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KR0172971B1 - 1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로-1,3a,8-트리메틸 피롤로[2,3-b]인돌의 테트라히드로 이소퀴놀리닐 카바메이트 - Google Patents

1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로-1,3a,8-트리메틸 피롤로[2,3-b]인돌의 테트라히드로 이소퀴놀리닐 카바메이트 Download PDF

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KR0172971B1
KR0172971B1 KR1019920703313A KR920703313A KR0172971B1 KR 0172971 B1 KR0172971 B1 KR 0172971B1 KR 1019920703313 A KR1019920703313 A KR 1019920703313A KR 920703313 A KR920703313 A KR 920703313A KR 0172971 B1 KR0172971 B1 KR 0172971B1
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KR
South Korea
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cis
hexahydro
carbamate
trimethylpyrrolo
tetrahydroisoquinolinyl
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Expired - Fee Related
Application number
KR1019920703313A
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English (en)
Inventor
리차드 리 해머 루셀
클레블란드 헬슬리 그로버
조세프 글램코브스키 에드워드
장 율린
스코트 프리드 브라이언
엘라인 큐리스 바르바라
Original Assignee
문캐로린디
훽스트마리온루셀 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

상기 식(Ⅰ)의 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌의 테트라히드로이소퀴놀리닐 카바메이트(상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소이다)가 개시되며, 이 화합물은 콜린작용 결핍으로 특징되는 기억 기능장애를 경감시키는데 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b] 인돌의 테트라히드로이소퀴놀리닐 카바메이트
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 알쯔하이머 병과 같이 콜린작용 결핍으로 특징 지워지는 기억 기능장애를 완화시키는데 유용한 하기 식(Ⅰ)의 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌의 테트라히드로이소퀴놀리닐 카바메이트에 관한 것이다.
(상기 식에서 R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시 또는 히드록시이다.)
달리 기술하거나 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부하는 특허청구범위의 전체에서도 하기 정의를 적용한다.
저급알킬이라는 용어는 1 내지 6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 저급알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 및 헥실이 포함된다.
할로겐 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 화합물은 아래에 기술되는 합성단계들을 이용하여 제조한다. 합성단계 설명에서 X 및 R 부호는 달기 기술되거나 지시되지 않는 한 앞에서 주어진 각각의 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식에서 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-피롤로[2, 3-b]인돌 고리계의 3a-탄소 및 8a-탄소에서 나오는 굵은 선(◀)은 두 치환기가 2고리계의 평균면 위에 있음을 표시하고, 반면, 점선(∥)은 두 치환기가 3고리계의 평균면 아래에 있음을 표시하고 물결선(~)은 두 치환기가 둘 다 상기 평균면 위에 또는 상기 평균면 아래에 있음을 나타낸다. 구조적 압박으로 인하여, 3a- 및 8a-위치의 두 치환기는 둘 다 상기 평균면 위에 또는 둘 다 상기 평균면 위에 있는 경우의 배열을 3aS-시스라 명하고 치환기가 둘 다 고리의 평균면 아래에 있어야 한다. 따라서, 식(Ⅰ)에서 3a- 및 8a-탄소의 치환기는 3고리계의 같은 쪽에 있는 한, 시스이다. 상기 치환기들이 둘 다 3고리계의 평균면 아래에 있는 경우의 배열을 3aR-시스라 명한다. 이들 두 유형의 배열을 아래에서 설명한다.
본 발명자는 상기한 물결선을 갖는 주어진 각 화합물명 또는 구조식에 대해 상기 시스 이성질체, 즉 3aS-시스 이성질체 및 3aR-시스 이성질체 둘 다를 청구하고자 한다. 또한 본 발명자는 라세미 혼합물(1:1 비율의 3aS-시스:3aR-시스)을 포함하여 3aS-시스 및 3aR-시스 이성질체의 모든 혼합물을 청구하고자 한다.
[단계 A]
식Ⅱ의 화합물로써 출발하고 문헌(Julian et al., J. Chem. Soc., 1935, 563~566 및 755~757)에 나와 있는 합성체계를 이용하여 식Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물을 제조할 수 있다. 이 합성체계를 아래에 요약하며, 상세한 것은 원문헌을 참고바란다. 상기 줄리앙 등의 문헌에 설명되어 있지 않는 또 다른 광학적 분할법은 문헌(Schonenberger et al., J. Med. Chem., 1986, 29권, 2268~2273; 및 Schonenberger et al., Helv. Chim. Acta, 1986, 69권, 283~287 및 1486~1497)을 참고로 한다.
