JPH02134398A - 新規なペプチダーゼ阻害剤類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は種々の生理的な末端用途に有用であるプロテア
ーゼ酵素阻害剤に関する。

広い観点からすると、本発明は基質ペプチドのぶニル部
分で置き換えられているペプチダーゼ基質の類似体に関
する。これらのペプチダーゼ基簀類似体は、種々のプロ
テアーゼの特異的な酵素阻害剤を提供し、その阻害は種
々の病気の状態に於いて有用な生理的な結果を有する。

より特定した観点からいうと、本発明はセリン−チオ−
、カルボン酸−及びメタロ依存性プロテアーゼ酵素を阻
害するのに有用な成る種のペプチダーゼ基質誘導体に間
し、その阻害は種々の病気の状態に於いて有用な生理的
結果を有する。

更により詳しくは、本発明は活性位置依存性に従って特
徴付けられる次の一般群内にあてはまる、ペプチダーゼ
基質の誘導体に関する。それらの−船群は Ｉ　セリン依存性酵素：これらにはエラスターゼ（大白
血球）、カテブシンＧ、）ロンビン、プラスミン、Ｃ−
１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキナーゼ
、プラスミノゲンアクチベーターアクロシン、β−ラク
タマーゼ、Ｄ−アラニン−〇−アラニンカルボキシペプ
チダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、及びカリクレ
イン等の酵素が含まれる。

■　チオール依存性酵素：カテブシンＢ、及びカルパイ
ン、 ■　メタロ依存性酵素：これらには、エンケファリナー
ゼ、シュードモナスエラスターゼ、ロイシンアミノペプ
チダーゼが含まれる。

前記の酵素の考えられているペプチダーゼ阻害剤は、式 の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩（式中 Ｘは であり、 Ｒ１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、任意付加
的に末端窒素原子に保護基を有することもありうる、α
−アミノ酸又はペプチドであり、Ｒ２は阻害剤を酵素の
活性位置に向ける役割をするα−アミノ酸のＲ基残基、
又は−Ａ−９＋Ｒ７Ｒ。

Ｒ９、Ｃ１−１゜アルキル、アラルキル、アリールであ
り、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各々はＣ１−１０アルキル、ア
ラルキル、又はアリールであり、ＡはＣ１−６アルキレ
ンであり、 Ｒ４はペプチダーゼ基質類似体に対するα−アミノ酸の
Ｒ基残基であり、 Ｒ５はα−アミノ酸、α−アミノ酸からなるペプチドで
あるか、又は削除されており ＹはＮＨＲ３又はＯＲ３であり、Ｒ３はＨ，Ｃ１−７ア
ルキル、ベンジル又はフェネチルである。

別に述べない限り、前記のペプチダーゼ基質のα−アミ
ノ酸は好ましくはし一立体配置である。本発明の化合物
は遊離形、例えば両性形、又は塩形例えば酸付加塩又は
陰イオン塩でありうる。化合物は技術で知られた方法で
、塩又は塩基形に、−方から他方へ転換できる。好まし
い塩はトリフルオロアセテート、塩酸塩、ナトリウム、
カリウム又はアンモニウム塩であるが、ここに包含され
る塩の範囲はこれらには限定されず、この範囲はペプチ
ド化学分野で使用されることが知られている全ての塩を
含む。

本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分枝鎖、及び
環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、エ
チル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−
プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、
　　二　　−′　　シクロヘキシル及びシクロヘキシル
メチルを含む。アラルキルという用語は、Ｃ，−４アル
キレンに結合したアリール部分を含むｅＲ２←−の定義
内のアリールという用語は、炭素環状及び複素環式部分
の両方を含む。好ましいアラルキル及びアリール部分は
、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、
２〜ピリジルメチル、インドリル、ピリジル、インダゾ
リル、フＩＬル、及びチエニルである。

他の炭素環状体はペンタレニル、インデニル、ナフタレ
ニル、ナフチルメチル、アズレニル、ヘプタレニル、ア
セナツタチルニル、フルオレニル、ツェナレニル、フェ
ナンスレニル、アントラセニル、アセフェナンスレニル
、アセアンスレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ク
リセニル及びナツタセニルなどの縮合アリール部分であ
る。

ｒ−Ａ−３ｉ　Ｒ７ＲｇＲ９Ｊという用語に於いてアル
キル部分く即ち「Ａ」）は、ｒ−Ａ−Ｓ　ｉ　Ｒ７Ｒｇ
ＲｇＪ基が結合している炭素原子からｒ　−９ｉ　Ｒ７
ＲｇＲｓＪ部分を分離している直鎖又は分枝鎖アルキレ
ン部分である。シリコン原子に結合しているＲ７、Ｒ８
及びＲ９基のうちこれらの基の２又は３がｃｔ−ｔｏ低
級アルキル基（好ましくはメチル又はエチル）であるの
が好ましく、それらのうちの一つがアリール基を含有し
ているときは、その基がベンジル又はフェネチル基であ
るのが好ましい。アルキレン部分がメチレンであるのが
好ましい。好ましい部分はトリメチルシリルメチル、ト
リエチルシリルメチル、ベンジルジエチルシリルメチル
、ベンジルジメチルシリルメチル、ベンジルエチルメチ
ルシリルメチル、ジメチル（３−ピリジルメチル）シリ
ルメチル、ジメチル−（３−インドリルメチル）シリル
メチルなどである。

式Ｉに包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定義
及び／又は例示する前に、ペプチド類に関するより基本
的な概念の幾つかを述べることが便利であり得る。例え
ばプロリンを除いて全ての蛋白質で見出されるα−アミ
ノ酸はα−炭素原子とに共通したデノミネーターである
遊離カルボキシル基と遊離未置換アミノ基を有している
。（プロリンではプロリンのα−アミノ基は置換されて
いるので実際にはα−イミノ酸であるが、便宜上α−ア
ミノ基と呼ばれる。付加えるとα−アミノ酸は特徴的Ｒ
基を有しており、Ｒ基は側鎖であるか、α−アミノ酸の
α−炭素原子に結合している残基である。例えばグリシ
ンのＲ基残基は水素であり、表Ｉ アラニンはメチルであり、バリンについてはイソプロピ
ルである。（このように本明細書を通じて的Ｒ−基又は
側鎖については、ニー、エル、リンガ−のテキストオブ
バイオケミストリ−（特に第４章）が有用である。　式
■の一般概念によって包含される化合物の範囲を定義す
る更に便宜の為、並びに本発明で関与する個々の酵素の
各々に関するサブゼネリックな概念により包含される化
合物の範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ酸
は式■のペプチダーゼ基質によって阻害される特定の酵
素の各々に対する類似の機能的特性を付与する種々の群
に分類した。これらの群は表■に述べられ、α−アミノ
酸の認められている短縮形は表■に述べられている。

アミノ酸 アラニン アルキギニン アスパラギン アスパラギン酸 Ａｓｎ　＋　Ａｓｐ システィン グルタミン グルタミン酸 Ｇｌｎ　＋　Ｇ（ｕ グリシン ヒスチジン イソロイシン ロイシン リジン メチオニン フェニルアラニン プロリン セリン 延漫 Ａｌａ ｒ３ Ａｓｎ Ａｓｐ ｓｘ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ ｌｘ １ｙ Ｈｉｓ ｅ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｍｅｔ ｈｅ Ｐｒ。

Ｓｅｒ スレオニン トリプトファン チロシン バリン ノルバリン ノルロイシン １−ナフチルアラニン ２−インドリンカルボン酸 サルコシン Ｔｈｒ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｖａｌ −Ｖａｌ −Ｌｅｕ ＮａｌＵ） Ｉｎｄ ａｒ 表■ 群： Ａ　：　Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ　：　Ｇｌｕ、　Ａｓｐ Ｃ：　Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ％Ａｓｎ、　Ｃｙｓ、
　Ｈｉｓ、　（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミ
ジニル）Ａｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ，’：Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＣｙ
ｓ、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ　：　Ｐｒｏ、　Ｉｎｄ Ｅ　：　Ａｌａ、β−Ａｌａ１Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｖ
ａｌ、ｎ−Ｖａｔ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、β−バリン、
β−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導体類（β
−はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　ｎ−Ｖａｔ、Ｍｅｔ、　ｎ−
Ｌｅｕ、　ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ　：　Ｐｈｅ％Ｔｙｒ、　Ｏ−メチルチロシン、（３
−ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピリミジニル）Ａｌａ
、　Ｔｒｐ。

Ｎａ１（１）、及びＮ−メチル誘導体類Ｆ　’：Ｐｈｅ
、　Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、Ｔｒｐ、　Ｎａ１−
（１）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ　：　Ｇｌｙ、　５ａｒ Ｇ’：ＧＩｙ。

Ｊ： Ｎｌ＋ にニアセチル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｃ）、メトキ
シサクシニル（Ｈ３ＣＯ５ｕｃ）　、ベンゾイル（Ｂ２
）、を−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
ゾキシ（ＣＢＺ）　、）シル（Ｔｓ）、ダンシル（口Ｎ
Ｓ）　、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサクシニル
（ＭｅＯ５ｕｃ）　、ｌ−アダマンタンスルホニル（Ａ
ｄＳＯ３）、！−７ダマンタンアセチル（ＡｄＡＣ）、
２−カルボキシベンゾイル（２−Ｃ８Ｚ）　、フェニル
アセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス（（＋
−ナフチル）メチルコアセチル（ＢＮＭＡ）、又はに’
− 及び 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミド（即ちアシル
アミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）で
あって１〜１５個の炭素原子を含有するものから選ばれ
る１〜３個の基で適当に置換されているものであるが、
但しアシルスルホンアミドが７リールを含有するときは
そのアリールは更にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
及びニトロから選ばれる基で置換されることが出来る〕
及びこれに機能的に均等な末端アミノ保護基。

α−アミノ酸の通常のＲ−残基がＯＨ基を含有する場合
（Ｉ！ＩＩちセリン、スレオニン、及びチロシン）には
、そのような基は誘導体化されることが出来ることが理
解されるべきである。例えば前記の場合の各々に於いて
、ＯＨ基はエーテルに転換できる。そのように転換され
たとき、例えばそれらのメチルエステルに転換されたと
き、そのような基は０−メチルセリン、０−メチルスレ
オニン、〇−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これ
らのメチルエーテル含有側鎖はそれぞれ−ＣＨ２０Ｍｅ
。

８３ＣＨＣ−ＯＭｅ及び−ＣＨ２φ−ＯＭｅ（ｐ）と記
される。同様に他の型の誘導体も同様に示される。

Ｋ群が−Ａ−Ｒｚ部分を表す場合にはＡが一〇（＝０）
−を表し、Ｒｚがアシルスルホンアミドを表すのが好ま
しく、特にアシルスルホンアミドがハロゲンで置換され
たアリール部分（好ましくはフェニル）を含有するのが
好ましい。好ましい−Ａ−Ｒｚ部分は ４〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル〕フェニルカルボニル、 ４［（４−１０モフエニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、及び ４［フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニルであるく上記部分は４−Ｃ１−φ−５ＡＣ−Ｂ
ｚ、４−Ｂｒ−φ−５ＡＣ−Ｂｚ、及びφ−５ＡＣ−Ｂ
ｚと夫々短縮して記載できる）。

全く明らかなことであるが、本発明のペプチダーゼ基質
の切れ易いアミド結合に対する変更は、ある種の命名困
難を生じる。本明細書を通じて、全般的な統一性を保持
す・る為に、本発明の範囲及び意図に間するどんな曖昧
さをもなくす為に、次の説明が提供される。

