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JP7342701B2 - 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 - Google Patents

癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントとイミキモドを用いた癌の治療及び／又は予防のための医薬品に関する。
癌細胞上の特異的抗原タンパク質を標的にした、各種抗体医薬は、その癌特異性から、副作用が少ない癌治療薬として癌治療に適用されている。例えば、多くの固形癌の細胞膜表面には、Ｃｙｔｏｐａｓｍｉｃ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＣＡＰＲＩＮ－１）が発現しており、このＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体が癌の治療及び／又は予防用医薬用途として有望であることが知られている（特許文献１）。
近年、臨床においては、癌治療薬の有効性を高めるため、複数の癌治療薬を併用する治療法が標準的治療法として用いられている。例えば、大腸癌に対しては、イリノテカンとフォリン酸とフルオロウラシルを併用する治療法、乳癌に対しては、ドキソルビシンとシクロフォスファミドを組み合わせた治療法、あるいはパクリタキセルとトラスツマブとベルツスズマブ、胃癌に対してはシスプラチンとフルオロウラシルなどの複数の抗癌剤を用いて治療することが一般的となっている。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を有効成分とする癌治療薬についても、化学療法剤と併用することによる優れた癌治療効果が確認されている（特許文献２）。しかし、化学療法剤どうしの組合せによる癌の治療は、適用されるすべての癌に対して有効であるわけではなく、また、治療効果を相加的に高めることはあっても、相乗的に大幅に治療効果を高めるものは数少ない。
イミキモドは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７又は８のアゴニストとして知られている。イミキモドの生体内での主な作用機序は、ＩＦＮ－αの産生促進を介したウイルス増殖の抑制及び細胞性免疫応答の賦活化によるウイルス感染細胞の障害により、ウイルス感染に伴う疾患に対して効果が発揮されると考えられており、本作用機序に基づき、もともと癌の治療薬ではなく尖圭コンジローマ治療薬として承認された塗布剤型の医薬品である。その後、日光角化症、ボーエン病などの表在性の疾患についても有効性が認められている。また、欧米においてイミキモドは、表在性の基底細胞癌への適用も認められており、表在性の皮膚癌（ボーエン病、メラノーマ、皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の治療に応用されている（非特許文献１）。表在型の基底細胞癌に対する作用機序は、生体内の免疫細胞の一つである単球やマクロファージなどによる自然免疫システムの強い賦活化がメカニズムの一つであると考えられている（非特許文献２）。しかし、イミキモドは一部の癌（表在型の基底細胞癌）に対して用途が認められているのみである。その他、イミキモドは乳房外バジェット病において対症療法として用いられる例が知られており、Ｃｏｈｅｎらは９例中７例が完全奏功したと報告している（非特許文献３）。
また、癌抗体医薬とＴｏｌｌ様受容体のアゴニストを含む抗原提示細胞を活性化する因子を併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）することによる癌の治療方法（特許文献３）、抗体医薬を含む標的療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）とヒト形質型細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞又はＮＫ細胞を活性化しうる免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）の併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）による癌の治療方法（特許文献４）が知られており、前述の抗原提示細胞を活性化する因子及び免疫療法剤の一例としてイミキモドが記載されている。このように、癌抗体医薬とイミキモドの併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）による癌治療方法を示唆する文献はあるものの、これら文献には実際にイミキモドと癌抗体医薬を併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）した場合の癌治療効果に関するデータは示されておらずその有効性は明らかになっていない。むしろ、非ホジキン性リンパ腫の治療のために癌抗体医薬の一種であるリツキシマブ（癌細胞表面に発現するＣＤ２０タンパク質と特異的に結合するモノクローナル抗体）の投与履歴のある患者に発生した基底細胞癌に対してイミキモドを投与した場合、イミキモドの抗腫瘍効果が減弱してしまった事例が報告されている（非特許文献４）。
ＷＯ２０１０／０１６５２６号 ＷＯ２０１１／０９６５３５号 ＷＯ２０１５／１１２７４９号 ＷＯ２０１６／００４８７５号
Ｓｋｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｅｔｔ．２００２，７，１－６ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００３，１４９，５７－５８ Ｓｏｕｔｈ Ｍｅｄ Ｊ，２００６，９９，３９６－４０２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ （２０１６） １０：５７
本発明の目的は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞表面に特異的に発現する癌を治療及び／又は予防するための医薬組成物を提供することである。
前述の通り、非ホジキン性リンパ腫の治療のために癌抗体医薬の一種であるリツキシマブ（癌細胞表面に発現するＣＤ２０タンパク質と特異的に結合するモノクローナル抗体）の投与履歴のある患者に発生した基底細胞癌に対してイミキモドを投与した場合、イミキモドの抗腫瘍効果が減弱してしまった事例が報告されているが、本報告は癌細胞を標的とする癌抗体医薬によってはイミキモドと併用することによってイミキモドの抗腫瘍効果が減弱してしまう可能性を当業者に示唆するものであった。しかしながら、本発明者は鋭意研究の結果、癌細胞と免疫学的反応性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントとイミキモドとの併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント単独あるいは、イミキモド単独に比べて極めて強い抗腫瘍効果を発揮すること、さらにはＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントとイミキモドを併用した場合の抗腫瘍効果の増強効果が、既存の癌抗体医薬とイミキモドを併用した場合の抗腫瘍効果の増強効果と比較して顕著に優れること、加えてＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントとイミキモドを併用した場合の抗腫瘍効果の増強効果が、イミキモドとは異なる既存の抗癌剤を併用した場合の抗腫瘍効果と比較して優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
具体的には、本発明は以下の（１）～（１４）の特徴を有する。
（１）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、イミキモドとを、一緒に又は別々に組み合わせて含むことを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための医薬品。
（２）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する、（１）に記載の医薬品。
（３）前記抗体又はそのフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ-１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、（１）又は（２）に記載の医薬品。
（４）前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、あるいは該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、（１）～（３）に記載の医薬品。
（５）前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、（１）～（４）のいずれかに記載の医薬品。
（６）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、（１）～（５）のいずれかに記載の医薬品。
（Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はフラグメント
（Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント
（Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
（７）前記抗体又はそのフラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、（１）～（６）のいずれかに記載の医薬品。
（ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント
（ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
（８）前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬品。
（９）前記癌がＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌である、（１）～（８）のいずれかに記載の医薬品。
（１０）前記癌が、基底細胞癌、バジェット病、皮膚癌、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌又は頭頸部癌である、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬品。
（１１）前記イミキモドの剤形が経皮投与型製剤である、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬品。
（１２）イミキモドを有効成分とする、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
