JP2660839B2

JP2660839B2 - 局所塗布用浸透促進製薬組成物

Info

Publication number: JP2660839B2
Application number: JP62285677A
Authority: JP
Inventors: シイ．パテルダイネッシュ; チャングユーリック
Original assignee: Theratech Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1986-11-14
Filing date: 1987-11-13
Publication date: 1997-10-08
Anticipated expiration: 2012-10-08
Also published as: EP0267617A1; EP0267617B1; ES2042527T3; ATE77559T1; JPS63211241A; DE3779999T2; GR3005030T3; KR880005939A; KR960001373B1; DE3779999D1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬品的に活性の薬剤を皮膚を通って浸透させ
ることを促進する組成物に関するものである。更に詳細
には本発明は広範囲にわたる薬品活性剤の経皮的及び経
上皮送出を容易にする浸透促進剤の二成分組合せに関す
るものである。〔従来の技術〕薬品的に活性の薬剤による浸透に対しての皮膚の抵抗
については文書で良く説明されている。粘膜組織と比較
して、組織角層はつまっており、高度にケラチン化され
ている。比較的薄いが、組織角層の脂質及び蛋白質はつ
まっており、極めて不浸透性である。皮膚のこうした不
浸透性は生物組織の平穏にとって極めて本質的であると
ころから、この不浸透性は病原菌及び有毒材料の浸入及
び体液の流出に対する障壁として作用する。皮膚を通じての薬品の不浸透性は10ないし15セル即ち
約10ミクロンの厚さしかない極めて薄い組織角層の性質
によるものである。この角層は基部層から皮膚表面に向
って移動する細胞により自然に形成される。細胞は基部
層からゆっくりその細胞が剥離する表面迄移動する。細
胞が表面に向って進むのに伴ない細胞は暫増的に水分が
一掃除去されてケラチン化される。薬品的に活性の薬剤を局所的に適用する利点があるた
め各種浸透促進剤が求められている。浸透促進剤は皮膚
を通じての所望の薬品の浸透するフラックスを増加させ
る障壁として皮膚をあらためる１種類以上の化合物であ
る。浸透促進剤は本来、３種類の方法を通じて浸透フラッ
クスを促進させる能力により分類されている。最初の方
法は蛋白質で構成された連続したイオン化による又は水
性による方法である。溶剤による膨潤若しくは蛋白質の
構造上の変化がイオン化方法の浸透をあらためるキーを
提供すると考えられる。界面活性剤は非イオン浸透剤の
遷移より相当高程度にイオン化浸透分子の遷移をあらた
める。DMSO、２−ピロリドン及びジメチルホルムアミド
といった溶剤はこれもイオン化方法を促進させる組織角
層を膨潤出来る。第２の方法はリポイドから成る連続した非イオン方法
である。この方法をあらためるキーはリポイドを流動化
させるように思われ、このリポイドは組織角層において
は結晶質のように見える。DMSO、２−ピロリドン、ジメ
チルホルムアミド、等前述の溶剤もリポイドを溶解若し
くは流動化させ得る。他の溶剤にはグリセロール及びプ
ロピレン・グリコールといった二価アルコールが含まれ
る。第３の方法はリポイド及び蛋白質の異質イオン化−非
イオン化マルチラミネートである。二成分系媒質がこの
マルチラミネート法での促進剤として採用するのに最も
適している。先行技術の二成分系は一般的に『細胞外皮
破壊化合物」と称している各種化合物と結合されたイオ
ン化溶剤の特定の分類から成っている。 1985年８月27日発行のクーパー氏の米国特許第4,537,
776号には浸透促進のため一部の二成分系統を使用する
ことについて詳細に述べている先行技術のすぐれた要約
及び経緯に関する情報が記載してある。その開示内容が
完全であるためその明細書で利用されている情報と用語
を参考として本明細書に記載してある。その特許はＮ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンが溶剤として使用
され、細胞外皮破壊化合物がメチル・ローリット、オレ
イン酸、オレイル・アルコール、モルルイン、ミリスチ
ル・アルコール及びこれらの混合物から成るグループよ
り選択される二成分系を使用することを開示している。同様に、1982年１月13日発行の欧州特許出願第43,738
号は脂肪好性の薬理学的に活性な化合物の送出しのため
細胞外皮破壊化合物の広範な分類と共にその選択された
二価アルコールを使用することを開示している。この引
用例は、また、化粧品として使用可能な材料も浸透剤と
組合せることが出来、溶剤をもたらした二価アルコール
と細胞外皮分解化合物は適用箇所において組成物の活性
成分のみを残すよう迅速且つ完全に蒸発することも開示
している。利用可能な溶剤はエタノール又はイソプロパ
ノールとして説明してある。細胞外皮分解化合物と二価
アルコールが詳細に開示してあるので、欧州特許出願第
43,738号の開示内容も参考として本明細書に導入してあ
る。これらの刊行物に記載してある細胞外皮破壊化合物の
大部分はイオン化ヘッド・グループを有する不飽和脂質
成分である。メトクロプロラミド浸透を促進する二成分系について
は1985年８月21日に発行されたUK特許出願GB第2,153,22
3A号に開示してあり、これはC_8-32脂肪族モノカルボキ
シル酸（C_18-82の場合は不飽和及び／又は分肢又はC
_6-24脂肪族モノアルコール（C_14-24の場合、不飽和及び
／又は分肢）の一価アルコール・エステル及び２−ピロ
リドン、Ｎ−メチルピロリドン等といったＮ−環式化合
物で構成されている。Ｎ−環式化合物は活性剤を支承す
る溶剤機能を果たす一方、エステル若しくはアルコール
は組織角層を開く補薬即ち細胞外皮破壊化合物として作
用するものと定められている。低アルカノールの経皮浸
透性について、R.L.ジュニアーノ編の1981年ニューヨー
ク、オックスフォード大学出版局による薬品注入システ
ム、特性及び生医学的適用はその第159頁においてｎ−
ブタノールを通じての単価アルコールが水の表皮浸透性
とは違いのない表皮浸透性を有することを開示してい
る。然し乍ら、Campbel等の米国特許第4,379,454号;Cam
pbell等の米国特許第4,460,372号及びGale等の米国特許
第4,588,580号は特殊化された経皮若しくは経皮薬品注