化合物が式 によって定義される場合に於いてＲ２部分はＰ、に於い
て存在するαアミノ（又は他の定義された部分）の残基
であり、Ｒ１はに群で定義された保護基部分か、又はα
アミノ酸又はペプチド部分く４各特定の酵素に囁するＲ
１部分を定義する場合にアミノ酸又はペプチドのアミノ
酸はそれが占めているＰ−位置に従って定義される。例
えば、Ｒ，ペプチドが２つのアミノ酸を有するならｐ２
−ｐ３部分からなり、３つのアミノ酸を有するものはｐ
２−ｐ３−２４部分からなり、一方４つのアミノ酸を有
するものはＰ　２−Ｐ　３−Ｐ　ａ−Ｐ　５部分からな
る。全てのそのような場合に於いてそのような部分の末
端窒素原子はに群で定義される保護基を任意１寸加的に
有することも出来、これにはもちろん−Ａ−Ｒｚ部分が
含まれる０本発明に含まれている個々のプロテアーゼ酵
素阻害剤の各々に対する特定のＲ１部分を定義する場合
にＲ１は、例えばＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇとしてｌ（群の保
護基を有するＰ２Ｐ３２Ｐを定義し、Ｐｇはその末端ア
ミン上のに群の保護基を表わす。もし末端のαアミノ酸
が保護基を有しないなら、Ｐ２Ｐ３として表わされる。

Ｒ５がペプチドである場合には各αアミノ酸は該当する
場合には１１１ａ次番号を付けられ（即ちＲ５−１、Ｒ
５−２、Ｒ５−３なと）そしてＹは基質の末端として命
名される。実際には、Ｒ５部分がアミノ酸型（０３個を
惑えないのが好ましい０例えばＲ１が二つのアミノ酸を
含有するペプチド（Ｐｈｅ及びＶａｌ）で、その末端窒
素原子がＣ８２部分を有し、Ｒ２がα−アミノ酸Ａｒｇ
の残基であり、Ｒ４がα−アミノ酸Ｌｅｕの残基であり
、Ｒもが二つの７ミノＢａ５ｅｒ及びＶａｔからなるジ
ペプチドであり、ＹがＮ　ＨＲ３であり、Ｒ３がＣＨ３
であると仮定する。

この化合物は ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ［：Ｃ（０）Ｌｅｕｌ
ＳｅｒＶａｌＮＨＣ）１３と記載される。

大括弧でくくった部分即ち［Ｃ（０）Ｌｅｕｌはｐ＋、
α−アミノ酸の窒素原子がカルボニル官能基で置き換え
られており、Ｌｅｕがそのα−アミノ酸のＲ４残基であ
ることを注意する為に使用される。勿論、大括弧でくく
った部分はマロニル部分を表すことが認められるが、統
一の為、及び便宜の為、その部分を示されたように命名
するのが好ましい。ＰＩ３及びｐ＋３部分（！すち５ｅ
ｒＶａｌ）はＲ５部分を表し、Ｓｅｒ及びＶａｌは時々
Ｒ５−１、Ｒ５−２とそれぞれ呼ばれ、Ｎ　ＨＣＨ３は
基質の末端部分に於いてＹ基を表し・ζユフ ている。もしＲ５が削除されてい↓七→セ、Ｙは警ｐｆ
ｙば ＯＨ又はＯＣＨ３であ考、化合物は ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｒｇ［Ｃ（０）ＬｅｕｌＯ
）Ｉ又はＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ａｒｇ［Ｃ（０）Ｌ
ｅｕｌＯＣＨ３と夫々記載される。

前記に鑑みて本発明化合物は大白血球エラスターゼ、カ
テブシンＧ、）ロンビン、プラスミン、Ｃ−１エステラ
ーゼ、（−３コンバーターゼ、ウロキナーゼ、プラスミ
ノゲンアクチベーター　アクロシン、β−ラクタマーゼ
、０−アラニン−０−アラニンカルボキシペプチダーゼ
、キモトリプシン、トリプシン、カリクレイン、カテブ
シンＢ、カルパイン、複製に要求されるレトロウィルス
プロテアーゼ、エンケファリナーゼ、シュードモナスエ
ラスターゼ、及びロイシンアミノペプチダーゼからなる
群から選ばれる酵素を阻害できる、ペプチダーゼ阻害剤
であって、以下の様に定義される。

ペプチダーゼ阻害剤は式 ＲＩＮＨＣＨＲ２Ｃ（０）Ｘ 及び　　　　　　　　　　　　　　　　　■Ｒ，ＮＨＣ
ＨＲ２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ を有する化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬
上受は入れられる塩である〔式中Ｘは　　−Ｃ（０）Ｃ
ＨＲ，Ｃ（０）Ｒ６Ｙ　　　テ＆す、Ｒ１はＨ，に群の
アミノ保護基、α−アミノ酸、２〜４個のα−アミノ酸
単位からなるペプチド、Ｋ群の保護基を有するα−アミ
ノ酸、又は末端α−アミノ酸かに群の保護基を有する２
〜４個のα−アミノ酸からなるペプチドであり、 Ｒ２はα−アミノ酸の残基、−Ａ　−３ｉＲ７Ｒ、Ｒｇ
、Ｃ１−１０アルキル、アラルキル、又はアリールであ
り、 ＡはＣ１−６アルキレンであり、 各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の各々はＣ１−１゜アルキル、アラ
ルキル又はアリールであり、 Ｒ４はα−アミノ酸の残基であり、 Ｒ５はα−アミノ酸、２〜４個のα−アミノ酸からなる
ペプチドであるか、又は削除されておりＹはＮＨＲ３又
はＯＲ３であり、 Ｒ３は８％Ｃ１−７アルキル、ベンジル又はフェネチル
であり、 上記保護基、α−アミノ酸及びペプチド部分はＡ、Ｂ、
Ｃ，Ｄ、Ｅ、ＦＳＧ、Ｊ、Ｃ’　　Ｅ’Ｆ’　　Ｇ’及
びＩ（群から選ばれ、これらは以下の様に定義される Ａ　：　Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ　：　Ｇｌｕ％Ａｓｐ Ｃ：　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、ｃｌｎ、　Ａｓｎ、　（ｙＳ
、　Ｈｌｓ、（３−ピラゾリル）Ａｌｉ、　（４−ピリ
ミジニル）Ａｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＣｙ
ｓ、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ　：　Ａｌａ、β−Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　
Ｖａｔ、ｎ−Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、　　　　　
　　　　−−、ｎ−Ｌｅｕ及びトメチル誘導体類（β−
はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、　ｎ−
Ｌｅｕ、　ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ　：　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、（３
−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、
　Ｔｒｐ、Ｎａ１Ｕ）、及びＮ−メチル誘導体類、 Ｆ　’　：Ｐｈｅ、、　Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、
Ｔｒｐ％Ｎａｋ（１）及びそれらのＮ−メチル誘導体類
、 Ｇ　：　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ。

Ｇ′：Ｇｌｙｌ Ｊ： Ｎ＋１２ にニア七チル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｅ）、メトキ
シサクシニル（８３ＣＯ５ｕｃ）−ベンゾイル（Ｂｚ）
、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンゾ
キシ（ＣＢＺ）　、）シル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮＳ
）　、イソバレリル（ｌｖａ）、メトキシサクシニル（
ＭｅＯ５ｕｃ）　、ｌ−アダマンタンスルホニル（Ａｄ
ＳＯ２）、　ｌ−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）　
、２−カルボキシベンソイル（２−ＣＢＺ）、フェニル
アセチル、ドブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス（（１−
ナフチル）メチルコアセチル（ＢＮＭＡ）、又はに２ 及び ＮＩ＋２ す 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、カルボキシ、
アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
個の炭素原子を含有するもの、５−テトラシロ、及びア
シルスルホンアミドであって１〜１５個の炭素原子を含
有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
されることが出来る）である。〕 人の白血球エラスターゼの阻害剤として有用な化合物は
、式 ％式％ 及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられ
る塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）ＲｓＹであり、Ｒ１は
Ｐ２Ｐ３Ｐ４又はｐ　２ｐ　３ｐ　４ｐ　ｇであり、Ｐ
ｇはに群の保護基であり、好ましくはメトキシサクシニ
ルであり、 Ｂ２はり、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はプロリンであり、 Ｂ３はＤ及びＥ群のα・アミノ酸であり、好ましくはイ
ソロイシンであり、 Ｂ４は削除されているかＥ群のα−アミノ酸であり、好
ましくはアラニンであり、 Ｒ２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはノルバリン又はバリンであり、Ｒ４はＥ及−ＵＧ群
のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはアラニンであ
り、 Ｒ５はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基てあり、好まし
くはアラニンであり、 Ｙ　！、ｔ　Ｎ　Ｈ２である〕。

人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於いて多形核白
血球によって放出され、従って数多くの病気の状態の原
因に寄与している。従って式１ａのペプチダーゼ基質は
痛風、関節リウマチ、及び他の炎症病の処置、及び気腫
の治療に有用な抗炎症効果を有している。最終用途に於
いて化合物Ｉａの酵素阻害性はこの技術で良く知られた
標準の生化学技術によって容易に確認できる。それらの
最終用途に対するの可能性ある投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される病気の状態の性質
及びひどさに依存するが、１日体重Ｋ　ｇあたり０．０
１〜ｌｏｍＨの範囲が前記の病気の状態に対して有用で
ある。この酵素に対する好ましい化合物は、 ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［Ｃ（
０）−ＡｌａｌＡＩａ−Ｎｌ１２、ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌ
ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［Ｃ（０）−ＡｌａｌＡＩ
ａ−ＮＦ２、Ｃａ　Ｎ−（ＡｄＳ０２）］−［εＮ−（
２−ＣＢｚ）］−］Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（０）
−ＡｌａｌＡｌａＮＨ２ Ｃａ　Ｎ−（ＡｄＳＯ２）］−［εＮ−（２−ＣＢｚ）
］−］Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−である。

カテブシンＧの阻害剤として有用である式■の化合物は
、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられるその塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ、Ｃ（０）Ｒ６Ｙであり、Ｒ１は
Ｐ　２Ｐ　３Ｐ　ａ又はＰ　２Ｐ　ａＰ　４Ｐ　ｇであ
り、ＰｇはＫｒ１の保護基であり、好ましくはＳｕｃ、
　ＭｅＯ５ｕｃ、Ｂ２１Ｔ４−Ｃ１φ５ａｃＢｚ、　４
−Ｂｒφ５ａｃＢｚであり、Ｂ２はＤＳＥ又はＧ群のα
−アミノ酸であり、Ｂ３は削除されているか、Ｅ及びＧ
群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡｌａであり Ｂ４は削除されているか、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸で
あり、好ましくはＡｌａであり、Ｒ２はＥ及びＦ群のα
−アミノ酸の残基であり、好ましくはＰｈｅであり、 Ｒ４はＥ及びＧ群のび一アミノ酸の残基てあり、好まし
くはＡｌａであり、 ＹはＮＦ２又はＯＨである〕。

化合物（Ｉ　ｂ）のカテブシンＧを阻害する最終用途は
関節炎、痛風及び気賎を含めた人の白血球阻害剤と同じ
であるが、また糸球体腎炎及び肺の感染によって生じる
肺への侵入への治療も含んでいる。最終用途の為には式
（Ｉｂ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた生化学技術によって容
易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の投与
範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定され
る処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質及び
ひどさに依存する。一般の末端用途の投与範囲は効果的
な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１−１０
ｍｇの範囲が前記の病気の状態に対して有用である０式
（Ｉ　ｂ）の好ましい化合物は、５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）ＡＩａ］ＯＨである。

トロンビンの阻害剤として有用な式■の化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５Ｙであり、Ｒ１は
に群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ　２ｐ　３又はＰ
　２Ｐ　３Ｐ　ｇであるか、又は（ｂ）Ｐ　２Ｐ　３Ｐ
　ａ又はＲ２（ａ）Ｒ２はり、Ｉｌ！：又はＦ群のα−
７−ｔ　／　ｌｌｊ　−Ｑ　＃　’Ｊ好ましくはＰｒｏ
であり、 Ｒ３はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはその〇−
立体配置であり、好ましくはＤ−Ｐｈｅであり、 （ｂ）Ｒ２はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｒ３はＣ，Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＳｅｒであり、 Ｒ４は削除されているか又はＥ、Ｆ及びＧ群のα−アミ
ノ酸であり、好ましくはＰｈｅであり、Ｒ２はＡ又（、
ｔ　、Ｊ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＡ
ｒｇであり、 Ｒ４はＣ又はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはｃ、＋ｙ又はＳｅｒであり、Ｒ５は削除されている
か、Ｄ叉はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましく
はＧｌｙであり、ＹはＯＨである〕。