（１３）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを有効成分とする、イミキモドを有効成分とする癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤。
（１４）ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントと、イミキモドとを、一緒に又は別々に、被験者に投与することを特徴とする、癌の治療及び／又は予防のための方法。
本発明に係るＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメントとイミキモドとの併用は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体単独ならびにイミキモド単独に比べて強い抗腫瘍効果を発揮するだけでなく、既存の癌に対する抗体医薬とイミキモドとの併用よりも優れた抗腫瘍効果を示す。さらに本発明に係るＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体とイミキモドとの併用は、既存化学療法剤とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体との併用に比べて強い抗腫瘍効果を示す。したがってＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体とイミキモドとの併用は癌の治療や予防に有効である。
本発明で用いられるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する抗体又はそのフラグメント（以下、「抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体」という。）とイミキモドとの併用による抗腫瘍活性は、後述するように生体内で担癌動物に対する腫瘍増殖の抑制を調べることによって評価することができる。
本明細書において、「併用」あるいは「組合せ」とは、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドを同一生体へと同時あるいは所定の間隔をおいてそれぞれ独立した有効成分として投与されることを指す。その間隔は、同時投与であってもよく、３０分後、あるいは１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、１日後、３日後、５日後、７日後、２週間後、３週間後、４週間後であってもよい。抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体あるいはイミキモドが生体内にてその活性を示すときに、いずれか一方が投与されれば良い。また、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が先に投与されても良く、イミキモドが先に投与されるものであっても良い。
本発明に係る抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってもよく、好ましくはモノクローナル抗体であり、本発明の抗体が、抗腫瘍活性を発揮しうる限り、いかなる種類の抗体であってもよく、抗体は組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体である。
また、本発明における癌の治療及び／又は予防の対象である被験者は、ヒト、ペット動物、家畜類、競技用動物等の哺乳動物であり、好ましい被験者はヒトである。
以下に本発明に関する、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体、イミキモド、それらを有効成分として含む医薬品並びに癌の治療及び／又は予防方法について説明する。
＜抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体＞
本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と免疫学的反応性を有する抗原の具体例である、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のうち、配列番号６、８、１０、１２及び１４で示されるアミノ酸配列はイヌのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２及び４で示されるアミノ酸配列はヒトのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１６で示されるアミノ酸配列はウシのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号１８で示されるアミノ酸配列はウマのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号２０～２８で示されるアミノ酸配列はマウスのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列であり、配列番号３０で示されるアミノ酸配列はニワトリのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のアミノ酸配列である。
また、本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、前記配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９９％以上の配列同一性を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質のバリアントと免疫学的反応性を有するものであってもよい。ここでいう「％配列同一性」は、２つの配列を、ギャップを導入してか又はギャップを導入しないで、最大の類似度となるようにアラインメント（整列）したとき、アミノ酸（又は塩基）の総数に対する同一アミノ酸（又は塩基）のパーセンテージ（％）を意味する。
本発明において抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とは、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメントを意味する。ここで、「免疫学的反応性」とは、生体内で抗体とＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質又はその部分ポリペプチドとが結合する特性を意味する。
本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体であっても良い。
ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体）は、例えば天然のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質、あるいはＧＳＴなどとの融合タンパク質、又はその部分ペプチドをマウス、ヒト抗体産生マウス、ラット、ウサギ、ニワトリなどに免疫し、血清を得る。得られた血清を硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどにより得ることができる。
上記免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片は、ＣＡＰＲＩＮ－１及びそのホモログの塩基配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（米国ＮＣＢＩ）にアクセスし、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ等のアルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９０：５８７３－５８７７，１９９３； Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９－３４０２， １９９７）を利用することによって入手することができる。また、そのＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の作製方法はＷＯ２０１４／０１２４７９を参照することによって得ることができるし、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する細胞等を用いることもできる。
ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有するモノクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体）は、例えば、ＣＡＰＲＩＮ－１を発現する乳癌細胞ＳＫ－ＢＲ－３やＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長あるいはその断片などをマウスに投与して免疫し、同マウスより分離した脾臓細胞とミエローマ細胞を融合し、得られた融合細胞（ハイブリドーマ）から抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体を産生するクローンを選択することで得ることができる。選択されたハイブリドーマから産生される抗体は、前述したポリクローナル抗体の精製方法と同様の方法で得ることができる。
本発明に用いる抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト動物抗体が含まれる。
ヒト抗体は、ＥＢウイルスに感染したヒトリンパ球を、タンパク質、タンパク質発現細胞又はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来のＵ２６６細胞などのミエローマ細胞と細胞融合させ、得られた融合細胞からＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長又はその断片と免疫学的反応性を有する抗体を得ることができる。
ヒト化抗体とは、再構成（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体の相補性決定領域を、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な手法としての遺伝子組換え手法もよく知られた技術である。具体的には、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体の相補性決定領域とヒト抗体のフレームワーク領域を連結するように設計したＤＮＡ配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからＰＣＲ法により合成する。得られたＤＮＡを、ヒト抗体の定常領域をコードするＤＮＡと連結して、発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入して産生させることによって得られる（欧州特許出願公開第ＥＰ２３９４００、国際公開番号ＷＯ９６／０２５７６を参照）。相補性決定領域を介して連結されるヒト抗体のフレームワーク領域は、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域におけるフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい（Ｓａｔｏ Ｋ．ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９３， ５３： ８５１－８５６）。また、様々なヒト抗体由来のフレームワーク領域に置換してもよい（ＷＯ９９／５１７４３を参照）。
