−Ｃジオール類、Ｃ３−Ｃ６）すオール類及び
それらの混合物からなる群より選択される極性溶媒物質
；及び （ｂ）　ｌ１ｌｉ肪アルコールエステル類、脂肪酸エス
テル類及びそれらの混合物からなる群より選択される極
性脂質物質； を含むキャリア中に安全有効量のブプレノルフィンを含
んでおり、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が約６０：４０
〜約９９＝１の溶媒物質：脂質物質の重量比で存在する
ことを特徴とする。
極性溶媒物質及び極性脂質物質は、好ましくは約７０〜
約９９．５％、更に好ましくは約８０〜約９９．５％、
−層好ましくは約９０〜約９９．５％の組合せｊｌ（極
性溶媒＋極性脂質のｆｆ１）で存在する（ここで用いら
れるすべてのパーセンテージは全組成物の重量による）
。
極性溶媒物質対極性脂質物質（極性溶媒二極性脂質）の
重量比は、好ましくは約８０　：　２０〜約９９：１、
更に好ましくは約９０：１０〜約９８：２である。しか
しながら、これらの好ましい範囲は、皮膚を介するブプ
レノルフィンの全身的デリバリ−を最大化させる上で断
定される。極性溶媒二極性脂質の他の比率は、（例えば
）美的特徴を高め、更に皮膚刺激を低下させ又は更に処
方剤の安定性を増加させる上である処方剤において望ま
れるであろう。
極性溶媒：極性脂質の有用な範囲は、具体的溶媒物質中
における具体的脂質物質の溶解性に応じて２相系を包含
する。しかしながら、本発明の組成物は単相系、即ち極
性脂質物質が最終処方剤（活性及びすべての任意物質を
含有する）において極性溶媒物質に完全に可溶性である
場合が好ましい。したがって、例えば極性溶媒物質とし
てプロピレングリコール及び極性脂質物質としてラウリ
ン酸メチルを用いた組成物の場合には、極性溶媒二極性
脂質の比は約９７：３であることが好ましい。極性脂質
物質としてカプリル酸メチルと共にプロピレングリコー
ルを用いた組成物の場合には、比は約９０：１０〜約９
５：５であることが好ましい。
本発明の組成物中におけるブプレノルフィンの安全有効
量は、治療される症状、用いられる具体的組成物の望ま
しい流入特性及び組成物からの望ましいブプレノルフィ
ンデリバリー期間に勿論依存する（ここで用いられる“
流入”とは、ブプレノルフィンが皮膚表面から血流中に
移行する速度である）。本発明の組成物は、約１．　０
〜約４０膳ｇ、好ましくは約２．０〜約２０厳ｇ１更に
好ましくは約３．０〜約１０■ｇのブプレノルフィンを
含有している。
本発明の組成物中で用いられるブプレノルフィンの具体
量も、（ブプレノルフィンの懸濁が望まれない限り）本
組成物の他の成分中におけるブプレノルフィンの溶解性
に応じて変動する。本組成物の他の成分に可溶性である
ブプレノルフィンの最大量（飽和レベル）は、具体的な
極性溶媒物質、極性脂質物質及び存在する任意物質（例
えば、可溶化剤）に応じて変動する。このレベルは日常
的実験によって決定される。好ましくは、ブプレノルフ
ィンは少なくとも約５０％の飽和レベルで存在する。ブ
プレノルフィンは、更に好ましくは少なくとも約８０％
、−層好ましくは少なくとも約９０％の飽和レベルで存
在する。
本発明の組成物は、単位投薬形として提供されることが
好ましい。本明細書で用いられる“単位投薬形”とは、
優れた医学的実務に従い−１１−用量中にヒト又はより
下等の動物の皮膚への局所適用に適した量のブプレノル
フィンを含有した本発明の組成物である。本明細書で用
いられる“局所。
適用とは、パッチから皮膚を介するブプレノルフィンの
流入量が成人の場合（体重的７０ｋｇ）少なくとも約２
０μｇ／ｈｒ、好ましくは約４０〜約１００μｇ／ｈｒ
であるように本発明の組成物が患者の皮膚と直接的接触
状態に又は浸透性界面物質を介して間接的接触状態にお
かれるいずれかの方法を意味する。
本発明の組成物は、皮膚と極めて近接した状態で組成物
を含有する装置、即ち“経皮パッチ”の使用によって投
与されることが好ましい。多数のこのような構造物が薬
学文献で知られている。このようなパッチでは、全部で
好ましくは約１〜約５０ｅｊ（約０．１６〜約７．７５
１ｎ２）　、更に好ましくは約５〜約１０ｃシ（約０．
７８〜約１．５５１ｎ２）の皮膚面積に本発明の組成物
を適用する。
ブプレノルフィン： 本発明の組成物は、安全有効量のブプレノルフィンを含
有している。本明細書で用いられる“ブプレノルフィン
”とは、Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−（１（Ｓ）
　　−ヒドロキシ−１，２，２トリメチルプロピル）−
