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JPH01160965A - イソキノリン誘導体 - Google Patents

イソキノリン誘導体

Info

Publication number
JPH01160965A
JPH01160965A JP63282634A JP28263488A JPH01160965A JP H01160965 A JPH01160965 A JP H01160965A JP 63282634 A JP63282634 A JP 63282634A JP 28263488 A JP28263488 A JP 28263488A JP H01160965 A JPH01160965 A JP H01160965A
Authority
JP
Japan
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formula
lower alkyl
aryl
isoquinoline derivative
chemical
Prior art date
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Granted
Application number
JP63282634A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2579677B2 (ja
Inventor
Emil A Broger
エミール・アルビン・ブローガー
Yvo Crameri
イボ・クラメリ
Bernd Heiser
ベルント・ハイザー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPH01160965A publication Critical patent/JPH01160965A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2579677B2 publication Critical patent/JP2579677B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソキノリン誘導体並びにその製造及び
非対称的水素添加法におけるその用途に関する。
本発明の新規なイソキノリン誘導体、並びに非対称的水
素添加によって該誘導体から得られる化合物はモルフィ
ナン誘導体、殊にデキストロ−メトルファンの合成にお
ける価値ある中間体である。
本発明における新規なイソキノリン誘導体は弐式中、Ｒ
１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、
アリールオキシ、アリール−低級アルキルまたはアリー
ル−低級アルコキシであり、モしてＲ２はフェニルまた
は置換されたフェニルである、 によって表わすことができる。
本発明の範囲内において、低級アルキルなる用語は炭素
原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル等を表わす。アリールなる用語は置
換されたまたは未置換フェニルまたはす７チル基を意味
する。低級アルコキシ及びアリールオキシなる用語はア
ルキル及びアリール部分が上記の意味を有する基を表わ
す。アリール−低級アルキル及びアリール−低級アルコ
キシなる用語はアリール部分が上記の意味を有し、そし
て低級アルキル及び低級アルコキシ部分が炭素原子１〜
３個を有する基を意嘴する基、例えばベンジル及びベン
ジルオキシ基を表わす。
ハロゲンなる用語は７ツ素、塩素、臭素及びヨウ素を表
わす；塩素及び臭素が好ましい。
式■及び■のリガンドに関して、フェニル及びベンジル
基は未置換であるのみならず、また０　−１ｍ−または
ｐ−位置において置換されていてもよく、或いはまた多
置換されていてもよい。置換基として、低級アルキルま
たは低級アルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキ
シ基、ジー低級アルキルアミノ基、好ましくはジメチル
アミノ基、及びフッ素が考えられる。これに関して、「
低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜４個を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及
びｔｅｒｔ、−ブチルを表わす。「低級アルコキシ」、
［ジー低級アルキルアミノ」及び「低級アルコキシカル
ボニルｊなる用語はアルキル部分が上記の意味を宵する
基を表わす。「低級アルキレン」なる用語はジメチレン
またはトリメチレンを表わす。これに関して、ヒドロキ
シメチル基に対する保護基として、普通のエーテル−生
