JPH01501704A - 凍結乾燥投与形の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１じ口１東 且土分団 本発明は凍結乾燥による製品の調製方法に関する。

従＾茨血 凍結乾燥は熱怒受性物質を乾燥させてこれら物質を、熱劣下から保護する周知の 方法である。従来、薬物、栄ｉ素、診断薬、肥料および殺虫剤のような活性成分 を含有する製剤はこれら活性成分を含有する水溶液または懸濁液を凍結乾燥する ことによって調製されている。しかしながら、公知の凍結乾燥法の使用によって 生ずる１つの問題は凍結乾燥製剤のクラッキングである。典型的には、クラッキ ングは氷結晶化中に生ずる応力によって起きる。

クランキングは全く望ましくないものであるけれども、特に、凍結滴下法を用い る場合には望ましいものではない、そのような場合、凍結液滴のクランキングは 通常使用できない不格好な破壊された小滴の半端物を与える。

公知の凍結乾燥法におけるもう１つの問題はメルトバンク（ｍｅｌｔｂａｃｋ　 ）と称される現像である。メルトバンクは乾燥工程で必要な熱が凍結物質を溶融 するときに起る。このように、メルトバンクは凍結乾燥の目的全体を無効にする （蒸発と対比するものとしての昇華による水の離脱）０通常の凍結乾燥法におい てメルトバンクを回避するためには、限られた量の限られた厚さの物質のみがあ る時間で乾燥できる。これらの制限下においてさえも、通常の凍結乾燥法はメル トバンクを十分に阻止する程必ずしも速くない。

薬物の領域においては、公知の凍結乾燥投与形は、水、唾液または胃腸液のよう な適当な溶媒と接触させたとき、必ずしも速い熔解速度を示さない、薬物投与形 の急速溶解は薬物が生体系にできるだけ早く取り入れられることが望まれる場合 に臨界的に重要であり得る。

即ち、凍結乾燥工程におけるクラッキングとメルトバックを回避する凍結乾燥製 剤の調製方法がめられている。さらに、摂取時に急速溶解性を示す凍結乾燥薬物 投与形がめられている。

発明の概要 本発明の目的は凍結乾燥製剤のクラブキングの発生を防止または低減する水溶液 また水懸濁液の凍結乾燥法を提供することである。

本発明の別の目的は凍結乾燥工程におけるメルトバックの発生を低減または排除 する凍結乾燥法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は適当な溶媒中で急速溶解性を示す凍結乾燥薬物投与形 の調製方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は薬物、栄養素、診断薬、肥料および殺虫剤のような活 性成分を含有する凍結乾燥発泡体を提供することである。

本発明の特定の目的は１種以上の成分を含有する凍結乾燥発泡体の調製方法を提 供することである。本発明方法によれば、水溶液または懸濁液中に溶解または懸 濁させた活性成分を含有する気体と水溶液または懸濁液との分散体を調製する。

次いで、この気体分散体を凍結乾燥させる間維持して全体に亘って分散させた活 性成分を含有する凍結乾燥発泡体を調製する。

溶液または懸濁液中のガスの分散を維持するためには、溶液または懸濁液中に１ 種以上の界面活性剤を含ませることが好ましい。

さらに・高形成剤（ｂｕｌｋ−ｆｏｒｍｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）を懸濁液または 溶液中に含有させて気体および活性成分の両方が分散状態で溶液または懸濁液内 に維持されるようにすることが好ましい。任意の適当な通常の凍結乾燥法を使用 できる。

得られる凍結乾燥発泡体は凍結乾燥工程でのクラッキングの発生を防止または低 減する。その理由は凍結工程中二：ｉ！！常蓄積する応力が発泡体の気孔によっ て害を与えずに放出されるからである。

しかも、溶液または懸濁液内の分散気体の存在は、凍結および乾燥の両工程にお いて、凍結乾燥される製剤の内部に蒸気がより容品に浸透できるので、より速い 凍結乾燥工程を与える。このより速い凍結乾燥速度によって、凍結乾燥中のメル トバンクの機会が大いに低減あるいは排除される。

