JP7269786B2

JP7269786B2 - 医療用接着剤

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Publication number: JP7269786B2
Application number: JP2019082221A
Authority: JP
Inventors: 絵美森; 広景前田
Original assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Current assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Priority date: 2018-04-24
Filing date: 2019-04-23
Publication date: 2023-05-09
Anticipated expiration: 2039-04-23
Also published as: JP2019188149A

Description

本発明は、医療用接着剤に関する。

血管、心臓、呼吸器及び消化器等の生体組織を接着させる医療用接着剤として、従来、含フッ素ポリイソシアネートと親水性ポリエーテルポリオールとの反応によって得られるイソシアネート基末端親水性ウレタンプレポリマー等を用いることが知られている（特許文献１～４）。

一方、近年、手術跡が小さい、痛みが少なく術後回復が早い、短期入院で手術が可能である等の理由から、内視鏡手術が行われている。内視鏡手術において、医療用接着剤はトロカール、カニューレ及びカテーテル等の注入径の小さいもの通じて患部に注入される。しかしながら、従来のイソシアネート基末端親水性ウレタンプレポリマー等は高粘度であり、注入径の小さい器具ではうまく注入できないという問題がある。
また、従来のイソシアネート基末端親水性ウレタンプレポリマーは、高粘度であるため、湿気硬化する際に発生する炭酸ガスが気泡となって被膜中及び被膜界面に多数存在し、被膜強度の低下や接着不良を引き起こすことがしばしばあった。更には、粘度が高く展延性が低いため、血管吻合部のみに使用範囲が限定され、心臓、呼吸器及び消化器等の臓器への使用が困難であった。

特開平１－２２７７６２号公報国際公開第０３／０５１９５２号特開２００５－１２４８０８号公報国際公開第２０１２／０５６１７９号

本発明は、低粘度で注入径の小さい器具にも適用可能で、かつ硬化被膜中の気泡を低減することが可能で生体組織への接着性に優れる医療用接着剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち、本発明は、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）と希釈剤（Ｃ）とを含有する医療用接着剤であって、前記イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）が含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、オキシエチレン基を少なくとも３０重量％有するポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）との反応物であり、前記希釈剤（Ｃ）のＨＬＢが１０～２５であり、前記希釈剤（Ｃ）の化学式量又は数平均分子量が７６～１５００である医療用接着剤である。

本発明の医療用接着剤は、低粘度で注入径の小さい器具にも適用可能で、かつ硬化被膜中の気泡を低減することが可能で生体組織への接着性に優れる。

接着性評価－３におけるコラーゲン断片の配置及び医療用接着剤の塗布部分を示した図である。

本発明の医療用接着剤は、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）と希釈剤（Ｃ）とを含有する。
本発明におけるイソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを反応させることにより得られる。

本発明におけるポリイソシアネート成分（Ａ）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするが、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）等を併用してもよい。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）としては、炭素数３～２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）、炭素数８～２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）及び炭素数９～７２の含フッ素ポリ（３～６価）イソシアネート（Ａ１３）等が使用できる。

炭素数３～２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）としては、ＯＣＮ－Ｒｆ－ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１～２２のパーフルオロアルキレン基を表す。）及びＯＣＮ－ＣＨ_２－Ｒｆ－ＣＨ_２－ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１～２０のパーフルオロアルキレン基を表す。）等が含まれる。
ＯＣＮ－Ｒｆ－ＮＣＯで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート及びパーフルオロエイコシレンジイソシアネート等が挙げられる。

ＯＣＮ－ＣＨ_２－Ｒｆ－ＣＨ_２－ＮＣＯで表されるものとしては、ビス（イソシアナトメチル）ジフルオロメタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエイコサン等が挙げられる。

炭素数８～２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）としては、ジイソシアナトパーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロジメチルシクロヘキサン、ビス（イソシアナトパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン及びビス（イソシアナトメチルパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン等が挙げられる。

炭素数９～７２の含フッ素ポリ（３～６価）イソシアネート（Ａ１３）としては、上記のジイソシアネートのヌレート体、上記ジイソシアネートのアダクト体及びトリス（イソシアナトテトラフルオロシクロヘキシル）メタン等が挙げられる。

尚、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）中のイソシアネート基の位置は、ポリオール成分（Ｂ）との反応性及び血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、更に好ましいのは立体障害の少ない末端位置である。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の内、架橋反応等の副反応が起こりにくい観点等から、イソシアネート基を２個持つものが好ましい。

含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の内、変異原性等の安全性の観点等から、含フッ素脂肪族ポリイソシアネート（Ａ１１）が好ましく、更に好ましいのはＯＣＮ－ＣＨ_２－Ｒｆ－ＣＨ_２－ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネート及びＯＣＮ－Ｒｆ－ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネートであり、特に好ましいのはジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート、パーフルオロエイコシレンジイソシアネート、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサンである。

接着強度等の観点から、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）中のフッ素原子の重量の割合（重量％）は、（Ａ１）の重量を基準として、３５～７０が好ましく、更に好ましくは３８～７０、特に好ましくは４０～５６である。

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）を構成する原料中における含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の含有量（重量％）は、接着強度の観点から、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）を構成する原料の合計重量を基準として、５～６０が好ましい。

フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）としては、炭素数３～２４のフッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）、炭素数８～２１のフッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）、炭素数１０～２１のフッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）、炭素数８～２１のフッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）及びこれらの変性体（Ａ２５）等が挙げられる。

炭素数３～２４のフッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）としては、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、２，２，４－トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート及びリジンジイソシアネート等が挙げられる。

炭素数８～２１のフッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）としては、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ジシクロヘキシルメタン－４，４’－ジイソシアネート（水添ＭＤＩ）、シクロヘキシレンジイソシアネート及びメチルシクロヘキシレンジイソシアネート（水添ＴＤＩ）等が挙げられる。

炭素数１０～２１のフッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）としては、ｍ－又はｐ－キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）及びα，α，α’，α’－テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ＴＭＸＤＩ）等が挙げられる。

炭素数８～２１のフッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）としては、１，３－又は１，４－フェニレンジイソシアネート（ＰＤＩ）、２，４－又は２，６－トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、２，４’－又は４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）及び粗製ＭＤＩ等が挙げられる。

また、これらの変性体（Ａ２５）としては、ウレタン変性体、イソシアヌレート変性体、アロファネート変性体、ビウレット変性体、ウレトジオン変性体、ウレトンイミン変性体及びウレトジオン・イソシアヌレート変性体等が挙げられる。ＨＤＩの変性体としては、ウレタン変性ＨＤＩ、カルボジイミド変性ＨＤＩ及びトリヒドロカルビルホスフェート変性ＨＤＩ等、ＭＤＩの変性体としては、ウレタン変性ＭＤＩ、カルボジイミド変性ＭＤＩ、ＴＤＩの変性体としては、ウレタン変性ＴＤＩ及びカルボジイミド変性ＴＤＩ等が挙げられる。