入装置での促進剤としてゲル化エタノールの使用を説明
している。〔発明が解決しようとする問題点〕前述の先行技術及び本明細書に導入された開示内容か
ら、一部の二成分系促進剤は脂肪親和性浸透剤を好むこ
とは明らかである。塩及び他の親水性浸透剤の浸透を好
む促進剤成分系の確認はない。その上、二価アルコール
及びＮ−環式溶剤を含有するこれらの二成分系は低濃度
においても相当の皮膚のイライラ（irritation）を生じ
得る。然し乍ら、二価アルコール又はＮ−環式溶剤は二
成分系の必要とされる構成要素として知られている。一
般に、単価アルコールは各種混合物を溶液にするのを助
ける共溶剤として開示されるが、皮膚表面から迅速に蒸
発し、水以上に浸透促進剤として機能することはない。活性浸透剤の経皮注入に関する他の特許若しくは刊行
物は９−（２−ヒドロキシエポキシメチル）グアニンを
含有する局所製薬成分の注入と題する1983年７月12日発
行のクーパー氏の欧州特許出願95,813,A2;皮膚治療組成
物と題する1984年８月29日発行のジュラン等の欧州特許
出願117,080号である。〔問題点を解決するための手段〕本発明は塩を含む脂肪親和性若しくは親水性であり且
つヒト若しくは動物の組織系統に皮膚のイライラを生じ
させない製薬的に活性の薬剤の広範な分野を改善する改
良される組成物とその改良方法に関するものである。本
発明は（ａ）１個以上の細胞外皮破壊化合物及び（ｂ）
C₂又はC₃アルコールの浸透促進二成分系混合物に溶解さ
れ又はこの混合物と混合される薬理的に活性の薬剤を使
用することに基づく浸透する局所用組成物を提供した。この二成分系混合物を採用することにより、脂肪親和
性浸透剤と同様、塩及び他の親水性浸透剤の著しい浸透
が得られること及び細胞外皮破壊化合物及び／又は溶剤
でしばしば見られた皮膚のイライラが本質的に存在しな
いことが判明した。従って、本発明は浸透の特定の種類等に限定されず、
本明細書で以後完全に説明する如く二成分系混合物内に
導入されることで反応する治療上活性のある全ての化合
物とその使用を含むものである。また、本発明は二成分系混合物と組合った浸透剤の有
効量をヒト若しくは動物に局所的に付ける処理方法に関
するものである。以下の定義内容は使用時及び本発明に適用する場合、
米国特許第4,537,776号に含まれている定義と一致して
いる。『局所的施薬』又は『局所的塗布』とは、口腔又は膣
腔の皮膚又は粘膜を含む特に外皮若しくは粘膜といった
上皮組織の上に直接付けるか又は拡げることを意味して
いる。『安全且つ有効』とは、治療に付随する妥当な利点／
危険の比率にて所望の全身的効果と作用若しくは局所的
活性をもたらせ浸透組成物の充分な量を意味している。
健全な医学的判断の範囲内で使用される浸透剤の量は処
理されている特定の状態、その状態のきびしさ、処理の
持続時間、採用された特定の浸透剤化合物、その化合物
の濃度、患者の容態、実施されている現在の治療及び患
者若しくは臨床の医師若しくは他の施術者の知識と専門
意見の範囲内での他の因子に応じて変化する。『毒物学的若しくは製薬的に受容可能』とは、この用
語が示す如く、妥当な利点／危険の比率に比例する過度
の毒性、イライラ、アレルギー反応等の無い状態でヒト
及び動物の組織と接触して使用するのに適している他の
対比可能な薬品、薬剤又は不活性成分と同様、製薬活性
剤（又は浸透剤）を意味する。『を含む』という用語は重要な二成分系浸透促進媒質
及び製薬的に活性の浸透剤が使用される限り不活性成
分、閉塞剤及び化粧用媒質と同様、他の各種対比可能な
薬剤と薬物を本発明の組成物と方法内で共同して採用可
能であることを意味している。『苦痛箇所』とは、病状、不快、感染、炎症又は病巣
の局所化された領域及びそのすぐ隣りの領域を意味して
いる。『塗布箇所』とは、機械的保持解除具、パッチ又はほ
うたい等によるか又はこれらによらずに局所的塗布に適
した箇所、例えば、耳の後ろ、腕、背中、胸、胃、足、
足の甲等を意味している。『浸透促進』とは等しい化学的電位差で他の組成物と
比較した場合、本発明の二成分系浸透促進担体若しくは
媒質が導入される活性浸透剤の著しい経皮若しくは経上
皮注入をもたらすことを意味している。異なる担体媒質
内の薬品の溶解度が変化すると、皮膚を通じての薬品の
移動に影響が出るので、等しい化学的電位差が重要であ
る。米国特許第4,537,776号に説明された如く、薬剤が
媒質Ａ内で24％迄溶解可能であり、媒質Ｂ内で４％迄溶
解可能であれば組成物は等しい化学的電位差よりむしろ
等しいパーセント濃度で比較すべきであり、溶解度の低
い担体は溶解度の高い媒質に対し移動上誤った６倍の差
を示すことになろう。従って、浸透促進を評価する等し
い化学的電位差を確実にする最も簡単な方法は飽和溶液
又は各種促進剤の組合せにおける活性浸透剤の等しい飽
和パーセント、例えば50％飽和の溶液を使用することで
ある。本明細書で使用された例においては促進剤の組合
せは活性促進剤成分で飽和される。本明細書で使用された如く、全てのパーセントと比率
は別段の定めがある場合を除き全体の組成物の重量によ
り表わす。『浸透する』、『活性』、『薬剤的に活性』、『薬理
学的に活性』、『薬品剤』、『薬理剤』、『薬品的に又
は薬理学的に活性の薬剤』、『化学薬品』、『治療剤』
及び『薬剤』という用語は本明細書では相互変換可能に
使用される。本発明の組成物では最低でも細胞外皮破壊化合物及び
エチル・アルコール・プロピル・アルコール若しくはイ
ソプロピル・アルコールから成るグループより選択され
た低アルコールを含む二成分系媒質若しくは担体内で局
所的活性を生み出す若しくは保有することが出来る浸透
剤が必要である。本組成物はまた、化粧品的アピール若しくは利用性を
促進する他の任意の要素、即ち濃化剤、色素、芳香剤、
香水等も含むことが出来る。二成分系浸透組合せは本質
的には皮膚のイライラ特性には無関係である。然し乍
ら、浸透促進剤と組合っている浸透剤は或る程度イライ
ラを生じさせる。然し乍ら、所望ならば、皮膚のイライ
ラを低減化する傾向のある他の要素を組成物内に導入出
来る。本発明の二成分系浸透促進剤の組合せは塩を含む製薬
的に活性の浸透剤の主要成分の浸透を著しく高める。こ
れらの浸透剤は脂肪親和性若しくは親水性若しくは部分
的な脂肪親和性若しくは親水性のものに出来る。二成分の組合せはエタノール、プロパノール及びイソ
プロパノールから成るグループより選択した１種類以上
の細胞外皮破壊化合物と低アルカノールを含む。細胞外皮破壊化合物は当技術においては局所薬品製剤
に有用なものとして公知である。これらの化合物は組織
角層細胞外皮のリポイド構造も破壊若しくは乱すことに
より浸透を助けるものと考えられる。これらの化合物の
包括的リストについては参考例として本明細書に導入し