薬物用途の領域においては、本発明に従って調製した凍結乾燥薬物投与形は水、 唾液または胃腸液のような生理学上の溶媒と接触させたとき急速溶解性を示す。

従って、本発明の薬物凍結乾燥発泡体は摂取時の体内において薬物のより急速な 分散をもたらす。

本発明のさらなる目的および実施態様は以下の好ましい実施態様の説明および請 求の範囲において明らかとなろう、以下の好ましい実施態様の説明は活性成分と して薬物を含有させることに絞っているけれども、本発明の方法および発泡体の 望ましい性質は、例えば、栄養素、ビタミン、ミネラル、診断薬、肥料および殺 虫剤を包含する多くの種々のタイプの活性成分においても有利に使用できること を理解すべきである。

子ましい　社標の發゛日 本発明の凍結乾燥発泡体の調製の出発点は凍結乾燥すべき溶液または懸濁液であ る。この溶液または！！！濁液は本質において主として水性であるべきでありま たその中に溶解または懸濁した所望の活性成分を含有すべきである０本発明にお いて成功裏に使用できる藁化合物の例はベンゾジアザピン、オキサゼパン、テマ ゼバンおよびロラゼパンである。しかしながら、通常成功裏に凍結乾燥し得る任 意の薬化合物が本発明において使用できる。

活性成分として薬化合物を含有させる以外に、栄養剤、診断薬または他の化学剤 も本発明の凍結乾燥発泡体に有利に含有させることができる０本発明において使 用できる栄養剤の例はビタミン、ミネラルおよび食物補充物である。モノクロー ナル抗体のような診断薬も本発明の凍結乾燥発泡体中に成功裏に含有させること ができる。他のタイプの活性化学剤、例えば、肥料および殺虫剤も本発明におい て使用できる。如何なる活性成分を凍結乾燥発泡体に含有させたとしても、その 活性成分は得られる凍結乾燥発泡体中に単位容量当りの有効量で存在すべきであ る。

使用する気体は溶液または懸濁液中にその気体を溶液または懸濁液中にバフブリ ングさせることによって含有させることができる。気体は活性成分と有害に反応 しない任意の気体から選択できる。適当な気体には空気、酸素、窒素およびアル ゴンがある。′ＲＬ細な均一な大きさの泡を溶液または！ｌ！、Ｓ液に含有させ ることが有利である。好ましいのは、泡の大多数が約５０ミフロン〜約５００ミ クロンの大きさ範囲にあることである。最も好ましいのは、泡は大きさにおいて 実質的に均一であり約１００ミクロンの平均直径を有することである。小さい均 一な泡の利点は気体を溶液または懸濁液中に分散状態で容易に維持させ得ること である。この望ましい結果を得るためには、気体を溶液または懸濁液中にバンブ リングする直前に先ず焼結ガラスに通すことができる。また、気体は溶液または ！！ｌ！濁液中に高速混合によっても含有させることができる。

溶液または懸濁液中に分散させた気体の少なくとも一部は、分散させた気体が得 られる凍結乾燥発泡体の発泡状構造を形成させるのに必要であるから、凍結乾燥 工程中に分散状態で維持しなければならない、溶液または懸濁液中で気体の十分 な分散を維持する１つの手段は急速凍結技術を用いることである。そのような技 術の使用において、分散気泡は溶液または！！！濁液中に凍結されたま＼で“捕 捉”され、かくして発泡状構造体を形成する。また、１種またはそれ以上の界面 活性剤化合物も溶液または懸濁液内に含有させることができる。界面活性剤は凍 結工程において懸濁液または溶液全体に亘って気体を分散状態で維持するのを助 長する。

任意の通常の界面活性剤を使用できるけれども、好ましい界面活性剤にはラウリ ル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルゴクンエステル類（商品名、Ｔｗｅ ｅｎとして商業的に入手できる）、ソルビタンエステル類（商品名、５ｐａｎと して商業的に入手できる）、レシチンおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウ ムがある。界面活性剤化合物は、使用する場合、溶液または懸濁液中で気体の分 散を維持するのに十分な量で存在すべきである。