６１４−エンドエタノ−６，７，８，１４−テトラヒド
ロノルオリバビン及びベントレー（Ｂｅｎｔｌｅｙ）の
１９６９年３月１８日付発行米国特許第３，４３３．７
９１号明細書（参考のため本明細書に組み込まれる）で
記載された関連化合物を意味する。ブプレノルフィンの
薬学上許容される塩も本発明の組成物中で使用可能であ
る。更にブプレノルフィンに加えて、本発明の組成物は
他の活性物質を含有していてもよい。しかしながら、こ
のような付加活性物質はブプレノルフィンの経皮デリバ
リ−又はその望ましい治療効果を実質上妨げてはならな
い。
極性溶媒物質： 本明細書で用いられる“極性溶媒物質″とは、Ｃ３−Ｃ
４ジオール類、Ｃ３−Ｃ６トリオール類及びそれらの混
合物に関する。このような極性溶媒物質としては、例え
ば１．２−プロパンジオール、１．３−プロパンジオー
ル、１，２−ブタンジオール、１．３−ブタンジオール
、１．４−ブタンジオール、１１２．６−ヘキサントリ
オール、１、　２．　５−ペンタントリオール、１．２
．４−ブタントリオール、１．２．５−ヘキサントリオ
ール、グリセロール又はそれらの混合物がある。
好ましい極性溶媒物質としては、１．２−ブタンジオー
ル、１，２−プロパンジオール、グリセロール及び１．
２．６−ヘキサントリオールがある。
特に好ましい極性溶媒物質は、１．２−プロパンジオー
ル（プロピレングリコール）である。
極性脂質物質： 本明細書で用いられる“極性脂質物質”とは、脂肪アル
コールエステル類、脂肪酸エステル類及びそれらの混合
物に関する。これらの極性脂質物質としては、最長炭素
鎖中に炭素原子６〜１８を含み約５０℃（１２２丁）以
下の融点を有するモノエステル類及びジエステル類があ
る。好ましいモノエステル類は、長さが炭素原子８〜１
２の炭素鎖を有する。モノエステル類としては、Ｃ６Ｃ
酸と直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコールとの又は
Ｃ６−０１４アルコールと直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−Ｃ
６酸との飽和モノエステル類がある。本発明で有用なモ
ノエステル類としては、Ｃ−Ｃ酸と直鎖もしくは分岐鎖
Ｃ，−Ｃ６アルコールとの不飽和モノエステル類及びＣ
６Ｃアルコールと直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２−Ｃ６酸との
モノエステル類もある。本発明のジエステル極性脂質物
質としては、Ｃ２−Ｃ８ジカルボン酸と直鎖もしくは分
岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコールとのジエステル類及び０２−
Ｃ８直鎖もしくは分岐鎖ジヒドロキシアルコールとＣ２
−Ｃ６酸とのジエステル類がある。
本発明の組成物中で有用なかかる極性脂質物質としては
、例えばカプロン酸メチル、カプロン酸プロピル、酢酸
ヘキシル、ヘプチル酸メチル、ヘプチル酸ペンチル、酢
酸へブチル、カプロン酸へブチル、カプリル酸メチル、
カプリル酸プロピル、酢酸オクチル、酪酸オクチル、カ
プリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプリン酸ヘキシ
ル、ペラルゴン酸メチル、ペラルゴン酸ブチル、酢酸ラ
ウリル、酪酸ラウリル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸
エチル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル
、Ｃ１２−０１５アルコール類ラクテート、ミリスチン
酸メチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、酢酸ペンタデシル、パルミチン酸メチル、パルミ
チン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、酢酸ヘキサ
デシル、オレイン酸メチル、オレイン酸エチル、オレイ
ン酸ブチル、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、アジピン酸ジイソブチル、マレイン酸ジメチル
、マレイン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジブチル、マ
レイン酸ジヘキシル及びそれらの混合物がある。
好ましい極性脂質物質としては、カプリル酸メチル、カ
プリル酸プロピル、酢酸オクチル、カプロン酸メチル、