式（ｌｃ）によって包含される化合物はトロンビンを阻
害し、従ってヘパリンの使用の場合の様に化合物は血栓
性静脈炎及び環状動脈血栓症に於ける初期抗凝固剤とし
て使用できる。それらの最終用途の為には式（Ｉｃ）の
酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、こ
の技術で良く知られた生化学技術によ、って容易に確認
できる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひとざに依存する
。一般の末端用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋ　ｇあたり０．０１０１−１（１の範囲が
前記の病気の状態に対して有用である。

好ましい化合物は、カテブシンＧに述べられた通りであ
り、そして次のものも含む。

Ｂｚ−、ｌ　ｌ−［Ｃ（０）Ｇｌｙ］Ｐｒｏ−ＯＨキモ
トリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である（式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｇ（０）Ｒ６Ｙであり、Ｒ１は
に群の保護基であるか、Ｐ２Ｐ３Ｐ４　又はＰ　２Ｐ　
３Ｐ　ａ　Ｐ　ｇであり、Ｐｇはに群の保護基であり、
好ましくは保護基はＢｚ、　Ｂｏｃ、４−Ｃ１φ５ｕｃ
−Ｂｚ、４−Ｂｒφ５ｕｃ−Ｂｚ、　φ５ｕｃ−Ｂｚで
あり、Ｒ２は削除されているか、Ｄ、Ｅ又はＧ群のα−
アミノ酸であり、好ましくはＡｌａであり、Ｒ３は削除
されているか、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ま
しくはＡｌａであり、Ｒ４は削除されているか、Ｅ及び
Ｇ群のα−アミノ酸のα−アミノ酸であり、好ましくは
Ａｌａであり、Ｒ２はＥ及−？、ＦＦ群のα−アミノ酸
の残基てあり、好ましくはＧｌｙ又はＡｌａてあり、 ＹはＯＨである〕。

キモトリプシンを阻害する化合物（ｌ　ｄ）の最終用途
は、膵炎の治療である。それらの最終用途の為には式（
Ｉｄ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメー
タは、この技術で良く知られた標準の生化学技術によっ
て容易に確認できる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０、Ｏ１〜ＩＯ＋ｎｇの範囲が前
記の病気の状態に対して有用である。

好ましい化合物は、カテブシンＧに対して述べられたも
の、及び次のものも含む。

Ｐｇ４ｈｅ−［Ｃ（０）ＧｌｙｌＧＩｙ−ＯＨｌＰｇ−
Ｖａｔ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＥＣ（０）ＧｌｙｌＧＩｙ
−ＯＨｌＰｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）Ｇ
ｌｙｌＧｌｙ−ＯＨ（各場合、ＰｇはＢｚ、　Ｂｏｃ、
４−ＣＩ、４−Ｏｒφ５ＡＣＢｚ又はφ５ＡＣＢｚを表
す） トリプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である（式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５Ｙであり、Ｒ１は
に群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ’２Ｐ　３又はＰ
　２Ｐ　３Ｐ　ｇであるか、又は（ｂ）Ｐ　２Ｐ　３Ｐ
　ａ又はＲ２好ましくはＰｒｏ又はＡｌａであり、 Ｒ３はＦ群のα−アミノ酸、好ましくはＤ−立体配置、
好ましくはＤ−Ｐｈｅであり、 （ｂ）Ｒ２はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、好まし
くはＰｒｏ又はＡｌａであり、 Ｒ３はＣ，Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＳｅｒであり、 Ｒ４は削除されているか叉はＥ及びＧ群のαアミノ酸で
あり、好ましくはＰｈｅであり、Ｒ２はＡ及び５■群の
α−アミノ酸の残基てあり、好ましくはＡｒｇであり、 Ｒ４はＣ叉はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＧｌｙ又はＳｅｒであり、 Ｒ６は削除されているか、Ｄ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ
酸の残基であり、好ましくはＧｌｙであり、ＹはＯＨで
ある〕。

（Ｉｅ）の化合物のトリプシンを阻害する最終用途は、
膵炎の治療に於けるものである。それらの最終用途の為
には式（Ｉｅ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によっ
−で決定される処萱されるべき患者又は動物の病気の状
態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果の為には１日体重に肋 ｇあたり０．０１〜ｌ０ｍｇの範囲であると予測される
。

ヘ トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はトロ
ンビンの阻害剤と同じである。

プラスミンの阻害剤として有用な式■の化合物は式 Ｃ１−エステラーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物
は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘ　バー　Ｃ（０）　ＣＨＲａ　Ｃ（０）　Ｒ５Ｙ　テ
’Ｉｓす、Ｒ１はＲ２又はＰ　２Ｐ　、ｇであり、Ｐｇ
は■（群の保護基であり、好ましくはＣＢＺであり、 Ｒ２はＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、又はＧｎ（Ｄａ−アミノ酸
であり、好ましくはＡｌａであり、Ｒ２はＡ及び５群の
α−アミノ酸の残基てあり、好ましくはＡｒ３であり、 Ｒ３はＨ−ＣＩ−７アルキル、ベンジル、又はフェネチ
ルであり、 Ｒ４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｒ５はＥ群のα−アミノ酸の残基であるか、削除されて
おり、 ＹはＮＨＲ３又はＯＲ，、好ましくはＮＨ２である〕。

式１８に包含される１ヒ金物はＣ，エステラーゼを阻害
し、従って全身的な狼癒、関節炎、自己免疫溶血性貧血
、及び糸球体腎炎の治療に有用である。

それらの最終用途の為には式（［ｇ）の酵素阻害特性の
力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知
られた標準生化学技術によって容易に確認できる。それ
らの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される処置されるべき患者
又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１
日体重ＫｇあたりＯ，Ｏ１＝ＩＯｍｇの範囲であると予
測される。

好ましい化合物は ＣＢＺ−Ａｌａ−（ｐ−ｇｕａ）−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）
Ａｌａ］ＮＨ２である。

Ｃ３−コンバーターゼの阻害剤として有用な式■の化合
物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）ＲｓＹであり、Ｒ１は
Ｐ２Ｐ３又は２２２３２ｇてあり、Ｐｇはに群の保護基
であり、好ましくはＢｚであり、Ｒ２はＥ又はＥ群のα
−アミノ酸であり、好ましくはＡｌａであり、 Ｒ３はＥ又はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＬ
ｅｕであり、 Ｒ２はＡ及び３群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＡｒｇであり、 Ｒ４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｒ５はα−アミノ酸の残基であるか、削除されており、
好ましくは削除されており、 ＹはＯＲ３叉はＮ　ＨＲ，３であり、好ましくはＯＲ３
である〕。

式１ｈに包含される化合物はＣ３コンバーターゼを阻害
し、従って全身的な狼瘉、関節炎、自己免疫溶血性貧血
及び糸球体腎炎の治療に有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉ　ｈ）の酵素阻害特性
の力価及び池の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終れる。

好ましい化合物は Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ［Ｃ（０）−Ａｌａｌミ
コ０ＣＨ２、Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ［ｃ（０）
−Ａｌａ］ＯＨである。

ウロキナーゼの阻害剤として有用な式■の化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬玉受は
入れられろ塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ６Ｙてあり、Ｒ１は
Ｐ２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　、Ｐ　ｇであり、Ｒ８は■（群
の保護基であり、好ましくはＲ１はＰ２Ｐ３であるが、
Ｐｇは存在するときにはＣＢｚが好ましく、Ｒ３はＢ群
のα−アミノ酸であり、好ましくはＧｌｕであり、 Ｒ２はＡ及び３群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＡｒｇ又はｐ−グアニジノＰｈｅ（即ちＪ−１）で
あり、 Ｒ３はＨ−Ｃｔ−ｅアルキル、ベンジル、又はフェネチ
ルであり、 Ｒ４はＥ群のα−アミノ酸の残基てあり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｒ５はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｙは０Ｒ３−叉はＮＨＲ３、好ましくはＮＨ２である〕
。

好ましい化合物は トＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ［Ｃ（０）Ａｌａ］ＡｌａＮ
Ｈ２、Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［
Ｃ（０）Ａｌａ］ＡｌａＮＨ２、但し、（ｐ−ｇｕａ）
はパラ−グアニジノである。

式（■１）に包含される化合物はウロキナーゼを阻害し
、従って過度の細胞成育病を治療するのに有用である。

そのような化合物は良性の前立腺肥大及び前立腺癌の治
療、乾瘤の治療及び堕胎剤としての用途に有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉ　ｉ）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終用途の投与範囲は効〜１０ｍｇの範囲である
と予測される。

ブラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤として有用な
式■の化合物は、式 Ｒ，ＮＨＣＨＲ２Ｃ（０）Ｘ　　　　Ｉ　ｊの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ，Ｃ（０）Ｒ５Ｙであり、Ｒ１は
Ｐ　２Ｐ　３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｐｇはに
群の保護基であり、好ましくはＤＮＳであり、Ｒ２はＧ
群のα−アミノ酸であり、好ましくは、ＤＮＳであり、 Ｒ３はＢ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＧｌＵで
あり、 Ｒ２はＡ及び３群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＡｒｇ叉はｐ−グアニジノＰｈｅ　（即ちｊ　−１
）であり、 Ｒ３はＨ，Ｃ，、アルキル、ベンジル、叉はフェネチル
であり、 Ｒ４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｒ５はＥ群のα−アミノ酸の残基てあり、好ましくはＡ
ｌａであ−９、 ＹはＯＲ３又はＮＨＲ３、好ましくはＮＨ，２である〕
。

好ましい化合物は ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ
（０）Ａｌａ］Ａｌａ−ＮＩＩ２である。

式１ｊに包含される化合物はプラスミノゲン７クチベー
ターを阻害し、従って過度の細胞成育病の治療に有用で
あり、例えば良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療、転環
の治療及び堕胎剤としての用途に有用である。それらの
最終用途の為には式（Ｉ」）の酵素阻害特性の力価及び
他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標
準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定
の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている
診断者によって決定される処置されるべき患者又は動物
の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終
用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋ
ｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲であると予測される
。

アクロシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｇ（０）ＲらＹでｆｈす、Ｒ１
はＰ　２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　、Ｐ　ｇてあり、Ｐｇは１
（群の保護基であり、好ましくはＢｏｃであり、Ｒ２は
Ｅ群のα−アミノ酸であり、好ましくは、Ｌｅｕであり
、 Ｒ３はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくは、くはＡ
ｒｇ又はρ−グアニジノＰｈｅ　（即ち、Ｉ　−１）で
あり、Ｒ４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＡｌａであり、 Ｒ５はＥ群のα−アミノ酸であるか削除されており、好
ましくはＡｌａであり、 ＹはＮＨ２である〕。

好ましい化合物は Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ
（０）Ａ　ｌ　ａｌＡ　ｌ　ａ−ＮＩＩ２である。

式（Ｉｋ）の化合物はアクロシン阻害剤であり、従って
そうてなけれは受精する卵に精子が侵入することを防止
する特性を有している点て抗受精剤として有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉｋ）の酵素阻害特性の
力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知
られた標準生化学技術によって容易に確認できる。それ
らの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される処置されるべき患者
又は動物の病気の状態の性質及びひときに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治乃 療効果の為には１臼体＠Ｋｇあたり０．０１〜ｌ０ｍｇ
の範囲であると予測される。

Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａカルボキシペプチダーゼの阻害
剤として有用な式■の化合物は、式 ＲＩＮＨＣＨＲ２Ｃ（０）Ｘ　　　　Ｔ　ｍの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ，Ｃ（０）Ｒ，、Ｙであり、Ｒ１
はＲ２又はＰ２Ｐｇであり、Ｐｇは■（群の保護基であ
り、好ましくはＡｃであり、 Ｒ２はＥ、Ｃ，父はＡ群のα−アミノ酸又は　Ｎε−Ａ
ｃ−Ｌｙｓ、好ましくはＮε−＾ｃ−Ｌｙｓ叉はＬｙｓ
てあり、Ｒ２は（Ｊ−Ａｌａの残基であり、 Ｒ３はＨ，Ｃ，、アルキル、ベンジル、又はフェネチル
であり、 Ｒ４はＤ−Ａｌａの残基であり、 Ｙ　！、ｔ　ＯＲ３であり、好ましくはＯＨ又はＯＣＲ
３である〕。

好ましい化合物は （Ｎ（１、ｃ　　）−ｄｉ−Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ
［Ｃ（０）−（ロ）−ＡＩａｌＯ）Ｉ　、（Ｎａ　、　
ε１ｒ１ｉ−Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ［Ｃ（０）−（
Ｄ）−ＡＩａｌＯＭｅである。

式（Ｉｌｌ）に包含される化合物は抗細菌剤、特にグラ
ム陰性生物に対するものとして有用である。

それらの最終用途の為には式（Ｉｗ＋）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひとぎに依存する。

一般の般終れる。

カテブシンＢの阻害剤として有用な式■の化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５ＹであＩ）、Ｒ４
は（ａ）Ｒ２，ｇはＰ２Ｐ’ｇ又は（ｂ）Ｐ　２Ｐ　、
又はＲ２しくはＰｈｅであり、 （ｂ）Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好まし
くはＰｈｅであり、 Ｒ３（、ｔＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましく
はＬｅｕであり、 Ｒ２はＡ、Ｅ又は１群のα−アミノ酸の残基であるか、
又は０ＢｚＴｔ＋ｒであり、好ましくはＡｒｇであり、
Ｒ４は８群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＬ
ｅｕてあり１ Ｒ５はＥ、Ｆ叉はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好
ましくはＧｌｙであり、 ＹはＯＨである〕。

好ましい化合物は Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｑ）−１、ｅｕコ
Ｇｌｙ−ＯＨ１ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ［Ｃ（ＯＩＬｅ
ｕｌＧｌｙ−ＯＨ。

ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ［Ｃ（０）−ＬｅｕｌＧＩｙ−
０）１「 ＢＺ である。

式Ｉｎに包含される化合物はカテブシンＢを阻害し、従
って過度の細胞成育病の治療に有用てあり、例えば良性
前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾田の治療に有用であり
、堕胎剤としての用途に有用である。更に、（Ｉ　ｎ）
の化合物は家畜用の飼料添加剤として有用である。それ
らの最終用途の為には式（Ｌｎ）の酵素阻害特性の力価
及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られ
た標準生化学技術によって容易に確認できろ。それらの
特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみて
いる診断者によって決定されろ処置されるべき患者又は
動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効ｐう 果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１〜
ＩＯｍ、ｇの範囲であると予測される。

ペプシンの阻害剤として有用な式■の化合物は、Ｒ，Ｎ
ＨＣＨＲ２Ｃ（０）Ｘ 及び　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ。

Ｒ０ＮＨＣＨＲ２ＣＨ（Ｏ）Ｔ）Ｘ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５Ｙであり、Ｒ１は
Ｐ２Ｐ３叉はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、ｐｇはに群の
保護基であり、好ましくはＲ８はＩｖａであり、Ｒ２は
Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶａｔで
あり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であるか削除されてお
り、好ましくはＶａｔであり、 Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＬｅｕであり、 Ｒ４はＥ、Ｆ叉はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好
ましくはｃｒｙであり、 Ｒ５はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 ＹはＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２又はＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２である）。

好ましい化合物は ｌｖａ　−Ｖａ　Ｉ　−Ｌｅｕ　［Ｃ（０）Ｇ　ｌ　ｙ
　］Ａ　ｌａ　−ＮｌＩＣｌｌ２（ｊ１２ｃＨ（ＣＩ＋
３）２．１ｖａ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａ　ｌ　−Ｌｅｕ［Ｃ
（０）Ｇ　１ｙｌＡ　ｌ　ａ−Ｎ（Ｍｅ　）Ａ　ｌ　ａ
−ＮＨＣＨ２−Ｃ１ｌ。ＣＨ（ＣＨ３）２ ｖａ−Ｖａｌ　−Ｖａｌ−Ｌｅｕ［Ｃ（０）Ｇ！ｙｌＧ
Ｉｙ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＮＨＣＨ２−ＣＨ２ＣＩＩ　
（ＣＩＩ　３　）２ である。

式（Ｉｏ）の化合物はペプシンを阻害し、従ってｆｌ瘍
の治療及び予防に有用な抗潰瘍効果を発揮する。それら
のＩ％終用途の為には式（Ｔｏ）の酵素阻害特性の力価
及び池の生化学的パラメータは、この技術で良く知られ
た標準生化学技術によって容易に確認できる。それらの
特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみて
いる診断者によって決定される処置されるべき患者又は
動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体
重Ｋｇあたり０８１〜１０ｍｇの範囲てあ１６ｅ−＋−
−−Ｉｎ カテブシンＤの阻害剤として有用な式■の化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ，Ｃ（０）Ｒ５Ｙでｉす、Ｒ１は
Ｐ２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｒ８はに群の
保護基であり、 Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶ
ａｌであり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶ
ａｌであり、 Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＰｈｅであり、 Ｒ４はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＰｈｅであり、 Ｒ５はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
い化合物は ＣＢＺ−Ｖａｌ　−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）Ｐｈｅ
コＡｌａ−ＮＨ２、ＣＢＺ−Ｖａｌ−ＶａＩ−Ｐｈｅ［
Ｃ（０）ＰｈｅｌＡＩａ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＩ
＋３）２Ｃ８Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［Ｃ（１１
）ＰｈｅｌＡＩａ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＩ＋３）２であ
る。

カテブシンＤの阻害剤として式１ｐの化合物は大白血球
エラスターゼ阻害剤（Ｉａ）について述べた最終用途と
同じ最終用途を有しており、また神経組織の損傷を予防
し、停＋ｈさせるのに有用な抗脱髄剤としても有用であ
る。それらの最終用途の為には式（Ｉｐ）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。

それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋ　ｇあたり０．０１〜ｌ０ｍｇの範囲であ
ると予測される。

エンケファリナーセの阻害剤として有用な式ｌの化合物
は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲａＣ（０）ＲａＹ　テＪ）　’）
、Ｒ７はＰ　２Ｐ３又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｌｊであり、
Ｐｇはに群の保護基であり、好ましくはＲ１はＰ２Ｐ３
であり、Ｒ２はＧＩｙであり、 Ｒ３はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除されており
、好ましくはＴｙｒであり、 Ｒ２はＧｌｙの残基てあり、 Ｒ４はＥ叉はＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＰｈｅであり、 Ｒ５は削除されているか、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸の
残基であり、好ましくはＭｅｔてあり、ＹはＮｌ２又は
０１（であり、好ましくはＲ５がアミノ酸のときＯＨで
あり、Ｒ４が削除されているときＮｌ２である〕。

好ましくは化合物は Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［Ｃ（０）ＰｈｅｌＭｅｔＯＩ
Ｉである。

式（Ｉｑ）の化合物はエンケファリナーゼを阻害し従っ
て鎮痛剤として有用である。それらの最終用途の為には
式（Ｉｑ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラ
メータは、この技術で良く知られた標準生化学技術によ
って容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際
の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決
定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性
質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は
効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１
−１Ｏｎ＋ｇの範囲であると予測される。

シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用な式！
の化合物は、式 ＲＩＮＨＣＨＲ２Ｃ（０）Ｘ　　　　Ｉ　ｒの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲｓＣ（０）ＲｓＹ　Ｔ：あり、Ｒ
１はＰ２′−−又はＰ　２　ｈＰ　ｇであり、Ｐｇは１
（群の保護基であり、好ましくはＭｅＯ５ｕｃであり、
Ｒ２はＥ群のα−アミノ酸であり、好ましくは、Ａｌａ
であり、 Ｒ２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＡｌａであり、 Ｒ４はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、好まし
くはＩｌｅであり、 Ｒ５はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＡ
ｌａであり、 Ｙ　Ｃ！　Ｎ　Ｈ２である〕。

好ましい化合物は ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ［Ｃ（０）−ｌ　１ｅｌ
Ａｌａ−Ｎｌ２である。

式■「の化合物はシュードモナスエラスターゼを阻害し
、従って抗細菌剤、特にシュードモナス細菌によって生
じる感染に対して有用である。それらの最終用途の為に
は式（１ｒ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パ
ラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術に
よって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実
際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって
決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の
性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲
は効果的な治療効果の為には１日体１１ｔ　Ｋ　ｇあた
＊、　０１〜ｌｏｎｇの範囲であると予測される。

ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な弐■
の化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５Ｙであり、Ｒ１は
Ｈであり、 Ｒ２はＡ、”Ｂ、Ｅ、Ｆ及び５群のα−アミノ酸の残基
であり、好ましくはＰｈｅ、　Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、　Ａｒ
ｇ、　Ｊ−１であり、 Ｒ４はＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又は５群のα−アミ
ノ酸の残基であり、好ましくはＡｌａであり、Ｒ５はＥ
群のα−アミノ酸の残基であり、好ましくはＡｌａであ
り、 ＹはＮｌ２である〕。

好ましい化合物は Ｈ−Ｌｅｕ［Ｃ（０）ＡｌａＮＨ２ である。

式（Ｉｓ）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼを阻
害し、従って他の知られた抗癌剤とともに治療する、連
係療法に於いて免疫刺激剤として有用である。それらの
最終用途の為には式（Ｉｓ）の酵素阻害特性の力価及び
他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標
準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定
の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている
診断者によって決定される処置されるべき患者又は動物
の病気の状態の性質及びひどさに依存する。

一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり約０．０１〜］ｂて有用なものは式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘは−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５Ｙ１？あり、Ｒ１
はＰ２Ｐ３叉はＰ　２Ｐ　３Ｐ　ｇであり、Ｐｇはに群
の保護基であり、好ましくはＣＢＺ、　Ｂｚ又はＡｃて
あり、 Ｒ２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、好ましくはＶ
ａｌ、ｌｌｅ、　Ａｌａ、又はＰｒｏであり、Ｒ３はＢ
、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であるか削除されており、
好ましくはＲ３は削除されているかＩｌｅであり、 Ｒ２はＨか、Ｅ、Ｆ、及び４群のα−アミノ酸の残基か
、又はナフチル、Ｃ１−７アルキル、ベンジル、フエネ
チール、又は−Ａ−５ｉ−Ｒ７Ｒ８Ｒ９てあり、Ｒ７、
Ｒ，、及びＲ９はＣ１−１゜アルキル、フェニル、ベン
ジル、フェネチルであり、ＡはＣ１−６アルキレンであ
り、好ましくはＲ２はシクロヘキシルメチル、ナフチル
、Ｐｌ＋ｅＭはナフチルてあり、Ｒ３はＣ１−。アルキ
ル、ペンシル、又はフェネチルであり、好ましくはＣ１
−６アルキルであり、Ｒ４はＣ，Ｆ群のα−アミノ酸の
残基又はＨてあり、 Ｒ５は削除されており、 ＹはＯＲ３叉はＮＨＲ，である〕。