成基、例工ばベンジル、メチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、
メトキシメチル等、及びエステル−生成基、例えばアセ
チル、ベンゾイル等が考えられる。
表示法「−」は対応する残基が分子の面の上に位置する
ことを表わし、そして表示法「・−町は対応する残基が
分子の面の下に位置することを表ゎす。
本発明における式■の化合物は、 ａ）式 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のイソキノリン誘導体を式 ％式％ 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＸはハロゲンま
たは式 ％式％ の基であり、ここで、Ｙは低級アルキルである、 のアシル化剤と反応させるか、或いは ｂ）　　Ｅ−型における式 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のイソキノ
リン誘導体を異性化する ことを特徴とする方法によって製造することができる。
式■のアシル化剤による式■の化合物のアシル化は不活
性有機溶媒中で塩基の存在下において、約−２０°Ｃ〜
約５０°Ｃ１好ましくは約り℃〜約２０°Ｃの温度で行
うことができる。この反応に対する適当な溶媒として、
非プロトン性溶媒、例えば脂肪族または芳香族炭化水素
、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、またはハロゲ
ン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム等、或いはまたエーテル、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができ
る。この反応に使用し得る塩基として、アミン、例えば
トリエチルアミンまたはピリジン、或いはまた有機酸の
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばギ酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等を挙げることができる。更
に、この反応は不活性ガス下で、例えば窒素、アルゴン
等の下で行われる。
式ＩＶのイソキノリン誘導体のＥ−型の異性化を塩素化
された炭化水素中で、または塩素化された炭化水素を含
む溶媒中で加熱して、或いはまた触媒的に行うことがで
きる。
塩素化された炭化水素または塩素化された炭化水素を含
む溶媒中での加熱を約０６Ｃ〜約２００℃、好ましくは
ほぼ還流温度乃至約１５０℃の温度で、必要に応じて加
圧下で行うことができる。
塩素化された炭化水素として、溶媒として通常用いられ
るもの、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン等を用いることができる。これに関して
、溶媒として炭素原子１〜５個を有する低級アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、グロパノール等を
用いることができる。好ましい塩素化された炭化水素を
含む溶媒はメタノールを含む塩化メチレンである。
触媒的異性化を不活性有機溶媒中にて約０６Ｃ〜約２０
０℃の温度で、必要に応じて不活性ガスまたは水素の加
圧下で、好ましくはほぼ室温乃至約１５０°Ｃの温度で
行うことができる。不活性有機溶媒として、芳香族炭化
水素、例えばベンゼンまたはトルエン、エーテル、例え
ばテトラヒドロ７ランまたはジオキサン、或いはまた塩
素化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、１．２−ジクロロエタン等を用いることができる。
更に塩素化された炭化水素及び低級アルカノールの混合
物、好ましくは塩化メチレン及びメタノールの混合物を
用いることができる。この触媒的異性化に対する触媒と
して、普通の異性化触媒を用いることができる。かかる
触媒の例は例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素また
は臭化水素、ヨウ素、パラジウム錯体、例えば酢酸パラ
ジウム、ＰｄＣ１□ＣＣＨｓＣＮ）ｘ、ルテニウム錯体
、例えばＲｕ（Ｚ　）ｚＬ　、’であり、ここで、Ｚは
ハロゲンまたは基Ａ−Ｃｏｏ−であり、Ａは低級アルキ
ル、アリール、ハロゲン化された低級アルキルまたはハ
ロゲン化されたアリールであり　Ｌｌは七ノーもしくは
ジホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン
、トリシクロヘキシルホスフィン、或いはまた式■もし
くは■のリガンド、または（６，６’−ジメチル−２，
２′−ビフエニリレン）ビス（ジシクロへキシルホスフ