カプロン酸プロピル、ラウリン酸メチル及びＣ１２−Ｃ
１５アルコール類ラクテートがある。カプリル酸メチル
、ラウリン酸メチル、並びにカプロン酸メチル及びカプ
リル酸メチルの混合物が、特に好ましい。
任意成分： 本発明の組成物は、本組成物の物理的及び／又は治療効
果を改善する薬学上許容される任意成分′を含有してい
てもよい。このような任意成分としては、例えば追加溶
媒、乳化剤、ゲル化剤、芳香剤、保存剤及び安定剤があ
る。しかしながら、このような任意物質はブプレノルフ
ィンの経皮デリバリ−を過度に妨げてはならない。本発
明の組成物中で有用な任意成分は、参考のため本明細書
に組み込まれる下記特許書類で記載されている：ウィケ
ットらの１９８２年１月１３日付公開欧州特許公開第４
３，７３８号明細書及びクーパーらの１９８５年１１月
１２日付発行米国特許第４，５５２．８７２号明細書。
好ましい任意成分は、極性溶媒物質中において極性脂質
物質及び／又はブプレノルフィンの溶解性を高める溶媒
又は共溶媒物質である。このような溶媒物質としては、
例えば短鎖アルコール類及びエーテル類がある。好まし
い任意溶媒物質としては、エタノール、イソプロパツー
ル及びジメチルイソソルビドがある。このような任意溶
媒物質は、極性脂質物質が極性溶媒物質中において難溶
性の長鎖エステルである（例えば、長さが炭素原子１４
〜１８の炭素鎖を有する）場合が特に好ましい。
水も、本発明の組成物中において溶媒又は共溶媒として
使用可能である。しかしながら、水の存在は、極性脂質
物質及び／又はブプレノルフィンが極性溶媒物質中で飽
和レベルに近い場合に組成物からの流入に悪影響を与え
る。水が飽和系で用いられる場合には、ゲル又はエマル
ジョンが形成されることが好ましい。
増粘剤又はゲル化剤も、本発明の組成物で有用な好まし
い任意物質である。本発明で有用なものの中で増粘剤と
しては、粒状増粘剤及びポリマー増粘剤、例えばグアー
ガム、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリプロピルセルロース、ポリプロピルヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン及びデンプ
ン誘導体がある。
下記の非制限的例は、本発明の組成物、方法及ヒ用法に
ついて示している。
例１ 経皮パッチを本発明に従いブプレノルフィンのデリバリ
−用に製造した。ブプレノルフィン組成物は下記組成で
あった： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　％　（重量）ブ
プレノルフィン　　　　　　　　　　０．８３プロピレ
ングリコールυＳＰ　　　　　　９５．ＢＯラウリン酸
メチル　　　　　　　　　　２，７７ヒドロキシプロビ
ルセルロースＮＰ　　　Ｏ，８０１００，００ バッフル（ｂａｒｒｅｄ）フラスコを（組成物の含水率
を最少にするため）窒素雰囲気下で諸成分をミックスし
うるように配置する。プロピレングリコールをフラスコ
に加え、攪拌下でヒドロキシプロピルセルロースを加え
る。混合物を約１００℃（２１２丁）まで迅速に加熱し
、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させる。溶解後
、混合物を室温（約２７℃、８０丁）まで徐々に冷却し
て、蒸気を最少にする。
次いでラウリン酸メチルを加え、室温て約１５時間攪拌
する。次いで混合物を加熱し、ブプレノルフィンを徐々
に加え、しかる後攪拌下で（約９０℃、１９４上に）加
熱し、ブプレノルフィンを溶解させる。溶解後、組成物
を徐々に冷却する。
冷却後、組成物を窒素雰囲気下で適切な貯蔵容器に移す
。
ポリマーコーティング金属被覆フィルムの５×１２ｃｍ
シート上にレンズ組織の約４Ｘ１０ｃｍシートをおくこ
とにより、パッチ構造物を作製する。
次いでこのフィルムを不織布物質の１０Ｘ１７ＣＩ１１
シートの中央におき、アクリル系接若剤でコーティング
する。
次いで上記ゲル組成物的６００＋ｎｇをレンズ組織上に
おき、均一に広げる。次いで、パッチは術後痛みのある
ヒト患者の皮膚に、ゲル／組織層を皮膚に直接接触させ
た状態で適用される。患者の痛みは緩和される。
上記例において、他の経皮パッチ構造物が実質的に同様
の結果で前記パッチ構造物に代用される。
当業界で公知のものの中で、多数の構造物が本発明で使
用可能である。上記例において、カプロン酸メチル、カ
プロン酸プロピル、酢酸ヘキシル、ヘプチル酸メチル、
ヘプチル酸ペンチル、酢酸へブチル、カプロン酸ヘプチ
ル、カプリル酸メチル、カプリル酸プロピル、酢酸オク