１種またはそれ以上の高形成剤も凍結前に溶液または懸濁液中に含有させること ができる。高形成剤は界面活性剤と一緒にあるいは界面活性剤なしで存在させ得 る。高形成剤の主たる目的は活性成分の溶液または懸濁液中での分散を維持する のを助長することである。これは溶解させるよりはむしろ懸濁させるべきである ような十分に水溶性でない活性成分の場合に特に有用である。さらに、高形成剤 は凍結工程前および凍結工程中の気体の溶液または懸濁液内ての分散を維持する のを助長する。任意の適当な通常の高形成剤を本発明において使用できる。好ま しい高形成剤には長鎖ポリマー類、例えば、ゼラチンまたは加水分解ゼラチンの ようなポリペプチド類、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ポリビニルピロ リドン、ポリエチレングリコール類、デキストラン、マンニトール、砂糖および 澱粉のような多糖類、およびアラビアゴム、キサンクンおよびトラガカントゴム のようなガム類がある。

これら高形成剤は活性成分または気体の溶液または懸濁液内での分散を維持する のを助長するに十分な量で溶液またはＱ　ｉｉ　′ａ、中に含有させ得る。

全体に亘って分散させた気体を含有する得られた溶液または懸濁液は任意の通常 の凍結乾燥法によって凍結乾燥することができる０例えば、溶液または懸濁液は 溶液または懸濁液を予備成型モールド中に入れ次いでそのようなモールドを凍結 棚上または凍結チャンバー中で凍結することによりて凍結させ得る。また、溶液 または懸濁液を含をするモールドは凍結用トンネル中の液体窒素のような冷ガス または蒸気の流れに通すこともできる。

モールド使用の別法としては、分散ガスを含有する溶液または懸濁液を滴下方式 で凍結することもできる０例えば、溶液または懸濁液はポンプ吸引または重力に よりオリフィスに供給して液滴、小球または小粒子のスプレーを形成することが できる。これらの液滴はその後冷ガスまたは冷液体例えば液体窒素または液体窒 素蒸気に通すことによって凍結することができる。もう１つの可能性は溶液また は懸濁液の液滴をこれら溶液または懸濁液と非相溶性である冷却液体中で凍結す ることである。そのような場合には、上記液体と溶液または懸濁液との相対密度 を調整して液滴を冷却非相溶性液体中を通過できるようにするかあるいは凍結液 滴が冷却非相溶性液体表面上で浮漂できるようにする。この後者の浮漂法の特徴 は凍結液滴の集取を容易にすることである。冷却でき殆んどの水溶液または？Ａ 濁液と非相溶性である液体の例はトリクロルエチレンである。

凍結用の液滴形の使用はそれが溶液または懸濁液の急速凍結を可能にすることか ら本発明の凍結乾燥発泡体の調製において特に有利である。このことはまた溶液 または懸濁液中の分散状態から散逸する気体の量を制限する。しかも、凍結され る溶液または懸濁液中の気体の存在は凍結時間を短縮しまた溶液または懸濁液の 多孔性のためにクラブキングを実質的に排除する。

凍結溶液または懸濁液は、その後、部分減圧または完全減圧したチャンバー内の 加熱棚上で通常の凍結乾燥法に従って乾燥させる。溶液または懸濁液の凍結成型 体の場合には、これらの成型体は押出し装置に掛けて凍結溶液または懸濁液を乾 燥前に適当な大きさのセグメントに切断または成型することもできる。乾燥工程 は凍結液滴または成型体の多孔質に基づき比較的急速である。さらにまた、乾燥 工程が比較的急速であるために、メルトバック現象は完全に回避され実質的に排 除される。得られる凍結乾燥品は発泡状構造を有し全体に亘って分散した活性成 分を含有している。

薬物凍結乾燥投与形の場合には、得られる投与形は水またはヒトの口に入れた場 合極めて急速な溶解性を示す。そのような急速溶解性は薬物を生理系に出来るだ け速く導入するために望ましいものである。　′ 勿論、香味料、保存料または着色剤のような二次成分も通常の方法に従って凍結 乾燥発泡体に含有させることができる。