ィン）等であり、そしてｎは１または２である。
式Ｉのイソキノリン誘導体の非対称性水素添加により式 式中　Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、の化合物が
得られる。
本発明に従って、この非対称性水素添加は式％式％ 式中、２はハロゲンまたは基Ａ−ＣＯＯ−であり、Ａは
低級アルキル、アリール、ハロゲン化された低級アルキ
ルまたはハロゲン化されたアリールであり、そしてＬ２
は式 但し、Ｒ′はフェニルを表わし％Ｒ’及びＲ６は、同一
もしくは相異なるものであることができ、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ジー低級アルキルアミノまた
は保護されたヒドロキシメチルを表わすか、またはＲ８
及びＲ８は一緒になって基 （−ＣＨ２−）ｍ、　−ＣＨｚ−０−ＣＨ２−。
を表わし、ここで、ｍは数３〜５を表わし、Ｒ８は低級
アルキルフェニルまたはベンジルを表わし、モしてＲ１
は低級アルキルを表わすか、または双方のＲ１は一緒に
なって、ジメチレンまたはトリメチレンを表わし　Ｒ，
７はメチル、低級アルコキシ、ジー低級アルキルアミノ
またはフッ素を表わし、そしてｎは数０．１．２または
３を表わす、のリガンド或いは式 ここで％　Ｒ’は上記の意味を有し、そしてす７タレン
環は〇−位置においてメチル、エチル、ハロゲン、ジー
低級アルキルアミノまたは低級アルコキシで随時置換さ
れていてもよい、 のリガンドである、 のルテニウム触媒の存在下において行われる。
ハロゲン化された低級アルキルなる用語はハロゲン原子
、殊に塩素またはフッ素の可変数を有する低級アルキル
基を意味し、その少なくとも１個は−ＣＯｏ−基に対し
てα位置にある。好ましいハロゲン化された低級アルキ
ル基は過フッ素化及び過塩素化された低級アルキル基、
例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等で
ある。
好ましいリガンドは式■及び更に、Ｒ４が未置換フェニ
ルまたはメチルで置換されたフェニルを表わし、Ｒ５及
びＲ６が同一であり、低級アルキルを表わすか、または
Ｒ５及びＲ６が一緒になって基−ＣＨ２−０−ＣＨ！−
を表わし、ｎが数Ｏまたは１を表わし、モしてＲ７がメ
チル、フッ素またはジー低級アルキルアミノを表わす式
■のリガンドである。ｎが数１を表わす場合には、置換
基Ｒ７は好ましくはリンに対してｍ−位置にある。
式■の最も好ましいリガンドの例は（Ｓ）−（６，６’
−ビフエニリレン）ビス（ジフェニルホスフィン’）；
　　（Ｓ）−（６，６’−ジメチル−２，２′−ビフエ
ニリレン）ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィン）である。
式■及び■のリガンドは例えばヨーロッパ特許第１０４
．３７５号及び特開昭５３第１３６．６０５号から公知
の化合物である。
式■のルテニウム触媒はそれ自体既知の方法において製
造することができる。これらの触媒は例えば式 ％式％ 式中、Ｚ身よハロゲンまたは基Ａ　’−ＣＯＯ−であり
、Ａ１はハロゲン化された低級アルキルであり　Ｒ３は
中性リガンドであり、ｍは１．２または３であり、ｎは
１または２であり、そしてｐは０またはｌである、のル
テニウム錯体を式■または■のキラル（ｃｈｉｒａｌ）
ジホスフィンリガンドと反応させるか、或いは式 ％式％ 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のルテニウム錯体をアニオンＺ１但し、Ｚは上記の意味
を有する、を含む塩と反応させることによって製造する
ことができる。
「中性リガンド」なる用語は本発明の範囲において、容
易に交換可能なリガンド、例えばジオレフィン、例えば
ノルボルナジェン、１．５−シクロオクタジエン等、ま
たはニトリル、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル
等を表わす。ｍが２または３である場合、該リガンドは
同一もしくは相異なるものであることができる。
出発物質として用いる式■のルテニウム錯体は既知の物
質または既知の物質の同族体であり、このものは例えば
アルバース（Ａ　１ｂｅｒｓ、Ｍ　、０　、）等により
、ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリ
イ（Ｊ　、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、）　、　　
２７２　＊ｃ６２−ｃ６６　（１９８４）に記載の方法
に従って、公知の物質に対する方法と同様にして容易に
製造することができる。
式■のルテニウム錯体と式■または■のキラルジホスフ
インリガンドとの反応をそれ自体既知の方法にむいて行