상기에 나타낸 합성체계에서 Ⅲ화합물로부터 Ⅳ화합물의 전환이 광학적 분할단계 없이 수행된다면 라세미 화합물이 얻어진다. 상기 라세미 화합물은 Ⅳ화합물과 그의 3aR-시스 이성질체 사이의 50:50 혼합물이고, Ⅴ화합물을 포함하는 라세미 혼합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
[단계 B]
A 단계로부터 수득한 Ⅴa화합물을 1, 1'-카르보닐 디이미다졸과 반응시키고 결과 생성물을 식 Ⅵ의 아민과 반응시켜 Ⅰ화합물을 얻는다.
Ⅴa화합물과 1, 1'-카르보닐 디이미다졸 사이의 상기 반응의 대표적인 수행방법은, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 내에 Ⅴa화합물의 탈기체 용액을 제조하고, 1, 1'-카르보닐 디이미다졸을 이 용액에 가하고 용액을 실온에서 적당한 기간 동안, 예컨대 1시간 동안 교반하는 것에 의한다. 상기 카르밤화 반응의 대표적인 수행방법은 상기 수득한 용액에 아민을 가하고 용액을 실온에서 수시간 동안 교반하는 것에 의한다.
본 발명의 식 Ⅰ화합물은 알쯔하이머 병과 같이 콜린작용 감소로 특징 지워지는 각종 기억 기능장애의 치료에 유용하다.
이러한 유용성은 이들 화합물이 아세틸콜린 에스테라아제 효소를 억제함으로써 뇌 속의 아세틸콜린 수준을 증가시키는 능력에 의해 입증된다.
[본 발명의 화합물과 피소스티그민 사이의 비교]
피소스티그민은 강력한 아세틸콜린 에스테라아제 억제제이나, 그 치료 유용성은 낮은 안정성 및 경구 생체 내 이용율, 짧은 작용 지속시간 및 강력한 급독성에 의해 제한된다. 본 발명 범위 내의 화합물의 대표적 예로서 (2aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올(1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트(이후부터 A화합물로 표기)를 선택하고 그 효능을 다양한 시험관 내 및 생체 내 시험으로 피소스티그민의 효능과 비교하였다.
[안정성]
A화합물은 37℃ 사람 혈장 내에서 보온했을 때 피소스티그민보다 훨씬 더 안정하였다. 4시간 후, 약 70%의 A화합물이 잔류하였으며, 반면 피소스티그민은 이 조건하에서 완전히 파괴되었다. A화합물은 피소스티그민보다 부티릴콜린에스테라아제의 억제제로서 약 34배 낮은 효력을 갖는다. 이 효소에 대한 친화성 감소가 A화합물의 혈장 안정성에 기여할 수 있다.
[경구 생채 내 이용율]
A화합물에 관한 생체 내 이용율 연구결과는 경구 흡수가 매우 빠르고(30분에서 Cmax) 혈액뇌 장벽을 통과하여 잘 분배된다(뇌; 혈장의 Cmax가 4.55:1임). 대조적으로 피소스티그민은 구간 경로에 의한 생체 내 이용율이 낮아서 약물 동태학적 자료가 얻어지지 않는다. 정맥 내 투여 후의 피소스티그민의 뇌:혈장 비는 단지 약 1.5:1이었다(Somani and Khaligue, Drug Metabolism and Disposition, 15권, 627~633, 1987). 경구 생체 내 이용율 및 활성은 또한 생체 외 아세틸콜린 에스테라아제(AChE) 억제시험에서 입증되며, 이 시험에서는 A화합물의 경구 투여 후에 쥐뇌 AChE의 현저한 억제가 입증되었다(쥐뇌 AChE 억제 측정에 사용된 시험법의 자세한 내용은 하기를 참조).
[작용 지속기간]
A화합물의 작용 지속기간을 생체외 AChE 시험으로 피소스티그민의 경우와 비교하였다. A화합물(20mg/kg)은 경구투여 후 4 및 6시간째에 쥐뇌 AChE를 현저히 억제한 한편, 24시간째에 효능은 만족스럽게 현저하지 않았다. 피소스티그민 작용의 시간 경과에서는 복강 내 투여 2시간 후에 전혀 현저한 억제가 나타나지 않았다.
