DE3686953T2

DE3686953T2 - Lyophilisierter schaum.

Info

Publication number: DE3686953T2
Application number: DE8787900555T
Authority: DE
Inventors: Desmond Davies
Original assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Current assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1986-12-19
Publication date: 1993-03-18
Anticipated expiration: 2006-12-20
Also published as: EP0295242B1; JP2527776B2; DE3686953D1; JPH01501704A; AU6739487A; WO1988004551A1; ATE81284T1; EP0295242A1; AU614926B2; US4642903A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Produkten durch Gefriertrocknung.

Beschreibung des Standes der Technik

Gefriertrocknen ist eine bekannte Methode zum Trocknen von wärmeempfindlichen Materialien, um das Material vor einer thermischen Schädigung zu schützen. In der Vergangenheit sind Arzneimittel, Nahrungsmittel, Diagnostika, Kunstdünger und Insektizide durch Gefriertrocknen von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, welche diese aktiven Bestandteile enthielten, hergestellt worden. Ein Problem, das jedoch bei Anwendung der bekannten Gefriertrocknungsverfahren aufgetreten ist, ist die Rißbildung bei gefriergetrockneten Zubereitungen. Typischerweise wird diese Rißbildung durch Spannung, die während der Eiskristallisation aufgebaut wird, hervorgerufen. Obwohl Rißbildung niemals wünschenswert ist, ist sie insbesondere unerwünscht, wenn Tropfmethoden für das Gefrieren angewendet werden. In solchen Fällen ergibt eine Rißbildung bei den gefrorenen Tropfen im allgemeinen unbrauchbare und unfeine gebrochene Tropfen.
Ein weiteres Problem, das bei Anwendung der bekannten Gefriertrocknungsmethoden auftritt, ist ein Phänomen, das als "Meltback" bezeichnet wird. "Meltback" tritt auf, wenn die während des Trocknungsverfahrens benötigte Wärme das gefrorene Material schmilzt. Als solches vereitelt "Meltback" den ganzen Zweck des Gefriertrocknens - die Entfernung des Wassers durch Sublimation im Gegensatz zu einer Verdampfung. Um "Meltback" bei üblichen Gefriertrocknungsmethoden zu vermeiden, können immer nur begrenzte Mengen des Materials oder eine begrenzte Dicke auf einmal getrocknet werden. Selbst mit diesen Einschränkungen verlaufen übliche Gefriertrocknungsverfahren nicht immer schnell genug, um "Meltback" zu vermeiden.
Auf dem Gebiet der Arzneimittel ergeben die bekannten, gefriergetrockneten Dosierungsformen nicht immer schnelle Auflösungsgeschwindigkeiten, wenn man sie in Kontakt mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, Speichel oder gastrointestinalen Flüssigkeiten, bringt. Das rasche Auflösen von pharmazeutischen Dosierungsformen kann von kritischer Bedeutung sein in solchen Fällen, wo es wünschenswert ist, daß das Arzneimittel so schnell wie möglich in das physiologische System eintritt.
Trocknungs- und Gefriertrocknungsverfahren werden speziell beschrieben, z. B. in US-A-3 064 722 und FR-A-2 156 659. Nirgendwo wird dort ein Verfahren zum Herstellen von gefriergetrockneten Produkten in Dosierungseinheitsform, enthaltend eine Dosierungseinheit eines aktiven Bestandteils, beschrieben.
Es besteht somit ein Bedürfnis nach einem Verfahren zum Herstellen von gefriergetrockneten Zubereitungen, bei denen Rißbildung und "Meltback" während des Gefriertrocknungsverfahrens vermieden werden. Darüber hinaus besteht ein Bedürfnis für gefriergetrocknete pharmazeutische Dosierungseinheiten, welche sich beim Einnehmen schnell auflosen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Gefriertrocknen einer wäßrigen Lösung oder Suspension zur Verfügung zu stellen, bei der die Begleitumstände von gefriergetrockneten Zubereitungen vermieden oder verringert werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Gefriertrocknen zur Verfügung zu stellen, bei dem das Auftreten von "Meltback" während des Gefriertrocknungsverfahrens verringert oder eliminiert wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Gefriertrocknen von pharmazeutischen Dosierungseinheiten zur Verfügung zu stellen, bei dem eine schnelle Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgt.