うことができる。この反応を不活性有機溶媒中で有利に
行うことができる。かかる溶媒の例はエーテル、例えば
テトラヒド口フランまたはジオキサン、ケトン、例えば
アセトン、低級アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール等、ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム等、或いはまたかかる溶媒の混合物で
ある。この反応を約０°Ｃ乃至１００℃間、好ましくは
約１５°０〜６０°０の温度で、但し、完全に酸素を排
除して行うことができる。
式Ｘのルテニウム錯体とアニオンＺを含む塩との反応は
それ自体公知の方法に従って行うことができる。「アニ
オン２を含む塩」なる用語は例えばアルカリ金属塩、ア
ンモニウム塩または他の適当な金属塩を意味する。溶解
性を増加させるために、ある場合にはクラウンエーテル
を加えることができる。
上記の非対称性水素添加を行うために、まず式■の錯体
を製造し、次に水素添加する化合物の溶液に加える。別
法として、またこれらのものを水素添加する化合物の存
在下においてその場で生成させることもできる。
非対称性水素添加を反応条件下で不活性である適当な有
機溶媒中で行うことができる。かかる溶媒として、殊に
、低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノ
ール、またはかかるアルコールとハロゲン化された炭化
水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム等との混合物
、或いは環式エーテル、例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン等との混合物を挙げることができる。ルテ
ニウム及びリガンドし２間の比は有利には約０．５乃至
約２モル間、好ましくはりガント１モル当りルテニウム
約１モルである。式■の錯体におけるルテニウム及び水
素添加する化合物間の比は有利には約ｏ、ｏｏｔ乃至約
５モル％間、好ましくは約０．０１乃至約１．０モル％
間である。
式■の錯体による非対称性水素添加を有利には約５０°
Ｃ〜約２００℃、好ましくは約り０℃〜約１６０°Ｃの
温度で行うことができる。この水素添加は有利には加圧
下で、特に、約５〜約２００バール、好ましくは２０〜
１００バール下で行われる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、決して本
発明の範囲を限定するものではない。
これらの実施例に略号は次の意味を有する：ＴＬＣは薄
層クロマトグラフィーを表わす・ＴＬＣ系：ベンゼンー
酢酸エチル３：２ ＧＣはガスクロマトグラフィーを表わす・２５ｃｍキャ
ピラリイカラムＰＶＭＳ５４　［パーキン・エルマー（
Ｐ　ｅｒｋｉｎ　Ｅ　１ｍｅｒ）　］ＴＦＡはトリフル
オロアセチルを表わすｅ、ｅ、の測定のために、生成物
をエチレングリコール及び４０％水性水酸化カリウムの
混合物中にて１７０°Ｃで１８時間加水分解した。生じ
たアミンをピリジン／４−ジメチルアミノピリジン中に
て（−）−カン７アノイルクロライドでジアステレオマ
ーアミンの混合物に転化し、このものをＧＣによって分
析した。
Ｂ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ−（Ｓ）−（６，６’−ジメチル−
２，２’−ビフエニリレン） ビス（ジフェニルホスフィン） ＣＹＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ−（６，６’−ジメチル−２゜
２′−ビフエニリレン）ビ ス（ジシクロへキシルホス フィン） 実施例１ ２−メトキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル
）−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリ
ン トルエン（５００ｍＱ）中の１−　（ｐ−メトキシベン
ジル”）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソ
キノリン（２９，８ｇ、０．１１７モル）の撹拌された
溶液に窒素下にて０〜３°Ｃで、クロロギ酸メチル（１
３，３ｇｌｏ、１４モル）、次にトリエチルアミン（１
３，０ｇ、　０．１２９モル）を滴下した。この懸濁液
を８〜ｌＯ℃で一夜撹拌した後、このものを順次、氷水
、２Ｎ塩酸、氷水、２Ｎ水酸化ナトリウム、氷水及び飽
和塩水で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして濃縮した。残渣（３１，２ｇ、黄色油）
をＧＣにかけ、所望の生成物５５．９％を含有すること