てある1982年１月13日発行の欧州特許出願第43,738号に
説明してある。その特許出願で開示された構造式に対す
る一部の追加内容は一部のグリセロールエステルを含む
ようにしてある。この開示の目的上、Ｒを約７ないし約
16炭素原子の直鎖アルキル、約７ないし約22炭素原子の
非末端アルケニル又は約13ないし約22炭素原子の分肢鎖
アルキルとし、Ｘを−OH、−COOCH₃、−COOC₂H₅、−OCO
CH₃、−SOCH₃、−Ｐ（CH₃）₂O、−COOC₂H₄OC₂H₄OH、−C
OCH（CHOH）₄CH₂OH、−COOCH₂CHOHCH₃、−COOCH₂CHCH₂O
R²、−（OCH₂CH₂）_mOH、OR²又は−COOR¹、又は−CON−R
¹とし、ここでR¹を−Ｈ、−CH₃、−C₂H₅、−C₃H₇又は−
C₂H₄OHとし;R²を−Ｈ、又は約７ないし約22炭素原子の
非端末アルケニルとし;mを細胞外皮破壊化合物の比であ
る２−６とし、C₂又はC₃アルコール化合物は重量比で約
1:50ないし約50:1の範囲にあるようにした化学式Ｒ−Ｘ
により細胞外皮破壊化合物が含まれることを述べれば充
分である。多くの特定の細胞外皮破壊化合物については欧州特許
出願第43,738号に掲記してある。本発明の浸透促進組成
物を作成するためエタノール、プロピノール又はインプ
ロパノールと組合せて使用するのに適した細胞外皮破壊
化合物にはオレイン酸、オレール・アルコール、グリセ
ロール・トリオレート、グリセロール・ジオレート、グ
リセロール・モノレート（ホノルイ）メチル・オレート
及びメチル・ローリットとその混合物が含まれる。オレ
イン酸及びグリセロール・ジオレートとその混合物が特
に好適である。細胞外皮破壊化合物に対するアルコールの重量対重量
の比が約50:1ないし約1:50になったC₂−C₃アルコールと
前述した細胞外皮破壊化合物の二成分系混合物が本明細
書で説明した浸透剤に対し著しく促進された浸透をもた
らす。アルコール対細胞外皮破壊化合物の重量対重量の
比は約1:9ないし9:1が好ましい。本発明の組成物は典型的には前述した比が採用してあ
るC₂又はC₃アルコールと細胞外皮破壊化合物の浸透促進
二成分系混合物の全体の組成物の約40ないし99.99％、
好適には約70ないし99.99％の重量を含む。正確な％は
当技術の熟知者により容易に決定可能である。全て必要
とされることは他の成分と結合して若しくは結合せずに
活性浸透剤の有効量を浸透促進組成物内に導入すること
である。本発明の二成分系浸透促進剤は広範囲の製薬活性浸透
剤を含むよう公式化出来る。これらの浸透剤の組合せの
顕著な利点の１つはその組合せが塩を含む脂肪親和性及
び親水性浸透剤の両者の浸透を促進させ、実質上、皮膚
をイライラさせる効果のないことである。本発明の組成
物は米国特許第4,537,776号に説明された如く、『ター
ゲット』領域即ち（１）皮膚の表面；（２）組織角層自
体内；（３）組織角層真下の活性表皮と上皮において；
（４）皮内及び皮下の各種腺及び構造（例えば、皮下脂
肪、皮膚血管）；及び／又は（５）全体的システム（即
ち全身的効果）に活性浸透剤を送入するのに利用可能で
ある。この点に鑑み、本発明は活性浸透剤の特定の型式又は
種類に限定されない。本明細書に含まれる因子に基づ
き、どの浸透剤を利用出来るか決定するのは当技術にお
ける通常の知識を有する者の範囲内にある。浸透剤の正
確な濃度、アルコールに対する細胞外皮破壊化合物の比
等といった最適の条件を決定するため多くの慣用的な実
験若しくは試験を要求できる。また、一部の浸透剤は細
胞外皮破壊化合物及び／又はアルコールの或る特定の種
類で最良に採用出来る。浸透剤、細胞外皮破壊化合物及
びC₂及びC₃アルコールの考えられる全ての組合せと比率
の選択は試みられなかった。然し乍ら、各種活性浸透剤と代表的サンプリングの公
式化を基にすれば細胞外皮破壊化合物とC₂又はC₃アルコ
ールの二成分組合せにより製薬的に活性の浸透剤の広範
な範囲の浸透を促進させる機能のあることは明らかであ
る。こうした薬剤には限定無しに例えば、抗菌剤、抗バ
クテリア剤、抗生物質、アンチマイオバクテリア剤、ア
ンチマレリアル剤、アンチメビックス、駆虫剤、アンチ
フンガルス、抗ビールス剤、ネオプラスチック剤、免疫
反応に影響を及ぼす薬剤、血液カルシウム調整剤、ペプ
チド多び蛋白質ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモ
ン、グルコース調整に有用な製剤、抗血液凝固剤、抗血
栓剤及び止血剤、抗リポイド過多血剤、強心剤、チオミ
ネチック剤及び抗甲状腺剤、アドレナリン剤、抗緊張
剤、コリン刺激剤、抗コリン刺激剤、抗鎮痙剤、抗潰瘍
剤、骨格平滑筋弛緩剤、ヒスタミンH₂−受容体拮抗剤及
び拮抗剤、プロスタグランジン、アレルギー反応の一般
的抑制剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、鎮痛剤、鎮咳
剤、鎮静催眠剤、鎮痙剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗機
能低下剤、無食欲剤、非ステロイド抗炎症剤、ステロイ
ド抗炎症剤、骨活性剤、抗通風剤、ビタミン、診断薬、
サンスクリーン剤といった米国特許第4,537,776号に説
明されたものが含まれる。これらの薬剤は適宜、全身的
効果、局所的効果又はその両方を目的に使用可能であ
る。製薬的に活性の浸透剤の例は当技術において良く知
られており、他の文献と同様、米国特許第4,537,776号
に示された文献に見られ掲記されている。例えば、活性
薬剤はその承認された商業的に入手可能な式、その推奨
される調合、不利な反応、副作用等がリットン・インダ
ストリーズ社の子会社であるメディカル・エコノミック
社発行の医師用卓上年鑑便覧に掲記してある。製薬的に活性の浸透剤は任意の安全性と有効性のレベ
ルにて又は安全且つ有効な量にて本発明の組成物と方法
において使用可能である。投薬は、その薬剤がどの程度
活性があるか、浸透促進組成物内でどの程度溶解可能
か、その薬剤が適用される回数、その使用が（『苦痛箇
所』に適用される）局所的なもの又は（『塗布箇所』に
適用する）全身的なものか否か、２種類以上の活性浸透
剤を組合せるべきか否か、治療を受けている特定の患者
等といった各種変数の関数になることは明らかである。いずれにせよ投薬は所望の結果を達成する最小量のも
のとなり、施薬期間はこの結果を達成するため出来るだ
け短かくなる。一般に米国特許第4,337,776号に開示された投薬と投
薬方法は本発明に適している。活性浸透剤のレベルは約
0.01ないし30％のレベルが好適になっている全体の組成
物の約0.01重量％ないし約40重量％に変わり得る。約0.
