JP6326601B2 - 皮膚更新のためのペプチド及び前記ペプチドを使用する方法 - Google Patents

Description

本願は、その全体を参照により本書に包含される米国出願第６１／７７９，６０１号（２０１３年３月１３日出願）に対して優先権を主張する。

技術分野
本発明は一般にヒト皮膚の皮膚更新、健康な皮膚の維持、損傷皮膚の修復、創傷治癒、いずれのヒト皮膚の萎縮の治療、及び／又は細胞外基質成分の変化に関連した皮膚の及び粘膜の症状、障害、及び病気の治療に関わる。より詳細には、本発明は、例えばヒトにおけるコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸を包含する細胞外基質成分を刺激することにより老化皮膚の外観を改善するための、組成物及びこのような組成物を使用する方法に関わる。

ヒトの皮膚は、体全体に広がる複雑な器官である。身体の異なる部分において異なるタイプの皮膚が存在する。例えば顔面の皮膚は頭皮と異なり、さらに掌(手のひら)の皮膚は、手の甲の皮膚と異なる。皮膚のタイプは、ヒトの身体にわたり様々であり得るが、皮膚は通常２つの主要組織層からなる。表示（最も外側層）は複数の層からなる。真皮（coriumもしくはcutis veraとも呼ばれる）は、上の乳頭層と下の網状層とからなる。

ヒト表皮は、主としてケラチノサイトからなるが、メラノサイト及びランゲルハンス細胞を包含する他のタイプの細胞をも含有する。これらの細胞田ぷのそれぞれは、これらに特有の機能を介して、皮膚によって果たされる必要不可欠な役割に貢献する。

真皮は、表皮のためにソリッドなサポートを提供する。それは、それの支持細胞層でもある。真皮は、主として線維芽細胞からなるが、白血球，マスト細胞もしくは組織マクロファージもまた存在する。真皮の無細胞部分（即ち細胞と細胞との間）を、細胞外基質と称する。皮膚の細胞外基質は、様々な細胞外成分、例えばタンパク質、特にコラーゲン遷移及びエラスチンからなる。皮膚のその他の細胞外基質成分は、グリコサミノグリカン（例えばヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，デルマタン硫酸，ケラタン硫酸，ヘパラン硫酸，等），プロテオグリカン（例えば、フィブロモジュリン，デコリン，バイグリカン，ペルレカン，ヘパラン硫酸プロテオグリカン２，アグリン，バーシカン，アグリカン，ルミカン，コラーゲンタイプＩＸ，コラーゲンタイプＸＩＩ，コラーゲンタイプＸＩＶ，テスティカン１，テスティカン２，等）及び様々な糖タンパク質（例えばフィブリリン１，トロンボスポンジン−１及びトロンボスポンジン−２，テネイシン−Ｃ及びテネイシン−Ｘ，オステオポンチン，フィブロネクチン，ラミニン−５及びラミニン−６，ビトロネクチン，等）を包含する。これらの細胞外成分は、真皮線維芽細胞により合成され、真皮線維芽細胞を、真皮の構造アセンブリにおける主要な構成成分にする。

細胞外基質は、形態学的に多様な構造実体からなる高度に異質なアマルガムである。細胞表面レセプタ及び可溶性成長因子と相互作用することにより細胞挙動を調整することに加えて、それは組織化し、個々の組織に構造的統合性を与える。細胞外基質の成分における機能不全及び変化は、従って組織統合性及び細胞性能のいずれも干渉し得る。ヒトにおける皮膚及び粘膜の細胞外基質の成分における機能不全及び変化は、皮膚老化，皮膚萎縮，損傷皮膚，創傷皮膚，外陰部及び膣の萎縮（外陰膣萎縮），又は細胞外基質成分における変化と関連した皮膚及び粘膜のいずれか他の状態、障害及び疾患をもたらし得る。

従って当該技術において、老化、損傷、創傷、萎縮性皮膚及び外陰部及び膣の萎縮において、又は細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜のいずれか他の状態、障害及び疾患において変化する細胞外基質成分を包含する、かなり多数の細胞外基質成分のレベルを維持もしくは増加させる改善した活性を有する組成物が必要である。