カルパイン及びカテブシンＢプロテアーゼの阻害によっ
て（ＩＩＪ）の化合物は、（ａ）細胞外マトリックスを
通じる細胞の運動性に対する効果を有し、化合物を癌の
転移の治療に有用なものとし、（ｂ）制御蛋白質に於け
る長期間変化（例えばプロティンキナーゼＣのダウンレ
ギュレーション及び細胞骨格の破壊によって血小板活性
化に対する二次的な効果を生じ、例えば（＃面形成の増
強）白血球脱顆粒化（炎症及び免疫病の治療、例えば関
節炎、気腫、多発性硬化症、及び全身的腫瘍の治療）、
（Ｃ）一般的な細胞内プロテオリシス、特に筋肉細胞の
プロテオリシスを有し、虚血／再潅流細胞死に対する二
次的な効果を生じ、それによって化合物を卒中及び心臓
発作の治療に有用なものとしており、そして（ｄ）赤血
球の溶血を封しる助けをし、化合物をシックル細胞貧血
や腎臓透析などの過度の溶血に関連する症状の治療に有
用なものとしている。最終用途の投与範囲は効果的な治
療効果のためには一日あたり体重キログラムあたり約Ｑ
、ＯＩｍｇ〜ＩＯＢであることが期待される。

式夏の化合物であって１１１製に要求されるレトロウィ
ルスプロテアーゼの阻害に有用な式％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である〔式中 Ｘ！、ｔ−Ｃ（０）ＣＨＲ４Ｃ（０）Ｒ５Ｙで、％す、
Ｒ１はＰ　２Ｐ　３Ｐ　、又はＰ　２Ｐ　３Ｐ　４Ｐ　
ｇであり、Ｒ８はｉ（群の保護基であり、好ましくはＩ
ｖａであり、Ｒ２はＣ″　Ｅ’　　Ｆ’及びＧ°群のα
−アミノ酸であり、好まし・くはＡｓ口、Ｇｌｎ、又は
Ａｌａであり、Ｒ３はＣ’　　Ｅ’　　Ｆ’袂びＧ°群
α−アミノ酸であり、好ましくはＡｓｎ、Ｇｌｎ又はＳ
ｅｒであり、Ｒ４はｃ’群のα−アミノ酸、β−Ａｌａ
又はβ−Ｖａであるか削除されており、好ましくはＳｅ
ｒ又はＴｈｒであり、 Ｒ２はＦ′及びＦ群のα−アミノ酸の残基、又はシクロ
ヘキシルメチルであり、好ましくは、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、
　ＣＩＩＭであり、 Ｒ３はＣ１−８アルキル、ベンジル、又はフエネチルで
あり、 Ｒ４はＲ１群のα−アミノ酸又はＶａｔの残基であり、
Ｒ５は削除されており、 ＹはＯＲ３又はＮＨＲ３である〕。

好ましい式（Ｉｖ）の化合物は Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−［Ｃ（０）Ｐｈｅｌ
ＯＣＨ３Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）
ＰｈｅｌＯＣＨ３Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−［
Ｃ（０）Ｐｈｅ］ＮＨ２Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈ
ｅ−［Ｃ（０）ＰｈｅｌＯＣＨ３ｖａ−５ｅｒ−Ａｓｎ
−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）Ｐｈｅ］０ＣＨ３ｖａ−５ｅｒ−
Ａｓｎ−Ｐｈｅ−［Ｃ（０）Ｐｈｅ］Ｎｉｌ。

それらのレトロウィルス感染の治療に於ける最終用途に
於いて式（Ｉｖ）の化合物は一日あたり体重キログラム
あたり約ｌ〜ｌｏＯｍｇで投与され、好ましくは静脈内
で投与される。

本発明の化合物の製造はこの技術で知られた標準の化学
方法の類似方法によって実施され得る。

その方法を以下に記載する。

反応経路Ａ Ｒ，Ｎ）（ＣＨＣ（０）ＯＨ（２） ル ［Ｒ１■ＮＣＨＲ２（０）ＱＣ（０）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ａ］　　（３）ル Ｒ＋ＮＨＣＨＣ（０）Ｎ−ＯＣＨ３ ＋ 式中Ｙ’はＮＨＲ３’、ｆ’）Ｒ３、Ｐｇ、アルキル、
ベンジル叉はフェネチルであり、ＹはＮＨＲ，又はＯＲ
３であり、Ｒ３はＮ、アルキル、ベンジル又はフェネチ
ルであり、Ｒ５１はアミノ酸残基てありｎは１ないしｑ
であり、Ｒ５、Ｒ２及びＲ４は前に定義した通りである
。

■ ＨＣ＝Ｏ ５Ｙ 式中ＲいＲ２、Ｒ４及びＲ５は前に定義した通りである
。

前記の反応経路を実施するにあたって出発物質（２）が
工程段階（ａ）にかけられ、この段階は出発物質を塩基
、好ましくはＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン
（ＴＥＡ）　、ジイソプロピルアミン（ＤＩε＾）又は
他の適当なアミンで陰イオン化することによって開始す
る。好ましくは陰イオンは過剰量のアミンを用い、混合
物を約−１５℃〜ｌＯ℃、ブチルクロロホルメートを添
加すると、その場で混合無水物（３）が形成する。（池
の均等に機能するペプチドカップリング剤、例えばジエ
チルシアノホルホネー）、ＤＣＣ１８０Ｐ試薬、ＢＯＰ
クロライド、もイソアチルクロロホルメートの代りに使
用できる。）活性化されたその場の中間体（３）に対す
るモル当量のＮ、（］−ジメチルヒドロキシルアミンの
添加によって式４のジメチルヒドロキサム酸誘導体性雰
囲気下（アルゴン又は窒素）で無水条件下で実施される
。

そのようにして製造した式（４）のペプチジルα−上ト
ロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドは式（５）の
アルキルリチオアセテートを用いてアシル化される。ア
シル化は標準のアシル化条件によって行なわれ、例えば
アミド（４）のアルキルリチオ誘導体（５）との−７８
℃に於ける約１時間の反応によって行なわれ、生じる反
応混合物は室温に温められ、その後混合物は希塩酸に添
加されることによって停止され、所望の式（６）の中間
体を生じる。これらのヒドロキシ中間体は（１）スエル
ン酸化手順、（２）ピリジニウムジクロメートを用いる
１１蓬正したジョーンズ反応、（３）無水クロム酸−ビ
リジニウム錯体又は（４）１，１．１トリアセトキシ−
２，１−ヘンズオキシトールの使用などによって酸（ヒ
手順にかけられる。

一般にスエルン酸化は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）約２−１０当量を無水トリフルオロメチル酢酸［（
ＣＦ３Ｃｏ）２０］又は塩化オキサリル［（ＣＯＣＩ）
２］約１６当量と反応させることによって行なわれ、反
応体は不活性溶媒、例えば塩化メチレン（Ｃ）１２ＣＩ
２）に溶解され、反応器を不活性雰囲気下く例えば窒素
又は同等な機能の不活性ガス）に、約−８０℃ないし一
５０℃の温度で無水条件下に置くと、その場にスルホニ
ウムアダクトが生成する。これにｍ式（６）のアルコー
ル約１当肴を添加する。好ましくはアルコールを不活性
溶媒、例えばＣ）Ｉ２Ｃ１２又は最少量のＤ　Ｍ　Ｓ　
Ｏに溶解し、反応混合物を約−５０℃に（約１０−２０
分）温め、次いで約３−１０当竜の第三級アミン、例え
ばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を添加し
て反応を終了させる。酸化に続いて所望の中間体（７）
が単離され、反応経路の次の段階の準備が出来る−０ 一般に、変更ジョーンズ酸化手順は、水トラツプ用分子
ふるい粉末（例えば粉砕された３オングストロームの分
子ふるい）中で反応体を接触させることにより、アルコ
ール（６）をピリジニウムジクロメートと反応させて行
なうのが好都合である。

この接触は約０℃ないし５０℃、好ましくは室温で氷酢
酸の存在下に行なわれる。

その代わりに、無水クロム酸−ビリジン錯体１−５当量
を使用できる（すなわち、現場調製されるサレッド試薬
）［フィーザー及びフィーザー「有機合成試薬」第１巻
１４５頁、及びサレット（Ｓａｒｅｔｔ）ら、Ｊ、Ａ、
Ｃ，Ｓ、２５巻４２２頁（１９５３年）を参照のこと］
。この錯体は、不活性溶媒（例えば（ＮＩ２Ｃ１２）中
で、不活性雰囲気下に、無水条件下に０℃ないし５０℃
で現場調製され、この錯体にアルコール（６）１当量を
加え、反応体を約１−１５時間相互に作用させ、続いて
所望生成物（７）を単離ずろ。

アルコール（６）を所望のケトン（７）に転化するもう
一つの代わりの方法は、ペリオダン（すなわち１゜１．
１−トリアセトキシ−２，１−ヘンジキシドール）を使
用する酸化反応である［デス・マーチン（Ｄｅｓｓ　Ｍ
ａｒｔｉｎ）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４８巻４１５５
頁（１９８３年）を参照コ。

この酸化は、アルコール（６）約ｌ当量をヘリオダン１
〜５当量（好ましくは１．５当Ｊｌ）と接触させること
によって行なわれる。この試薬は、不活性雰囲気（好ま
しくは窒素）下、無水条件下に０℃ないし５０℃（好ま
しくは室温）で不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中に
懸濁され、反応体を約１〜４８時間相互に作用させる。

酸化及び単離に続いて、式（８）の酸がこの技術でよく
しられた鹸化手順によって製造され、例えばエステルを
水酸化リチウムとジオキサンｌ水溶媒混合物中で反応さ
せる。

式（９）の生成物は酸（８）を適当なアミンとイソブチ
ルクロロホルメート（及び上記の他のもの）等のカップ
リング剤を用いてこの技術で良く知られた手順に従って
標準のペプチドカップリング手順を用いてカップリング
させることによって得ることが出来る。カップリングに
続いてアミノ保護基は選択的に除−去され、エステルは
この技術で良く知られた標準手順を用いて酸に転換でき
る。

また式（４）の化合物は、それぞれ化合物（１２）及び
（１３）の上記と類１μのアシル化及び酸化手順によっ
てｎが００所望のマロニル誘導体く即ちＲ５が削除され
ているもの）に転換することも出来る。

別の方法として、式（１６）の化合物は反応経路Ｂの反
応によって製造することが出来、本質的に式（４）のヒ
ドロキサム酸誘導体をアール、アール、シュミット及び
ジェー、タルビニルシル［Ａｎｇｅｎ、　Ｃｈｅｒａ、
　Ｉｓ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　１５巻（１９７６）Ｎ
ｏ、３．１７＋頁］の技術に従ってβ−ビニル陰イオン
シントン（ｓｙｎｔｏｎ）によるアシル化によって親核
攻撃にかけさせることを含み、これはβ−アシレンアミ
ン陰イオン（１４）（−１００℃以下の温度でｔ−ブチ
ルリチウムで対応するβ−アシレンアミンを処理するこ
とによって形成する。）とヒドロキサム酸誘導体（４）
との反応を伴い、化合物（１５）を生成し、これはトリ
フルオロ酢酸及び水との順次の処理によフて所望の式（
１６）の化合物を生成する。

固体相逐次手１１１ｎは、自動化ペプチド合成機の使用
など、確立された自動化方法を用いて実施できる。この
手順では、アミノ保護されたアミノ酸はカルボキシ末端
で樹脂支持体に結合され、ペプチド結合を所望している
アミノ位置でアミノ酸が脱保護され、アミノ基は塩基で
中和され、所望の順序で次のアミノ保護済みアミノ酸が
ペプチド結合でカップリングされる。脱保護、中和、及
びカップリング段階は、所望のポリペプチドが合成され
るまで繰り返される。本発明化合物類は、このようにカ
ルボキシ末端から７ミノ末端へ合成される。

アミノ保護アミノ酸は慣用のアミノ酸、その誘導体叉は
異性体、又はスペーサー基でありうる。使用の樹脂支持
体は、ポリペプチドの固体相調製用にこの技術で慣用的
に１史用される任意適当な樹脂でありうる。好ましい樹
脂は０．５ないし約３Ｉのジビニルヘンセンで架橋させ
たポリスチレンであって、これはメチルベンズヒドリル
アミド化、クロロメチル化ないしヒドロキシメチル化さ
れると、初期に導入されたアミノ保護されたアミノ酸と
の７ミト叉はニーステル形成用位置が提供される。

ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンスズキ（Ｉｌｏ
ｄａｎｓｚｋｙ）ら、（１＋ｅｍ、　　ｌｎｄ、　　（
Ｌ、ａｎｄｏｎ）　３８巻１５９７−９８頁（１９０６
年）に記述されている。クロロメチル及びヘンズヒトリ
ルアミン樹脂の調製は、スチュワ−ｌ・（Ｓｔｅｗａｒ
ｔ）ら、「同体相ペプチド合成」（第二板、ピアース・
ケミカル社、イリノイ州ロックフォード（１９８４年）
第２章５４−５５１１に記述されている。これらの樹脂
の多くが市販されている。概して、ペプチドのカルボキ
シ末端で所望されるアミノ保護されたアミノ酸は、この
技術で周知の認められた標準手ＩＩＩ　ＰＬＵ実施要領
を用いて、樹脂に結合される。

例えば、ギシン（Ｇｉｓｉｎ）、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ
、　Ａｃｔａ、５６巻１４７６頁（、１９７３年）の手
順に・よって、アミノ保護されたアミノ酸を樹脂に結合
させることができる。樹脂結合位置としてベンズヒドリ
ルアミン部分を含有する樹脂を使用したい時は、アミノ
保護されたアミノ酸をα−カルボン酸と樹脂のアミノ部
分との間のアミド結合を通じて、樹脂に結合される。

このカップリングは、下記の標準的な手ｍａを用いて行
なわれる。多くの樹脂結合アミノ酸が市販されている。

ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるα−７ミノ保護基は、この技術で知られた任意のこ
のよろな保護基でありうる。考えられるアミノ保護基の
部類としては以下のものがある。（１）アシル型保護基
、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、
ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニ
ル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスルフェ
ニル、０−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロロ
ブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベン
ジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル、
例えばｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボ
ニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ｉ（ρ−ビ
フェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α、α
−ジメチルー３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニ
ル、及びペンズヒドリロキシ力ルボニル：（３）脂肪族
ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシ−カルボニル（
Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプ
ロビロキシカルボニル、エトキシカルボニル及びアリロ
キシカルボニル；（４）シクロアルキルウレタン型保護
基、例えばシクロベンチロキシカルボニル、アダマンチ
ロキシカルボニル、及びシクロへキシロキシカルボニル
；（５）フェニルチオカルボ・ニルのようなチオウレタ
ン型１１　！Ｉ基：（６））リフェニルメチル（トリチ
ル）及びベンジルのようなアルキル型保護基；及び（７
）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン基。好
ましいα−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル（
Ｂｏｃ）である。アミノ酸に対するα−７ミノ保護基と
しての８ｏｃの使用は、ボダンスズキら、「ペプチド合
成の実際」（シュプリンカー＝フェアラグ社、ベルリン
（１９８４年）２０頁）に記述されている。

樹脂支持体への７ミノ保護アミノ酸のカップリング後、
α−７ミノ保護基はトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン
中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のＨＣＩを使
用するなどの任意適当な手＋１１ｆｆを用いて除去され
る。脱保護は、０℃と室温の間の温度で実施される。特
定的なアミノ保護基の除去用のその池の標準的開裂試薬
を、この技術で周知の認められた条件下に使用できる。

α−７ミノ保護基の除去及び中和後、次の所望のアミノ
保護アミノ酸はペプチド結合を通じて結合される。この
脱保護、中和及びカップリング手順は、所望の配列のポ
リペプチドが得られるまで繰り返される。その代わりに
、樹脂支持されたアミノ酸配列とのカップリングに先立
って、複数のアミノ酸基をｉ？Ｊ液法によって結合させ
ることができる。適当なカップリング試薬の選択と使用
は当業者の範囲内にある。付加アミノ酸がＧｌｎ、　Ａ
ｓｎ又はＡｒｇの場合の特に適したカップリング試薬は
、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールである。これらの試薬の使用はニ
トリル及びラクタムの形成を予防する。

その他のカップリング剤は（りカルボジイミド（例えば
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドとＮ・エチ
ル−Ｎ′−（γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミ
ド）； ’　　　”’（３）ケテンイミン類；（４）イソキサゾ
リウム塩（例えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサ
ゾリウム−３−スルホネート）：（５）環中に１４個の
窒素を含有する芳香族性で単環の窒素含有複索環式アミ
ド類、例えばイミダゾリド類、ビラゾリド煩及び１，２
．４−　トリアゾリド類（有用な特定的複素環式アミド
類はＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールとＮ、Ｎ・カル
ボキルージ・１，２．４−　）リアゾールを包含する）
；（６）アルコキシル化アセチレン（例えばエトキシア
セチレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル部分と混合
無水物を形成する試薬（例えばエチルクロロフォルメー
トとイソブチルクロロフォルメート）又はカップリング
しようとするアミノ酸の対称無水物（例えば（Ｂｏｃ−
Ａｌａ）２−０）　；及び（８）一つの環窒素上に１個
のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類（例
えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）であ
る。その池の活性化試薬と、ペプチドのカップリングに
おけるそれらの使用は、ケイバー（Ｋａｐｏｏｒ）、ｊ
、Ｐｈａｒｍ、ｓｃｉ。

５９巻１−２７頁（１９７０年）に記述されている。本
発明で使用されるアミノ酸に対して一般的に好ましいカ
ップリング法は、カップリング試薬として、対称的無水
物を使用するものである。

Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＡｒｇに好ましいカップリング法
は、樹脂又は樹脂結合アミノ酸又はペプチドの存在下に
、保護アミノ酸又はその誘導体又は異性体をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド及びｌ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１：ｌ）と反応させることである。他の
アミノ酸に好ましいカップリング法は、保護アミノ酸又
はその誘導体又は異性体をジクロロメタン中のＮ、Ｎ−
ジシクロへキシルカルボジイミドと反応させて、対称無
水物をつくる方法である８次に対称無水物は、樹脂又は
樹脂結合アミノ酸又はペプチドを含有する固体相反発器
に導入され、カップリングは［１ＭＦ、又はジクロロメ
タン、叉はＤＭＦ　ニジクロロメタン（１：Ｉ）の媒体
中で実施される。ＤＭＦ媒体が好ましい。各合成段階で
のカップリング反応の成功は、−イー・カイザー（Ｅ、
にａｉｓｅｒ）ら［Ａｎａｌｙｔ、　８Ｉｏｃｈｅｍ、
３４巻５９！Ｍ（（１９７０年）コに記述されたとおり
に、ニンヒドリン試験によって監視される。

不完全なカップリングが起こる場合、カップリング手順
を繰り返す。カップリングがまだ不完全な場合は、その
連続した合成を防ぐために、脱保護アミンに適当なキャ
ッピング試薬でふたをする。

適当なキャッピング試薬とその使用はこの技術で周知で
あり、認められている。適当なキャッピング試薬の例は
、スチュワートら〔ｒ固体相ペプチド合成」第二版、ピ
アース・ケミカル社、イリノイ州ロックフォード（１９
８４年）、第２章７３頁コが記述しているとおりに、無
水酢酸とアセチルイミダゾールである。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
開裂される。これは樹脂へのエステル又はアミド結合の
加水分解によるなど、この技術で周知の認められた手＋
１１ｉによって実施できる。無水フッ化水素中の硫化ジ
メチル、ｐ−クレゾール、チオクレゾール、又はアニソ
ールの溶液で、ペプチドをベンズヒドリルアミン樹脂か
ら開裂するのが好ましい。開裂反応は、約０℃ないし約
室温の間の温度で実施されるのが好ましく、約５分ない
し約５時間続けるのが好ましい。

固体相ペプチド合成の技術で知られているように、アミ
ノ酸類の多くはペプチド調製中に保護を必要とするよう
な側鎖官能基をもっている。これらの側鎖官能基に適し
た保護基の選定と使用は当業者の能力の範囲内にあり、
保護しようとするアミノ酸と、ペプチド上の他の保護ア
ミノ酸残基の存在に依存しよう、このような側鎖保護基
の選択は、合成の脱保護及びカップリング段階中にそれ
が除去されてはならないという点で決定的重要性をもっ
ている。例えば、Ｂｏｃをα−７ミノ保護基として使用
する時は、以下の側鎖保護基が適している。ＬｙｓとＡ
ｒｇのようなアミノ酸の７ミノ側鎖を保護するには、ｐ
ｌルエンスルホニル（トシル）部分が使用できる。シス
ティン、ホモシスティン、ペニシラミン等及びそれらの
誘導体類のようなアミノ酸のサルファイド含有側鎖を保
護するには、ｐ・メチルヘンシール、アセトアミドメチ
ル、ベンジル（Ｂｚｌ）又は第三ブチルスルホニル部分
を使用できる。ＡｓｐやＧｌｕのようなアミノ酸のカル
ボン酸側鎖を保護するには、ペンシル（Ｂｚｌ）やシク
ロヘキシルエステル部分を使用できるａ　ＳｅｒやＴｈ
ｒのようなアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するに
は、ベンジル（Ｂｚｌ）エーテルを使用できる。またＴ
ｙｒのようなアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護する
には、２−プａモカルボベンゾキシ（２Ｅｌｒ−２）部
分を使用できる。これらの測鎖保護基は、この技術で周
知の標準実施要領及び手順に従って添加、除去できる。

アニソールｌ無水フッ化水素（１：１０）の溶液でこれ
らの側鎖保護基を脱保護するのが好ましい。典型的には
、側鎖保・護基の脱保護は、ペプチド鎖合成が完了した
後で実施されるが、その代わりにこれらの基を他の任意
適当な時期に除去できる。ペプチドを樹脂から開裂する
のと同時間にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。

次に化合物類は、標準手法によって単離、精製される。

所望のアミノ酸、その誘導体類及び異性体類は、商業的
に人手でき、またこの技術で周知の標準実施要領と手順
に従って合成できる。

［実施例］ 以下の特定的な実施例は、本発明の調製を例示するため
に記載されているが、化合物類の範囲は式１に包括され
る化合物類の！？！囲に限定される意図がある。

シ）カルボニル）アミノ］−３−オキソ−ヘキサン酸工
チルエステル テトラヒドロフラン中の２−ヒドロキシ十フェニル−３
−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ］１・
Ｏ ブタン酸、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（３７２ｍ
ｇ、　％１ミリモル）の溶液を一７８℃に冷却し、エチ
ルリチオアセテート（７２Ｂ、３．０ミリモル）を加え
る。

ＷＩ液を一７８℃で１時間攪拌し、室温に温め、１時間
攪拌し、希塩酸に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出しく
３ｘ１５０ｍｌ）　、そして−緒にした有機抽出物を　
ＮａＨＣ０３で洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒
を真空で除−去する。粗生成物をシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィにより精製する。

実施例　２ ４−ヒドロキシ−６−フェニル−５−［（（フェニルメ
トキシ）カルボニル）アミノコ−３−オキソ−ヘキサン
酸エチルエステル（３９７ｍｇ、　Ｌミリモル）の溶液
をアセトニトリル（＋５ｎ＋ｌ）中に溶解し、デス−マ
ーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ベリオジナン（１，
２７ｇ、３．０ミリモル）を加える。混合物にトリフル
オロ酢酸（３４２Ｂ、３．０ミリモル）を加え、混合物
を４８時間攪拌する。溶媒を真空で・除去し、Ｅ　ｔｏ
　Ａ　ｃ（１００ｍｌ）有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出する。

−緒にした抽出物をＮ　ａ２Ｓ　２０　、上で乾燥し、
溶媒を真空で除去する。生成物をシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィにより精製する。

実施例　３ ジオキサン／　Ｈ２０（ＩＯ：１）中の３，４−ジオキ
ソ−５−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ
コ−６−フェニルヘキサン酸エチルエステル（４００ｎ
＋ｇ、１．０ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（７２
ＩＩＩｇ、３．０ミリモル〉を加える。混合物を３時間
攪拌し、溶媒を真空で除去し、粗生成物を更に精製する
ことなく使用した。