Eine noch weitere zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, gefriergetrocknete Schäume zur Verfügung zu stellen, die aktive Bestandteile, wie Arzneimittel, Nahrungsmittel, Diagnostika, Kunststoffe und Insektizide, enthalten.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zum Herstellen einer wirksamen Dosierungseinheit eines aktiven Bestandteils, wobei der aktive Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Vitaminen, Mineralien, Diagnostika, Kunstdünger und Insektiziden, umfassend die folgenden Stufen in Kombination:
(a) Ausbilden einer Dispersion eines Gases in einer Lösung oder Suspension, wobei die Lösung oder Suspension den aktiven Bestandteil darin gelöst oder suspendiert enthält;
(b) Aufrechterhalten des Gases in dispergiertem Zustand innerhalb der Dispersion;
(c) Bilden von Tröpfchen aus der Dispersion, wobei die Tröpfchen eine wirksame Dosierungseinheit des aktiven Bestandteils enthalten;
(d) Gefrieren der Tröpfchen; und
(e) Gefriertrocknen der gefrorenen Tröpfchen unter Ausbildung von Volumeneinheiten eines gefriergetrockneten Schaumes, enthaltend den aktiven Bestandteil darin dispergiert, wobei die gefriergetrockneten Volumeneinheiten jeweils eine wirksame Dosierungseinheit des aktiven Bestandteils enthalten.
Um die Dispersion des Gases in der Lösung oder Suspension beizubehalten, wird es bevorzugt, ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel in der Lösung oder Suspension einzuschließen. Darüber hinaus ist es bevorzugt, ein volumenbildendes Mittel in der Suspension oder Losung einzuschließen, so daß sowohl das Gas und der aktive Bestandteil in dispergiertem Zustand innerhalb der Lösung oder Suspension gehalten werden. Jede übliche Methode zum Gefriertrocknen kann angewendet werden.
Die sich ergebenden gefriergetrockneten Schäume verhindern oder vermindern das Auftreten von Rißbildung während des Gefriertrocknungsverfahrens. Dies liegt daran, daß die Spannung, die sich normalerweise während des Gefriertrocknungsverfahrens bildet, aufgrund der Porosität des Schaumes in nicht-störender Weise freigegeben wird. Darüber hinaus ergibt die Gegenwart des dispergierten Gases in der Lösung oder Suspension einen schnelleren Gefriertrocknungsvorgang, weil sowohl während der Gefrier- als auch der Trocknungsstufe Dämpfe schneller in das Innere der Zubereitung, welche gefriergetrocknet wird, eintreten. Wegen dieser schnelleren Gefriertrocknungsgeschwindigkeit wird die Gefahr von "Meltback" während des Gefriertrocknungsverfahrens stark verringert oder eliminiert.
Bei einer pharmazeutischen Anwendung zeigen gefriergetrocknete Arzneimitteldosierungsformen, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, eine schnelle Auflösung im Kontakt mit physiologischen Lösungsmitteln, wie Wasser, Speichel oder gastrointestinalen Flüssigkeiten. Deshalb ergeben die erfindungsgemäßen arzneimittelhaltigen, gefriergetrockneten Schäume eine schnellere Verteilung des Arzneimittels beim Einnehmen im Körper.
Weitere Ziele und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in der nachfolgenden Beschreibung und in den bevorzugten Ausführungsformen und den Ansprüchen gezeigt.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Der Ausgangspunkt zur Herstellung der erfindungsgemäßen gefriergetrockneten Schäume ist eine Lösung oder Suspension. Diese Lösung oder Suspension sollte hauptsächlich wäßriger Natur sein und soll die gewünschten aktiven Bestandteile darin gelöst oder suspendiert enthalten. Beispiele für Arzneimittelzusammensetzungen, die man erfolgreich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung anwenden kann, sind Benzodiazepin, Oxazepam, Temazepam und Lorazepam. Grundsätzlich kann jedoch jede Arzneimittelzusammensetzung, die gefriergetrocknet werden kann, erfolgreich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Zusätzlich zum Einbringen einer pharmazeutischen Zusammensetzung als aktiven Bestandteil können Nährstoffe, Diagnostika oder andere chemische Mittel vorteilhaft in die erfindungsgemäßen, gefriergetrockneten Schäume eingebracht werden. Beispiele für Nährstoffe, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Vitamine, Mineralien und Nahrungsmittelersatz. Diagnostika, wie monoklonale Antikörper, können erfolgreich in erfindungsgemäß gefriergetrocknete Schäume inkorporiert werden. Andere Arten von aktiven chemischen Mitteln können auch bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, z. B. Kunstdünger und Insektizide. Unabhängig davon, welcher aktive Bestandteil in die gefriergetrockneten Schäume inkorporiert werden soll, soll er in dem sich ergebenden gefriergetrockneten Schaum in einer wirksamen Konzentration pro Volumeneinheit vorliegen.