抗体は、通常少なくとも２本の重鎖及び２本の軽鎖を含むヘテロ多量糖タンパク質である。抗体は、２本の同一の軽鎖及び、２本の同一の重鎖で構成される。重鎖は一方の端に重鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。軽鎖は一方の端に軽鎖可変領域を有し、それにいくつかの定常領域が続く。可変領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる特定の可変領域を示して抗体に結合特異性を付与する。可変領域に相対的に保存されている部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれている。完全な重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１～ＣＤＲ３）により連結された４つのＦＲを含む。
なお、ヒト由来重鎖及び軽鎖の定常領域及び可変領域の配列は、例えばＮＣＢＩ（米国：ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＧｅｎｅ等）から入手可能であり、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２２８、ヒトＩｇＧ２の重鎖定常領域は、登録番号Ｊ００２３０、ヒト軽鎖κ定常領域については登録番号Ｖ００５５７、Ｘ６４１３５、Ｘ６４１３３等、ヒト軽鎖λ定常域については、登録番号Ｘ６４１３２、Ｘ６４１３４等の配列を参照することができる。
キメラ抗体は、異なる動物由来の配列を組み合わせて作製される抗体であり、例えば、マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とヒト抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域の定常領域からなる抗体等である。キメラ抗体の作製は公知の方法を用いて行うことができ、例えば、抗体Ｖ領域をコードするＤＮＡとヒト抗体のＣ領域をコードするＤＮＡを連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる。
非ヒト動物抗体は、公知の方法に従って、感作抗原を動物に免疫する、一般的な方法として、感作抗原をマウスなどの動物の腹腔内又、皮内あるいは皮下に注射することにより得られる。感作抗原を注射する際には、ＣＦＡ（フロイント完全アジュバント）をはじめとする各種アジュバントと適量混合して動物に複数回投与する。動物を免疫し、血清中に抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が含まれていることを確認した後に血清を得て、前述の通り、硫安沈殿、プロテインＡ、プロテインＧ、ＤＥＡＥイオン交換カラム、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質や部分ペプチドを結合させたアフィニティーカラムなどにより得ることができる。また、非ヒト動物からモノクローナル抗体を得る場合には、免疫した動物から免疫細胞を採取し、ミエローマ細胞と細胞融合に付することで得ることができる。前記免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融合は公知の方法に準じて行うことができる（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３，３－４６を参照）。
本発明で用いる抗体は、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入して、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体としても得ることができる（Ｃａｒｌ， Ａ．Ｋ． Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ， Ｊａｍｅｓ， Ｗ． Ｌａｒｒｉｃｋ， ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ ｂｙ ＭＡＣＭＩＬＬＡＮ ＰＵＢＬＩＳＨＥＲＳ ＬＴＤ，１９９０を参照）。
本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、可変領域（例えばＦＲ）や定常領域中のアミノ酸を他のアミノ酸に置換されたものであってもよい。アミノ酸置換は、１もしくは複数個、例えば１５未満、１０未満、８以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下のアミノ酸、好ましくは１～９アミノ酸の置換であり、置換された抗体は、未置換抗体に比べて、抗原へ特異的に結合する性質、抗原への結合親和性が同等あるいはそれ以上であり、ヒトへの適用時に拒絶反応を起こさない抗体であるべきである。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換が望ましく、これは、電荷、側鎖、極性、芳香族性などの性質の類似するアミノ酸間の置換である。性質の類似したアミノ酸は、例えば、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン、ヒスチジン）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性アミノ酸（グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン）、無極性アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン）、分枝鎖アミノ酸（トレオニン、バリン、イソロイシン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン）などに分類しうる。
本発明で用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、化学的に修飾されていてもよく、そのような抗体修飾物としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、抗腫瘍性化合物（例えば、下記に例示の抗腫瘍剤）等の各種分子と結合した抗体を挙げることができる。本発明の抗体修飾物においては、結合される物質は限定されない。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。 本発明に用いる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、抗体の重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換する、あるいは、重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去することで、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のエフェクター細胞に対する結合力を向上させることができる。上記はアミノ酸置換単独であってもよいし、また、フコースが結合している抗体との組成物であってもよい。
重鎖定常領域のアミノ酸を１個、２個もしくは数個置換された抗体は、例えばＷＯ２００４／０６３３５１、ＷＯ２０１１／１２０１３５、米国特許８３８８９５５、ＷＯ２０１１／００５４８１、米国特許６７３７０５６、ＷＯ２００５／０６３３５１を参照して作製することができる。
重鎖定常領域中のＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに付加しているフコースが除去された抗体又はその産生細胞は、米国特許６６０２６８４号、欧州特許１９１４２４４、米国特許７５７９１７０を参照して作製することができる。重鎖定常領域に結合するＮ－グリコシド結合糖鎖中のＮ－アセチルグルコサミンに結合しているフコースを除去した抗体とフコースが結合している抗体の組成物又はその産生細胞は、例えば米国特許８６４２２９２号を参照して作製することができる。
本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体、抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体、抗体の作製方法、精製方法ならびに免疫に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質あるいはその部分ポリペプチドの作製方法は、ＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２を参照して得ることができる。
本発明における抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の具体例としては、前述のＷＯ２０１０／０１６５２６、ＷＯ２０１１／０９６５１７、ＷＯ２０１１／０９６５２８、ＷＯ２０１１／０９６５１９、ＷＯ２０１１／０９６５３３、ＷＯ２０１１／０９６５３４、ＷＯ２０１１／０９６５３５、ＷＯ２０１３／０１８８８６、ＷＯ２０１３／０１８８９４、ＷＯ２０１３／０１８８９２、ＷＯ２０１３／０１８８９１、ＷＯ２０１３／０１８８８９、ＷＯ２０１３／０１８８８３、ＷＯ２０１３／１２５６３６、ＷＯ２０１３／１２５６５４、ＷＯ２０１３／１２５６３０、ＷＯ２０１３／１２５６４０、ＷＯ２０１３／１４７１６９、ＷＯ２０１３／１４７１７６ならびにＷＯ２０１５／０２０２１２に記載の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が挙げられるが、好ましい抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体としては以下のものが挙げられる。
配列番号２又は配列番号４で表されるアミノ酸配列あるいは該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、よりさらに好ましくは９９％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。