実施例　４ ンアミド 塩化メチレン（３００ｍｌ）中の３．４−ジオキソ−５
−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−６
−フェニルヘキサンｍ　（３７０ｍｇ、　１．０ミリモ
ル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０，３０，ｇ、３
．０ミリモル）を加えた。混合物を一１５℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート（１３６ｍｇ、１．０ミリ
モル）を加えた。

混合物を−１５Ｔ；で１５分間攪拌し、Ｎ、Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９４Ｂ、１．０ミリモ
ル）を加える。混合物を一１５℃で１時間撹拌し、室温
に温め、３時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（３００
１＋ｌｌ）中に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽出する（
２ｘ１５０ｍｌ）　、−緒にした有機抽出物をＮａｐｓ
　０４上で乾燥し、容電を１００１に減少させ、シリカ
ゲルで濾過する（２インチ）、溶媒を真空で除去し、粗
生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによ
り精製する。

以上は、本発明の範囲についての一般的かつ特定的な面
と、本発明の製法及び使用法を詳細に記述したものであ
る。これに加えて、そのような手順はこの技術で知られ
て・いるが化合物が生化学的な効果について評価される
技術水準内の手１１１６を述べている参照も本明細書に
含める。

例えば、人エラスターゼはインビトロ（生体外）て損色
ペプチドであるサクシニルアラニルアラニルアラニル・
ｐ−ニトロ−アニリド、メトキシサクシニルアラニルア
ラニルプロリルバリル−ｐ−ニトロアニリド、及びその
他を用いて検定され、これら全ては市販されている。検
定緩衝液、ｐＨ８，０、及び検定技術はロツテンバーグ
等によって記載されたのと類似のものである。酵素を人
の痰から精製するが最近は市販されるようになっている
。即座の阻害剤の反応速度特性をジクソンプロットによ
るが、一方遅い及び／又は密着結合阻害剤の特性はウィ
リアムス及びモリソンによって見直されたデータ分析技
術を使用した。

同様に、他のプロテアーゼが検定され、阻害剤の効果が
１１　Ｗ）のスペクトル技術によってインビトロで検定
された、即ちカテブシンＧ、トロンビン、キモトリプシ
ン、トリプシン、プラスミン、ＣＩ−エステラーゼ、ウ
ロキナーゼ、プラスミノゲンアクチベーター、アクロシ
ン、β−ラクタマーゼ、カテブシンＢ、ペプシン、カテ
プシンＤ及びロイシンアミノペプチダーゼ。シュードモ
ナスエラスターゼは人のエラスターゼ基質及びミクロソ
ームアミノペプチダーゼを用いて絹合わせ検定手順に於
いて測定した。

アンギオテーンシン１転換酵素及びエンケファリナーゼ
及びそれらのドｌ害剤の放射能検定（ラディオメトリッ
ク　アッセイズ）はライアンの手順に基づきへ刈・レッ
クス　ラボラトリーズ　インコーホレーテッドから購入
したトリチウム化した基質を使用した。ｈＩｉ射能検定
はリーニンでの研究に使用した。Ｃ３−コンバーターゼ
はタック等によって記載されるように測定した。

上に参照された手法に従うとともに、その他の既知手法
を利用し、上記疾患の処置に有用であることが知られて
いる化合物類と比較することにより、当業者が本発明を
実施できるように適切な材料が利用可能であると考えら
れる。当然ながら、本発明化合物類の晟終用途への適用
においては、経口投与するための錠剤、カプセル剤又は
エリキシル剤や非経口投与用の無菌溶液又は懸濁ｉαの
ような適当な薬学製剤に本化合物類を処方するのが好ま
しい。本発明化合物類を、このような処置の必要な患者
に、０．Ｏ１〜＋０　ｒａｇ／ｋｇ／日の適量範囲で、
患者（動物及びヒト）に投与できる。上記のように、投
与量は、疾病の程度、患者体重、及び当業者が留意する
その池の因子によって変わる。

典型的には上記の化合物類は、下記の薬学組成物に処方
される。

式１化合物叉は化合物類混合物又は生理学的に受は入れ
られる塩の約１０ないし５００　ｍｇが、生理学的に受
は入れられるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐剤、
安定剤、風味料等と共に、製薬界の受は入れられた慣行
で求められる単位適量形式にコンパウンドされる。これ
らの組成物又は製剤中における活性物質の量は、指定範
囲内の適当な適量が得られる量である。

錠剤、カプセル剤等に取り入れられる補助剤の例は以下
のものである。トラ力カントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロ
ースのような助剤：コーンスターチ、事前ゼラチン化ス
ターチ、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、又はサッカ
リンのような甘み料；ペパミントや、冬緑油、サクラ油
のような香味料。適量単位形式がカプセル剤の時は、上
のタイプの材料のほか、脂肪油のような液体担体を含有
できる。被覆剤として、又は適量単位の物理的形式の変
更のために、種々のその他の材料が存在できる。例えば
、錠剤をシェラツク、砂糖又は両方で被覆できる。シロ
ップやエリキシル剤は、活性化合物、甘み剤として庶糖
、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及
びサクラやオレンジ風味のような風味料を含有できる。

注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注射
用水、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿実油等のよう
な天然植物油、又はオレイン酸エチルのような合成脂肪
ビヒクル等のビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁させて
処方できる。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、酸１ヒ防
止剤等も取り入れてよい。

本発明をその特定的な態様に関連させて記述したが、本
発明の原理に一般的に従って、本発明が関係する技術内
の既知の、又は慣行的実施の範囲内に入るような逸脱や
、上に説明された本質的な特徴に適用されるような逸脱
、及び添付の特許請求の範囲に従うような逸脱等、本発
明の開示からの逸脱を含めて史に変更が可能であり、本
出願には本発明の任意の変化、使用、又は適合を包括す
る意図があることは理解されよう。