これらのポリイソシアネート化合物（Ａ２）の内、反応性の観点等から好ましいのは、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）であり、更に好ましいのはＭＤＩ及びＴＤＩである。
また、安全性の観点から好ましいのは、フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）であり、更に好ましいのはＨＤＩである。
尚、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。

フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ２）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の重量に基づいて、０．１～２０が好ましく、更に好ましいのは０．２～１０、特に好ましいのは０．３～５である。

含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）としては、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）において、有する水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート等が挙げられる。

含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）は、芳香族環の全ての水素原子をフッ素原子で置換したものであり、具体的には、１，３－又は１，４－パーフルオロフェニレンジイソシアネート、３，５，６－又は３，４，５－トリフルオロ－２，４－又は２，６－トリレンジイソシアネート、テトラフルオロ－２，４’－又は４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。

含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３２）は、芳香族環の一部の水素原子をフッ素原子で置換したものであり、具体的には、トリフルオロメチル－モノフルオロ－フェニレン－１，３又は１，４－ジイソシアネート及び２，４’－又は４，４’－ジフェニルジフルオロメタンジイソシアネート等が挙げられる。

含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）は、全ての水素原子をフッ素原子で置換したものであり、具体的には、２，４－又は２，６－パーフルオロトリレンジイソシアネート及び２，４’－又は４，４’－パーフルオロジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。

これらの含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）の内、反応性の観点等から、芳香族環の全ての水素原子をフッ素原子で置換した含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）、芳香族環の一部の水素原子をフッ素原子で置換した含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３２）及び全ての水素原子をフッ素原子で置換した含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）が好ましく、更に好ましいのは全ての水素原子をフッ素原子で置換した含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）である。
尚、含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。

含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ３）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の重量に基づいて、０．１～５が好ましく、更に好ましくは０．２～３、特に好ましくは０．３～２である。

本発明におけるポリオール成分（Ｂ）は、オキシエチレン基を少なくとも３０重量％含有するポリオール（Ｂ１）を必須成分とする。

ポリオール（Ｂ１）としては、オキシエチレン基を少なくとも３０重量％含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）及び（Ｂ１－１）を必須成分として得られるオキシエチレン基を少なくとも３０重量％含有するポリエステルポリオール（Ｂ１－２）等が挙げられる。

ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物へのエチレンオキサイド付加体又はエチレンオキサイドと炭素数３～８のアルキレンオキサイド（１，２－又は１，３－プロピレンオキサイド、１，２－、１，３－、２，３－又は１，４－ブチレンオキサイド及びスチレンオキサイド等）との共付加体等が挙げられる。
共付加体の場合、その付加形式はランダム、ブロック及びこれらの組合せのいずれでもよいが、接着強度の観点から、好ましいのはランダムである。
また、炭素数３～８のアルキレンオキサイドとしては、接着強度の観点から、１，２－プロピレンオキサイドが好ましい。

少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、水、ジオール、３～８価のポリオール、ジカルボン酸、３～４価のポリカルボン酸、モノアミン、ポリアミン及びポリチオール等が使用できる。
尚、活性水素を２個有する化合物を用いた場合には２価のポリオールが得られ、活性水素を３個以上有する化合物を用いた場合には３価以上のポリオールが得られる。

ジオールとしては、炭素数２～３０のアルキレングリコール（エチレングリコール、１，２－プロピレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ドデカンジオール、テトラデカンジオール、ネオペンチルグリコール及び２，２－ジエチル－１，３－プロパンジオール等）；炭素数６～２４の脂環式ジオール（１，４－シクロヘキサンジメタノール及び水素添加ビスフェノールＡ等）；炭素数１５～３０のビスフェノール（ビスフェノールＡ、ビスフェノールＦ及びビスフェノールＳ等）；ジヒドロキシベンゼン（カテコール及びハイドロキノン等）等が挙げられる。

３～８価のポリオールとしては、炭素数３～８の脂肪族多価アルコール（グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビタン、ジグリセリン及びソルビトール等）等が挙げられる。

ジカルボン酸としては、炭素数４～３２のアルカンジカルボン酸（コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンジカルボン酸、オクタデカンジカルボン酸、ドデシルコハク酸及びオクタデシルコハク酸等）；炭素数４～３２のアルケンジカルボン酸（マレイン酸、フマール酸、シトラコン酸、メサコン酸、ダイマー酸、ドデセニルコハク酸及びペンタデセニルコハク酸等）；炭素数８～２０の芳香族ジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸及びナフタレンジカルボン酸等）等が挙げられる。

３～４価のポリカルボン酸としては、炭素数９～２０の芳香族ポリカルボン酸（トリメリット酸及びピロメリット酸等）等が挙げられる。

モノアミンとしては、アンモニア及び炭素数１～２０の脂肪族１級アミン｛炭素数１～２０のアルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、ドデシルアミン及びエイコシルアミン等）等｝、炭素数４～１５の脂環式アミン（ピペリジン、アミノシクロヘキサン、イソホロンモノアミン及び４－メチレンジシクロヘキサンモノアミン等）；炭素数６～１５の芳香環含有脂肪族アミン（ベンジルアミン等）等が挙げられる。

ポリアミンとしては、炭素数２～１８の脂肪族ポリアミン｛炭素数２～１２のアルキレンジアミン（エチレンジアミン、プロピレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエチレンジアミン及びウンデシレンジアミン等）及びポリアルキレン（アルキレンの炭素数２～６）ポリアミン（ジエチレントリアミン、ジプロピレントリアミン、トリエチレンテトラミン及びペンタエチレンヘキサミン等）等｝；炭素数４～１５の脂環式ポリアミン（１，３－ジアミノシクロヘキサン、イソホロンジアミン及び４，４’－メチレンジシクロヘキサンジアミン等）；炭素数４～１５の複素環式ポリアミン（ピペラジン、Ｎ－アミノエチルピペラジン、１，４－ジアミノエチルピペラジン及びＮ－アミノエチルピリジン等）等が挙げられる。

ポリチオールとしては、炭素数２～２４のジチオール（エタンジチオール、１，４－ブタンジチオール及び１，６－ヘキサンジチオール等）、３～６価の炭素数５～３０００のポリチオール［商品名：カプキュア３８００（ジャパンエポキシレジン社製）及びポリビニルチオール等］等が挙げられる。

少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、上記以外に、アミノ酸、オキシカルボン酸及びアミノアルコール等も使用できる。
少なくとも２個の活性水素を有する化合物は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、生体への安全性及び接着強度の観点から、水及びジオールが好ましく、更に好ましいのは水及びアルキレングリコール、特に好ましいのは水及び炭素数２～４のアルキレングリコールである。

ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキサイド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキサイド付加体及びプロピレングリコールへのエチレンオキサイド付加体等）、並びにジオールへのエチレンオキサイドと炭素数３～８のアルキレンオキサイドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加体、並びにエチレングリコールへのエチレンオキサイドとブチレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加体等）等が挙げられる。

ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）としては、水との反応が速くなり接着強度等が更に良好となるという観点から、ジオールへのエチレンオキサイド付加体及びジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの共付加体が好ましく、特に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの共付加体である。
ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。

ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）の水酸基当量（水酸基１個あたりの数平均分子量）は、５０～５０００が好ましく、更に好ましくは１００～４０００、特に好ましくは２００～３０００である。この範囲であると、接着強度等が更に良好となる。
尚、本発明における水酸基当量は、ＪＩＳＫ１５５７－１：２００７に準拠して水酸基価を測定し、下記式により求めることができる。
水酸基当量＝１，０００×５６．１／水酸基価の値

ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）を必須成分として得られるオキシエチレン基を少なくとも３０重量％含有するポリエステルポリオール（Ｂ１－２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）と、少なくとも２個の活性水素を有する化合物で上記したジカルボン酸並びにその酸無水物（無水マレイン酸及び無水フタル酸等）及び／又は低級アルキル（炭素数１～４）エステル（メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル及びｔ－ブチルエステル等）とのポリエステル等が挙げられる。これらのポリエステルの末端は水酸基である。
尚、ジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルの一部として、３価以上のポリカルボン酸、３価以上のポリカルボン酸の酸無水物及び３価以上のポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用でき、これらを使用する場合、これらの使用量（モル％）は、全てのカルボン酸、カルボン酸の酸無水物及びカルボン酸低級アルキルエステルの合計モル数に基づいて、０．１～１０が好ましく、更に好ましくは０．１～５、特に好ましくは０．１～２である。この範囲であると、接着強度等が更に良好となる。

ポリエステルポリオール（Ｂ１－２）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキサイド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキサイド付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキサイド付加物等）とジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸及びフタル酸等）、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチル又はエチルエステル等）とのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキサイド及び炭素数３～８のアルキレンオキサイドの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキサイドと１，２－若しくは１，３－プロピレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキサイドと１，４－ブチレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加物等）とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール等が挙げられる。
これらの内、接着強度等の観点から、ジオールへのエチレンオキサイド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドの共付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールが好ましく、更に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールである。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ１－２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。

ポリエステルポリオール（Ｂ１－２）の水酸基当量は、５０～５０００が好ましく、更に好ましくは１００～４０００、特に好ましくは２００～３０００である。この範囲であると、接着強度等が更に良好となる。

ポリオール（Ｂ１）のＨＬＢは、反応性及び接着強度の観点から、４～２０が好ましく、更に好ましくは４．５～２０である。
本発明における「ＨＬＢ」とは、親水性と親油性のバランスを示す指標であって、例えば「界面活性剤入門」〔２００７年三洋化成工業株式会社発行、藤本武彦著〕２１２頁に記載されている小田法によって、有機化合物の有機性の値と無機性の値との比率から計算することができる。
ＨＬＢ＝１０×無機性／有機性
ＨＬＢを導き出すための有機性の値及び無機性の値については前記「界面活性剤入門」２１３頁に記載の表の値を用いて算出できる。

ポリオール（Ｂ１）としては、水との反応が速くなり接着強度等が更に良好となるという観点等から、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）が好ましく、更に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイド付加体及びジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの共付加体であり、特に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの共付加体である。
ポリオール（Ｂ１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。

ポリオール（Ｂ１）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、接着強度等の観点から、（Ｂ１）の重量に基づいて、少なくとも３０であり、好ましくは４０以上、特に好ましくは５０以上である。

ポリオール成分（Ｂ）は、（Ｂ１）以外のポリオール、即ち、オキシエチレン基の含有量が３０重量％未満のポリオール（Ｂ２）を含有することができる。

ポリオール（Ｂ２）には、少なくとも２個の活性水素を有する化合物で上記したジオール及び３～６価のポリオールが含まれる。これ以外にも、オキシアルキレン基を含有してなりオキシエチレン基の含有量がポリオール（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリオールが含まれ、ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）、このポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ２－２）並びにオキシエチレン基及び炭素数３～８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２－３）等が使用できる。

ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物への炭素数３～８のアルキレンオキサイドの（共）付加体及びエチレンオキサイドと炭素数３～８のアルキレンオキサイドとの共付加体等が使用できる。ただし、オキシエチレン基の含有量はポリオール（Ｂ２－１）の重量に基づいて３０重量％未満である。

ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールの１，２－又は１，３－プロピレンオキサイド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキサイド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロック付加体であって、エチレンオキサイドの含有量が５重量％以上３０重量％未満のもの、及び、ポリプロピレングリコールのエチレンオキサイド付加体であって、エチレンオキサイドの含有量５重量％以上で３０重量％未満のもの等）、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのランダム付加体であって、エチレンオキサイドの含有量が１０～２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４－ブチレングリコールの１，２－、１，３－、２，３－及び／又は１，４－ブチレンオキサイド付加物）及び１，４－ブチレンオキサイドとエチレンオキサイドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキサイド１０～２５重量と１，４－ブチレンオキサイド７５～９０重量％のブロック及び／又はランダム付加物であって、エチレンオキサイド含有量が１０～２５重量％のもの等）等が挙げられる。
これらの内、接着性等の観点から、ポリプロピレングリコール及びポリプロピレングリコールへのエチレンオキサイド付加体（エチレンオキサイドの含有量５重量％以上で３０重量％未満のもの）が好ましく、更に好ましいのはポリプロピレングリコール及びポリプロピレングリコールへのエチレンオキサイド付加体（エチレンオキサイドの含有量１５重量％以上で３０重量％未満のもの）である。
これらのポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。

ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）の水酸基当量の好ましい範囲は、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）と同様である。

ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ２－２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）と、上述したジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステルポリオール等が使用できる。

ポリエステルポリオール（Ｂ２－２）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールへの１，２－又は１，３－プロピレンオキサイド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキサイド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロック付加体であって、エチレンオキサイドの含有量が５～３０重量％のもの、及び、ポリプロピレングリコールのエチレンオキサイド付加体であって、エチレンオキサイドの含有量５重量％以上で３０重量％未満のもの等）、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのランダム付加体であって、エチレンオキサイドの含有量が１０～２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４－ブチレングリコールの１，２－、１，３－、２，３－及び／又は１，４－ブチレンオキサイド付加物）及び／又は１，４－ブチレンオキサイドとエチレンオキサイドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキサイド１０～２５重量と１，４－ブチレンオキサイド７５～９０重量％のブロック及び／又はランダム付加物であって、エチレンオキサイド含有量が１０～２５重量％のもの等）と、ジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸及びフタル酸等）、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチルエステル及びエチルエステル等）とから誘導され得るポリエステルポリオール等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ２－２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。