がわかった。クロマトグラフィーにかけ、メタノールか
ら結晶させ、白色結晶として純粋な２−メトキシカルボ
ニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，５
，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン１５．０ｇを
得た；融点７５．５〜８０℃。
実施例２ ２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３
，４，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン 塩化メチレン（１２０ｍα）中の（Ｅ）−２−アセチル
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１
−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン（２，１
ｇ）の溶液をアルゴン下で２時間還流させた。溶媒を３
０°Ｃ／２０ミリバールで蒸留除去した。残渣の無色油
２．３ｇはＧＣによれば所望の生成物６１％を含有して
いた。カラムクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル
エーテルから結晶させ、白色結晶として純粋な（ＴＬＣ
，ＧＣ）２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル”
）−２，３，４，６，８−ヘキサヒドロイソキノリン７
００ｍｇを得ｆ−，融点４８〜５０℃。
出発物質として用いた（Ｅ）−２−アセチル−１，２，
３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシベンジリデン）イソキノリンは次の如くして製造
した： トルエン２Ｑ中の粗製の１−（ｐ−メトキシベンジル）
−３，４，５，６，７，８−へキサヒドロイソキノリン
［シュナイダ−（０、Ｓ　ｃｈｎｉｄｅｒ）及びヘレル
バツハ（Ｊ　、Ｈｅ１ｌｅｒｂａｃｈ）　、ヘルベテイ
力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、ｃ　ｈｉｍ、　Ａ　ｅ
ｔａ）、３３．１４３７　（１９５０）に記載された如
くして製造したもの１０．８０モルの撹拌された溶液に
アルゴン下にて０〜３℃で２０分以内に、無水酢酸１６
４ｇ（１，６１モル）、次に３０分以内にトリエチルア
ミン２０４ｇ（２，０１モル）を加えた。混合物を一夜
撹拌し、温度を徐々に１５〜２０℃にした。５℃に冷却
後、反応混合物を順次、氷水、２Ｎ塩酸、氷水、２Ｎ水
酸化ナトリウム、氷水及び飽和塩水で抽出した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、赤褐色油２０５
ｇを得た。カラムクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ルから結晶させ、純粋な（ＴＬＣ，ＧＣ）（Ｅ）−２−
アセチル−１，２，３，４，５，６゜７．８−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
４１．３ｇを得た；融点７４．５〜７６°Ｃ０ 実施例３ グローブボックス中で（＜ｉｐｐｍ酸素）、容量５００
ｍ（２のスチール製オートクレーブに２−アセチル−１
−（ｐ−メトキシベンジル）−２゜３．４，６．７．８
−ヘキサヒドロイソキノリン（２，４３ｇ、８．１７ミ
リモル）（実施例２に従って製造しＩ；もの）、メタノ
ール４０ｒｓＱ、塩化メチレン２８−及び触媒としてＲ
ｕ（Ｔ　Ｆ　Ａ）＊　（ＢＩ　ＰＨＥＭＰ）０．０８２
ミリモルを含むメタノール溶液を充填した。水素添加を
１００°Ｃ及び６０パールで２０時間行った。溶液を濃
縮し、油が得られ、このものをジエチルエーテル３００
ｍＱに溶解した。触媒を除去するために、エーテル溶液
をシリカゲルの短いパッドに通した。濾液を濃縮し、無
色の油として、（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メト
キシベンジル）−１，２，３，４゜５．６，７．８−オ
クタヒドロイソキノリン２゜４ｇを得た：　ｅ、ｅ、９
４．３％。
実施例４ グローブボックス中で、容量５００ｍＱのスチール製オ
ートクレーブに２−メトキシカルボニル−１−（ｐ−メ
トキシベンジル）−２，３，４゜６．７．８−ヘキサヒ
ドロイソキノリン（２，１ｇ、６．６８ミリモル）（実
施例１に従って製造したもの）、メタノール１４０ｍＱ
、塩化メチレン２８ｍＱ及び触媒としてＲｕ（Ｔ　Ｆ　
Ａ）ｔ　（Ｂ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ）０．０６７ミリモルを
充填した。水素。