Das ausgewählte Gas kann in die Lösung oder in die Suspension eingebracht werden, indem man das Gas in die Lösung oder Suspension perlen läßt. Das Gas kann ausgewählt werden aus jedem Gas, das nicht nachteilig mit dem aktiven Bestandteil reagiert. Geeignete Gase schließen Luft, Sauerstoff, Stickstoff und Argon ein. Es ist vorteilhaft, Blasen mit gleicher einheitlicher Größe in die Lösung oder Suspension einzubringen. Vorzugsweise hat der Hauptteil der Blasen einen Größenbereich von annähernd 50 bis annähernd 500 um. Am vorteilhaftesten ist es, wenn die Blasen im wesentlichen gleiche Größe haben und einen Durchschnittsdurchmesser von etwa 100 um aufweisen. Der Vorteil von kleinen gleichmäßigen Blasen besteht darin, daß es einfacher ist, das Gas in dispergiertem Zustand innerhalb der Lösung oder Suspension zu halten. Um dieses wünschenswerte Ergebnis zu erzielen, kann man das Gas zunächst durch ein Sinterglas passieren lassen, unmittelbar bevor man es durch die Lösung oder Suspension perlt. Alternativ kann das Gas in die Lösung oder Suspension durch Hochgeschwindigkeitsvermischen eingebracht werden.
Mindestens ein Teil des in der Lösung oder Suspension dispergierten Gases muß in dispergiertem Zustand während des Gefriertrocknungsvorganges vorliegen, weil das dispergierte Gas erforderlich ist, um die schaumähnliche Struktur in dem sich ergebenden gefriergetrockneten Schaum zu bilden. Eine Maßnahme, um eine ausreichende Dispersion des Gases in der Lösung oder Suspension beizubehalten, besteht in der Schnellgefriertechnik. Bei der Anwendung einer solchen Technik werden die eingeperlten Gasblasen in der Lösung oder Suspension "eingefangen" während diese gefriert, und dadurch bildet sich eine schaumähnliche Struktur. Alternativ können ein oder mehrere oberflächenaktive Zusammensetzungen in die Lösung oder Suspension eingebracht werden. Oberflächenaktive Mittel helfen, das Gas in dispergiertem Zustand innerhalb der Suspension oder Lösung während des Gefrierverfahrens zu halten. Obwohl jedes übliche oberflächenaktive Mittel verwendet werden kann, schließen bevorzugte oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylensorbitanester (im Handel erhältlich unter dem Handelsnamen Tween), Sorbitanester (im Handel erhältlich unter dem Handelsnamen Span), Lecithin und Natriumdioctylsulfosuccinat ein. Wird eine oberflächenaktive Zusammensetzung verwendet, dann soll sie in einer Menge vorliegen, die ausreicht, um wirksam die Dispergierung des Gases innerhalb der Lösung oder Suspension beizubehalten.
Ein oder mehrere volumenbildende Mittel können in die Lösung oder Suspension vor dem Gefrieren inkorporiert werden. Das volumenbildende Mittel kann zusätzlich zu einem oberflächenaktiven Mittel oder unter Ausschluß eines oberflächenaktiven Mittels vorhanden sein. Der Hauptzweck des volumenbildenden Mittels besteht darin, die Beibehaltung der Verteilung des aktiven Bestandteils innerhalb der Lösung oder Suspension zu unterstützen. Dies ist besonders hilfreich bei solchen aktiven Bestandteilen, die nicht ausreichend in Wasser löslich sind, so daß man sie suspendieren anstelle von lösen muß. Darüber hinaus helfen volumenbildende Mittel bei der Dispergierung des Gases innerhalb der Lösung oder Suspension vor und während des Gefrierverfahrens. Jedes geeignete übliche, volumenbildende Mittel kann im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte volumenbildende Mittel sind langkettige Polymere, z. B. Polypeptide, wie Gelatine oder hydrolysierte Gelatine, Zellulosederivate, Alginatderivate Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polysaccharide, wie Dextran, Mannit, Zucker und Stärke, und Pflanzenharze, wie Akazienharz, Xanthan und Tragacanth. Die volumenbildenden Mittel können in die Lösung oder Suspension in Konzentrationen inkorporiert werden, die ausreichen für die Aufrechterhaltung der Verteilung des aktiven Bestandteils oder Gases innerhalb der Lösung oder Suspension.