20mg/kg의 A화합물을 쥐에게 4일간 반복 투여시에 축적 효과가 전혀 나타나지 않았다.
[효력 대 급치사율]
A화합물과 피소스티그민은 시험관 내 AChE 억제제로서 동등하게 효력이 있다. 이 효력 검정에서 A화합물에 대한 IC50값은 0.036μm이었고, 피소스티그민에 대한 IC50값은 0.034μm이었다. 그러나, 급독성에 있어서는 이들 두 화합물 사이에 상당한 차이가 있다. 쥐에 대한 피소스티그민의 복강내 투여시에 1.0 내지 2.5mg/kg의 투여량으로 시험동물의 50%가 죽은 반면, 50% 치사율을 초래하는 A화합물의 투여량은 40 내지 80mg/kg이었다. A화합물과 피소스티그민 사이에는 심장혈관 효능에 있어서도 상당한 차이가 있었으며, 이는 A화합물의 노르아드레날린성 효과에 기인하는 것으로 보인다. A화합물(100μm)은 시험관 내에서 [3H]노르에피네프린 방출을 자극하였으며, 반면에 피소스티그민은 이러한 효과를 전혀 갖지 않았다([3H]노르에피네프린 방출 측정에 사용되는 시험법의 자세한 내용은 하기를 참조).
[콜린에스테라아제 억제 효력 검정]
콜린에스테라아제는 신체 전체에서, 뇌와 혈청 둘 다에서 발견된다. 그러나, 단지 뇌 아세틸콜린에스테라아제(AChE) 분포만이 중추 콜린작용 신경지배와 관련되어 있다. 이와 같은 신경지배는 알쯔하이머 환자에 있어서 약화된다는 설이 있다. 본 발명자들은 쥐 선조체 내에서 아세틸콜린에스테라아제 활성의 시험관 내 억제를 측정하였다.
[쥐 선조체에서 아세틸콜린에스테라아제 활성의 시험관 내 억제]
때때로 진성 또는 특이성 콜린에스테라아제라 불리는 아세틸콜린에스테라아제(AChE)는 신경세포, 골격근, 평활근, 여러 분비샘 및 적혈구에서 발견된다. AChE는 기질 및 억제물질 특이성과 국소분포에 의해 다른 콜린에스테라아제와 구별할 수 있다. 이것의 뇌내 분포는 대개 콜린작용 신경지배와 관련되며 서브프랙쇼네이션(subfractionation) 결과는 신경말단에서 최대수준을 나타낸다.
AChE의 생리학적 역할은 아세틸콜린의 급속한 가수분해 및 비활성화인 것으로 일반적으로 인정되고 있다. AChE의 억제제는 콜린성-신경 지배되는 주효기관에서 현저한 콜린작용 효과를 나타내며 녹내장, 중증 근무력증 및 마비성 일레우스의 치료에 치료학적으로 사용되어 왔다. 그러나, 최근 연구에 의하면 AChE 억제제는 알쯔하이머성 치매의 치료에 또한 유효하다는 것이 제시되었다.
하기 방법은 본 발명에서 콜린에스테라아제 활성을 효력 검정하는데 사용되었다. 이 방법은 문헌[Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 98(1961)]의 방법의 변형이다.
[시험법]
A. 시약-
1. 0.05M 인산염 완충액, pH7.2
(a) 6.85g NaH2PO4·H2O/100ml 중류 H2O
(b) 13.40g NaH2PO4·H2O/100ml 증류 H2O
(c) pH7, 2에 도달할 때까지 (a)를 (b)에 가한다.
(d) 1:10으로 희석한다.
2. 완충액내 기질
(a) 198mg 아세틸티오콜린클로라이드(10mM)
(b) 0.05M 인산염 완충액 pH7.2(시약 1)로 100ml가 되게 한다.
3. 완충액내 DTNB
(a) 19.8mg 5, 5-디티오비스니트로벤조산(DTNB)(0.05mM)
(b) 0.05M 인산염 완충액 pH7.2(시약 1)로 100ml가 되게 한다.