チル、酪酸オクチル、カプリン酸メチル、カプリン酸エ
チル、カプリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸メチル、ペラ
ルゴン酸ブチル、酢酸ラウリル、酪酸ラウリル、ラウリ
ン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキ
シル、Ｃ１２−０１５アルコール類ラクテート、ミリス
チン酸メチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジイソプロ
ピル、アジピン酸ジイソブチル、マレイン酸ジメチル、
リンゴ酸ジイソプロピル、リンゴ酸ジブチル、マレイン
酸ジヘキシル及びそれらの混合物も、実質的に同様の結
果でラウリン酸メチルに代用される。
例２ ブプレノルフィン組成物は、本発明に従い下記組成から
製造される： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　％（ｆｆｉｊｌ
）ブプレノルフィン　　　　　　　　　　ｌ・５プロピ
レングリコール　　　　　　　８９．２カプリル酸メチ
ル　　　　　　　　　８．５ヒドロキシプロピルセルロ
ース　　　　０．８本組成物は、例１の方法と同様の方
法で化合物をミックスすることにより製造される。この
組成物約８００ｍｇを表面積約１０ｃｍの適切なパッチ
構造物中におく。ヒト患者の皮膚に適用された場合に、
鎮痛作用が１８られる。
例３ ブプレノルフィン組成物は、本発明に従い下記組成から
製造される： 成　　分 ブプレノルフィン プロピレングリコール カプリル酸メチル カプロン酸メチル オクタノール ジメチルイソソルビド ％　（重量） ０．９０ ｇ４．２０ ２．５ ２．５ ４．９５ ４．９５ カプリル酸メチル、カプロン酸メチル、オクタツール及
びジメチルイソソルビドを別々にフラスコに加える。次
いでプロピレングリコールを加え、均一溶液が得られる
まで混合物をミックスする。
次いでブプレノルフィンを加え、混合物を約１５分間超
音波処理し、約５０℃（１２２丁）で約３０分間加熱し
、しかる後約３２℃（９０丁）で約５０時間攪拌する。
次いで、組成物約０．５ｍｌを例１で記載されたように
パッチ構造物中におく。
パッチは、痛みのあるヒトの皮膚に適用された場合に鎮
痛作用を示す。
例４ ブプレノルフィン軟膏は、本発明に従い下記組成から製
造される： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　％　（重量）
ブプレノルフィン　　　　　　　　　　１．０１．２−
ブタンジオール　　　　　　７９，５Ｃ１２−Ｃ１５ア
ルコール類ラクテート　　９．０ブリジ（Ｂｒｌｊ）　
７２１　＊１０．０芳香剤　　　　　　　　　　　　　
　０．５”　ＩＣＩアメリカズ社（ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｓ、Ｉｎｃ、）市販のノニオン系乳化剤ポリオキシ
エチレン２１ステアリルエーテル ブリジ２１を溶融し、１，２−ブタンジオール及びＣ１
２−０１５アルコール類ラクテートの加熱混合物とミッ
クスする。ブプレノルフィンを加え、攪拌し、混合物を
冷却する。この組成物は、転移層からの痛みのあるヒト
患者の皮膚に適用された場合に鎮痛作用を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）Ｃ＿３−Ｃ＿４ジオール類、Ｃ＿３−Ｃ＿６
    トリオール類及びそれらの混合物からなる群より選択さ
    れる極性溶媒物質；及び （ｂ）脂肪アルコールエステル類、脂肪酸エステル類及
    びそれらの混合物からなる群より選択される極性脂質物
    質； を含むキャリア中に安全有効量のブプレノルフィンを含
    み、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が約６０：４０
    〜約９９：１の溶媒物質：脂質物質の重量比で存在する
    ことを特徴とするブプレノルフィンの経皮デリバリー用
    組成物。 ２、極性溶媒物質及び極性脂質物質が約７０〜約９９．
    ５％の組合せ量で存在する、請求項１に記載のブプレノ
    ルフィンの経皮デリバリー用組成物。 ３、約１．０〜約４０ｍｇのブプレノルフィンを含有し
    た単位投薬形である、請求項２に記載のブプレノルフィ
    ンの経皮デリバリー用組成物。 ４、極性脂質物質がＣ＿６−Ｃ＿１＿８脂肪酸のモノエ
    ステル類、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿８脂肪アルコールのモノエ