Die erhaltene Lösung oder Suspension, in welcher das Gas dispergiert ist, kann nach jeder üblichen Gefriertrocknungsmethode gefriergetrocknet werden. Beispielsweise kann die Lösung oder Suspension gefroren werden, indem man die Lösung oder Suspension in vorgeformte Formen einbringt und anschließend diese Formen in Gefrierfächern oder Kühlkammern gefriert. Alternativ kann man die die Lösung oder Suspension enthaltenden Formen durch einen Strom eines kalten Gases oder Dampfes, wie flüssigen Stickstoff, in einem Gefriertunnel passieren lassen.
Als Alternative zu der Verwendung von Formen können die Gas dispergiert enthaltenden Lösungen oder Suspensionen auch gefroren werden, während Tropfen fallen. Beispielsweise kann man die Lösung oder Suspension unter Einfluß der Schwerkraft durch eine Öffnung pumpen, damit sich Tropfen, Kugeln oder ein Spray aus kleinen Teilchen bilden. Diese Tropfen können dann gefroren werden, indem man sie durch ein kaltes Gas oder eine kalte Flüssigkeit leitet, z. B. durch flüssigen Stickstoff oder flüssigen Stickstoffdampf. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man Tropfen der Lösung oder Suspension in einer gekühlten Flüssigkeit, die mit der Lösung oder Suspension inkompatibel ist, gefriert. In einem solchen Falle werden die relativen Dichten der Flüssigkeit und der Lösung oder Suspension derart eingestellt, daß die Tropfen entweder durch die gekühlte, inkompatible Flüssigkeit beim Gefrieren durchtritt oder, alternativ, die gefrorenen Tropfen an die Oberfläche der gekühlten inkompatiblen Flüssigkeit aufschwimmen. Diese letztere Flotationstechnik erleichtert das Sammeln der gefrorenen Tröpfchen. Ein Beispiel für eine Flüssigkeit, die gekühlt werden kann und die mit den meisten primären wäßrigen Lösungen oder Suspensionen inkompatibel ist, ist Trichlorethylen.
Die Verwendung der tropfenartigen Formen beim Gefrieren, ist besonders vorteilhaft bei der Zubereitung der erfindungsgemäß gefriergetrockneten Schäume, weil es ein schnelles Gefrieren der Lösung oder Suspension ermöglicht. Dies wiederum begrenzt die Menge des Gases, die aus dem dispergierten Zustand innerhalb der Lösung oder Suspension entweichen kann. Darüber hinaus vermindert die Gegenwart des Gases in der Lösung oder Suspension, welche getrocknet wird, die Gefrierzeit und eliminiert praktisch vollständig das Auftreten von Rissen aufgrund der Porosität der Lösung oder Suspension.
Die gefrorene Lösung oder Suspension wird dann auf einem Bord in einer vollständig oder teilweise evakuierten Kammer nach den üblichen Gefriertrocknungsmethoden getrocknet. Im Falle einer Lösung oder Suspension in Form einer gefrorenen geformten Form kann man diese Form durch eine Extrudiervorrichtung zwingen, so daß die gefrorene Lösung oder Suspension zu geeignet großen Segmenten vor dem Trocknen zerkleinert wird. Das Trocknungsverfahren verläuft verhältnismäßig schnell aufgrund der porösen Art der gefrorenen Tröpfchen oder der geformten Formen. Weil das Trocknungsverfahren relativ schnell abläuft, wird das Phänomen des "Meltback" vollständig vermieden oder wesentlich vermindert. Das sich ergebende gefriergetrocknete Produkt hat eine schaumähnliche Struktur und schließt den aktiven Bestandteil darin dispergiert ein. Im Falle von pharmazeutischen gefriergetrockneten Dosierungsformen zeigt die sich ergebende Dosierungsform eine schnelle Auflösung, wenn man sie in Wasser oder in den menschlichen Mund gibt. Dieses schnelle Auflösen ist wünschenswert, um das Arzneimittel so schnell wie möglich in das physiologische System einzuführen.
Selbstverständlich können sekundäre Komponenten, wie Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel oder Farbstoffe, in die gefriergetrockneten Schäume eingebracht werden, unter Anwendung der üblichen Verfahrensweisen.