出願人　メレルダウ　フ７−マスーティカルズインコー
ボレーテット 代理人　弁理士　佐々井　弥太部（外１名）手 続 補 正 書 平成０１年１２月１３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＨ、Ｋ群のアミノ保護基、α・アミノ酸、２〜４
   個のα−アミノ酸単位からなるペプチド、Ｋ群の保護基
   を有するα−アミノ酸、又は末端α−アミノ酸がＫ群の
   保護基を有する２〜４個のα−アミノ酸からなるペプチ
   ドであり、 Ｒ＿２はα−アミノ酸の残基、−Ａ−ＳｉＲ＿７Ｒ＿８
   Ｒ＿９、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、アラルキル、又
   はアリールであり、 ＡはＣ＿１＿−＿６アルキレンであり、 Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９の各々はＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル、アラルキル、又はアリールであり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸の残基であり、 Ｒ＿５はα−アミノ酸、２〜４個のα−アミノ酸からな
   るペプチドであるか、又は削除されておりＹはＮＨＲ＿
   ３又はＯＲ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、ベンジル又はフ
   ェネチルであり、 上記保護基、α−アミノ酸及びペプチド部分はＡ、Ｂ、
   Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｃ’、Ｅ’、Ｆ’、Ｇ’及び
   Ｋ群から選ばれる。 Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
   、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
   ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
   びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｌｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
   −Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｈｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ 及びそれらのメチル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、ｌｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
   ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、（３−ピラ
   ゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、Ｔｒｐ
   、Ｎａｌ（ I ）、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
   Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ、 Ｇ’：Ｇｌｙ、 Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、メトキ
   シサクシニル（Ｈ＿３ＣＯＳｕｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ
   ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
   ゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＨＳ
   ）、イソバレリル（ｌｖａ）、メトキシサクシニル（Ｍ
   ｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル（ＡｄＳＯ
   ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）、２−
   カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェニルアセチ
   ル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔（１−ナフ
   チル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、又はＫ’ Ｋ’：−Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭
   素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
   クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、カルボキシ、
   アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
   個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びア
   シルスルホンアミドであって１〜１５個の炭素原子を含
   有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
   ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
   ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
   されることが出来る）である。〕 ２、式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ａ 及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられ
   る塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇ
   であり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３
   はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿４は削除され
   ているかＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ４はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５は
   Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、ＹはＮＨ＿２
   である〕。 ３、上記化合物が ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［Ｃ（
   Ｏ）−Ａｌａ］Ａｌａ−ＮＨ＿２、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌ
   ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［Ｃ（Ｏ）−Ａｌａ］Ａｌ
   ａ−ＮＨ＿２、［αＮ−（ＡｄＳＯ＿２）］−［εＮ−
   （２−ＣＢｚ）］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ（Ｏ
   ）−Ａｌａ］ＡｌａＮＨ＿２ ［αＮ−（ＡｄＳＯ＿２）］−［εＨ−（２−ＣＢｚ）
   ］Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｈである特許請求の範囲第
   ２項に記載の化合物。 ４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられるその塩である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇ
   であり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３
   は削除されているか、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり
   、 Ｐ＿４は削除されているか、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸
   であり、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ４はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、ＹはＮＨ
   ＿２又はＯＨである〕。 ５、上記化合物が Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）
   Ａｌａ］ＯＨである特許請求の範囲第４項に記載の化合
   物。 ６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｃ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はｋ群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ＿２Ｐ＿３
   又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿８であるか、又は（ｂ）Ｐ＿２Ｐ
   ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇであり、Ｐｇは
   Ｋ群の保護基であり、（ａ）Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＦ群の
   α−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＦ群のα−アミノ酸であ
   り、 （ｂ）Ｐ＿２はＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＣ
   、Ｇ、及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿４は削除さ
   れているか又はＦＧ及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｒ
   ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿４
   はＣ又はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５は削
   除されているか、Ｄ又はＥ群のα−アミノ酸の残基であ
   り、 ＹはＯＨである〕。 ７、上記化合物が Ｂｚ−Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ］Ｐｒｏ−ＯＨである特
   許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｄ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＫ群の保護基であるか、Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又は
   Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護基で
   あり、Ｐ＿２は削除されているか、Ｄ、Ｅ又はＧ群のα
   −アミノ酸であり、 Ｐ＿３は削除されているか、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸
   であり、 Ｐ＿４は削除されているか、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸
   のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｙは
   ＯＨである〕。 ９、上記化合物が Ｐｇ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｃｌｙ］Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｐｇ
   −Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ］Ｇｌｙ
   −ＯＨ、Ｐｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｇ
   ｌｙ］Ｇｌｙ−ＯＨ（各場合、ＰｇはＢｚ、Ｂｏｃ、４
   −Ｃｌ、４−ＢｒφＳＡＣＢｚ又はφＳＡＣＢｚを表す
   ）である特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｅ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲１項に記載の化合物
   〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿３は、 Ｒ＿１はＫ群の保護基であるか、又は（ａ）Ｐ＿２Ｐ＿
   ３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであるか、又は（ｂ）Ｐ＿２Ｐ
   ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇであり、Ｐｇは
   Ｋ群の保護基であり、（ａ）Ｐ＿２はＤ、Ｅ又はＦ群の
   α−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＦ群のα−アミノ酸であ
   り、 （ｂ）Ｐ＿２はＤ及びＥ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿
   ３はＣ、Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿４は削
   除されているか又はＥ及びＧ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ４はＣ又はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５は
   削除されているか、Ｄ、Ｅ又はＧ群のα−アミノ酸の残
   基であり、 ＹはＯＨである〕。 １１、上記化合物が Ｂｚ−Ｊｌ−［Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ］Ｐｒｏ−ＯＨである特
   許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｇ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２又はＰ＿２Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護
   基であり、 Ｐ＿２はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＧ群のα−アミノ酸
   であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ３はＨ、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、ベンジル、又はフェ
   ネチルであり、 Ｒ＿４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿６はＥ
   群のα−アミノ酸の残基であるか、削除されており、 ＹはＮＨＲ＿３又はＯＲ＿３好ましくはＮＨ＿２である
   〕。 １３、化合物が ＣＢＺ−Ａｌａ−（ｐ−ｇｕａ）−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）
   Ａｌａ］ＮＨ＿２である特許請求の範囲第１２項に記載
   の化合物。 １４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｈ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   又はＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＡ及びＪ群の
   α−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１＿−＿
   ７アルキル、ベンジル、又はフェネチルであり、 Ｒ＿４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５はα
   −アミノ酸の残基であるか、削除されており、 ＹはＯＲ＿３又はＮＨＲ＿３である〕。 １５、化合物が Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）−Ａｌａ］Ｏ
   ＣＨ＿２φ、Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ［ｃ（Ｏ）
   −Ａｌａ］ＯＨである特許請求の範囲第１４項に記載の
   化合物。 １６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｉ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ又はＧ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＢ
   群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ３はＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ベンジル、又はフェ
   ネチルであり、 Ｒ＿４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５はＥ
   群のα−アミノ酸の残基であり、ＹはＯＲ＿３又はＮＨ
   Ｒ＿３である〕。 １７、上記化合物が Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）Ａｌａ］Ａｌａ
   ＮＨ＿２、Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ
   −［Ｃ（Ｏ）Ａｌａ］ＡｌａＮＨ＿２、である特許請求
   の範囲第１６項に記載の化合物。 １８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｊ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＧ群のα−アミノ酸であり、 Ｐ＿３はＢ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ及びＪ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ３はＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ベンジル、又はフェ
   ネチルであり、 Ｒ＿４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５はＥ
   群のα−アミノ酸の残基であり、ＹはＯＲ＿３又はＮＨ
   Ｒ＿３である〕。 １９、上記化合物が ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ
   （Ｏ）Ａｌａ］Ａｌａ−ＮＨ＿２である特許請求の範囲
   第１８項に記載の化合物２０、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｋ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿４はＥ
   群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５はＥ群のα−ア
   ミノ酸であるか削除されており、好ましくはＡｌａであ
   り、 ＹはＮＨ＿２である〕。 ２１、化合物が Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［Ｃ
   （Ｏ）Ａｌａ］Ａｌａ−ＮＨ＿２である特許請求の範囲
   第２０項に記載の化合物。 ２２、化合物が式 −Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｍ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２又はＰ＿２Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護
   基であり、 Ｐ＿２はＥ、Ｃ、又はＡ群のα−アミノ酸又はＮε−Ａ
   ｃ−Ｌｙｓであり、 Ｒ＿２はＤ−Ａｌａの残基であり、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ベンジル、又は
   フェネチルであり、 Ｒ＿４はＤ−Ａｌａの残基であり、 ＹはＯＲ＿３である〕。 ２３、上記化合物が （Ｎα，ε）−ｄｉ−Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｏ−Ａｌａ［Ｃ（
   Ｏ）−（Ｄ）−Ａｌａ］ＯＨ、（Ｎα，ε）−ｄｉ−Ａ
   ｃ−Ｌｙｓ−Ｏ−Ａｌａ［Ｃ（Ｏ）−（Ｄ）−Ａｌａ］
   ＯＭｅである特許請求の範囲１２項に記載の化合物。 ２４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｎ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１は（ａ）Ｐ＿２又はＰ＿２Ｐｇ又は（ｈ）Ｐ＿２Ｐ
   ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護基
   であり、（ａ）Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であ
   り、（ｂ）Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、
   かつＰ＿３はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２
   はＡ、Ｅ又はＪ群のα−アミノ酸の残基であるか、又は
   ＯＢｚＴｈｒであり、 Ｒ＿４はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５はＥ
   、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、 ＹはＯＨである〕。 ２５、上記化合物が Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）−Ｌｅｌ］Ｇ
   ｌｙ−ＯＨ、ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ［Ｃ（Ｏ）−Ｌｅ
   ｕ］Ｇｌｙ−ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｏ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２ＣＨ（ＯＨ）Ｘ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   及びＦ群のα−アミノ酸であるか削除されており、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ４はＥ、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基であり、 Ｒ＿５はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であり、ＹはＮＨＣ
   Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿２又はＮＨＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿
   ３）＿２である〕。 ２７、上記化合物が 【遺伝子配列があります。】 である特許請求の範囲第２６項に記載の化合物。 ２８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｐ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範１１項に記載の化合物
   〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
   及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｒ＿２はＥ及びＦ群の
   α−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿４はＥ及びＦ群のα−
   アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５はＥ又はＦ群のα−アミ
   ノ酸の残基であり、ＹはＨＨＣＨ＿２（ＣＨ＿３）＿２
   又はＮＨＣＨ＿２ＣＩｌ（ＣＨ＿３）＿２又はＮＨ＿２
   である〕。 ２９、上記化合物が 【遺伝子配列があります。】、 【遺伝子配列があります。】 である特許請求の範囲第２８項に記載の化合物。 ３０、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｑ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、好ましくはＲ＿１はＰ＿２Ｐ＿
   ３であり、Ｐ＿２はＧｌｙであり、 Ｐ＿３はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除されてお
   り、 Ｒ＿２はＧｌｙの残基であり、 Ｒ＿４はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ５は削除されているか、Ｅ又はＦ群のα−アミノ酸の残
   基であり、 ＹはＮＨ＿２又はＯＨである〕。 ３１、上記化合物が Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［Ｃ（Ｏ）Ｐｈｅ］ＭｅｔＯＨ
   である特許請求の範囲第３０項に記載の化合物。 ３２、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｒ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２又はＰ＿２Ｐｇであり、ＰｇはＫ群の保護
   基であり、 Ｐ＿２はＥ群のα−アミノ酸であり、 Ｒ＿２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿
   ４はＥ及びＦ群のα−アミノ酸の残基であり、Ｒ＿５は
   Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸であり、ＹはＮＨ＿２である
   〕。 ３３、上記化合物が ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ［Ｃ（Ｏ）−Ｉｌｅ］Ａ
   ｌａ−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第３２項に記載の
   化合物。 ３４、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｓ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＨであり、 Ｒ＿２はＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ及びＪ群のα−アミノ酸の残基
   であり、 Ｒ＿４はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＪ群のα−ア
   ミノ酸の残基であり、 Ｒ＿５はＥ群のα−アミノ酸の残基であり、ＹはＮＨ＿
   ２である〕。 ３５、上記化合物が Ｈ−Ｌｅｕ［Ｃ（Ｏ）ＡｌａＮＨ＿２ である特許請求の範囲第３４項に記載の化合物。 ３６、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｕ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐｇであり、Ｐｇ
   はＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のα−アミノ酸であり、Ｐ＿３はＢ
   、Ｅ及びＦ群のα−アミノ酸であるか削除されており、 Ｒ＿２はＨか、Ｅ、Ｆ、及びＪ群のα−アミノ酸の残基
   か、又はナフチル、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、ベンジル
   、フェネチル、又は−Ａ−Ｓｉ−Ｒ＿７Ｒ＿８Ｒ＿９で
   あり、Ｒ＿７、Ｒ＿８、及びＲ＿９はＣ＿１＿−＿１＿
   ０アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチルであり、
   ＡはＣ＿１＿−＿６アルキレンであり、 Ｒ＿３はＣ＿１＿−＿６アルキル、ベンジル、又はフェ
   ネチルであり、 Ｒ＿４はＣ、Ｅ群のα−アミノ酸の残基又はＨであり、 Ｒ＿５は削除されており、 ＹはＯＲ＿３又はＮＨＲ＿３である〕。 ３７、上記化合物が Ｐｇ−Ｖａｌ−ＣＨＭ［Ｃ（Ｏ）Ｌｅｕ］ＯＣＨ＿３で
   ある特許請求の範囲第３６項に記載の化合物。 ３８、化合物が式 Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）Ｘ I ｖ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物〔式中 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＿４Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙであり、Ｒ
   ＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐｇ
   であり、ＰｇはＫ群の保護基であり、 Ｐ＿２はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のα−アミノ酸で
   あり、 Ｐ＿３はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群α−アミノ酸であ
   り、 Ｐ＿４はＣ’群のα−アミノ酸、β−Ａｌａ又はβ−Ｖ
   ａｌであるか削除されており、 Ｒ＿２はＦ’及びＥ群のα−アミノ酸の残基、又はシク
   ロヘキシルメチルであり、 Ｒ＿３はＣ＿１＿−＿６アルキル、ベンジル、又はフェ
   ネチルであり、 Ｒ＿４はＥ’群のα−アミノ酸又はＶａｌの残基であり
   、Ｒ＿５は削除されており、 ＹはＯＲ＿３又はＮＨＲ＿３である〕。 ３９、上記化合物が Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−［Ｃ（Ｏ）Ｐｈｅ］
   ＯＣＨ＿３Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ
   ）Ｐｈｅ］ＯＣＨ＿３Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ
   −［Ｃ（Ｏ）Ｐｈｅ］ＮＨ＿２Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
   −Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｐｈｅ］ＯＣＨ＿３ｌｖａ−Ｓｅ
   ｒ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｐｈｅ］ＯＣＨ＿３Ｉ
   ｖａ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−［Ｃ（Ｏ）Ｐｈｅ］Ｎ
   Ｈ＿２である特許請求の範囲第３８項に記載の化合物。 ４０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
   入れられる塩 〔式中 Ｒ＿１はＨ、Ｋ群のアミノ保護基、α−アミノ酸、２〜
   ４個のα−アミノ酸単位からなるペプチド、Ｋ群の保護
   基を有するα−アミノ酸、又は末端α−アミノ酸がＫ群
   の保護基を有する２〜４個のα−アミノ酸からなるペプ
   チドであり、 Ｒ＿２はα−アミノ酸の残基、−Ａ−ＳｉＲ＿７Ｒ＿８
   Ｒ＿９、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、アラルキル、又
   はアリールであり、 Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿−の各々はＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキル、アラルキル、又はアリールであり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸の残基であり、 Ｒ＿５’はα−アミノ酸の残基であり ｎは１〜４であり、 ＹはＮＨＲ＿３又はＯＲ＿３であり、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、ベンジル又
   はフェネチルであり、 上記保護基、α−アミノ酸及びペプチド部分はＡ、Ｂ、
   Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｃ’、Ｅ’、Ｆ’、Ｇ’及び
   Ｋ群から選ばれる。 Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
   、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
   ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
   びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ：Ｐｒｏ、ｌｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｌｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
   −ＶａＩ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ 及びそれらのメチル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、ｌｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
   ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、（３−ピラ
   ゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ、Ｔｒｐ
   、Ｎａｌ（ I ）、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
   Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ、 Ｇ’：ＧＩｙ、 Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、メトキ
   シサクシニル（Ｈ＿３ＣＯＳｕｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ
   ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベン
   ゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシル（ＤＮＳ
   ）、イソバレリル（ｌｖａ）、メトキシサクシニル（Ｍ
   ｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル（ＡｄＳＯ
   ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）、２−
   カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェニルアセチ
   ル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔（１−ナフ
   チル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、又はＫ’ Ｋ’：−Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭
   素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
   クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、カルボキシ、
   アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
   個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びア
   シルスルホンアミドであって１〜１５個の炭素原子を含
   有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
   ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
   ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
   されることが出来る｝である。〕の化合物を製造する方
   法に於いて、（１）式Ａの化合物を製造する場合には式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、 （ａ）ジメチルスルホキシドと（ＣＦ＿３ＣＯ）＿２Ｏ
   又は（ＣＯＣｌ）＿２との反応で形成したその場で形成
   したスルホニウム付加物、 （ｂ）氷酢酸の存在下でピリジニウムジクロメート、 （ｃ）その場での無水クロム酸−ピリジン錯体、又は、 （ｄ）１，１，１−トリアセトキシ−２，１−ベンズオ
   キシドール、 で酸化する、 （２）式Ｂの化合物を製造する場合には、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と結合させ、続いて　Ｙ’がＮＨＲ＿３’（Ｒ
   ＿３’は保護基、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、ベンジ
   ル又はフェネチル）又はＯＲ＿３である任意のＹ’保護
   基を除去する、 ことからなる方法。