オキシエチレン基及び炭素数３～８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２－３）としては、上記のジオール及び／又は３～６価のポリオールと、上記のジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステル、カプロラクトンの開環重合により誘導されるポリエステル等が使用できる。

ポリエステルポリオール（Ｂ２－３）の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール；シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール；並びにカプロラクトンの開環重合により誘導されるポリカプロラクトン等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ２－３）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。

これらのポリオール（Ｂ２）の内、接着強度等の観点から、オキシエチレン基の含有量が３０重量％未満のポリエーテルポリオール（Ｂ２－１）が好ましく、更に好ましいのはポリプロピレングリコール及びポリプロピレングリコールへのエチレンオキサイド５～１５重量％付加体、特に好ましいのはポリプロピレングリコールである。

ポリオール成分（Ｂ）全体におけるオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（Ｂ）の重量に基づいて、３０～１００が好ましく、更に好ましくは３５～９８、特に好ましくは４０～９５、最も好ましくは５０～９０である。この範囲であると、接着強度等が更に良好となる。
また、ポリオール成分（Ｂ）全体の平均の水酸基当量は、５０～５０００が好ましく、更に好ましくは１００～４０００、特に好ましくは２００～３０００である。この範囲であると、接着強度等が更に良好となる。

ポリオール（Ｂ１）とポリオール（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール（Ｂ１）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）が好ましく、更に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキサイド付加体及びプロピレングリコールへのエチレンオキサイド付加体等）及びジオールへのエチレンオキサイドと炭素数３～８のアルキレンオキサイドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加体、並びにエチレングリコールへのエチレンオキサイドとブチレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加体等）、特に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの共付加体、最も好ましいのはジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのランダム共付加体である。

（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール（Ｂ２）としては、ジオール、３～６価のポリオール及びオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、更に好ましいのはオキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、特に好ましいのはポリプロピレングリコールである。

（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール成分（Ｂ）としては、接着性の観点から、ポリエーテルポリオール（Ｂ１－１）と、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であることが好ましく、更に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの共付加体と、オキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であり、特に好ましいのはジオールへのエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である。

（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール成分（Ｂ）中の（Ｂ１）の含有量（重量％）は、接着性の観点から、（Ｂ）の重量に基づいて、２０～９９が好ましく、更に好ましくは３０～９５である。
ポリオール成分（Ｂ）中の（Ｂ２）の含有量（重量％）は、接着性の観点から、（Ｂ）の重量に基づいて、１～８０が好ましく、更に好ましくは５～７０である。

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを反応させることにより得られる。
ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との使用量比率としては、（Ｂ）の水酸基に対する（Ａ）のイソシアネート基の当量比率（ＮＣＯ基／水酸基）として、１．５～３が好ましく、更に好ましくは１．８～２．３、特に好ましくは１．９～２．１である。この範囲であると、粘度が比較的低く、接着剤として更に取り扱いやすくなり、また湿潤接着強度も更に良好となる。

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）を製造する方法としては、従来公知の方法（国際公開第０３／０５１９５２号に記載の方法等）でよく、例えば、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを５０～１００℃で、１～１０時間反応させる方法等が挙げられる。この場合、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との投入方法としては、最初から加えておく方法でも徐々に適下する方法でもよい。
前記のイソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、分子内に、少なくとも２個（好ましくは２個）のイソシアネート基を持ち、活性水素を持たない構造であることが好ましい。
尚、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、更に好ましいのは立体障害の少ない末端位置である。

また、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基含有率（重量％）｛（ＵＰ）全体の重量に占めるイソシアネート基の重量比率｝は、１～１０が好ましく、更に好ましくは１．２～８、特に好ましくは１．５～６である。この範囲であると、湿潤接着強度が更に良好となる。
尚、イソシアネート基含有率は、試料に過剰のジ－ｎ－ブチルアミン溶液を加えて反応させ、未反応のジ－ｎ－ブチルアミンを塩酸標準溶液で逆滴定する方法で測定することができ、例えばＪＩＳＫ７３０１－１９９５、６．３イソシアネート基含有率に準拠して測定される。

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のフッ素の含有量（重量％）は、（ＵＰ）の重量を基準として、接着強度の観点から、１～３０が好ましく、更に好ましくは１～２９である。
イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（ＵＰ）の重量を基準として、反応性の観点から、２５～６５が好ましく、更に好ましくは３０～６０である。

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）の数平均分子量（以下Ｍｎと略記）は、５００～３０，０００が好ましく、更に好ましくは８００～２０，０００、特に好ましくは１，０００～１０，０００、最も好ましくは１，２００～８，０００である。この範囲であると、湿潤接着強度が更に良好となる。

尚、本発明におけるＭｎは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、例えば以下の条件で測定される。
装置：ゲルパーミエイションクロマトグラフ
溶媒：テトラヒドロフラン
基準物質：ポリオキシエチレングリコール
サンプル濃度：０．２５重量％
カラム固定相：ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨ４０００
カラム温度：４０℃
尚、ウレタンプレポリマー（ＵＰ）のＭｎは、（ＵＰ）が有するイソシアネート基にメタノールを反応させたものの値である。

本発明の医療用接着剤は、ＨＬＢが１０～２５であり、化学式量又はＭｎが７６～１５００である希釈剤（Ｃ）を含有する。希釈剤（Ｃ）を含有することで、低粘度でかつ接着性に優れる接着剤が得られる。

希釈剤（Ｃ）のＨＬＢは、接着性及び硬化速度の観点から１０～２５であることが必要であり、好ましくは１０．５～２４であり、更に好ましくは１１．０～２３である。

希釈剤（Ｃ）の化学式量又はＭｎは、粘度及び接着性の観点から７６～１５００であることが必要であり、好ましくは１００～１０００、更に好ましくは１００～８００である。

本発明における希釈剤（Ｃ）は、上記ＨＬＢと化学式量又はＭｎとを満たすものであれば用いることができるが、接着性の観点から、アルキレングリコールジアルキルエーテル（Ｃ１）及びポリオキシアルキレンジオールジアルキルエーテル（Ｃ２）であることが好ましい。
（Ｃ１）及び（Ｃ２）におけるアルキレン基の炭素数は、粘度及び接着性の観点から、１～８が好ましく、更に好ましくは１～６、特に好ましくは１～４である。
また、（Ｃ１）及び（Ｃ２）におけるアルキル基の炭素数は、粘度及び接着性の観点から、１～８が好ましく、更に好ましくは１～６、特に好ましくは１～４である。