4. 시험약물의 2mM 원액을 적당한 용매 내에 제조하고 0.05mM DTNB(시약 3)로 부피까지 되게 한다. 약물을 최종농도(쿠벳내)가 10-4M이 되게 순차적으로 희석하고(1:10) 활성을 판별한다. 만약 활성이면, 그 다음 농도의 억제 활성으로부터 IC50값을 특정한다.
B. 조직표본
수컷 위스타 쥐를 단두하고, 뇌를 즉시 꺼내고, 코포라 선조체를 절개해 내고, 칭량하고 포터-엘베헴(Potter-Elvehjem) 균질기를 사용하여 pH7.2의 0.05M인 산염 완충액 19 부피 내에(약 7mg단백질/ml) 균질화시킨다. 균질물의 25ml 부분량을 1.0ml 단체 또는 여러 농도의 시험약물에 첨가하고 37℃에서 10분간 예비 배양시킨다.
C. 효력검정-
벡크만(Beckman) DU-50 분광분석기로 효소 활성을 측정한다. 이 방법은 IC50측정과 속도 상수 측정에 사용할 수 있다.
기기조건설정
반응속도분석기(Kinetics) 소프트-팩 모듈 #598273(10)
프로그램 # 킨데이터(Kindata):
광원-가시광선
파장-412nm
사이퍼(supper)-없음
쿠벳-2ml쿠벳이며 자동 6-샘플 채취기를 사용
공시료-각 기질 농도에 대해 1
시간 간격-15초(Kinetics에 대해 15 또는 30초)
전체 시간-5분(Kinetics에 대해 5 또는 10분)
도면-없음
거리간격-오토스케일(autoscale)
기울기-증가
결과-있음(기울기 얻음)
인자(Factor)-1
시약들을 공시료 및 샘플 쿠벳에 아래와 같이 첨가한다:
공시료:0.8ml 인산염 완충액/DTNB
0.8ml 인산염 완충액/기질
대조용:0.8ml 인산염 완충액 DTNB/효소
0.8ml 인산염 완충액/기질
약 제:0.8ml 인산염 완충액 DTNB/약물/효소
0.8ml 완충액/기질
기질의 비효소적 가수분해를 조절하기 위하여 각 수행에 대해 공시료 값을 특정하고 이들 값을 반응속도 분석기 소프트-팩 모듈에서 유용한 킨데이터 프로그램에 의해 자동으로 감산한다. 이 프로그램은 또한 각 쿠벳에 대해 흡광도 변화율을 산출한다.
[IC50측정]
기질농도는 10mM이며 효력 검정시에 1:2 희석하여 최종농도는 5mM이 된다. DTNB 농도는 0.5mM이며 최종농도 0.25mM이다.
로그-프로빗 분석으로부터 IC50값을 계산한다.
[쥐 전체 뇌 또는 사상하부성 시납토즘에서의3H-노르에피네프린 흡수]
이 효력 검정법은 노르에피네프린 습수를 저해하는 화합물에 대한 생화학적 선별법으로서 사용된다.
노르에피네프린(NE)에 대한 신경 재흡수 메카니즘은 시냅스 간격으로부터 전달물질을 제거함으로써 NE를 비활성화시키는 가장 중요한 생리학적 수단이다. NE흡수는 말초 및 중추 신경계 조직 모두에 존재하는 것으로 입증된 포화 가능한 입체 특이성의 고친화성(Km=10-7-10-6M) 나트륨-종속 활성 전달체계에 의해, 얇은 균질화 및 정제된 시냅토좀 조직표본을 사용하여 수행된다. NE 흡수는 코카인, 펜에틸아민 및 3고리형 항우울약에 의해 강력하게 억제된다. 이것은 또한 와아베인, 대사저지제 및 페녹시벤즈아민에 의해 억제된다. 임상적으로 유효한 3고리형 항우울약에 의한 NE 흡수의 억제는 정동성 질환의 카데콜아민 가설과 중요한 관련이 있다.
NE 흡수에는 큰 국소변이가 있으며 이는 내생성 NE 수준과 상호관련이 있다. 시상하부는 최대수준의 NE와 최대 흡수를 나타낸다. 이 부위는 전체뇌 조직표본에서 활성을 나타내는 화합물을 다시 시험하는데 사용된다.