05ないし15％のレベルが特に好適であり、約0.1ないし1
0％のレベルが多くの活性浸透剤に対して特に好適であ
る。然し乍ら、一部の活性浸透剤に対しては所望の結果
を得るため前述の値以上若しくは値以下を使用すること
が要求されよう。従って本発明はそれが安全で且つ効果
的である限り活性浸透剤の特定の量に向けられない。活性浸透剤の概説については米国特許4,537,776号及
び発行された欧州特許出願第43,738号に記載してあり、
本願では参考として導入してある。然し乍ら、説明の目
的上、活性剤の更に簡潔なリストを以下に掲げる。利用可能な典型的な抗高血圧剤には限定なしにミノキ
シジル、マゾロール、パルギリン、ビンドーロル、プロ
プラノロール、レゼルピン、チモロール、トリメタファ
ン、メトプロロール、ヒドロクロロチアジド、ヒドララ
ジン、フロセミド、クロニジン及びクロルサリドンが含
まれる。利尿剤には限定なしに、ベンツチアジド、ブチアチ
ド、チクロペンチアジド、チクロチアジド、メトラド
ン、トリアムテレーネ、クロルアザミル、クラゾライ
ム、ヒドロフルメチアザイドが含まれる。無食欲剤の典型的な例は限定なしにアンフエタミン、
メタフエタミン、クロロフエンタミン、クロロテルミ
ン、フエナテルミン、フエナジメトラジン、メジンドー
ル、オキサゾリン、フエノキシアルビルネアミンが含ま
れる。糸状菌抑制剤と糸状菌殺菌剤には限定なしに、チアベ
ンザゾール、クロロオキシン、フアンジマイシン、グリ
セオフルビン、クロロダントイン、サリチル酸、ニシタ
チン、クロトリマゾール、フエザチオン、ソシアムピリ
チオン、アンフオテリチンＢ、５−フロオロチトシン、
ハロプロジン、ビハンピン、ピマリシンが含まれる。限定なしに、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、メタド
ーン、テバイン、オルピアリン、ブプレノルフイン、モ
ルヒネ、デンゾモルフアン、アセトアミノフエン、ブト
ルフアノール、ジフルニザール、フエノプルフエン、フ
エンタニール、ヌエンタニール・クエン酸塩、ヒドロコ
ドーン、イブプルフエン、オキシモルフオン、ペンタキ
シン、ナプロキシン、ナルブヒン、メフェナミン酸、メ
パリジン及びジヒドロエルゴタミンを含む広範囲の鎮痛
剤を利用可能である。例示的な鎮咳剤には限定なしに、ジフェニヒドラミ
ン、グアニフェネシン、ヒドロモロフオン、エフェドリ
ン、フェニルプロパノールアミン、チオフイニン、コデ
イン、ノスカピン、デボプロポキシヌエーン、カルベタ
ペンタン、クロルペンジアノール及びベンツオナタデが
含まれる。利用出来る鎮静剤の中には限定無しで、クロルアルヒ
デレート、ブタバルビタール、アルプラゾラム、アモバ
ルビタール、クロロジアゼポキシド、ジアゼピン、メポ
バルビタール、セコバルビタール、ジフェニヒドラミ
ン、ケチナメート、フルラゼパン、ハラゼパン、ハロペ
リドール、プロクロルペラジン、オキサゼパン及びタル
ブタールが含まれる。強心剤の例は限定なしにクイニジン、プロプラノロー
ル、ニフェニジピン、プロケイン、ドブタミン、デイギ
トキシン、フェニトイン、ニトロプルシド・ナトリウ
ム、ニトログリセリン、ベラピミール、HCl、ジゴキシ
ン、ニカルジピン、HCl及びイソスルバイドジナイトレ
ートである。抗菌剤は限定なしでエリスロハイシン、サフロナミ
ド、リンコマイシン、グリンダマイシン、テトラサイク
リン、クロロテトラサイクリン、ジメクロサイクリン、
ドキシサイクリン及びメタサイクリンが含まれる。有用な抗菌剤の例は限定なしで、フェノール、ヒドロ
キシ安息香酸、ヒドロキシキノリン、ニトロフラン、ニ
トロイミダゾール、オキソリニック酸、アクチノマイセ
チン、バキトラシン、チロスリチン、カナマイシン、ネ
オマイシン及びクロルアンフェニコールである。ステロイド抗炎症剤は限定なしで、トリアムシノロン
アセトナイド、ベクロメタゾン・ジプロピオネート、ヒ
ドロコルチゾン・アセテート、フルオキノロン・アセト
ナイド、ベータメタゾン・バルレート、プレドニソロ
ン、プレドニソネ、メチルプレドニソロン及びパラメタ
ソネが例示してある。非ステロイド抗炎症剤にはアセチルサルチル酸、フェ
ノプロフェン・カルシウム・イブプロフェン、インドメ
タシン、メクロフェナメート・ナトリウム、メフェナミ
ン酸、ナプロキシン・ナトリウム、フェニール・ブタゾ
ーン及びオキシフェン・ブタゾーンが含まれる。制吐剤は限定無しで、ギチルペラジン、メタクロプラ
ミド、サイクリジン、メクリジン、プロクロロペラジ
ン、ドキシルアミン・コハク酸塩、プロメタジン、トリ
フルプロマジン及びヒドロキシジンが例示してある。例示的なアミノ酸、ペプチド及び蛋白質ホルモンには
限定無しでチロキシン、成長ホルモン（GH）、細胞間刺
激ホルモン（ICSH）、小胞刺激ホルモン（FSH）、甲状
腺ホルモン（TSH）、アンドレノコルチコトロピック・
ホルモン（ACTH）、バソプレッシン及びその活性変性生
成物が含まれる。一部の生成物は組織角層又は粘膜を通
じての吸収が困難な充分に高い分子量を有している。従
って、本発明は皮膚を通過出来るようにする分子量と立
体構造を有するホルモンにのみ適用可能である。使用可能な女性ホルモンには限定無しで、エストラジ
オール、ジエチルスチルデストロール、結合エストロゲ
ン、エストロン、ノルシゴドロン、メドロキシプロゲス
テロン、プロゲステロン及びノルゲステレルが含まれ
る。利用可能な典型的な男性ホルモンは限定無しにテスト
ステロン、メチルテストステロン及びフルオキシムステ
ロンで表わすことが出来る。先に掲記した活性浸透剤は特に開示されていない他の
薬剤と共に所望の治療法に従って個別に又は組合せて使
用出来る。活性浸透剤の好適な分類には抗緊張剤、強心剤、鎮痛
剤、鎮静催眠剤、抗不安剤、ステロイド抗炎症剤、非ス
テロイド抗炎症剤、男性ホルモン及び女性ホルモンが含
まれる。各分類において特に先に掲記したこれらと活性
浸透剤は特に好適である。本発明の構成要素は細胞破壊化合物とC₂,C₃アルコー
ルの二成分系浸透促進混合物と組合された活性浸透剤を
含む。これらの成分のみを含む組成物は所望の結果を得
るため大部分の事例において充分であると考えられる。