配列番号３１で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１４０、１４１及び１４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４３、１４４及び１４５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１６４、１６５及び１６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１６７、１６８及び１６９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号３３で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号３２で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号３４で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号３５で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント、あるいは、配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント、あるいは、重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは、重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号２９６で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号２９７で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号２９８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号２９９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号３０８で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
配列番号３０９で表されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列と８０％以上（好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。好ましくは配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はそのフラグメント。より好ましくは、重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
また、以下の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体も好ましく用いられる。
重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はそのフラグメント。
後述の実施例では、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の全長、癌細胞の細胞膜表面に発現する領域の一部のポリペプチドに対する上記ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体とイミキモドを組み合わせることにより、担癌生体内でその強い抗腫瘍効果が確認された。
＜イミキモド＞
本発明に係るイミキモドは、ＣＡＳナンバー９９０１１－０２－６で表される分子量約２４０．３の化合物であり、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７あるいは８に結合するアゴニストである。イミキモドのＩＵＰＡＣ名は４－ａｍｉｎｏ－１－（２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［４，５－ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅであり、別な記述として、Ｒ８３７、Ｓ－２６３０８、1－（２－ＭＥＴＨＹＬＰＲＯＰＹＬ）－１Ｈ－ＩＭＩＤＡＺＯ［４，５－Ｃ］ＱＵＩＮＯＬＩＮ－４－ＡＭＩＮＥ；４－ａｍｉｎｏ－ １－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［４，５－ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ、1－ｉｓｏＢｕｔｙｌ－１Ｈ－Ｉｎｕｄａｚｏｌｅ［４．５－ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－４－ａｍｉｎｅ；１－（２－Ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［４，５－ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ａｍｉｎｅで表される。
イミキモドは当業者に公知の手法により化学合成することで得てもよいが、イミキモドを有効成分とする医薬品として日本では“ベセルナクリーム５％”、欧米では“Ａｌｄａｒａ（登録商標）Ｃｒｅａｍ，５％”が上市されており、本発明においてイミキモドを利用する際にはこれら医薬品を適宜利用することができる。
＜その他抗腫瘍剤＞
本発明の医薬品の有効成分としては、本発明の医薬品としての効果を阻害しない範囲において前記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体及びイミキモドの他に、文献等で公知の抗腫瘍剤を含んでいてもよい。公知の抗腫瘍剤としては特に制限はないが、具体例としては、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロフォスファミド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、チオテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトセシン、ブリオスタチン、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、ズオカルマイシン、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン、クロランブシル、クロロナファジン（ｃｈｌｏＲＮＡｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６－アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；アンドロゲン類、例えばカルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン （ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ、アングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン、ビンデシン、ダカーバジン、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ドキセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、エトポシド、イホスファミド、マイトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、イリノテカン、トポイソメラーゼインヒビター、ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、並びにそれらの薬学的に許容可能な（公知の）塩又は（公知の）誘導体を包含する。
＜本発明の抗腫瘍効果＞
本発明の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドとの組合せは、インビボで細胞障害活性を有する。よって本発明の抗腫瘍効果は、癌に対する細胞障害活性を調べることによって知ることが可能である。細胞障害活性は、癌を有する生体へ抗ＣＡＰＲＩＮ－１とイミキモドを投与し、投与後の腫瘍の大きさを計測して、癌の大きさを経時的に調べる事によって評価できる。また、本発明の抗腫瘍効果は、生存率を調べることによっても評価できる。また、サイトカインあるいはケモカインの産生能を調べる事によっても評価できる。本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドとの組み合わせによる抗腫瘍効果は、さらに癌の予防、転移の予防あるいは再発の予防を調べることによって知ることができる。
本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は、癌細胞表面上のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質との結合親和性が高いほうが、より強い抗腫瘍効果が期待できる。結合定数（親和定数）Ｋａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）が、好ましくは、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも５×１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも５×１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも５×１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも５×１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、あるいは、少なくとも１０１３Ｍ－１であることが望ましい。
本発明で用いられる抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体がＣＡＰＲＩＮ－１に結合する能力は、例えば、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光及びフローサイトメトリー法等を用いた結合アッセイを利用して特定することができる。
本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドとの組合せによる癌生体内への投与は、前述の通り抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独よりも抗腫瘍効果が増強するが、その増強率は、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、さらに好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは５５％以上、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは６５％以上、最も好ましくは７０％以上である。本発明にある抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドとの組合せ投与の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体単独投与に対する抗腫瘍効果の増強率は、それぞれ有効量を担癌マウスに同条件で投与し、投与開始後、７日目以降における腫瘍体積を比較することで算出することができる。
＜癌の治療及び／又は予防のための医薬品＞
本発明の医薬品は癌の治療及び／又は予防を目的とする。本発明の医薬品が標的とする癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現する癌（細胞）であれば特に限定されない。