시냅토좀의3H-NE 흡수는 재흡수 메카니즘을 차단하는 것에 의해 NE의 작용을 증가시키는 화합물에 대한 효력 검정뿐 아니라 병변 시험 후에, 노르아드레날린성 뉴우런의 통합에 대한 유용한 표지이다.
[시험법]
A. 동물; 수컷 CR 위스타 쥐(100-125g)
B. 시약-
1. 크렙스-헨셀라이트 중탄산염 완충액, pH7.5(KHBB)
하기 염들을 함유하는 1l 뱃치를 만든다.
60분 동안 05% O2/5%CO2로 통기시키고, pH를 조사한다*(7.4±0.1).
2. 0.32M 자당; 21.9g의 자당, 200ml가 되게 한다.
3. L(-)-노르에피네프린 중타르타르산염을 시판 경로로 구입한다. 0.01NHCl 내에 0.1mM 원액을 제조한다. 이것을 방사선 표지된 NE의 특이적 활성을 희석하는데 사용한다.
4. 레보-[고리-2, 5, 6,3H]-노르에피네프린(40-50 Ci/mmol)을 시판경로로 구입한다. 효력 검정에서3H-NE의 최종 필요 농도는 50mM이다. 희석인자는 0.8이며; 따라서 KHBB는 62.5mM[3H]-NE를 함유하도록 제조된다.
다음을 100ml의 KHBB에 가한다:
A. 59.4마이크로리터의 0.1mM NE=59.4nM
B. 0.31nmole의
5. 대부분의 효력검정에 대하여, 적당한 용매 내에 시험화합물의 1mM 원액을 제조하고 순차적으로 희석하여 효력 검정에서 최종 농도가 2×10-8내지 2×10-5M 범위가 되게 한다. 각 효력 검정에 대해 7농도를 사용한다. 시험화합물의 효력에 따라서 높거나 낮은 농도를 사용할 수 있다.
C. 조직표본
수컷 위스타 쥐를 단두하고 즉시 뇌를 꺼낸다. 전체뇌에서 소뇌 또는 사상하부를 빼고 칭량하고 포터-엘베헴 균질화기를 사용하여 9 부피의 빙냉 0.32M 슈크로오스 내에 균질화시킨다. 균질화는 시냅토좀 분해를 최소화하기 위하여 중간속도로 4-5번의 상하 젓기로써 수행해야 한다. 균질물을 1000g로 0~4℃에서 10분간 원심 분리한다. 상청(S1)을 따라 내고 흡수 실험에 사용한다.
D. 효력 검정
800마이크로리터 [3H]-NE를 함유하는 KHBB
20마이크로리터 담체 또는 적절한 약물 농축액
200마이크로리터 조직 현탁액
튜브들을 37℃에서 95% O2/5% CO2분위기하에 5분간 배양한다. 각 효력 검정에 대해, 3개의 튜브를 빙욕 내에서 0℃에서 20마이크로리터의 담체로써 배양시킨다. 배양 후에 모든 튜브들을 즉시 4000g로 10분간 원심 분리한다. 상층액을 흡기시키고 펠릿을 가용화제 1ml를 가하여 용해시킨다. 튜브들을 격렬하게 진탕시키고 섬광계수기 바이알 속에 따라 붓고 리퀴신트(Liquiscint) 섬광계수가 계수용 칵테일 10ml 내에서 계수한다. 활성 흡수는 37℃ 및 0℃에서 cpm의 차이다. 각 약물 농도에서의 억제율 %는 3번 측정의 평균이다. 로그-프로빗 분석으로부터 IC50값을 도출한다.
[심장혈관 약리학]
목적; 아래에 기술하는 연구의 목적은 A화합물의 심장혈관 동태를 묘사하고 이를 표준 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 피소스티그민의 경우와 비교하기 위함이다(급성 심장혈관 혈행 역학적 효능 측정에 사용되는 시험법의 자세한 내용은 하기의 결론 부분에 주어짐).
결과의 요약; 마취시킨 개에게 A화합물을 정맥 내 주입하면(0.01mg/kg/분) 같은 비율의 피소스티그민 주입시에 관찰되는 뚜렷한 심장혈관 억압이 나타나지 않는다(표 1 참조). 실제로, A화합물의 더 높은 투여량(0.1mg/kg/분, 정맥내)에서는, 측정된 심장 및 말초혈관 파라미터들이 현저히 증가하였다(표 1).