然し乍ら、実際の使用に対して薬剤を準備する場合は賦
形剤、染料、香水、芳香剤、乳色剤、濃化剤、防腐剤、
酸化防止剤、ゲル化剤、界面活性剤及び安定化剤を加え
ることが望ましい。例えば、ゲル又はクリームを作成す
る場合は相当量の水即ちゲルに対しては多くの場合50％
迄追加することが望ましい。追加した場合、こうした材
料はこれらの成分と浸透促進性を過度に妨害すべきでは
ない。化粧品としての受容性を改善するこうした成分上
の変更は当技術の熟知者の良く知るところであり、本発
明の一部を構成しない。治療方法の任意の形態においては、特定の治療方法に
影響を及ぼす多くの変数が存在している。この点に関し
て最終的な診断と措置は施術者と患者の意見にまかされ
る。先に説明した如く臨床では所望の結果を達成するた
め任意の活性浸透剤の投薬を出来るだけ少量にすること
及び浸透剤の施薬時間を出来るだけ短かくすることが目
標である。これらの状態を達成するため利用される活性
成分の量が苦痛箇所若しくは塗布箇所に適用されるにし
ろ安全且つ有効な量であることは肝要である。局所的治
療が望ましい場合は組成物を苦痛箇所に塗布する。全身
治療が望ましい場合は、好適にはパッチ、ほう帯、ウエ
ブ、フィルム等といった保持されている解除手段から塗
布箇所に適用する。局所的治療と全身的治療の両方が示
される場合は組成物は苦痛箇所と塗布箇所の両者即ち両
方に適用出来る。活性浸透剤若しくは浸透剤の組合せの
選択、特別の注入促進組合せ等は本明細書で概説したパ
ラメーターが以下の如くであると仮定して医師の伎倆に
まかす必要がある。投薬、適用割合、適用箇所、及び他の治療パラメータ
ーについては全体的に米国特許第4,537,776号に概説し
てあり、繰り返すよりむしろ本明細書では参考として導
入してある。任意の成分の安全且つ有効な量は明らかに
その使用されている活性浸透剤、適用箇所、浸透促進剤
の効果及び本明細書で概説した他のパラメーターに依存
している。当技術の熟知施術者は各患者の必要に基づく各特定の
組成の適用パラメーターを決定することが出来よう。〔実施例〕以下の諸例は二成分系細胞外皮破壊化合物−低アルカ
ノール組成物により得られる注入促進を示している。こ
れらの試験を行なう際熱分離された腹部の表皮から成る
ヒトの皮膚は解剖で取った場合、低いキャップ付き拡散
細胞と上方開口細胞の間の水平位置にて標準的なフラン
ツ拡散装置内に入れられた。通常の塩性溶液が皮膚の皮
下側と接触している下方の拡散細胞に追加され、二成分
系浸透促進剤内にて監視され且つ定められている活性薬
剤の飽和溶液から成る試験組成物が皮膚の上方側即ち上
皮側と接触している拡散細胞に追加された。細胞アッセンブリーは約37℃で低室温に保たれた。所
定の間隔にて皮膚の皮下側にある細胞からの拡散体が引
き出され、その拡散体内の薬剤の量を標準的な分析技法
を使って測定した。各試験は別々の皮膚のサンプルに対
して行なった。各々の場合において、使用された活性薬
剤の量は飽和溶液を作成するのに供給された量であっ
た。その結果についてフラックス、（mcg/cm2/日）又は
相対的フラックスの用語にて報告する。実施例Ｉ二成分細胞外皮破壊化合物−低アルカノール組成物の
浸透促進効果が親水剤、塩及び疎水性剤を含む活性剤に
適用可能であることを示すため以下の組成物が試験され
た。フラックス（mcg/cm2/日）試験番号．活性プロピレン・グリコール GDO/エタノール成分グリコールディオレート（GDO）（80:20w/w）Ｉ−Ａエストラジオール 14.9 14.3 20.9 Ｉ−B Na−サリシレート 238.6 6,626.0 13,686.4 Ｉ−C Ara−Ａ 0.44 0.48 3.98 エタノールとGDOの組合せは３つ全ての活性剤に対し
二価アルコール（プロピレン・グリコール）又はGDO単
独のみに比較して相当の浸透促進効果を示している。実施例II 浸透促進システムを形成する各種構成要素の組合せに
て相当多種類の活性剤を利用した一連の実施例Ｉと同様
の試験が行なわれ、構成要素の組合せが以下に示すシス
テムを構成する個々の構成要素と直接比較された。フラックス（mcg/cm2/日）促進剤プロプラノロールミノキシジルナトリウム試験No. システム（％w/w）ケストラジオールプレドニシロン HCl HCl サリシレート 40％OA II−A 30％GDO 75.6 915.7 1,216.0 383.6 12,838.0 20％EtOH 80％OA II−B 20％EtOH 21.2 462.0 889.0 303.0 22,905.0 80％GDO II−C 20％EtOH 48.6 571.0 767.0 197.0 12,541.0 95％PG II−D 5％OA 120.1 164.0 2,259.0 1,155.0 834.0 II−E 100％OA 31.8 291.0 258.0 221.5 18,349.0 II−F 100％EtOH 18.7 81.0 45.0 23.4 1,094.0 II−G 100％PG 2.6 5.0 25.0 14.6 231.8 II−H 100％GDO 12.1 92.0 257.0 62.1 −−− EtOH＝エタノール PG＝プロピレン・グリコール GDO＝グリセリン・ジオレアート OA＝オレイン酸試験II−Ｄで利用された浸透促進剤組成物については
先行技術で開示され欧州特許出願第43738号の実施例X I
Vに示され、これは全体的にすぐれた皮膚浸透促進をも
たらす。然し乍ら、以下の実施例VIに示される如く、こ
のコレイン酸とプロピレン・グリコールの組合せは著し
い皮膚のイライラを生じさせる。試験II−Ａ、II−Ｂ及
びII−Ｃと浸透促進システムは僅かの例外はあるが単独
で使用される個々の要素以上に且つ全体的にこれらの成
分を組合した場合に期待するような付加的促進効果以上
に浸透促進をボード全体で示した。実施例III 実施例IIの方法と浸透促進システムに従って活性剤と
してのハロペリオドールの相対的フラックスが決定され