VERGLEICHSBEISPIELE 1 BIS 6

In den Beispielen 1 bis 6 wurde eine BOC-Gefriervorrichtung, wie sie in GB-A-2 117 222 beschrieben wird, zur Durchführung des Gefrierens der Lösung oder Suspension verwendet. In jedem Beispiel wurde eine Lösung, enthaltend 4 Gew.% Gelatine und 3 Gew.% Mannit in Wasser tropfenweise in flüssigen Stickstoff, der in einem V-förmigen Kanal der BOC- Gefriervorrichtung nach unten floß, dispergiert. Die in den Beispielen 4 bis 6 gefrorenen Lösungen enthielten noch 6,67 Gew.% Oxazepam als aktiven Arzneimittelbestandteil. Die längs des Kanals rollenden Tropfen gefroren von außen zur Mitte. Eine typische Verweilzeit für die Tropfen in dem Gefrierkanal betrug etwa 8 bis 10 Sekunden. Während dieser Zeit gefror die Oberfläche der Tropfen aber nicht der Kern innerhalb der Tropfen. Das vollständige Gefrieren trat ein, nachdem die Kugel aus dem flüssigen Stickstoff in der Gefriervorrichtung entfernt worden war und einem kalten Stickstoffabgas ausgesetzt wurde. Die erhaltenen gefrorenen Tropfen wurden dann auf geheizten Borden in einer evakuierten Kammer gefriergetrocknet. Die mittleren Durchmesser, das Dosierungsgewicht, die Zerfallszeiten, die Rißbildungsraten und die Trocknungsraten für Beispiele 1 bis 6 werden in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Beispiel mittlerer Durchmesser Dosierungsgewicht Zerfallszeit bei 37ºC in Sekunden % Rißbildung Trocknungszeit
Die angegebenen Zerfallszeiten sind die Zeiten, die festgestellt wurden, um die gefriergetrockneten tröpfchenförmigen Dosierungsformen zu befeuchten. In allen Fällen war die Verteilung der zerfallenen Dosierungsformen in Wasser schlecht.

VERGLEICHSBEISPIELE 7 UND 8

In den Beispielen 7 und 8 wurden Plazebo-gefriergetrocknete Dosierungsformen aus Lösungen ohne ein inkorporiertes Gas tropfenweise in einem Stickstoff enthaltenden Kolben dispergiert. Die erhaltenen Tröpfchen schwammen anfangs an die Oberfläche des flüssigen Stickstoffes auf. Die Tröpfchen sanken dann aber unmittelbar, nachdem die Temperatur der Tröpfchen die ungefähre Temperatur des flüssigen Stickstoffes, nämlich -196ºC, erreicht hatten, ab. Die gefrorenen Tröpfchen wurden gesammelt durch Dekantieren des flüssigen Stickstoffes. Die gefrorenen Tröpfchen wurden auf geheizten Borden in einer evakuierten Kammer getrocknet. In Beispiel 7 enthielt die Plazebo-Dosierungsform 4 % hydrolysierte Gelatine und 3 Gew.% Mannit in Wasser. Der mittlere Durchmesser, die Dosierungsgewichte, die Zerfallszeiten, die Rißbildungsraten und die Trocknungszeiten für Beispiele 7 und 8 sind in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 Beispiel mittlerer Durchmesser Dosierungsgewicht Zerfallszeit bei 37ºC in Sekunden % Rißbildung Trocknungszeit über Nacht getrocknet