本発明は、美容用途及び医薬用途のための新しいペプチド性化合物（即ちペプチド、例えばカルノシンペプチド化合物及びペプチド誘導体及び類似体)又はそれらの適切なペプチド性組合せ（即ちペプチド、ペプチド誘導体及び類似体の組み合わせ）を提供する。

特に、１以上の細胞外基質成分の生成を刺激する組成物（例えばコラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，コラーゲンＶＩ，コラーゲンＶＩＩ，コラーゲンＸＶＩ，エラスチン，ラミニン，ヒアルロン酸，フィブリリン，ヘパラン硫酸プロテオグリカン２，及び／もしくはそれらのいずれの組合せ）が本書で提供される。

例えば、このような組成物は、アミノ末端がアクリル化されているジペプチドカルノシンのリポアミノ酸誘導体を含有する。このリポアミノ酸誘導体は、オクタノイルカルノシン（本書では相互互換にＮ−オクタノイルカルノシンとも称する）を包含し得る（ただしそれに限定されない）。

オクタノイルカルノシンの化学構造は以下の通り：
（式Ｉ） オクタノイルカルノシン（Ｎ−オクタノイル−β−アラニル−ヒスチジン）

オクタノイルカルノシンは、カルノシンと、構造及び生物学的特性において異なる。カルノシンの化学構造は以下の通り：
（式ＩＩ） カルノシン（β−アラニル−ヒスチジン）

オクタノイルカルノシンはカルノシンのリポアミノ酸誘導体である。オクタノイルカルノシンは天然起源ではない。むしろオクタノイルカルノシンは、ジペプチドカルノシンのアミノ末端（−ＮＨ_２）は、オクタノイル基を形成するため、アクリル化剤で変更された、化学変性されたカルノシンである。顕著に異なる生理化学的特性（例えば、分子量，拡散率，水溶性，親油性，オクタノール−水分配係数，Ｈ−結合形成，等）、化学特性（例えば、化学反応物質に対する化学反応性，化学的安定性，自発加水分解，カルノシナーゼによる変換，等）、代謝安定性（即ちタンパク質分解及び／もしくは酵素的分解），及び生物学的特性（例えば、コラーゲンＩ及びコラーゲンＩＩＩを包含する（ただしこれらに限定されない）細胞外基質成分の刺激；異なる酵素反応速度論，細胞表面もしくは核内受容体への異なる親和性，及び／又は細胞膜もしくは他の生理的バリアを貫通する増加した拡散性に関連するかどうか）を提供する。

例えば，カルノシンよりも高親油性であると（即ち、高いオクタノール−水分配係数）、オクタノイルカルノシンに哺乳類皮膚を貫通する高い透過性を、従ってカルノシンよりも高い潜在能力を提供する。例えば、カルノシンよりも分解に対して高抵抗性であると（即ち高代謝安定性）、オクタノイルカルノシンに、カルノシンよりもより長く且つ維持された潜在能力を提供する。例えば、カルノシンのリポアミノ酸誘導体であると、オクタノイルカルノシンに、カルノシンと比べて、コラーゲンＩ及びコラーゲンＩＩＩを包含する（ただしこれらに限定されない）細胞外基質成分の形成を異なるように且つより効果的に刺激するため、新規且つ意外な生物学的特性を提供する。

本発明の組成物は、１以上のキャリア，賦形剤，及び／又は局所投与及び／もしくは皮下投与に好適な追加の成分をさらに包含してよい。

本発明の組成物は、皮膚及び／もしくは粘膜の一般的状態を改善し，皮膚を若返らせ，損傷皮膚もしくは粘膜を治療し，外陰膣萎縮を包含する萎縮性組織を改善し、及び／又はヒトにおける細胞外基質成分における変化と関連した皮膚及び粘膜の他の状態，障害及び疾患を治療することが可能である。

より具体的には、本発明は、コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，コラーゲンＶＩ，コラーゲンＶＩＩ，コラーゲンＸＶＩ，エラスチン，ラミニン，ヒアルロナンシンターゼ２，フィブリリン１，ヘパラン硫酸プロテオグリカン，及び／もしくはヒアルロン酸（又はそれらの組合せ）の形成の刺激為に使用されるのに十分効果的であるペプチド性組成物、又はその適当な組み合わせを提供する。そのような組成物は、特にヒトにおける細胞外基質成分における変化と関連した皮膚及び粘膜の状態、障害及び／もしくは疾患の治療のために使用され得る。