た。その結果は以下の通りである。促進剤相対的フラックス試験番号システム（％w/w）ハロペリジオール 40％OA III−A 40％GDO 19.1 20％EtOH 80％OA III−B 20％EtOH 10.8 80％GDO III−C 20％EtOH 21.7 95％PG III−D 5％OA 22.4 III−E 100％OA 5.2 III−F 100％EtOH 5.1 III−G 100％PG 1.0 III−H 100％GDO 12.2 EtOH＝エタノール PG＝プロピレン・グリコール GDO＝グリセリン・ジオレアート OA＝オレイン酸グリセリン・ジオアレート及び／又はオレイン酸とエ
タノールの組合せはプロピレン・グリコールとオレイン
酸で得られたものと同様であり且つ以後示される如くプ
ロピレン・グリコール・オレイン酸の組合せと皮膚のイ
ライラ特性は有していないことは前掲の内容から明らか
である。GDOとオレイン酸細胞外皮破壊剤の組合せによ
り得られる促進剤は個々の要素を単独で利用して得られ
るものよりはるかに高い促進が得られた。実施例IV 浸透促進剤として低アルカノールとの組合せによる他
の細胞外皮破壊化合物の効率を示すため、活性剤として
プロプラノロールにて一連の試験を行なった。前記実施
例で概説を使ってフラックスを決定した、促進剤の組合
せは全て細胞外皮破壊化合物75重量％とイソプロピル・
アルコール25重量％（ｉ−PrOH）で構成された。その結
果は以下の通りである。促進剤フラックス試験番号システム（75％w/25％ｗ）（mcg/cm2/日）エステル IV−A GDO＋ｉ−PrOH 1,814.0 IV−Ｂメチル・ローレット＋ｉ−PrOH 5,534.0 IV−Ｃローリル・オレート＋ｉ−PrOH 571.0 IV−Ｄメチル・バクシネート＋ｉ−PrOH 406.0 IV−Ｅシス−５−ジセニル・アセテート＋ｉ−PrOH 5,534.0 多価アルコール IV−Ｆオレール・アルコール＋ｉ−PrOH4,553.0 IV−Ｇヘキサデシノル＋ｉ−PrOH 7,055.0 IV−Ｈドデカノール＋ｉ−PrOH 5,451.0 IV−Ｉバセニル・アルコール＋ｉ−PrOH 6,481.0 IV−Ｊデカノール＋ｉ−PrOH 7.102.0 IV−Ｋオクタノール＋ｉ−PrOH 6,852.0 脂肪酸 IV−Ｌオレイン酸＋ｉ−PrOH 860.0 IV−Ｍペトロセルニック酸＋ｉ−PrOH 856.0 IV−Ｎリノリック酸＋ｉ−PrOH 2,358.00 IV−Ｏリノールライデック酸＋ｉ−PrOH 1,384.0 IV−Ｐリノーリン酸＋ｉ−PrOH 1,204.0 IV−Ｑバクセニック酸＋ｉ−PrOH 673.0 細胞外皮破壊要素は促進剤組合せ単独の利用による直
接的比較はないが、イソプロピル・アルコールの代わり
にエチル・アルコールを利用している試験IV−Ａ及びIV
−Ｌに示された促進剤の組合せは活性成分の著しい浸透
促進を示すことが先に示されている。標準として試験IV
−Ａ及びIV−Ｌを使用すると、他の細胞外皮破壊要素は
僅かの例外はあるがプロプラノロールの対比可能な又は
すぐれた浸透促進を示す。実施例Ｖ再度、前の実施例と方法に従い、浸透促進剤としての
イソプロピル・アルコールと組合った細胞外皮破壊要素
としてグリセリン・ジオレアート及び／又はオレイン酸
を利用する一連の試験を、活性剤としてプロプラノロー
ルHCl及びテストステロンを使用して行なった。その結
果は以下の通りである。促進剤フラックス活性剤試験番号システム（％w/w）（mcg/cm2/日）皮膚サンプル♯１Ｖ−A 100％ GDO 448.8 プロプラノロール HCl Ｖ−B 100％ｉ−PrOH 67.2 プロプラノロール HCl 80％ GDO Ｖ−C 20％ｉ−PrOH 1,000.8 プロプラノロール HCl 皮膚サンプル♯２Ｖ−D 100％ GDO 120.0 テストステロンＶ−E 100％ OA 144.0 テストステロン 80％ OA Ｖ−F 20％ｉ−PrOH 456.0 テストステロン 80％OA Ｖ−G 10％ｉ−PrOH 912.0 テストステロン 10％ GDO 皮膚サンプル♯３Ｖ−H 100％Ａ 76.8 テストステロン 80％ OA Ｖ−I 20％ｉ−PrOH 374.4 テストステロン 80％ GDO Ｖ−J 20％ｉ−PrOH 384.0 テストステロンｉ−PrOH＝イソプロパノール GDO＝グリセリン・ジオレアート OA＝オレイン酸上記内容は細胞外皮破壊化合物とイソプロパノールの
両者から成る促進剤が個別に使用される個々の要素より
も明らかにすぐていることを示す。実施例VI 以下の試験は、前掲の実施例で使用された、皮膚を通
じての薬品の通過を容易にする、細胞外皮破壊剤を低ア
ルカノールと組合せた皮膚浸透促進剤が細胞外皮破壊化
合物と二価アルコールより成る先行技術の浸透剤よりも
皮膚のイライラと敏感性を少なくすることを示すため行
なわれた。試験のため18−65才の年令の健康な成人24名（女性16
名、男性８名）を選択した。各人は人種又は性に無関係
に選択された。然し乍ら、各人は健康にすぐれているこ
と及びアレルギー、皮膚癌、薬物治療、最近の手術等に
関しての要求条件を満たしていることが要求された。８種類の異なる促進剤組成物（試験対象ＩないしVII
I）が以下の如く準備された。（成分は％w/wにて報告） I.プロピレン・グリコール：オレイン酸（95:5） II.グリセリン・ジオレアート：エタノール（80:20） III.グリセリン・ジオレアレート：エタノール（20:8
0） IV.グリセリン・ジオレアート：オレイル・アルコー
ル：エタノール（40:40:20） V.グリセリン・ジオレアート：メチル・ローレート：エ
タノール（40:40:20） VI.グリセリン・ジオレアート：グリセロール・フオー
マル：エタノール（70:10:20） VII.メチル・ローリット：イソプロパノール（75:25） VIII.グリセリン・ジオレアート：オレイン酸：エタノ
ール（70:10:20）試験溶液を準備して使用時迄室温に貯蔵した。使用準
備が済むと、パッドを皮膚表面上に保持するためブレン
ダーム型テープ（3M社）の3.75cm（1.6インチ）四方の
裏打ちされた試験物質を保持している1.875cm（3/4イン