本明細書で使用される「治療」とは前述の抗腫瘍効果に基づく癌の治療を意味する。また、本明細書で使用される「予防」とは、癌の発生の予防だけではなく、癌の転移又は再発の予防を意味する。
本明細書で使用される「腫瘍」及び「癌」という用語は、悪性新生物を意味し、互換的に用いられる。
本発明において対象となる癌としては、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面上に発現している癌であればいかなる癌であってもよい。好ましくは前述の基底細胞癌、バジェット病、皮膚癌、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌、頭頸部癌である。さらに好ましくは、触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌である。また、これら上記癌は、原発の癌、転移性の癌、転移した癌あるいは再発した癌であってもよい。
前記癌は、より具体的には、例えば、ボーエン病、メラノーマ、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、菌状息肉症、Ｓｅｚａｒｙ症候群、皮膚Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚のみに病変を有するＴ細胞白血病・リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ｉｎｄｏｌｅｎｔ群）、皮膚Ｔ細胞リンパ乳線癌、複合型乳腺癌、乳腺悪性混合腫瘍、乳管内乳頭状腺癌、肺腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、神経上皮組織性腫瘍である神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、脳室上衣腫、神経細胞性腫瘍、胎児型の神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、神経線維腫、髄膜腫、慢性型リンパ球性白血病、リンパ腫、消化管型リンパ腫、消化器型リンパ腫、小～中細胞型リンパ腫、盲腸癌、上行結腸癌、下行結腸癌、横行結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、間質細胞腫瘍、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵臓癌の腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、膵頭細胞腫、Ｆｒａｎｔｓ腫瘍、漿液性嚢胞腺癌、固体乳頭状癌、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、多発性内分泌腺腫症１（Ｗｅｒｍｅｒ症候群）、非機能性島細胞腫、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、子宮頸癌、子宮体癌、線維肉腫、骨・関節肉種、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性白血病、脊髄腫瘍、軟部悪性腫瘍、奇形腫群腫瘍、頭頸部癌には、下咽頭癌、中咽頭癌、舌癌、上咽頭癌、口腔癌、口唇癌、副鼻腔癌、喉頭癌等が包含されるが、これらに限定されない。また上記癌を原発として、転移や再発することによって、触診可能な癌、皮下に存在する癌、皮内に存在する癌、表在性の癌、真皮に存在する癌あるいは非実質臓器に存在する癌が包含される。
また、対象となる好ましい被験者（患者）は、哺乳動物であり、例えば霊長類、ペット動物、家畜類、競技用動物等を含む哺乳動物であり、特にヒト、イヌ及びネコが好ましい。
本発明の医薬品は、当業者に公知の方法で製剤化することが可能である。例えば水もしくはそれ以外の薬学的に許容しうる液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体又は媒体、具体的には、減菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、芳香剤、賦形剤、結合剤等と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－６０と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させればよい。
投与は、経口又は非経口であり、好ましくは非経口投与であり、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、腫瘍内注射などにより全身又は局部的に投与することができる。経皮投与型の例としては、例えば、塗布剤あるいは外用薬と呼ばれるものである。外用薬としては、固形剤、液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、あるいはゲル剤が挙げられる。
また、患者の年齢、体重、性別、症状などにより適宜投与方法を選択することができる。抗体又は抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり０．００１～１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲、あるいは、例えば患者の体重１ｋｇあたり、１ｍｇから３０ｍｇで投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重、年齢、性別、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
なお、イミキモドは経皮投与型の抗癌剤としての有効性が確認されており、その結果に基づき、Ａｌｄａｒａ（登録商標）（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）Ｃｒｅａｍ，５％の販売名で抗癌剤として上市されているため、イミキモドを患者に投与する際の剤形としては経皮投与型、好ましくはクリーム型の製剤であることが好ましい。また、イミキモドを被験者に投与する場合は、“Ａｌｄａｒａ（登録商標）Ｃｒｅａｍ，５％”の添付文書に記載の用法・用量に従って投与してもよい。
＜投与方法＞
本発明の癌の治療及び／又は予防のための医薬品による癌の治療及び／又は予防は、前述の医薬品として投与することの他に様々な形式を含む。例えば、本発明の医薬品の各有効成分は、同時に、又は順序に従って個別に投与することができる。具体例として、約３週間までの時間間隔内で、すなわち１番目の有効成分を投与した直後から約３週間までに２番目の有効成分を投与することができる。その際、外科的処置に引き続いて実施しても、１番目の薬剤と２番目の薬剤の投与間に外科的処置を実施してもよい。また、本発明の癌の治療及び／又は予防剤を、複数の投与サイクルに従って投与してもよい。例えば、本発明の癌の治療及び／又は予防剤の各有効成分の同時投与を実施した場合、両方の有効成分を含む医薬組成物を約２日から約３週間を１サイクルとして投与する。その後は該治療サイクルを担当する医師の判断に従って、必要に応じて繰り返すことも可能である。同様に順序に従った処方を計画する場合、それぞれの個々の薬剤の投与期間が同じ期間に及ぶように調節する。サイクル間の間隔は０～２ヶ月まで変えることができる。本発明の癌の治療及び／又は予防剤の各有効成分の投与量は、医薬組成物での各有効成分の投与量と同様に設定することができる。
＜製薬キット＞
本発明の癌の治療及び／又は予防用の医薬品は、製薬キットの形態であってもよい。製薬キットとは、癌を治療及び／又は予防する方法において、有効成分を別個の医薬組成物の形態で使用するためのパッケージであり、該パッケージには各有効成分を投与するための指示書が含まれる。製薬キットに含まれる癌の治療及び／又は予防用の上記医薬組成物の各有効成分は、各有効成分を一緒に又は別々に投与できるようにそれぞれが上記の通り製剤化された医薬組成物の形態でありうる。また、製薬キットには、各有効成分を上記投与方法に従って投与できるよう、１つ又は複数回の用量に十分な量の有効成分が含まれる。
上で具体的に説明した内容に基づいて、本発明はさらに、本発明の上記医薬品を、癌をもつと疑われる被験者に投与することを含む、癌の治療及び／又は予防のための方法を提供する。また、その実施形態において、上記医薬品に含まれる、抗体又はそのフラグメント及び抗腫瘍剤は、同時に又は別々に、上記被験者に投与される。
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの具体例によって制限されないものとする。
実施例１ 抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体の作製
本発明に用いるＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体は以下の様に作製したものを用いた。
（ポリクローナル抗体）
ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質１ｍｇを等容量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）溶液と混合し、これを２週間毎に４回、ウサギの皮下に投与を行った。その後血液を採取し、ポリクローナル抗体を含む抗血清を得た。さらにこの抗血清をプロテインＧ担体（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対するポリクローナル抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１）を得た。
（モノクローナル抗体）