添加を１４０°Ｃ及び６０バールで行った。３時間後、
転化率は９９．３％であった。実施例３に述べた如くし
て処理し、黄色結晶１．９８ｇを得た；９３．８％ｅ、
ｅ、。イソプロピルエーテルから結晶させ、灰色がかっ
た白色結晶として純粋な（ＴＬＣ，ＧＣ）（Ｓ）−２−
メトキシカルボニル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−
１，２，３゜４．５，６．７．８−オクタヒドロイソキ
ノリン０．４５ｇを得た：融点６７〜６８℃、９９．３
％ｅ、６．０ 実施例５ グローブボックス中で、容量５００＋Ｑのスチール製オ
ートクレーブに（Ｅ）−２−アセチル−１−（ｐ−メト
キシベンジリデン）−１，２，３゜４．５，６，７．８
−オクタヒドロイソキノリン（２，１ｇ、７．０６ミリ
モル）（実施例２に従って製造したもの）、メタノール
１３０ｍ＜２．塩化メチレン３０ｍＱ中の（＋）−ＣＹ
Ｂ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ　（８，２ｍｇ、０．０１４２ミリ
モル）及び［Ｒｕ（ＴＦＡ）ｚ（ＣＯＤ）］　ｚ・　（
ＨｚＯ）（６，３ｍ　ｇｓ　Ｏ、ＯＯ７ミリモル）の溶
液並びにメタノール中のＲｕ（ＴＦＡ）ｚ（Ｂ　Ｉ　Ｐ
ＨＥＭＰ）０．００３５ミリモルの溶液５ｍｆｆを充填
した。水素添加を１００℃及び６０バールで５時間行っ
た。実施例３に述べた如くして処理し、（Ｓ）−２−ア
セチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−１，２゜３．
４．５．６．７．８−オクタヒドロイソキノリン２．０
ｇを得た、［α］廿−＋４５．９°　（Ｃ＝１、メタノ
ール）、光学純度８６％：ｅ、ｅ。
８８．３％。
実施例６ 塩化メチレン（１２０ｍｆｆ）中の（Ｅ）−２−アセチ
ル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−
１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン（２，
１ｇ）の溶液をアルゴン下で２時間還流させた。反応混
合物を２５℃／２０ミリバールで最終容量３０ｍαに濃
縮し、容量５００ｍＱのオートクレーブに移し、メタノ
ール９０ｒａＱ　、次にＲｕ（ＴＦＡ）ｚ　（Ｂ　Ｉ　
ＰＨＥＭＰ）０−００３５ミリモルを含むメタノール溶
液５０ｍ（２を加えた。１００℃、６０バールで水素添
加し、実施例３に述べた如くして処理し、（Ｓ）−２−
アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−１，２゜３
．４．５．６．７．８−オクタヒドロイソキノリン２．
０８ｇを得た；　　［ａｌ　’ｔ！−＋５１．２゜（ｃ
＝１．メタノール）、光学純度９７．３％、ｅ、ｅ、、
９７．６％。
試料８００ｍｇをジイソプロピルエーテル３゜０ＴＲＱ
から再結晶させ、白色結晶４２０ｍｇを得た；融点８０
〜８１．５’（！、［σ］背−＋５３．０゜（ｃ−１、
メタノール）、光学純度９９．３％。
実施例７ 塩化メチレン１００ｍＱ中の（Ｅ）−２−アセチル−１
，２，３，４，５，６，７，８−才クタヒド口−１−（
ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン０．５ｇの溶
液に塩化メチレン１０ｍｆｆ中の無水塩化水素溶液（ア
セチルクロライド１３゜２ｍｇ及びメタノール５．４ｍ
ｇから製造したもの）を室温で加えた。溶液を０．５時
間撹拌した。
ＧＣ分析＝２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル
）−２，３，４，６，７，８−へキサヒドロイソキノリ
ン５７．１％。
実施例８ テトラヒドロ７ランＳｍＱ中の（Ｅ）−２−アセチル−
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−
（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン０．１ｇの
溶液にテトラヒドロフラン５ｍ＋２中のジクロロビス（
アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）４．３ｍｇの溶液
を室温で加えた。
黄色溶液を０．５時間撹拌し、実施例３に述べた如くし
て処理した。ＧＣ分析：２−アセチル−１−（ｐ−メト
キシベンジル）−２，３，４，６゜７．８−ヘキサヒド
ロイソキノリン５０％。
実施例９ ベンゼンｌｏｏｍＱ中の（Ｅ）−２−アセチル−１，２
，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）イソキノリン０．５ｇの溶液に
ベンゼン１０ｍＱ中のヨウ素８．５　ｍ　ｇの溶液を室