希釈剤（Ｃ）として、硬化時間、粘度及び接着性の観点から更に好ましいのは下記一般式（１）で表される化合物（Ｃ３）である。

Ｒ^１－Ｏ－（ＡＯ）_ｎ－Ｒ^２（１）

一般式（１）におけるＲ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に炭素数１～４のアルキル基を表し、硬化時間及び接着性の観点から好ましいのはメチル基である。
一般式（１）におけるＡは、炭素数１～４のアルキレン基を表し、粘度及び接着性の観点から好ましいのはエチレン基である。
一般式（１）においてＡが複数有る場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。また、ＡＯが複数有る場合、その結合形式はブロック形式でもランダム形式でもよい。
一般式（１）におけるｎは、１～３５の整数を表し、粘度の観点から１～１０であることが好ましい。

一般式（１）で表される化合物（Ｃ３）の具体例としては、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジエチルエーテル、ポリエチレングリコールジブチルエーテル、ポリプロピレングリコールジメチルエーテル、ポリプロピレングリコールジエチルエーテル、ポリプロピレングリコールジブチルエーテル、ポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン）ジオールジメチルエーテル、ポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン）ジオールジエチルエーテル及びポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン）ジオールジブチルエーテル等が挙げられ、硬化時間及び接着性の観点から、特に好ましいのはポリエチレングリコールジメチルエーテルである。

希釈剤（Ｃ）の粘度（ｍＰａ・ｓ）は、流動性の観点から、０．５～１００が好ましく、更に好ましくは１．０～９０である。
尚、本発明における粘度は、Ｅ型粘度計［東機産業（株）製、型式ＴＶＥ－２２Ｈ］を用いて測定温度２５℃で測定される粘度である。

上記イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）の溶解度パラメータと、前記ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の溶解度パラメータの溶解度パラメータとの差の絶対値は、接着性及び硬化速度の観点から１．９以下であることが好ましく、更に好ましくは０．２～１．９であり、特に好ましくは０．３～１．８であり、とりわけ好ましくは０．３～１．６であり、最も好ましくは０．３～１．０である。
本願において溶解度パラメーター（以下においてＳＰ値と略記する）は、ロバートエフフェイダース（ＲｏｂｅｒｔＦＦａｄｏｒｓ）らの著によるポリマーエンジニアリングアンドサイエンス（Ｐｏｌｙｍｅｒｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄｓｃｉｅｎｃｅ）第１４巻、１５１～１５４ページに記載されている方法で計算したものである。

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）に対する希釈剤（Ｃ）の重量比率［（Ｃ）／（ＵＰ）］は、粘度及び接着性の観点から、５～１５０重量％が好ましく、更に好ましくは１０～１１０重量％である。

本発明の医療用接着剤は、更に、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を含んでもよい。ＰＲＳが含まれていると、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）と水分とが反応して生成する硬化体の経時劣化分解を抑制し、接着強度の低下を防止することができる。

フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としては、モノフェノール系、ビスフェノール系又は高分子型フェノール系のラジカル捕捉剤等が含まれる。

モノフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール｛例えば川口化学製アンテージＢＨＴ｝、ブチル化ヒドロキシアニソール｛例えばオリエント化学製オリエントＢＨＴ｝、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－エチルフェノール｛例えば大内新興化学製ノクライザーＭ－１７｝及びステアリル－β－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ－５０｝等が挙げられる。

ビスフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，２’－メチレンビス（４－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテージＷ－４００｝、２，２’－メチレンビス（４－エチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテージＷ－５００｝、４，４’－ブチリデンビス（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテージクリスタル｝、４，４’－チオビス（３－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）｛例えば川口化学製アンテーＷ－３００｝、１，６－ヘキサンジオール－ビス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］｛例えばチバスペシャリティケミカルズ製イルガノックスｓ２５９｝及び３，９－ビス［１，１－ジメチル－２－［β－（３－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）プロピオニル］エチル］２，４，８，１０－テトラオキサスピロ〔５．５〕ウンデカン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ－８０｝等が挙げられる。

高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤としては、テトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｛例えばチバスペシャリティケミカルズ製イルガノックス１０１０｝、１，３，５－トリメチル－２，４，６－トリス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ－３３０｝、１，１，３－トリス（２－メチル－４－ヒドロキシ－５－ｔ－ブチルフェニル）ブタン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ－３０｝、ビス［３，３’－ビス－（４’－ヒドロキシ－３’－ｔ－ブチルフェニル）ブチリックアシッド］グリコールエステル｛例えばヘキスト製アンチオキシダントＴＭＯＺ｝及び１，３，５－トリス（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシベンジル）－ｓｅｃ－トリアジン－２，４，６－（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン｛例えば旭電化製アデカスタブＡＯ－２０｝等が挙げられる。

フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、５００～１２００の化学式量又はＭｎを有することが好ましく、更に好ましくは６００～１１００、特に好ましくは７００～１０００である。この範囲であると、硬化体が経時的に更に劣化分解されにくくなる。

フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、少なくとも２個の水酸基を有することが好ましく、更に好ましくは２～５個、特に好ましくは３～４個である。この範囲であると、硬化体が経時的に更に劣化分解されにくくなる。

これらのフェノール系ラジカル捕捉剤の内、硬化体の経時劣化分解の抑制の観点等から、ビスフェノール系ラジカル捕捉剤及び高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤が好ましく、更に好ましいのはテトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、１，１，３－トリス（２－メチル－４－ヒドロキシ－５－ｔ－ブチルフェニル）ブタン、１，３，５－トリメチル－２，４，６－トリス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１，３，５－トリス（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシベンジル）－ｓｅｃ－トリアジン－２，４，６－（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン及び１，６－ヘキサンジオール－ビス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］である。

尚、同じラジカル捕捉剤でも、フェノール系以外のラジカル捕捉剤［例えば、芳香族アミン系ラジカル捕捉剤｛オクチル化ジフェニルアミン、Ｎ－ｎ－ブチル－ｐ－アミノフェノール及びフェノチアジン等｝、硫黄系ラジカル捕捉剤｛ジラウリル－３，３’－チオジプロピオネート、ジステアリル－３，３’－チオジプロピオネート及びペンタエリスリトールテトラキス（３－ラウリルチオプロピオネート）等｝及びリン系ラジカル捕捉剤｛トリスノニルフェニルホスファイト、トリス（２，４－ジ－ｔ－ブチルフェニル）ホスファイト及びジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト等｝］よりもフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）が好ましい。フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を使用すると、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）の硬化体の経時的な劣化分解を抑制し、優れた接着持続性を発揮することができる。
尚、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）と、（ＰＲＳ）以外のラジカル捕捉剤とを併用していてもよい。

これらのフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）の含有量（重量％）は、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、０．０１～３が好ましく、更に好ましくは０．０２～１、特に好ましくは０．０５～０．５である。この範囲であると、硬化体の経時劣化を抑制することができ、人体に悪影響を及ばさない。
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）に添加してもよいし、予め、ポリイソシアネート成分（Ａ）及び／又はポリオール成分（Ｂ）に添加してからイソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）を得てもよい。

本発明の医療用接着剤には、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）、希釈剤（Ｃ）及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）以外に、必要により、その他の成分を含むことができる。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物（中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等）、充填剤（カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等）及び可塑剤（ＤＢＰ、ＤＯＰ、ＴＣＰ、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等）等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。

医療用接着剤の２５℃での粘度（ｍＰａ・ｓ）は、流動性及び接着性の観点から、１００～２０，０００が好ましく、更に好ましくは２００～１５，０００であり、特に好ましくは３００～１１，０００である。

本発明の接着剤に含まれるイソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、イソシアネート基と水分（血液やリンパ液等の体液中の水等）とが反応して、アミノ基と二酸化炭素とが生成し、このアミノ基が更にイソシアネート基と反応して高分子量化（重合）が進行する。反応の際に発生する二酸化炭素により発泡状（スポンジ状）となり、湿潤接着強度及び柔軟性のある発泡体を含む被膜が生成する。その際、希釈剤（Ｃ）を用いることにより被膜内部及び表面における過度な気泡の残存を抑制することができ、接着強度の低下を防ぐことができる。
従って、本発明の接着剤は、手術等の医療行為において、血液等の体液と接触すると、その水分により急速に重合が進行し、接着強度が発現する。また、必要に応じて、例えば生理食塩水等を噴霧して水分を補給することにより、初期接着強度を高めることができる。

手術において、生体組織を本発明の接着剤で接合する際の接合方法としては、切開部に直接本発明の接着剤を塗布する直接接着法；シリコーンフィルム及びフッ素フィルム等の剥離性の高いフィルムに接着剤を塗布してから切開部をフィルムと一緒に覆い、反応後フィルムを除く転写接着法等が挙げられる。

内視鏡手術の内、内視鏡外科手術は、腹腔や胸腔、後腹膜腔等に０．５ｃｍ程度の小さな穴を数か所切開し、そこからビデオカメラと特殊な手術器具を入れモニタを見ながら行い、従来の開胸及び開腹手術と比較して、低侵襲であり、患者負担が軽減される術式である。消化器・一般外科領域以外に、肺や心臓等の胸部（胸腔）、首等の頸部、婦人科、泌尿器科、形成外科、整形外科及び耳鼻科等の手術にも応用されている。本発明の医療用接着剤は低粘度であり、トロカール、カニューレ及びカテーテル等の注入径の小さいものにも好適に使用できる。また、本発明の医療用接着剤は、切開を必要としない内視鏡手術（鼻及び口等から、ビデオカメラと特殊な手術器具を入れる手術）に用いても良い。

本発明の医療用接着剤は、生体への安全性及び生体への接着強度の観点から、生体組織の接着に使用されることが好ましく、生体組織として好ましいのは血管、神経、心臓、呼吸器及び消化器であり、更に好ましいのは肺、動脈、心臓、静脈、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経である。

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。尚、以下において特に規定しない限り％は重量％を、部は重量部を示す。

実施例におけるＭｎは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、以下の条件で測定した。
装置：ゲルパーミエイションクロマトグラフ
溶媒：テトラヒドロフラン
基準物質：ポリオキシエチレングリコール
サンプル濃度：０．２５重量％
カラム固定相：ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨ４０００
カラム温度：４０℃

＜製造例１＞
オートクレーブにエチレングリコール１５．５部及び水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間減圧下（１００ｋＰａ）で脱水した。次いで、１００～１３０℃でエチレンオキサイド７８４．５部とプロピレンオキサイド２００部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。この液状粗ポリエーテル１，０００部をオートクレーブに仕込み、窒素置換（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）を行い、イオン交換水３０部を加えた後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２％）を１０部加え、再度窒素置換した後、９０℃にて４５分間、撹拌速度３００ｒｐｍで撹拌した。次いで、ガラスフィルター（ＧＦ－７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下でろ過を行い、エチレンオキサイド／プロピレンオキサイドランダム共付加体（Ｂ１－１）を得た。このエチレンオキサイド／プロピレンオキサイドランダム共付加体（Ｂ１－１）のＭｎは４，０００、オキシエチレン基の含有量は８０％であった。

＜製造例２＞
オートクレーブにプロレングリコール１４１．８部及び水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
次いで、１００～１３０℃でエチレンオキサイド７８１部とプロピレンオキサイド１９３部との混合物を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１体積％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で、合成ケイ酸マグネシウムを用いて処理し、エチレンオキサイド／プロピレンオキサイドランダム共付加体（Ｂ１－２）を得た。この（Ｂ１－２）の数平均分子量は６００、オキシエチレン基の含有量は７０重量％であった。

＜製造例３＞
オートクレーブにプロピレングリコール３６２部及び水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間減圧下（１００ｋＰａ）で脱水した。次いで、１００～１３０℃でプロピレンオキサイド６３２部を約１０時間で圧入した後、揮発分が０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキサイド付加体（Ｂ２－１）を得た。プロピレンオキサイド付加体（Ｂ２－１）のＭｎは２１０、オキシエチレン基の含有量は０％であった。

＜製造例４＞
ポリオール成分（Ｂ）としての製造例１で得たエチレンオキサイド／プロピレンオキサイドランダム共付加体（Ｂ１－１）９０部と製造例３で得たプロピレンオキサイド付加体（Ｂ２－１）１０部の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間減圧下脱水した後、５０℃に冷却し、フェノール性水酸基含有ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としての０．５部のテトラキス－［メチレン－３－（３’，５’－ジ－ｔ－ブチル－４’－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン（イルガノックス１０１０、ＢＡＳＦ社製）を添加し。３０分間均一に撹拌した。更に４０℃に冷却した後、ポリイソシアネート成分（Ａ）として含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（Ａ１）であるビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン｛ＯＣＮ－ＣＨ_２－（ＣＦ_２）_４－ＣＨ_２－ＮＣＯ｝４５．６部（ＮＣＯ基／水酸基比＝２／１）を加え、均一に撹拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で６時間反応させて、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ－１）を得た。この（ＵＰ－１）のイソシアネート基含有量は４．０％であった。尚、（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量は７２％、（ＵＰ－１）中のオキシエチレン基含有量は４９％である。