ＷＯ２０１０／０１６５２６の実施例３に従って作製したヒトＣＡＰＲＩＮ－１組換えタンパク質１００μｇを等量のＭＰＬ＋ＴＤＭアジュバント（シグマ社製）と混合し、これをマウス１匹当たりの抗原溶液とした。抗原溶液を６週齢のＢａｌｂ／ｃマウス（日本ＳＬＣ社製）の腹腔内に投与後、１週間毎にさらに３回及び２４回投与を行い免疫を完了した。最後の免疫から３日後に摘出したそれぞれの脾臓を滅菌した２枚のスライドガラスに挟んで擦り潰し、ＰＢＳ（－）（日水社製）を用いて洗浄し１５００ｒｐｍで１０分間遠心して上清を除去する操作を３回繰り返して脾臓細胞を得た。得られた脾臓細胞とマウスミエローマ細胞ＳＰ２／０（ＡＴＣＣから購入）とを１０：１の比率にて混和し、そこに３７℃に加温した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地２００μｌとＰＥＧ１５００（ベーリンガー社製）８００μｌを混和して調製したＰＥＧ溶液を加えて５分間静置して細胞融合を行った。１７００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を除去後、Ｇｉｂｃｏ社製のＨＡＴ溶液を２％当量加えた１５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＡＴ選択培地）１５０ｍｌで細胞を懸濁し、９６穴プレート（ヌンク社製）の１ウェル当たり１００μｌずつ、プレート１５枚に播種した。７日間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養することで、脾臓細胞とミエローマ細胞が融合したハイブリドーマを得た。作製したハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）溶液（シグマ社製）を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄した後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、吸光度値が高かった抗体を産生するハイブリドーマを複数個選抜した。選抜したハイブリドーマを９６穴プレート１ウェル当たりに０．５個となるようにプレートに添加し培養した。１週間後、ウェル中に単一のコロニーを形成しているハイブリドーマが観察された。それらウェルの細胞をさらに培養して、クローニングされたハイブリドーマが産生する抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に対する結合親和性を指標にハイブリドーマを選抜した。ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質溶液１μｇ／ｍｌを９６穴プレート１ウェル当たりに１００μｌ添加し、４℃にて１８時間静置した。各ウェルをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄後、０．５％ＢＳＡ溶液を１ウェル当たり４００μｌ添加して室温にて３時間静置した。溶液を除いて、１ウェル当たり４００μｌのＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄後、上記で得られたハイブリドーマの各培養上清を１ウェル当たり１００μｌ添加し、室温にて２時間静置した。ＰＢＳ－Ｔで各ウェルを３回洗浄後、ＰＢＳで５０００倍に希釈したＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（インビトロジェン社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して室温にて１時間静置した。ＰＢＳ－Ｔでウェルを３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を１ウェル当たり１００μｌ添加して１５～３０分間静置して発色反応を行った。発色後、１規定硫酸を１ウェル当たり１００μｌ添加して反応を停止させ吸光度計を用いて４５０ｎｍと５９５ｎｍの吸光度値を測定した。その結果、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すマウスモノクローナル抗体を複数個得た。
さらにフローサイトメトリー法により、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が細胞膜表面で発現していることが確認されているヒト癌細胞への反応性を確認した。陰性コントロールとして前記癌細胞に反応性を示さないマウスＩｇＧコントロール抗体を用いた。確認の結果、前記癌細胞に対して、マウスＩｇＧコントロール抗体に比べて蛍光強度が強く、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応するモノクローナル抗体を数個得た。その中から、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質に反応性を示すモノクローナル抗体として、ＷＯ２０１３／１２５６３０に記載されているＣＡＰＲＩＮ－１に対するモノクローナル抗体であって、配列番号１１４で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列と、配列番号１１５で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列とを含む抗体を選抜した。
上記選抜した抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む重鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。同様にして、軽鎖可変領域のＣＤＲ１～３を特定し、フレームワーク領域がヒト抗体の配列を含む軽鎖可変領域を発現できるように、塩基配列を設計し、これをヒトＩｇＧ１の軽鎖定常領域が挿入された哺乳類発現用ベクターに挿入した。上記２つの組換え発現ベクターを常法に従って哺乳類細胞に導入して、ＣＡＰＲＩＮ－１に対するヒト化モノクローナル抗体＃１（ヒト化抗体＃１）を含む培養上清を得た。
得られたヒト化抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体＃１を含む培養上清を常法に従ってＨｉｔｒａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ（ＧＥヘルスケア社製）を用いて精製し、ＰＢＳ（－）に置換して０．２２μｍのフィルター（ミリポア社製）で濾過したものを調製した。
上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質への特異的な反応性は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質をプレートに固相してＥＬＩＳＡ法を用いて検出して確認された。
なお、上記抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を用いてフローサイトメトリー法により、細胞膜の透過処理を行っていない癌細胞との反応性を調べることによって、以下の実施例に示すとおり、ＣＡＰＲＩＮ－１の一部が癌細胞の細胞膜表面に発現していることが確認された。
フローサイトメトリー法によって、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているヒト癌細胞である、乳癌細胞（ＢＴ－４７４）、大腸癌細胞（ＨＴ－２９）、肺癌細胞（ＱＧ５６、Ｈ１６５０）、胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）、子宮癌細胞（ＨＥＣ－１－Ａ）、前立腺癌細胞（２２Ｒｖ１）、膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ１０．５）、肝臓癌細胞（Ｈｅｐ３Ｂ）、卵巣癌細胞（ＳＫＯＶ３）、腎癌細胞（Ｃａｋｉ－２）、脳腫瘍細胞（Ｕ－８７ＭＧ）、膀胱癌細胞（Ｔ２４）、食道癌細胞（ＯＥ３３）、白血病細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ５）、リンパ腫細胞（Ｒａｍｏｓ）、胆嚢癌細胞（ＴＧＢＣ１４ＴＫＢ）、線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０）、メラノーマ細胞（Ｇ－３６１）、ＣＡＰＲＩＮ－１の遺伝子の発現が確認されているマウス腎癌細胞（Ｒｅｎｃａ）、マウス乳癌細胞（４Ｔ１）のいずれの癌細胞に対してもヒト化抗体＃１は、陰性コントロールである癌細胞に対して反応性を示されないヒトＩｇＧコントロール抗体ならびにウサギＩｇＧ抗体に比べて蛍光強度が強く、ＣＡＰＲＩＮ－１が発現している上記癌細胞の細胞膜表面に強く反応することが確認された。
実施例２ 抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドとの併用による抗腫瘍効果
次に、実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１ならびにヒト化抗体＃１）とイミキモドとの組み合わせた投与による担癌マウス生体内における抗腫瘍効果を評価した。
具体的には、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現するヒト由来の癌細胞を皮下へと移植したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスを用いて、本発明にある、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドと併用による抗腫瘍効果を検討した。マウス１匹あたり１０７個のヒト乳癌細胞ＢＴ４７４をマトリゲル（ＳＩＧＭＡ）と混合して皮下に移植し、腫瘍が約６０ｍｍ３になるまで成長させた担癌マウスを作製した。ＢＴ４７４は、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が発現しており、実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が細胞膜表面にあるＣＡＰＲＩＮ－１の一部に反応することが確認された癌細胞である。上記の担癌マウスの尾静脈へ１０匹ずつ実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇにて一週間に１回ずつ投与した。同じマウスへ、イミキモドは初回の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与と同時に塗布を開始した。イミキモドを有効成分として含む“ベルセナクリーム５％”（持田製薬株式会社、以下「イミキモドクリーム」という）を一週間に５日間連続して、癌細胞を移植した皮膚の表面へと塗布し、その後２日間は投与を行わず、抗体投与開始から８日目に上記と同様の抗体投与とイミキモドクリームの塗布を行った。
比較対照群として、担癌マウスへ、上記と同じ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を同量にて一週間に１回ずつ投与した。さらに比較対照群として、別の担癌マウス個体へ、イミキモドクリームを同様の投与間隔で、癌細胞を移植した皮膚の表面へと塗布した。さらに無治療群の担癌マウスを陰性コントロールとした。投与開始後、担癌マウスの癌の大きさを経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積は、定法に従い、計算式：（癌の長径の長さ）×（癌の短径の長さ）２×０．５にて算出した。
評価の結果、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１の投与を開始して４５日目において、陰性コントロールの腫瘍体積を１００％としたとき、実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１ならびにイミキモドクリームを投与された前記担癌マウスでは６０％未満であった。比較対照群の担癌マウスにおいては、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１のみを投与した群では７８％であり、イミキモドクリームのみを投与した群では６９％であった。
抗ＣＡＰＲＩＮ－１モノクローナル抗体であるヒト化抗体＃１の投与を開始して４８日目において、陰性コントロールの腫瘍体積を１００％としたとき、実施例１で作製したヒト化抗体＃１ならびにイミキモドクリームを投与された前記担癌マウスでは３３％未満であった。比較対照群の担癌マウスにおいては、ヒト化抗体＃１のみを投与した群では、６５％であった。イミキモドクリームのみを投与した群では６９％であった。