温で加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。褐色溶
液を順次、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム、水及び塩水で
抽出した。ＧＣ分析：２−アセチル−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ
イソキノリン７４％。
実施例ＩＯ 上記実施例に用いたルテニウム触媒は次の如くして製造
した： グローブボックス中で（＜ｌｐｐｍ酸素）、メタノール
Ｆ３ＱｍＱ中のＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ　（３８，５ｍｇ、
０．０７０ミリモル）の溶液をメタノール２０ｍｒｌ中
の［Ｒｕ（Ｔ　Ｆ　Ａ）２（ＣＯＤ）］　ｘ　（ＨｔＯ
）［３１，１ｍｇ、　ｏ、ｏ　３５０ミリモル：エリツ
ク・シンブレトン（Ｅ　ｒｉｃ　Ｓ　ｉｎｇｌｅｔｏｎ
）等、Ｊ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、２７２　（
１９８４）　Ｃ６２−Ｃ６６］の溶液に室温で加えた。
溶液を４時間撹拌し、次に触媒の所望量を含む部分標本
を基質の溶液に加えｊこ。
上記同様の方法において、エリツク・シンブレトン等に
よって記載された如くして、但し完全に無水条件下で製
造した［　Ｒｕ（Ｔ　Ｆ　Ａ　）２（ＣＯＤ　）］　２
の溶液から、また触媒を製造した。
実施例１１ （＋）−（６，６’−ジメチル−２，２′−ビフエニリ
レン）ビス（ジシクロへキシルホスフィン）、（＋）−
ＣＹＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ 乾燥テトラヒドロ７ラン２５ｍＱ中のヨウ素３９　ｍ　
ｇ及び１，２−ジブロモエタン０．３ｍＱ中のマグネシ
ウム細片４．０ｇに、アルゴン下にて６０°Ｃ″′ｃ１
時間以内に、乾燥トルエン２５〇−中の２．２′−ジブ
ロモ−６，６′−ジメチルビフェニルｉｏ、８ｇの溶液
を滴下した。反応混合物を６０°Ｃで２．５時間撹拌し
、室温に冷却し、トルエン１００ｍ１２中のジシクロへ
キシルホスフィニルクロライド２１．６ｇの溶液で滴下
処理した。
添加終了後、反応混合物を６０℃で３．５時間撹拌し、
室温に冷却した。飽和塩水２０ｍαを徐々に加えた後、
塩水１８０ｍ１２を一度に加えた。２相混合物を６０°
Ｃで０．５時間撹拌した。過剰量のマグネシウムを濾過
によって除去した。トルエン６５０ｍ（２を加えた後、
有機相を分離し、水３００ＩＩ１１２で２回抽出した。
有機相を塩化メチレン４００ｍＱで洗浄した。有機溶液
を合液し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、５０℃／２０ミ
リバールで濃縮乾固させた。結晶性残渣（２７−５ｇ）
を塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物から再結晶させ
、ラセミ性ＣＹＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰジオキシド１０．８
ｇを得た。クロマトグラフィーにかけ（シリカ、塩化メ
チレン／メタノール９９：１）、ｌ−ルエン／メタノー
ル／酢酸エチルから再結晶させ、融点〉３００℃のラセ
ミ−ＣＹＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰジオキシドの分析試料を得
た。
塩化メチレン８０ｍＱ及び酢酸エチル１２０ｍ＋２中の
ラセミ−ＣＹＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰジオキシド１０゜６ｇ
及び（Ｌ）−ジベンゾイル酒石酸７．３ｇの溶液を結晶
化するまで減圧下で濃縮した。この懸濁液を室温で５時
間撹拌した後、結晶を濾過し、塩化メチレン４００ｍＱ
に溶解した。この溶液を順次、炭酸カリウム水溶液（ｐ
Ｈ１０〜１１）及び水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発乾固させ、白色結晶として（＋）　−ＣＹＢ
　Ｉ　ＰＨＥＭＰジオキシド５．１　ｇを得た。分析試
料を酢酸エチルから再結晶させて製造した：　［α］哲
−＋６７°（ｃ＝１、クロロホルム）。
還元ニガラス−内張りしたオートクレーブにアルゴン下
にて０〜３°Ｃで該ジオキシド４．６ｇ。
トリクロロシラン１５ｇ及びトルエン３００ｍ（２を充
填した。この反応混合物を１６０°Ｃ及びアルゴン圧３
０バールで１６時間撹拌し、０°Ｃに冷却し、空気を注
意して排除しながら反応フラスコに移した。アルゴン下
にて冷却し且つ撹拌しながら、水相がｐＨ１４になるま
で、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。トルエン相