이 혈행 역학적 동태는 내생적 카테콜아민, 노르에피네프린의 정맥내 주입시에 관찰되는 것과 정성적으로 유사하다.
즉, A화합물에 대한 심장혈관 반응은 A화합물이 교감신경 말단으로부터 노르에피네프린의 자발적 방출을 증가시키는 시험관 내 결과와도 일치한다.
마취한 개에서의 보충 연구를 수행하여 알파 및 베타 아드레날린성 수용체의 결합된 차단 동안에 A화합물(0.1mg/kg/분, 정맥 내)과 피소스티그민(0.01mg/kg/분, 정맥 내)의 심장혈관 효능을 비교하였다. 알파 및 베타 수용체 차단 동안의 피소스티그민 주입은 3마리 개 중에서 3마리에서 17~29분 이내에 격심한 심장혈관 억압 및 사망률을 초래하였다. 알파 및 베타 아드레날린성 수용체를 원래대로 둔 채로 같은 투여량의 피소스티그민으로는 사망률이 없었다.
반대로, 알파 및 베타 아드레날린성 차단은 A화합물의 양성 심장 및 혈행 역학적 효능을 폐지하여 혈압 및 심장 박출량을 완만하게 낮추었다.
상기 연구에서 더 높은 투여량의 피소스티그민을 사용하면 심방으로부터 심실로의 활동전위 전도의 차단을 초래한다(A-V 블록; 표 1). 0.01~0.1mg/kg/분(정맥 내)의 A화합물로는 심전도(ECG)에서 약물 관련 변화가 전혀 없다. 피소스티그민 주입 동안에 관찰되는 우심방 혈압(RAP) 및 좌심실 확장종기 혈압(LVEDP)에 있어서의 현저한 증가(심장 위축 강도 억압의 지표)는 A화합물 주입 동안에 관찰되지 않았다.
결론; 상기에 요약한 결과에서, A화합물이 개에서 강력한 아세틸콜린 에스테라아제 억제를 나타내더라도, 피소스티그민 표준의 경우에 관찰되는 것과 같은 심장혈관 억압을 경감시키는 독특한 특성을 가짐을 알 수 있다. 또한, 아세틸콜린 에스테라아제 억제에 의해 야기되는 격심한 심장혈관 억압을 경감시키는데 있어서 기능성 아드레날린 보상기전의 중요성을 데이터로부터 알 수 있다.
[급성 심장혈관 혈행 역학적 평가에 사용되는 방법]
어느 한 성의 비글을 소디움티오펜탈 15mg/kg+소디움 바르비탈 200mg/kg+60mg의 소디움 펜토바르비탈을 정맥 내 주입하여 마취시킨다. 기도에 가압 기관 내 튜브를 삽관하고 20ml/작동 및 10작동/분으로 고정시킨 하버드 호흡기 펌프(Harvard Respirator Pump)에 연결한다. 우대퇴 동맥 및 정맥을 노출시키고 동맥 혈압 측정 및 약물의 정맥 내 투여를 위한 폴리에틸렌 튜브를 각각 삽관한다. 이들 실험의 지속기간은 약물을 정맥 내 투여했을 때 약물투여 후 2시간이며 혈액 내 주입시에 3시간이다.
동맥삽관을 스타댐(statham) P23Gb 변환장치에 연결한다. 밀라(Millar) 마이크로팁 압력 변환장치를 좌 경동맥 속에 도입하고 좌심실에까지 전진시킴으로써 좌심실 심장 카테테르법을 수행한다. 삽관을 벡크만(Beckman) 저압/압 맥박 결합기에 연결된 밀라 TC-100 변환장치 조절 유닛에 연결한다. 좌심실압기록으로부터의 신호출력을 미분기에 연결함으로써 심실압과 그의 1차 도합수 db/dt를 동시에 측정한다. 우 외경정맥 속으로 도입되고 상대정맥, 우심방 내로, 우심실을 통해 폐동맥 속으로 지나가는 4겹 내강 7F 스완-간쯔(Swan-Ganz) 흐름 유도 카테테르를 사용하여 열희석법에 의해 심장 박출량을 측정한다. 이 카테테르의 근위 내강은 원위내강과 온도계가 폐동맥 내에 적절히 위치될 때에 우심방 내에 있게 된다. 근위 및 원위 부위로부터의 신호출력을 스타뎀(Statham) P32BB 변환장치에 연결하여 우심방혈압(RAP) 및 폐동맥 혈압(PAP)을 측정한다. 빙냉 5% 덱스트로오스 수용액 5ml를 근위부위(우심방) 속에 주입한 다음 폐동맥 내에서 온도변화를 측정함으로써 심장 박출량을 측정한다. 스튜어트-해빌턴(Stewart-Hamilton) 방정식을 이용하여, 열희석 곡선 아래의 면적을 에드워즈(Edwards) 심장 박출량 컴퓨터(모델 9520)로 적분함으로써 심장박출량을 측정할 수 있다. 심장박동수는 동맥압의 맥압 곡선으로부터 압파동을 합산하는 벡크만 카디오크(Beckman Cardiotach)로 측정한다. 제2유도 EKG를 기록한다. 이들 신호 출력 전부는 벡크만 R-611 레코더에 나타내어진다. 이들 파라미터의 측정으로부터 정보를 얻어 하기 사항을 직접 측정하거나 계산할 수 있다.