比較例１〜６ 例１〜６においては、英国特許第２１１７２２２Ａに記載されたＢＯＣ凍結装置 を用いて溶液または懸濁液の凍結を行った。各側において、水中に４重量％のゼ ラチンおよび３重量％のマンニトールを含有する溶液をＢＯＣａＭ装置のＶ型チ ャンネルを流れ落ちている液体窒素中に滴下して分散させた。例４〜６で凍結さ せた溶液は活性薬物成分としての６．６７重量％のオキサゼバンも含有していた 。このチャンネルに沿ってころがる小滴は外側から中心に凍結した。凍結チャン ネル中の小滴の典型的な残留時間は小滴の芯は凍結しなかった。完全凍結は球体 を凍結装置の液体窒素から分散冷窒素排気ガスに！！露した後生じた。次いで、 得られた凍結小滴を減圧チャンバー内の加熱棚上で凍結乾燥させた。例１〜６の 平均直径、投与重量、分解時間、クラブキング率、および乾燥時間を表１に示す 。

１　５．５　０．１　４．５秒　１００　２３３２　６．９　０．１７５　５． ６秒　１００　２６０３　７．９　０．２５　６．５秒　・１００　２６０４　 ５．８　０．１　４．５秒　１００　２９３５　７．２　、　０．１７５　６． ３秒　’１００　３００６　ｇ、１　０．２５　７．０秒　１００　３００分解 時間は凍結乾燥小滴投与形を湿潤させるのに要する時間である。すべての場合に おいて、水中での分解投与形の分散は貧弱例７および８においては、含有気体な しの溶液から調製したプラシーボ凍結乾燥投与形を液体窒素を含有するフラスコ 中に滴下分散させた。得られた小滴は最初液体窒素表面上に浮いていた。

しかしながら、小滴はその温度がおよそ液体窒素の温度、即ち、−１９６℃に達 すると直ぐに沈降した。凍結小滴を液体窒素をデカンテーションすることによっ て集めた。凍結小滴を減圧チャンバー内の加熱棚上で凍結乾燥させた。例７にお いては、ブラシーポ投与形は水中で４重量％の加水分解ゼラチンと３重量％のマ ンニトールを含んでいた０例７および８の平均直径、投与重量、分解時間、クラ ンキング率および乾燥時間を表２に示す。

？　５．０　０．０７　瞬時　１０〇　−夜８　４．５　０．０７　１００　１ ５０１隻１にＪ１ 例９〜１８は本発明によってｔＡ製シた凍結乾燥発泡投与形を示す、各場合にお いて、水中で４重量％のゼラチンと３重量％のマンニトールを含有する溶液を調 製した。追加の成分は表３に示しているようにして添加した。空気泡は各溶液お よび懸濁液にシルバーソンホモジナイザーを用いて含有させた。溶液および懸濁 液に含有させた空気泡はすべて比較的均一な大きさを有し約１００ミクロンの平 均直径を有していた。得られた各溶液および懸濁液を液体窒素を含有するフラス コ中に滴下分散させた０球状体は凍結中に浮いていたばかりでなく完全凍結後も 浮き続けた。このことは液体窒素からの凍結小滴の取り出しを容易にした０例９ 〜１８の平均直径、投与重量、分解時間、クランキング率および乾燥時間を表３ に示す０例９〜１８の各投与形の分散は水中での分解時に優れていた。

９　：ｌｌｔｗｅｅｎ８０　６．５　０．０９〜０．１０　０．５秒　ｏ１５０ １７　６．６７！オキ　７．８　０．０９〜０．１０　０　１３５サゼパン 表３に示す本発明の組成物と表１および２との比較から明らかな如く、本発明に よって調製した凍結乾燥投与形はいくつかの点で従来技術によって調製した投与 形よりも優れている。先ず、本発明製剤の乾燥時間は殆んどの場合、著しく短い 、これは発泡溶液または懸濁液の増大した多孔性に基づくものと信じられる。第 ２に、本発明の製剤は従来技術によって調製した凍結乾燥製剤よりもはるかに少 ないクランキングを示している。これは発泡溶液または懸濁液の凍結工程中に蓄 積する張力を無害に放出する能力に基づくものと信じられる。第３に、本発明の 製剤の分解速度は従来技術によって調製した小滴製剤よりもある場合著しく短い 。