BEISPIELE 9 BIS 18

Die Beispiele 9 bis 18 sind gefriergetrocknete Schaumdosierungsformen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden. In allen Fällen wurden Lösungen, die 4 Gew.% Gelatine und 3 % Mannit in Wasser enthielten, hergestellt. Zusätzliche Komponenten werden in Tabelle 3 angegeben. Luftblasen wurden in die Lösungen und Suspensionen mittels eines Silverson-Homogenisators eingebracht. Alle in die Lösung oder Suspension eingebrachten Luftblasen hatten eine verhältnismäßig gleichmäßige Größe und einen durchschnittlichen Durchmesser von annähernd 100 um. Die erhaltenen Lösungen und Suspensionen wurden tropfenweise in den flüssigen Stickstoff enthaltenden Kolben verteilt. Die Kügelchen schwammen nicht nur während des Gefrierens auf, sondern schwammen auch, nachdem sie vollständig gefroren waren. Dies erleichtert das Entfernen der gefrorenen Tröpfchen aus dem flüssigen Stickstoff. Die mittleren Durchmesser, Dosierungsgewichte, Zerfallszeiten, Rißbildungsraten und die Trocknungszeiten für Beispiele 9 bis 18 sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Verteilung in jeder der Dosierungsformen der Beispiele 9 bis 18 war beim Zerfallen in Wasser ausgezeichnet. Tabelle 3 Beispiel zusätzliche Komponenten mittlerer Durchmesser Dosierungsgewicht Zerfallszeit bei 37ºC in Sekunden % Rißbildung Trocknungszeit Tween 80 Natriumdioctylsulfosuccinat sofort Oxazepam Natriumlaurylsulfat Lorazepam
Ein Vergleich von Tabellen 1 und 2 mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wie sie in Tabelle 3 gezeigt werden, zeigt, daß die gefriergetrockneten Dosierungsformen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, den Dosierungsformen, die in verschiedener Hinsicht nach dem Stand der Technik hergestellt wurden, überlegen sind. Zunächst ist die Trocknungszeit für die erfindungsgemäßen Formulierungen in den meisten Fällen signifikant kürzer. Dies liegt vermutlich an der erhöhten Porosität der geschäumten Lösungen oder Suspensionen. Zweitens zeigen die erfindungsgemäßen Formulierungen weniger Rißbildung als die nach dem Stand der Technik hergestellten gefriergetrockneten Formulierungen. Dies beruht wahrscheinlich auf der Fähigkeit der geschäumten Lösungen und Suspensionen, die während des Gefrierverfahrens sich aufbauenden Spannungen ohne Schaden abzubauen. Drittens sind die Zerfallsgeschwindigkeiten der erfindungsgemäßen Formulierungen merklich kürzer als in einigen Fällen der Tröpfchenformulierungen gemäß dem Stand der Technik. Auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen ist eine schnelle Zerfallszeit wünschenswert, weil dadurch die pharmazeutischen Eigenschaften des verabreichten Arzneimittels schneller eintreten.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer wirksamen Dosierungseinheit eines aktiven Bestandteils, wobei der aktive Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arzneimitteln, Nährstoffen, Vitaminen, Mineralien, Diagnostika, Kunstdünger und Insektiziden, umfassend die folgenden Stufen in Kombination:

(a) Ausbilden einer Dispersion eines Gases in einer Lösung oder Suspension, wobei die Lösung oder Suspension den aktiven Bestandteil darin gelöst oder suspendiert enthält;

(b) Aufrechterhalten des Gases in dispergiertem Zustand innerhalb der Dispersion;

(c) Bilden von Tröpfchen aus der Dispersion, wobei die Tröpfchen eine wirksame Dosierungseinheit des aktiven Bestandteils enthalten;

(d) Gefrieren der Tröpfchen; und

(e) Gefriertrocknen der gefrorenen Tröpfchen unter Ausbildung von Volumeneinheiten eines gefriergetrockneten Schaumes, enthaltend den aktiven Bestandteil darin dispergiert, wobei die gefriergetrockneten Volumeneinheiten jeweils eine wirksame Dosierungseinheit des aktiven Bestandteils enthalten.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Dispersion zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel umfaßt, welches dazu dient, das Gas in dispergiertem Zustand zu halten.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem das oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat, Natriumdioctylsulfosuccinat, ein Polyoxyethylensorbitanester, ein Sorbitanester oder Lecithin ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Dispersion zusätzlich ein volumenbildendes Mittel enthält, das dazu dient, den aktiven Bestandteil in dispergiertem Zustand innerhalb der Lösung oder Suspension zu halten.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem das volumenbildende Mittel ein Polypeptid, ein Zellulosederivat, ein Alginatderivat, ein Polyvinylpyrrolidon, ein Polyethylenglykol, ein Polysaccharid oder ein Pflanzenharz ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem das volumenbildende Mittel Gelatine, eine hydrolysierte Gelatine, Dextran, Mannit, ein Zucker, eine Stärke, Akazienharz, Xanthan oder Tragacanthharz ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der aktive Bestandteil eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die in dem Schaum in einer wirksamen Dosierungskonzentration pro Einheitsvolumen vorliegt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Gas innerhalb der Lösung oder Suspension durch Hochgeschwindigkeitsvermischen dispergiert wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Gas in der Lösung oder Suspension durch Hindurchperlen eines Gases durch die Lösung oder Suspension dispergiert wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Gas Luft, Sauerstoff, Stickstoff oder Argon ist.,

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem das Gas innerhalb der Lösung oder Suspension in Form von Blasen einheitlicher Größe dispergiert wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, bei dem die Blasen eine Größe im Bereich von 50 bis 500 um haben.