チ）四方と不織布綿パッドから成る接着剤バンド・パッ
チWebril（TM）（ケンダール社）の上に150マイクロ・
リットルの試験溶液を乗せた。パッチははぎ取り裏当て
を付けて個別に包装した。裏当てをはぎ取って、試験溶液をパッチに付けた。試
験領域を85％エチル・アルコールで飽和したガーゼにて
清浄にした。次に、位置を無くして順序の等級を無くす
ため所定の順序にてそのパッチを各人の上腕１本の横面
に付けた。最良の被検者を各々12人ずつ２つのグループ（グルー
プＡとグループＢ）に分割した。各グループは更に各々
被検者３人から成る４つのグループに副分割した。グル
ープＡ内の各人は試験物質I,II,III及びIVで試験し、グ
ループＢ内の各人は試験物質V,VI,VII及びVIIIで試験し
た。物質の位置付けは各副グループにおいて同じであっ
たが、この位置付けは乱数表に従って１つの副グループ
から他の副グループに変化した。試験は各露呈の間に24ないし48時間の休止時間をおい
て各被検者の同一試験箇所に24時間のパッチ露呈（誘導
期間）を９回行なった。最後のパッチが付けられてから
約２週間後に原試験箇所と代わりの試験箇所の両者が試
験材料に対し24時間のパッチ露呈により試めされた。各被検者は全てのパッチを出来るだけ乾燥した状態に
保つこと及び約24時間後はそれらのパッチを捨てるよう
命令された。パッチ領域は除去後通常の様式で清浄に出
来たが、パッチが所定位置にあるときは水泳をしないよ
う被検者には警告が出された。入浴又はシャワーについ
ての制限はなかった。誘導パッチは試験の最初の３週間は月曜日、水曜日及
び金曜日に付けられた。試験箇所は誘導試験中、各新し
いパッチの適用前にパッチ領域を照らす人工光源を使っ
て印付けをし、最終読取りを第９回の適用に続く月曜日
に行なった。誘導試験の最終読取り後２週間して、試験
パッチを（原の箇所における）原点と各人の反対の腕
（同様の位置における）の両方に同時的に付けた。これ
らのパッチは24時間ですり切れ、次に捨てた。試験箇所
はその適用に続いて２日目と４日目に等級分けされた。試験箇所は次の如く点数付けされた。０＝反応が見え
ない;1＝反応がゆるやか、紅斑;1E＝丘疹及び／又は浮
腫を伴なう紅斑様反応;2＝中程度反応、紅斑;2E＝丘疹
及び／又は浮腫を伴なう中程度の紅斑様反応;3E＝著し
い浮腫、丘疹及び／又は小胞無しを伴なう強力な紅斑様
反応;4＝（液がしみ出る証拠となる）紅斑、浮腫、丘疹
及び小胞を伴なう反応;5＝大水包性反応；〔Ｓ〕＝パッ
チ領域を越えて広がる反応，及びN9G＝９番目の誘導等
級。最初の試験箇所における皮膚のイライラのため１つ
の試験箇所から他の試験箇所へ試験パッチを移動させる
要求があった場合、２つの数、例えば、1/1Eを含む等級
が２つの適用箇所からの読取り値である。パッチ箇所の等級は以下の通りである。試験物質♯１により生じた著しい反応のため、最後の
２つの適用誘導において被検者番号５には誘導パッチは
付けなかった。試験時、試験物質のないパッチを選択箇
所に付けてテープに対する被検者の反応及び試験物質の
作用による可能な悪化の評価を行なった。全てのピッチ箇所に広がる第５試験誘導適用後に被検
者No.6では著しい反応が試験物質♯１に見られた。第６
番目の試験誘導適用後、誘導期間の残りの期間に対し試
験箇所にパッチが付けられなかった。試験時、試験物質
を含有しないパッチが被検者の両腕の選択箇所に付けら
れた。試験調査者の結論は、試験物質１及び６を除いて悪い
症状は全体的に性状がおだやかであり、薬品介入は要求
されなかった。試験物質＃１で処理された12人の被検者
は全員その誘導期間中、著しい皮膚の変化を経験した。
被検者の中９人も試験パッチ適用に続く皮膚の変化を経
験した。試験物質＃６で処理された１人の被検者は誘導
期間中と試験期間中に著しい皮膚の変化を経験した。２
人の被検者は試験中に一層著しくなった誘導期間中に試
験物質＃６に対しおだやかな反応を示した。試験物質＃
１及び＃６に対する著しい皮膚の反応に対してはパッチ
の添附変え又はパッチ付けの中断が必要であった。結論として、試験物質＃2,＃3,＃4,＃5,＃７及び＃８
は全て本発明の範囲内にあり、実質上皮膚のイライラ作
用の無いことが明らかである。一方、先行技術の物質＃
１及び予備試験で約束された浸透促進を示した試験物質
＃６は両方共著しい皮膚のイライラを示した。試験の前後に24人の被検者全員から採血した血液サン
プルは血清プロラクチン・レベルに何んら臨床的に著し
い変化を示さなかった。実施例VII 以下に本発明の範囲内で公式化可能な他の組成物の例
を示す。然し乍ら、これらの組成物は例示のみに過ぎ
ず、本発明の範囲を定める意図はない。組成物は単に全
ての要素を完全に混合することによって慣用的に公式化
出来る。一部の公式においては、正確なパーセントが与
えられ、一方、他のものは範囲で表わしてある。組成物
は全ての重量％である。式VI−Ａテストステロン５−15％グリセリン・ジオレアート 50−90％エタノール４−45％式VI−Ｂメタドーン 10−30％グリセリン・ジオレアート 60−80％エタノール 10−30％式VI−Ｃエストラジオール 0.1−1.0％グリセリン・ジオレアート 60−95％エタノール５−40％式VI−Ｄケトプロフエン 10−20％グリセリン・ジオレアート 50−90％エタノール５−40％式VI−Ｅジヒドロエルゴタミン１−10％グリセリン・ジオレアート 50−95％エタノール５−40％式VI−Ｆニフエダピン２−10％グリセリン・ジオレアート 50−95％エタノール５−40％式VI−Ｇサイエチルペラジン１− 5％グリセリン・ジオレアート 50−95％エタノール５−50％式VI−Ｈメトクロプルアミド 10−15％グリセリン・ジオレアート 50−90％エタノール５−40％式VI−Ｉプロプラノロール５％グリセリン・ジオレアート 75％エタノール 20％式VI−Ｊプロプラノロール 20％グリセリン・ジオレアート 60％エタノール 20％式VI−ＫプロプラノロールHCl ５％グリセリン・ジオレアート 80％エタノール 15％式VI−Ｌプロプラノロール５％メチル・ローリット 75％エタノール 20％式VI−Ｍプロプラノロール 