1. 평균 동맥혈압-MAP(mmHg)
2. 심장박동수-HR
3. 심장배출량-CO(1/분)
4. 총말초저항-TPR
5. 심장지수-CI(CO/m2)
6. 일회박출량-SV(ml/박동)
7. 박출활동-SW(gm-m/박동)
8. 중심정맥압-우심방압(RAP)mmHg 또는 cmH2O로서 측정되는 CVP
9. 좌심실 확장 종기압-LVEDP(mmHg)
10. 심실압 상승률-dp/dt/Pmax
이 파라미터는 dp/dt보다 심근층의 수축상태에 대한 더 우수한 평가기준이며, 그 이유는 dp/dt는 심장의 부하조건에 비교적 덜 종속되기 때문이다(sec-1).
11. 폐동맥압-PAP(mmHg)
12. 심전도-EKG
A화합물 및 피소스티그민에 대한 급성 심장혈관 혈행 역학적 평가의 결과가 표 1에서 주어진다.
유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 다양한 방법 중 하나에 의해, 예를 들면 캡슐 또는 정제로 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액 형태로, 비경구적으로 및 경우에는 멸균용액 형태로 정맥내로 투여할 수 있다. 유리염기 최종 생성물은 그 자체가 유효하지만 안정성, 결정화의 용이성, 가용성 증가 등의 목적을 위해 약학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 배합 및 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 유용한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산 등의 무기산과 아울러 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 숙식산, 말레인산, 푸마르산 및 옥살산 등의 유기산이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은 예컨대 불활성 희석제와 함께 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있거나, 또는 젤라틴 캡슐 내에 봉해지거나 정제로 압축할 수 있다. 경구 치료 투여를 목적으로, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시어(elixirs), 현탁액, 시럽, 카세제, 츄잉껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 특정형태에 따라서 달라질 수 있으며 단위 중량의 4% 내지 약 70% 사이인 것이 편리하다. 이러한 조성물 내에서 활성 화합물의 양은 적당한 투여량이 얻어지게 되는 정도이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구투여 단위 형태가 0.1~300밀리그램의 활성화합물을 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 또한 하기 성분들을 함유할 수 있다; 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸크 고무 또는 젤라틴 등의 결합제; 녹말 또는 락토오스 등의 부형제, 알긴산, 프리모겔(primogel), 옥수수 녹말 등의 붕해제; 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(sterotex) 등의 윤활제; 콜로이드성 이산화규소 등의 활제(glidant); 및 슈크로오스 또는 사카린 등의 감미제를 첨가하거나 페퍼민트, 메틸 실리실레이트, 또는 오렌지 향료 등의 향미제. 투여량 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 추가하여 지방유 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여량 단위 형태들은 투여량 단위의 물리적 형태를 예컨대 코우팅으로 변경할 수 있는 다양한 기타 물질을 함유할 수 있다. 즉, 정제 또는 환제는 자당, 셀락 또는 기타 장용 코우팅제로써 피복할 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 추가하여 감미제로서의 슈크로오스 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질들은 약학적으로 순수하고 사용량으로 비독성이어야 한다.
비경구 치료 투여를 목적으로, 본 발명의 활성화합물을 용액 또는 현탁액 내에 혼합할 수 있다.