＜製造例５～７及び比較製造例１＞
製造例４において、ポリオール成分（Ｂ）として、表１に記載の化合物を表１に記載の部数で使用し、ポリイソシアネート成分（Ａ）として、表１に記載の化合物を表１に記載の部数で使用した以外は、製造例４と同様に実施して、イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ－２）～（ＵＰ－４）及び比較用のイソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰＲ－１）を得た。
また、各ウレタンプレポリマーについて、（ＵＰ）の数平均分子量、（ＵＰ）中のイソシアネート基含有量（重量％）、（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）、（ＵＰ）中のオキシエチレン基含有量（重量％）、（ＵＰ）中のフッ素原子含有量（重量％）を表１に記載した。

＜製造例８＞
オートクレーブにジエチレングリコールモノメチルエーテル５０５部と水酸化カリウム０．２部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）、１７５～１８５℃でエチレンオキサイド４９５部を約５時間で圧入した後、１８０℃で１時間反応を続けた。次いで、酢酸９０％水溶液を０．２部仕込み、９０～１００℃で中和を行い、液状粗ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを得た。この液状粗ポリエチレングリコールモノメチルエーテル９４５部をオートクレーブに仕込み、窒素置換（気相部の酸素濃度２００ｐｐｍ）を行い、イオン交換水０．２部と水酸化ナトリウム４８％水溶液０．００５部と水素化ホウ素ナトリウム０．０５部とを仕込んだ。次いで、水酸化ナトリウム１８１部を仕込んだ後、窒素置換（気相部の酸素濃度２００ｐｐｍ）し、３０～６５℃でメチルクロライド２３９部を約１０時間で圧入した。その後、６５℃で２時間反応を続けた。次いで、６０～７０℃で液中に窒素を１００Ｌ／ｍｉｎの流量で吹き込みながら、脱メチルクロライドを行った。次いでイオン交換水３０部を加えた後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２％）を１０部加え、再度窒素置換した後、７０～８０℃にて４５分間、撹拌速度３００ｒｐｍで撹拌した。次いで、ガラスフィルター（ＧＦ－７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下でろ過を行い、希釈剤（Ｃ－１）を得た。この希釈剤（Ｃ－１）のＭｎは２４０であり、ＨＬＢは１５．５であり、ＳＰ値は１０．３であった。

＜製造例９＞
オートクレーブにジエチレングリコールモノメチルエーテル９５部と水酸化カリウム０．２部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）、１７５～１８５℃でエチレンオキサイド４９５部を約５時間で圧入した後、１８０℃で１時間反応を続けた。次いで、酢酸９０％水溶液を０．２部仕込み、９０～１００℃で中和を行い、液状粗ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを得た。この液状粗ポリエチレングリコールモノメチルエーテル９４５部をオートクレーブに仕込み、窒素置換（気相部の酸素濃度２００ｐｐｍ）を行い、イオン交換水０．２部と水酸化ナトリウム４８％水溶液０．００５部と水素化ホウ素ナトリウム０．０５部とを仕込んだ。次いで、水酸化ナトリウム１８１部を仕込んだ後、窒素置換（気相部の酸素濃度２００ｐｐｍ）し、３０～６５℃でメチルクロライド２３９部を約１０時間で圧入した。その後、６５℃で２時間反応を続けた。次いで、６０～７０℃で液中に窒素を１００Ｌ／ｍｉｎの流量で吹き込みながら、脱メチルクロライドを行った。次いでイオン交換水３０部を加えた後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２％）を１０部加え、再度窒素置換した後、７０～８０℃にて４５分間、撹拌速度３００ｒｐｍで撹拌した。次いで、ガラスフィルター（ＧＦ－７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下でろ過を行い、希釈剤（Ｃ－４）を得た。この希釈剤（Ｃ－４）のＭｎは７３０であり、ＨＬＢは１６．９であり、ＳＰ値は９．７であった。

＜比較製造例２＞
製造例８においてジエチレングリコールモノメチルエーテルの仕込量を１００部に、エチレンオキサイドの仕込量を１５７５部に変更した以外は製造例８と同様にして、比較用の希釈剤（ＣＲ－１）を得た。この希釈剤（ＣＲ－１）のＭｎは２０１２であり、ＨＬＢは１８．０であり、ＳＰ値は９．５０であった。

＜実施例１～８及び比較例１～４＞
イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）と、希釈剤（Ｃ－１）、希釈剤（Ｃ－２）［東京化成工業（株）製「ジエチレングリコ－ルジメチルエーテル」、Ｍｎ：１３４、ＨＬＢ：１２．５、ＳＰ値：８．１０］、希釈剤（Ｃ－３）［東邦化学工業（株）製「ジエチレングリコールジブチルエーテル」、Ｍｎ：２１８、ＨＬＢ：２３．８、ＳＰ値：８．２９］、希釈剤（Ｃ－４）、比較用の希釈剤（ＣＲ－１）又は比較用の希釈剤（ＣＲ－２）［信越化学工業（株）製「シリコーンオイルＫＦ－９６－５ＣＳ」、Ｍｎ：８９２、ＨＬＢ：４．２、ＳＰ値：７．２］とを表２に記載した配合部数で配合して、実施例１～８及び比較例１～４の医療用接着剤を作製した。
作製した医療用接着剤について以下に記載の方法で、粘度、硬化時間及び接着性について測定又は評価した。結果を表１に示す。
なお、比較例４の医療用接着剤は、２相に分離しており、各種評価を実施することができなかった。

＜評価１：粘度＞
Ｅ型粘度計［東機産業（株）製、型式ＴＶＥ－２２Ｈ］を用いて２５℃における粘度を測定した。
一般的に、粘度が２０，０００ｍＰａ・ｓ以下であれば、小口径の医療用具に好適に使用できる。

＜評価２：硬化時間＞
２５±５℃の環境下でポリエチレン製カップに医療用接着剤１．０ｇを量りとり、そこにイオン交換水１．０ｍＬを投入し、投入した時刻を測定時間開始時刻とした。ガラス棒で医療用接着剤とイオン交換水が均一になるように手早く撹拌した。混合物からガラス棒を引き上げると混合物とガラス棒の間で混合物が糸をひく状態が続くが、硬化の進行により混合物が糸をひかずに切れるような状態になったと認められたら硬化完了と判定し、撹拌開始からこの時点までの時間を硬化時間とした。尚、硬化時間は秒単位で計測した。