本評価の結果、ＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とイミキモドを組み合わせて投与することによって、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を単独で投与した場合ならびにイミキモドを単独で投与した場合に比べて顕著に強い抗腫瘍効果を有することが示された。
実施例３ 抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と抗癌剤との併用による抗腫瘍効果との比較
次に、実施例１にて作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１およびヒト化抗体＃１）とイミキモドとの組み合わせた投与による担癌マウス生体内における抗腫瘍効果と、上記抗体とイミキモドとは異なる既存の抗癌剤を併用した場合の抗腫瘍効果を比較評価した。
具体的には、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を発現するヒト由来の癌細胞を皮下へと移植したＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスを用いて、本発明にある、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドと併用による抗腫瘍効果を検討した。マウス１匹あたり１０７個のヒト乳癌細胞ＢＴ４７４をマトリゲル（ＳＩＧＭＡ）と混合して皮下に移植し、腫瘍が約９０ｍｍ３になるまで成長させた担癌マウスを作製した。ＢＴ４７４は、細胞膜表面にＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質が発現しており、実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体が細胞膜表面にあるＣＡＰＲＩＮ－１の一部に反応することが確認された癌細胞である。
抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体とイミキモドとの併用処置群は、上記の担癌マウスの尾静脈へ１０匹ずつ実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（ヒト化抗体＃１）をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇにて一週間に１回ずつ投与した。さらに同じマウスへ、初回の抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与と同時にイミキモドを癌が存在する部位の皮膚表面へと塗布した。イミキモド有効成分として含む“ベルセナクリーム５％”（持田製薬株式会社、以下「イミキモドクリーム」という）を一週間に５日間連続して、癌細胞を移植した皮膚の表面へと塗布し、その後２日間は投与を行わず、抗体投与開始から８日目に上記と同様の抗体投与とイミキモドクリームの塗布を行った。
抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体と抗癌剤との併用処置群は、作製した担癌マウスの尾静脈へ１０匹ずつ実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体（ヒト化抗体＃１）をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇにて一週間に１回ずつ投与した。さらに同じマウスへ、初回抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体投与と同時に、抗癌剤パクリタキセル、ドセタキセルをそれぞれ７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇにて１週間に１度、腹腔内へと投与した。
比較対照群として、担癌マウスへ、上記と同じ抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体を同量にて一週間に１回ずつ投与した。投与開始後、担癌マウスの癌の大きさを経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積は、定法に従い、計算式：（癌の長径の長さ）×（癌の短径の長さ）２×０．５にて算出した。
比較評価の結果、ヒト化抗体＃１の投与を開始して５３日目において、抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体のみを投与したマウスの腫瘍体積を１００％としたとき、実施例１で作製した抗ＣＡＰＲＩＮ－１抗体ならびにイミキモドクリームを投与された前記担癌マウスでは２０％未満であった。一方、パクリタキセルおよびドセタキセルをそれぞれヒト化抗体＃１と併用した場合、４７％以上であった。
同様にして、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１について、上記と同様の比較評価を行った結果、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１の投与を開始して３０日目において、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１のみを投与したマウスの腫瘍体積を１００％としたとき、抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクロ-ナル抗体＃１とイミキモドクリームを併用投与された前記担癌マウスでは４６％未満であった。一方、パクリタキセルおよびドセタキセルをそれぞれ抗ＣＡＰＲＩＮ－１ポリクローナル抗体＃１と併用した場合、６５％以上であった。
本評価の結果、ＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とイミキモドを組み合わせて処置した場合の抗腫瘍効果は、ＣＡＰＲＩＮ－１に対する抗体とイミキモドとは異なる既存の抗癌剤を組み合わせて処置した場合の抗腫瘍効果に比べて、顕著に強い相乗的な抗腫瘍効果を有することが示された。

Claims (10)

  1. 癌の治療及び／又は予防のための医薬品であって、
    ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメントと、イミキモドとを、一緒に又は別々に組み合わせて含み、
    前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合部位を含むフラグメントであり、
    前記癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌であり、
    前記抗体又はその抗原結合部位を含むフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、
    医薬品。
  2. 前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号３１～３５、２９６～２９９、３０８、３０９のいずれかで表されるアミノ酸配列、あるいは該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の部分ポリペプチドと免疫学的反応性を有する、請求項１に記載の医薬品。
  3. 前記抗体がモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項１又は２に記載の医薬品。
  4. 前記抗体又はその抗原結合フラグメントが以下の（Ａ）～（Ｍ）のいずれかである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬品。
    （Ａ）配列番号３６、３７及び３８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４０、４１及び４２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又は抗原結合フラグメント
    （Ｂ）配列番号４４、４５及び４６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号４８、４９及び５０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又は抗原結合フラグメント
    （Ｃ）配列番号５２、５３及び５４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号５６、５７及び５８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又は抗原結合フラグメント
    （Ｄ）配列番号６０、６１及び６２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号６４、６５及び６６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又は抗原結合フラグメント
    （Ｅ）配列番号１７０、１７１及び１７２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７３、１７４及び１７５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｆ）配列番号１７６、１７７及び１７８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１７９、１８０及び１８１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｇ）配列番号１８２、１８３及び１８４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１８５、１８６及び１８７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｈ）配列番号１８８、１８９及び１９０の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１９１、１９２及び１９３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｉ）配列番号１４６、１４７及び１４８の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１４９、１５０及び１５１の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｊ）配列番号２７２、２７３及び２７４の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２７５、２７６及び２７７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｋ）配列番号２９０、２９１及び２９２の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号２９３、２９４及び２９５の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｌ）配列番号３０１、３０２及び３０３の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号３０５、３０６及び３０７の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