    ステル類、Ｃ＿２−Ｃ＿８ジカルボン酸とＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルコールとのジエステル類、Ｃ＿２−Ｃ＿８ジヒド
    ロキシアルコールとＣ＿２−Ｃ＿６酸とのジエステル類
    及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項
    １に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用組成物
    。 ５、極性溶媒物質が１，２−ブタンジオール、１，２−
    プロパンジオール、グリセロール、１，２，６−ヘキサ
    ントリオール及びそれらの混合物からなる群より選択さ
    れる、請求項４に記載のブプレノルフィンの経皮デリバ
    リー用組成物。 ６、極性溶媒物質が１，２−プロパンジオールである、
    請求項５に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用
    組成物。 ７、極性脂質物質がカプリル酸メチル、カプリル酸プロ
    ピル、酢酸オクチル、カプロン酸メチル、カプロン酸プ
    ロピル、ラウリン酸メチル、Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿５ア
    ルコール類ラクテート及びそれらの混合物からなる群よ
    り選択される、請求項６に記載のブプレノルフィンの経
    皮デリバリー用組成物。 ８、極性脂質物質がラウリン酸メチルである、請求項７
    に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用組成物。 ９、溶媒物質：脂質物質の重量比が約９７：３である、
    請求項８に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用
    組成物。 １０、極性脂質物質がカプリル酸メチルである、請求項
    ７に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用組成物
    。 １１、溶媒物質：脂質物質の重量比が約９０：１０〜約
    ９５：５である、請求項１０に記載のブプレノルフィン
    の経皮デリバリー用組成物。 １２、極性溶媒物質中において極性脂質物質の溶解性を
    高める溶媒物質を更に含む、請求項２に記載のブプレノ
    ルフィンの経皮デリバリー用組成物。 １３、増粘剤を更に含む、請求項２に記載のブプレノル
    フィンの経皮デリバリー用組成物。 １４、（ａ）ブプレノルフィン約３．０〜約１０ｍｇ；
    及び （ｂ）（１）プロピレングリコール及び （２）カプリル酸メチル、カプリル酸プ ロピル、酢酸オクチル、カプロン酸メチル、カプロン酸
    プロピル、ラウリン酸メチル、Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿５
    アルコール類ラクテート及びそれらの混合物からなる群
    より選択される極性脂質物質； を含むキャリア； を含み、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が約９０〜約９
    ９．５％の組合せ量で存在し、上記極性溶媒物質及び上
    記極性脂質物質が約６０：４０〜約９９：１の溶媒物質
    ：脂質物質の重量比で存在することを特徴とするブプレ
    ノルフィンの経皮デリバリー用単位投薬形組成物。 １５、極性脂質物質がラウリン酸メチルである、請求項
    １４に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用単位
    投薬形組成物。 １６、極性脂質物質がカプリル酸メチルである、請求項
    １４に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用単位
    投薬形組成物。 １７、プロピレングリコール中において極性脂質物質の
    溶解性を高める溶媒物質を更に含む、請求項１４に記載
    のブプレノルフィンの経皮デリバリー用単位投薬形組成
    物。 １８、増粘剤を更に含む、請求項１７に記載のブプレノ
    ルフィンの経皮デリバリー用単位投薬形組成物。
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