薬物製剤の分野においては、急速分解時間は、投与する薬物の薬理特性の効果を 多くの場合向上できるので望ましいものである。

上記の好ましい実施態様の記載はある種の実施態様を例示によって示すものであ ることを理解すべきである。具体的に示していない数多くの他の実施態様も本発 明の精神および範囲、並びに特許請求の範囲内に属し得るものである。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０２７２４３、特許出願人 名　称　アール　ピー　シーラー　コーポレーション６、添付書類の目録 請求の範囲 １、次の各工程を組合せて含むことを特徴とする、薬物、栄！Ｉｋ素、ビタミン 、ミネラル、診断薬、肥料および殺虫剤からなる群より選ばれた活性成分の有効 単位投与物の調製方法：ａ、気体と溶液または懸濁液との分散体を調製すること 、この溶液または懸濁液がその中に溶解または懸濁させた上記活性成分を含有す ること； ｂ、　上記気体を上記分散体中で分散状態で維持すること；および Ｃ０単位容量の上記分散体を凍結乾燥させて全体に亘って分散させた上記活性成 分を含有する凍結乾燥発泡体を調製すること、この凍結乾燥単位容量が活性成分 の有効単位投与量を含有すること。

２、分散体が、さらに、気体を分散状態で維持するのを助長する界面活性剤を含 有する請求の範囲１記戦の方法。

３、　界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリ ウム、ポリオキシェチレンソルビクンエステル、ソルビタンエステル、またはレ シチンである請求の範囲２記載の方法。

４、分散体が、さらに、前記活性成分を溶液または懸濁液中で分散状態で維持す るのを助長する翼形成剤を含有する請求の範囲１記載の方法。

５、　翼形成剤がポリペプチド、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ポリビ ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、多糖類またはガムである請求の範囲 ４記載の方法。

６、翼形成剤がゼラチンおよび加水分解ゼラチンからなる群より選ばれたポリペ プチドである請求の範囲５記載の方法。

７、　翼形成剤がデ牛ストラン、マンニトール、砂槽および澱粉からなる群から 選ばれた多槽類である請求のｉｉ２図５記載の方法。

８、　翼形成剤がアラビアゴム、キサンクンおよびトラガカントゴムからなる群 より選ばれたガムである請求の範囲５記載の方法。

１３、気体を溶液または懸濁液中に高速混合により分散させる請求の範囲１記載 の方法。

１４、気体を溶液または懸濁液中に気体を溶液または懸濁液にパップリングする ことによって分散させる請求の範囲１記載の方法。

１５、気体が空気、酸素、窒素またはアルゴンである請求の範囲１記載の方法。

１６、気体を溶液または懸濁液中ムこ比較的均一な大きさの気泡の形で分散させ る請求の範囲１４記載の方法。

１７、分散体がさらに香味料、保存料または着色剤を含有する請求の範囲ｌ記載 の方法。

１８、気泡が約５０ミフロン〜約５００ミクロンの大きさの範囲にある請求の範 囲１６記載の方法。

１９、次の各工程： ａ、気体と溶液または懸濁液との分散体を調製すること、この溶液または懸濁液 がその中に溶解または懸濁させた薬物を含有すること： ｂ、気体を上記分散体中に分散状態で維持すること；およびＣ０上記分散体の単 位容量を凍結乾燥させて凍結乾燥発泡体を調製すること、この凍結乾燥単位容量 が全体に亘って分散させた有効単位投与量の薬物を含有すること、薬物が発泡体 中に単位容量当りの有効濃度で存在すること；を組合せて含むことを特徴とする 薬物の存効投与体の調製方法。

２２、次の各工程： ａ、　気体と溶液または懸濁液との分散体を調製すること、この溶液または懸濁 液がその中にン容解または懸濁させた活性成分を含有すること； ｂ、気体を上記分散体内に分散状態で維持すること；およびＣ１単位容量の上記 分散体を凍結乾燥させて全体に亘って分散させた活性成分を含有する凍結乾燥発 泡体をＵ４製すること、この凍結乾燥単位容量が有効単位投与量の活性成分を含 有すること： を組合せて含む方法によって調製し、上記活性成分が薬物、栄養素、ビタミン、 ミネラル、診断薬、肥料および殺虫剤からなる群より選ばれることを特徴とする 活性成分の有効単位投与形。