    （Ｍ）配列番号１３４、１３５及び１３６の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域と配列番号１３７、１３８及び１３９の相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域とを含み、かつ、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメント
  5. 前記抗体又はその抗原結合フラグメントが以下の（ａ）～（ａｌ）のいずれかである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬品。
    （ａ）重鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｂ）重鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｃ）重鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｄ）重鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｅ）重鎖可変領域が配列番号６８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号６９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｆ）重鎖可変領域が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｇ）重鎖可変領域が配列番号７２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｈ）重鎖可変領域が配列番号７４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｉ）重鎖可変領域が配列番号７６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｊ）重鎖可変領域が配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号７９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｋ）重鎖可変領域が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｌ）重鎖可変領域が配列番号８２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｍ）重鎖可変領域が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｎ）重鎖可変領域が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｏ）重鎖可変領域が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号８９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｐ）重鎖可変領域が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｑ）重鎖可変領域が配列番号９２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｒ）重鎖可変領域が配列番号９４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｓ）重鎖可変領域が配列番号９６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｔ）重鎖可変領域が配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号９９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｕ）重鎖可変領域が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｖ）重鎖可変領域が配列番号１０２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｗ）重鎖可変領域が配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｘ）重鎖可変領域が配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｙ）重鎖可変領域が配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１０９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ｚ）重鎖可変領域が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａａ）重鎖可変領域が配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｂ）重鎖可変領域が配列番号１１４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｃ）重鎖可変領域が配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｄ）重鎖可変領域が配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１１９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｅ）重鎖可変領域が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｆ）重鎖可変領域が配列番号１２２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｇ）重鎖可変領域が配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２５のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｈ）重鎖可変領域が配列番号１２６のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２７のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｉ）重鎖可変領域が配列番号１２８のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１２９のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｊ）重鎖可変領域が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３１のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｋ）重鎖可変領域が配列番号１３２のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号１３３のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
    （ａｌ）重鎖可変領域が配列番号３００のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号３０４のアミノ酸配列を含んでなる抗体又はその抗原結合フラグメント
  6. 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は単鎖抗体である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬品。
  7. 前記癌が、基底細胞癌、バジェット病、皮膚癌、乳癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、胃癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、リンパ腫、肝臓癌、胆嚢癌、肉腫、肥満細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング腫瘍、ホジキンリンパ腫、中皮腫、多発性骨髄腫、睾丸癌、甲状腺癌又は頭頸部癌である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬品。
  8. 前記イミキモドの剤形が経皮投与型製剤である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬品。
  9. イミキモドを有効成分として含有する、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメントを有効成分として含有する癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤であって、
    前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合部位を含むフラグメントであり、
    前記癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌であり、
    前記抗体又はその抗原結合部位を含むフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、
    薬剤増強剤。
  10. ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合フラグメントを有効成分として含有する、イミキモドを有効成分として含有する癌の治療及び／又は予防用医薬組成物の薬効増強剤であって、
    前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２～３０のうち偶数の配列番号のいずれかで表されるアミノ酸配列又は、該アミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質と免疫学的反応性を有する抗体又はその抗原結合部位を含むフラグメントであり、
    前記癌は、ＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質を細胞膜表面に発現する癌であり、
    前記抗体又はその抗原結合部位を含むフラグメントが、癌細胞表面上に存在するＣＡＰＲＩＮ－１タンパク質の細胞外領域と免疫学的反応性を有する、
    薬剤増強剤。
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