を脱気した水で２回抽出し、減圧下で濃縮し、（＋）　
−ＣＹＢ　Ｉ　ＰＨＥＭＰ４．８ｇを得た。脱気したト
ルエン−エタノールから再結晶させることによって分析
試料を製造した：白色結晶が得られた；融点１７９゜５
〜１８０．５°Ｃ，［ａ］ｉ＝＋８０°（ｃ＝０．５、
クロロホルム）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    アリール、アリールオキシ、ア リール−低級アルキルまたはアリール−低 級アルコキシであり、そしてＲ＾２はフェニルまたは置
    換されたフェニルである、 のイソキノリン誘導体。 ２、Ｒ＾１が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ
    である特許請求の範囲第１項記載のイソキノリン誘導体
    。 ３、Ｒ＾２がｐ−メトキシフェニルである特許請求の範
    囲第１項または第２項記載のイソキノリン誘導体。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾２は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る、 のイソキノリン誘導体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し
    、そしてＸはハロゲンまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここで、Ｙは低級アルキルで ある、 のアシル化剤と反応させるか、或いは ｂ）Ｅ−型における式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、のイソ
    キノリン誘導体を異性化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式 I の
    イソキノリン誘導体の製造方法。 ５、異性化を塩素化された炭化水素を含む溶媒中にて式
    IVの化合物を加熱することによって行う特許請求の範囲
    第４項記載の方法。 ６、式IVの化合物の異性化を触媒的に行う特許請求の範
    囲第４項または第５項記載の方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の式 I のイソキノリン
    誘導体を式 Ｒｕ（Ｚ）＿２Ｌ＾２VI 式中、Ｚはハロゲンまたは基Ａ−ＣＯＯ＾−であり、Ａ
    は低級アルキル、アリール、ハ ロゲン化された低級アルキルまたはハロゲ ン化されたアリールであり、そしてＬ＾２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII ここで、Ｒ＾４はフェニルを表わし、Ｒ＾５及びＲ＾６
    は、同一もしくは相異なるものであることができ、水素
    、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ジ−低級アルキルアミノまたは 保護されたヒドロキシメチルを表わすか、 またはＲ＾５及びＲ＾６は一緒になって基 （−ＣＨ＿２−）＿ｍ、−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−、
    ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ を表わし、ここで、ｍは数３〜５を表わし、Ｒ＾８は低
    級アルキルフェニルまたはベンジルを表わし、そしてＲ
    ＾９は低級アルキルを表わすか、または双方のＲ＾９は
    一緒になって、ジメチレンまたはトリメチレンを表わ し、Ｒ＾７はメチル、低級アルコキシ、ジ−低級アルキ
    ルアミノまたはフッ素を表わし、そしてｎは数０、１、
    ２または３を表わす、のリガンド或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ここで、Ｒ＾６は上記の意味を有し、そしてナフタレン
    環はｏ−位置においてメチル、 エチル、ハロゲン、ジ−低級アルキルアミ ノまたは低級アルコキシで随時置換されて いてもよい、 のリガンドである、 のルテニウム触媒の存在下において非対称的に水素添加
    することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有する、 のイソキノリン誘導体の製造方法。 ８、非対称的水素添加を約５０℃〜約２００℃、好まし
    くは約８０℃〜約１６０℃の温度で行う特許請求の範囲
    第７項記載の方法。
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