２３、活性成分が薬物である請求の範囲２２記載の有効単位投与形。

２３、単位容量の分散体が前記溶液または懸濁液の小滴を含む請求の範囲１記載 の方法。

２５、単位容量の分散体が前記溶液または懸濁液の小滴を含む請求の範囲１９記 載の方法。

国際調査報告 一一―−１ａ＠両ｆｉｍｔｍ、ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０２７２４ＡＮＮＥＸ　τ ０　τ＝　ＩＮτＥＲＮＡτ：０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨ罠Ｅ？Ｏ＊τ　ＯＮυ５ −Ａ−３０６４７２２Ｎｏｎｅ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．次の各工程： ａ．気体と溶液または懸濁液との分散体を調製すること、この溶液または懸濁液 がその中に溶解または懸濁させた活性成分を含有すること； ｂ．上記気体を上記分散体内で分散状態で維持すること；および ｃ．上記分散体を凍結乾燥させて全体に亘って分散した活性成分を含有する凍結 乾燥発泡体を調製すること；を組合せて含むことを特徴とする活性成分を含有す る凍結乾燥発泡体の調製方法。
2. ２．分散体が、さらに、気体を分散状態で雄持するのを助長する界面活性剤を含 有する請求の範囲１記載の方法。
3. ３．界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウ ム、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル、またはレシ チンである請求の範囲２記載の方法
4. ４．分散体が、さらに活性成分を溶液または懸濁液中に分散状態で維持するのを 助長する嵩形成剤を含む請求の範囲１記載の方法。
5. ５．嵩形成剤がポリペプチド、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ポリビニ ルビロリドン、ポリエチレングリコール、多糖類またはガムである請求の範囲４ 記載の方法。
6. ６．嵩形成剤がゼラチンおよび加水分解ゼラチンからなる群より選ばれたポリペ プチドである請求の範囲５記載の方法。
7. ７．嵩形成剤がデキストラン、マンニトール、砂糖および澱粉からなる群から選 ばれた多糖類である請求の範囲５記載の方法。
8. ８．嵩形成剤がアラビアゴム、キサンタンおよびトラガカントゴムからなる群よ り選ばれたガムである請求の範囲５記載の方法。
9. ９．活性成分が発泡体中に単位容量当りの有効投与濃度で存在する薬物化合物で ある請求の範囲１記載の方法。
10. １０．活性成分が発泡体中に単位容量当りの有効投与濃度で存在する栄養素、ビ タミンまたはミネラルである請求の範囲１記載の方法。
11. １１．活性成分が発泡体中に単位容量当りの有効投与濃度で存在する診断薬であ る請求の範囲１記載の方法。
12. １２．活性成分が発泡体中に単位容量当りの有効投与濃度で存在する肥料または 殺虫剤である請求の範囲１記載の方法。
13. １３．気体を溶液または懸濁液中に高速混合により分散させる請求の範囲１記載 の方法。
14. １４．気体を溶液または懸濁液中に気体を溶液または懸濁液にバップリングする ことによって分散させる請求の範囲１記載の方法。
15. １５．気体が空気、酸素、窒素またはアルゴンである請求の範囲１記載の方法。
16. １６．気体を溶液または懸濁液中に比較的均一な大きさの気泡の形で分散させる 請求の範囲１４記載の方法。
17. １７．分散体がさらに香味料、保存料または着色剤を含有する請求の範囲１記載 の方法。
18. １８．気体が約５０ミクロン〜約５００ミクロンの大きさの範囲にある請求の範 囲１６記載の方法。
19. １９．次の各工程： ａ．気体と溶液または懸濁液との分散体を調製すること、この溶液または懸濁液 がその中に溶解または懸濁させた薬物を含有すること； ｈ．気体を上記分散体中に分散状態で維持すること；およびｃ．上記分散体を凍 結乾燥させて全体に亘って分散させた薬物を含有する凍結乾燥発泡体を調製する こと、薬物が発泡体中に単位容量当りの有効量で存在すること；を組合せて含む ことを特徴とする薬物凍結乾燥発泡体の調製方法。
20. ２０．請求の範囲１の方法によって調製した活性成分を含有する凍結乾燥発泡体 。
21. ２１．請求の範囲１９の方法によって調製した薬物を含有する凍結乾燥発泡体。