＜評価３：接着性評価－１＞
ｅＰＴＦＥテープ（品名：ＰＴＦＥガスケットテープ、番手：ピラーＮｏ．３３３０、ジャパンゴアテックス株式会社製）（１ｃｍ×４ｃｍ）の端の部分１ｃｍ×１ｃｍの広さに約０．０２ｇの医療用接着剤をスパチュラを使用して塗布した。
医療用接着剤を塗布した上に別のｅＰＴＦＥテープの端の部分１ｃｍ×１ｃｍを貼りあわせた。この試験片を十分に湿らせた布で覆い、ｅＰＴＦＥテープを貼り合わせた部分に１００ｇ／ｃｍ^２の荷重がかかるように１００ｇの重りをのせて５分間放置後、重りを外した。
次いで、２５±５℃、湿度６５±５％ＲＨの環境下でＪＩＳＫ６８５０－１９９９に準じて、試験片の引張りせん断応力を測定し、破断時の応力（Ｎ／ｍｍ^２）を接着強度とし、接着性を評価した。
尚、引張り試験機は島津製作所製オートグラフＡＧＳ－５００Ｄを使用し、引張り速度は３００ｍｍ／ｍｉｎとした。また、つかみ具で固定する箇所は、ｅＰＴＦＥテープの接着させていない端１ｃｍの部分と、もう一方のｅＰＴＦＥテープの接着させていない端１ｃｍの部分とした。

＜評価４：接着性評価－２＞
上記接着性評価－１における「試験片を十分に湿らせた布で覆い、ｅＰＴＦＥテープを貼り合わせた部分に１００ｇ／ｃｍ^２の荷重がかかるように１００ｇの重りをのせて５分間放置」する操作を「試験片を十分に湿らせた布で覆い、ｅＰＴＦＥテープを貼り合わせた部分に１００ｇ／ｃｍ^２の荷重がかかるように１００ｇの重りをのせて水中で５分間放置」する操作に代える以外は接着性評価－１と同様にして、接着性を評価した。

＜評価５：接着性評価－３＞
コラーゲンの断片（商品名：（株）ニッピ製、長さ４ｃｍ、幅１ｃｍ、厚さ０．２ｃｍ）の端の部分１ｃｍ×１ｃｍに別のコラーゲン断片（商品名：（株）ニッピ製、長さ４ｃｍ、幅１ｃｍ、厚さ０．２ｃｍ）の端の部分１ｃｍ×１ｃｍを図１の通り重ね合わせ、以下の接着操作（１）を実施した。
［接着操作（１）］
次に、図１の通り、重ねたコラーゲン断片を覆うように約０．０２ｇの医療用接着剤をスパチュラを使用して医療用接着剤を塗り広げた。シリコン製のシートで覆った後、この試験片を十分に湿らせた布で覆った。医療用接着材を塗布し、シリコン製シートで覆った部分に１００ｇ／ｃｍ^２の荷重がかかるように１００ｇの重りをのせて５分間放置後、重りを外し、試験片からシリコン製のシートのみを剥がした［ここまでの操作を接着操作（１）とする］。
次に、試験片を裏返し、裏面についても接着操作（１）と同様の操作を実施し、重ねたコラーゲン断片の表面及び裏面を覆うように医療用接着剤の被膜を作製した。
次いで、２５±５℃、湿度６５±５％ＲＨの環境下でＪＩＳＫ６８５０－１９９９に準じて、試験片の引張りせん断応力を測定し、破断時の応力（Ｎ／ｍｍ^２）を接着強度とし、接着性を評価した。
尚、引張り試験機は島津製作所製オートグラフＡＧＳ－５００Ｄを使用し、引張り速度は３００ｍｍ／ｍｉｎとした。また、つかみ具で固定する箇所は、コラーゲン断片の接着させていない端１ｃｍの部分と、もう一方のコラーゲン断片の端１ｃｍの部分とした。

表２の結果から実施例１～８の医療用接着剤は低粘度で、接着性に優れることが分かる。これに対して、比較例１の医療用接着剤は接着性評価－１における接着強度は優れるものの、接着性評価－３における接着強度が劣り、また、粘度が高く、小口径の医療用具に使用できない。
また、比較例２の医療用接着剤は小口径の医療用具に使用可能な粘度であるが、接着強度に劣ることが分かる。
また、比較例３の医療用接着剤は、接着硬度（特に、接着性評価－２及び接着性評価－３）が劣っており、硬化速度も遅い。
また、比較例４の医療用接着剤は、２相に分離しており、医療用接着剤として用いることができないものであった。

本発明の医療用接着剤は、接着強度に優れるため、動きのある生体組織の接着に特に有効に使用でき、例えば、動脈、静脈、肺、心臓、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経等の接着、出血阻止、消化器官からの酵素の漏れ防止、縫合に先立つ仮固定及び患部の補強等に用いる医療用接着剤として極めて有効であるばかりでなく、創傷面及び切創部等の接合、歯科における接着治療に対しても高信頼性と高性能を発揮する。また、本発明の医療用接着剤は、低粘度であるため、トロカール、カニューレ及びカテーテル等の注入径の小さい医療用具にも好適に使用でき、これらを用いる内視鏡外科手術に特に有用である。

１．コラーゲン断片（上段）
２．コラーゲン断片（下段）
３．医療用接着剤塗布部分

Claims

イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）と希釈剤（Ｃ）とを含有する医療用接着剤であって、
前記イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）が、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、オキシエチレン基を少なくとも３０重量％有するポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）との反応物であり、前記希釈剤（Ｃ）が、アルキレングリコールジアルキルエーテル（Ｃ１）及び／又はポリオキシアルキレンジオールジアルキルエーテル（Ｃ２）であり、前記希釈剤（Ｃ）のＨＬＢが１０～２５であり、
前記希釈剤（Ｃ）の化学式量又は数平均分子量が７６～１５００である医療用接着剤。
前記イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）のイソシアネート基含有率が、前記（ＵＰ）の重量に基づいて１～１０重量％である請求項１に記載の医療用接着剤。
前記ポリオール（Ｂ１）が、ポリエーテルポリオールである請求項１又は２に記載の医療用接着剤。
前記希釈剤（Ｃ）が、下記一般式（１）で表される化合物（Ｃ３）である請求項１～３のいずれか１項に記載の医療用接着剤。
Ｒ^１－Ｏ－（ＡＯ）_ｎ－Ｒ^２（１）
［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１～４のアルキル基を表し、Ａは炭素数１～４のアルキレン基を表し、複数ある場合のＡはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ｎは１～３５の整数を表す。］
前記一般式（１）におけるＲ^１及びＲ^２がメチル基であり、Ａがエチレン基である請求項４に記載の医療用接着剤。
前記イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（ＵＰ）に対する希釈剤（Ｃ）の重量比率［（Ｃ）／（ＵＰ）］が５～１５０重量％である請求項１～５のいずれか１項に記載の医療用接着剤。
生体組織の接着に使用される請求項１～６のいずれか１項に記載の医療用接着剤。
前記生体組織が、血管、神経、心臓、呼吸器及び消化器からなる群から選ばれる少なくとも１種の組織である請求項７に記載の医療用接着剤。