15％グリセリン・トリオレアート 65％イソプロパノール 20％式VI−Ｎフエタニル・クエン酸塩２％グリセリン・モノオレアート 78％エタノール 20％式VI−Ｏフエンタニル１％グリセリン・トリオレアート 79％イソプロパノール 20％式VI−Ｐニカルジピン５％オリール・アルコール 75％イソプロパノール 20％式VI−ＱニカルジピンHCl 10％オレイン酸 10％グリセリン・ジオレアート 50％エタノール 30％式VI−ＲナロキソンHCl 10％グリセリン・モノオレアート 60％オレイン酸 10％エタノール 20％式VI−Ｓナロキソン５％グリセリン・トリオレアート 65％プロパノール 30％式VI−Ｔグリセオフルビン５％メチル・オレート 75％イソプロパノール 20％式VI−Ｕグリセフルビン５％グリセリン・トリオレアート 65％イソプロパノール 30％式VI−Ｖフルオチノロン・アセトナイド１％メチル・ローリット 79％エタノール 20％式VI−Ｗフルオチノロン・アセトナイド１％グリセリン・トリオレアート 69％イソプロパノール 20％式VI−Ｘクリンダマイシン 2.5％オレール・アルコール 77.5％イソプロパノール 20 ％式VI−Ｙネオマイシン・硫化物５％グリセリン・モノオレアート 75％エタノール 20％式IV−ＺクロニジンHCl １％グリセリン・ジオレアート 79％エタノール 20％式VI−AA ヒドロフルメチアジド 10％グリセリン・ジオレアート 60％オレイン酸 10％イソプロパノール 20％式VI−BB フエンタミン５％グリセリン・トリオレアート 75％プロパノール 20％式VI−CC フエンタミンHCl 10％グリセリン・モノオレアート 60％エタノール 30％式VI−DD マチンドール５％グリセリン・トリオレアート 75％イソプロパノール 20％式VI−EE モルヒネ１％メチル・オレート 79％イソプロパノール 20％式VI−FF モルヒネ硫化物５％グリセリン・モノオレアート 65％オレイン酸 10％エタノール 20％式VI−GG アルプラゾラン５％グリセリン・トリオレアート 75％プロパノール 20％式VI−HH イブプロフエン 10％グリセリン・トリオレアート 70％イソプロパノール 20％式VI−II ナプロキシン・ナトリウム 10％グリセリン・ジオレアート 60％オレール・アルコール 20％エタノール 10％式VI−JJ ナプロキシン・ナトリウム 10％グリセリン・モノオレアート 70％エタノール 20％式VI−KK プログステロン５％メチル・オレート 75％イソプロパノール 20％式VI−LL メチル・テストステロン５％グリセリン・トリオレアート 65％イソプロパノール 30％

Claims

(57)【特許請求の範囲】１．局所塗布用浸透促進製薬組成物であって；（ａ）含有される活性製薬浸透剤約0.01ないし50重量
％；（ｂ）（ｉ）オレイン酸、オレイル・アルコール、グリ
セリン・モノオレアート、グリセリン・ジオレアート及
びグリセリン・トリオレアート及びその混合物から成る
グループより選択した１種類以上の細胞外皮破壊化合物
及び（ii）エタノール、プロパノール及びイソプロパノール
並びにその混合物から成るグループより選択した低アル
カノールを含む約40ないし99.99重量％の浸透促進媒
質；から成り、細胞外皮破壊化合物と低アルカノールの重量
比が約50:1ないし1:50の範囲にある事を特徴とする局所
塗布用浸透促進製薬組成物。２．細胞外皮破壊化合物の低アルカノールに対する比が
約9:1ないし1:9の間にある事を特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の組成物。３．活性製薬浸透剤が約0.01ないし30重量％の範囲の量
で存在し、浸透促進媒質が約70ないし99.99重量％の範
囲の量で存在している事を特徴とする特許請求の範囲第
２項に記載の組成物。４．活性製薬促進剤が、抗菌剤、抗バクテリア剤、抗生
物質、アンチマイオバクテリア剤、アンチマレリアル
剤、アンチメビックス、駆虫剤、アンチフンガルス、抗
ビールス剤、ネオプラスチック剤、免疫反応に影響を及
ぼす薬剤、血液カルシウム調整剤、ペプチド及び蛋白質
ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモン、グルコース調
整に有用な製剤、抗血液凝固剤、抗血栓剤及び止血剤、
抗リポイド過多血剤、強心剤、チロミメチック剤及び抗
甲状腺剤、アドレナリン剤、抗緊張剤、コリン刺激剤、
抗コリン刺激剤、抗鎮沈痙剤、抗潰瘍剤、骨格平滑筋弛
緩剤、ヒスタミンH2−受容体拮抗筋剤及び拮抗剤、プロ
スタグランジン、アレルギー反応の一般的抑制剤、抗ヒ
スタミン剤、局部麻酔剤、鎮痛剤、鎮咳剤、鎮静催眠
剤、抗機能低下剤、無食欲剤、非ステロイド抗炎症剤、
ステロイド抗炎症剤、骨活性剤、抗通風剤、ビタミン、
診断薬、サンスクリーン剤及びこれらの置換可能混合物
より成るグループから選択された材料である事を特徴と
する特許請求の範囲第３項に記載の組成物。５．細胞外皮破壊化合物がオレイン酸である事を特徴と
する特許請求の範囲第１項ないし第４項の各項記載の組
成物。６．細胞外皮破壊化合物がオレイル・アルコールである
事を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項の各
項記載の組成物。７．細胞外皮破壊化合物がグリセリン・ジオレアートで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４
項の各項記載の組成物。８．細胞外皮破壊化合物がグリセリン・ジオレアート及
びオレイン酸の混合物である事を特徴とする特許請求の
範囲第１項ないし第４項の各項記載の組成物。９．細胞外皮破壊化合物がグリセリン・トリオレアート
である事を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４
項の各項記載の組成物。１０．細胞外皮破壊化合物がグリセリン・ジオレアート
とオレイル・アルコールの混合物である事を特徴とする
特許請求の範囲第１項ないし第４項の各項記載の組成
物。