이들 제제는 적어도 0.1%의 활성화합물을 함유해야 하나, 그 중량의 0.5 내지 약 30% 사이에서 변경될 수 잇다. 이러한 조성물 내의 활성화합물의 양은 적절한 투여량이 얻어지게 되는 정도이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여량 단위가 0.5 내지 100 밀리그램의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
용액 또는 현탁액은 또한 하기 성분들을 포함할 수 있다; 주사용수, 염수, 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 합성용제 등의 멸균희석제; 벤질알코올 또는 메틸파라벤 등의 항균제; 아스코리빈산 또는 중아황상 나트륨 등의 산화방지제; 에틸렌디아민 테트라아세트산 등의 킬레이트화제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염 등의 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같이 지속성 조절을 위한 제제. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 된 1회용 주사기 또는 다수 투여량 바이알 내에 봉해질 수 있다.
본 발명 화합물의 예로는 하기 화합물들과 함께 그들의 3aR-시스 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하여 3aS-시스 및 3aR-시스 이성질체의 혼합물이 포함된다:
[실시예 1]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로-[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트:
에세롤린(3.ag)을 건조 디클로로메탄 8ml에 용해시킨 탈기체 용액 일부분을 1, 1'카르보닐디이미다졸(2.7g)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 한시간 후, 용액을 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린(4.0g)으로 처리하고 밤새 교반을 계속하였다. 용액을 농축하고 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.8g의 엷은 오일을 수득하고 이것을 에테르로 결정화시켜 2.4g의 백색 결정을 수득하였다. mp83~85℃
[실시예 2]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트:
에세롤린(2.8g)과 1, 1'-카르보닐디이미다졸(2.1g)을 건조 디클로로메탄 60ml에 용해시킨 탈기체 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린(1, 5g)으로 처리하고 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 같은 양의 상기 이소퀴놀린 유도체를 가하고 용액을 3시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 알루미나에 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 2.8g의 엷은 오일을 수득하였다. 이 오일을 50ml의 10:1 펜탄/에테르 용액으로 결정화하여 1.6g의 백색 결정을 수득하였다. mp 105~108℃.

Claims (19)

  1. 하기 식의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 산부가염.
    상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소.
  2. 제1항에 있어서, R이 저급알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트 또는 그의 (3aR-시스)이성질체, 또는 두 이성질체의 혼합물인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트 또는 그의 (3aR-시스)이성질체, 또는 두 이성질체의 혼합물인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트 또는 그의 (3aR-시스)이성질체, 또는 두 이성질체의 혼합물인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트 또는 그의 (3aR-시스)이성질체, 또는 두 이성질체의 혼합물인 화합물.
  9. 1항에 있어서, (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트 또는 그의 (3aR-시스)이성질체, 또는 두 이성질체의 혼합물인 화합물.
  10. 하기의 일반식을 따르는 화합물 또는 그의 산부가염 및 적당한 담체를 유효량으로 포함하는 콜린작용 결핍으로 특징 지워지는 기억 기능 장애 개선제.
    상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소.
  11. 제10항에 있어서, R이 메틸인 기억 기능 장애 개선제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-프로필-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; 및 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트로 이루어진 군에서 선택되는 기억기능 장애 개선제.
  13. 하기의 일반식을 따르는 화합물 또는 그의 산부가염 및 적당한 담체를 유효량으로 포함하는 알쯔하이머 질병 치료제.
    상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소.
  14. 하기의 일반식을 따르는 화합물 또는 그의 산부가염 및 적당한 담체를 유효량으로 포함하는 아세틸콜린에스테라아제 저해제.
    상기 식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소.
  15. 제14항에 있어서, R이 저급알킬인 아세틸콜린에스테라아제 저해제.
  16. 제14항에 있어서, R이 메틸인 아세틸콜린에스테라아제 저해제.
  17. 제14항에 있어서, R이 수소인 아세틸콜린에스테라아제 저해제.
  18. 제14항에 있어서, 상기 화합물이 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; 및 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트로 이루어진 군에서 선택되는 아세틸콜린에스테라아제 저해제.
  19. (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-프로필-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트; 및 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사히드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카바메이트로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 산부가염 및 그의 적당한 담체를 유효량으로 포함하는 알쯔하이머 질병 치료용 아세틸콜린에스테라아제 저해제.
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