さらにより具体的には、本発明の組成物は、皮膚老化に主として関連した１以上の細胞外基質成分（例えばコラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，エラスチン，ヒアルロン酸，及び／もしくはそれらのいずれの組合せ）の形成を刺激する。このような組成物は、ヒトにおける皮膚老化の治療のために特に使用され得る。

さらに重要なこととして、本発明の組成物は、コラーゲンＩの形成よりも高い程度まで、コラーゲンＩＩＩの形成を刺激する。コラーゲンＩＩＩ及び／又はコラーゲンＩ形成の程度の決定は、十分に当業者のルーチンレベル以内である。これら組成物は、コラーゲンＩＩＩの形成を刺激するので、これらは特に創傷皮膚もしくは損傷皮膚の治療のために使用され得る。

本発明の組成物のいずれかは、１以上の追加の活性成分をさらに含有し得る。その場合、全活性成分の組合せは、ヒアルロン酸の形成を刺激する。非限定的例としては、１以上の追加の活性成分は、トリペプチド，テトラペプチド，及び／又はそれらのいずれの組合せであり得る。具体的には、組成物は、トリペプチドＧＨＫのリポアミノ酸誘導体（Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ），及びテトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と併用した、オクタノイルカルノシンを包含し得る。これらの組成物（又はその適当な組み合わせ）は、ヒアルロン酸の形成を刺激するので、これらは、創傷皮膚もしくは損傷皮膚，萎縮性皮膚及び粘膜，及び外陰膣萎縮の治療のために特に使用され得る。

当該技術において認知されておらず、且つ意外なことに、ジペプチドカルノシンのリポアミノ酸誘導体，Ｎ−オクタノイルカルノシンを含有する組成物は、細胞外基質成分（例えばコラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，コラーゲンＶＩ，コラーゲンＶＩＩ，コラーゲンＸＶＩ，エラスチン，ラミニン，ヒアルロン酸，フィブリリン，及び／もしくはヘパラン硫酸プロテオグリカン２）の形成を刺激することが分かった。事実、オクタノイルカルノシンを含有する組成物は、主として皮膚老化に関連した細胞外基質成分の形成を刺激する（即ちコラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶＩＩ，エラスチン及び／又はヒアルロン酸）。

その上さらに、当該技術において認知されておらず且つ意外なことに、オクタノイルカルノシンを含有する組成物は、コラーゲンＩよりも顕著に多いコラーゲンＩＩＩの形成を刺激する。さらに、選択された追加のトリペプチドとテトラペプチドとを組み合わせた、オクタノイルカルノシンを含有する組成物は、相乗的にヒアルロン酸の形成を刺激する。

本書に記載された組成物のいずれかは、ヒトにおける皮膚，老化皮膚，損傷皮膚， 美容及び／もしくは皮膚科処置後の皮膚，萎縮性皮膚，創傷皮膚，外陰部，膣，萎縮性外陰部，萎縮性膣への，及び／又は１以上の細胞外基質成分における変化に関連した皮膚及び粘膜への局所投与に適当であり得る。さらにいくつかの場合において、これらの組成物は、ヒトにおける皮下投与に適当であり得る。

オクタノイルカルノシン，選択されたトリペプチド，及び選択されたテトラペプチドの組合せを含有する本発明による組成物は、皮膚もしくは粘膜における細胞外基質成分の形成を、活性成分のいずれか１もしくは２だけよりも大きい程度まで刺激する。例えばこれらの成分の組合せは、相乗的結果を生成する。

本発明は、少なくともオクタノイルカルノシンを含有する組成物を提供する。任意には、組成物は、オクタノイルカルノシン及び局所適用及び／もしくは皮下適用に好適な少なくとも１のさらなる物質（例えば許容可能なキャリア及び／もしくは賦形剤）を含有し得る。

本発明は、少なくとも（オクタノイルカルノシン以外の）カルノシンのＮ−アシル誘導体，オクタノイルカルノシンのエステル，カルノシンのエステル，及び／もしくはそれらのいずれの組合せを含有する組成物をさらに提供する。当業者は、本書に記載された組成物のいずれかは、オクタノイルカルノシン，カルノシンのいずれか他のＮ−アシル誘導体，オクタノイルカルノシンのエステル，カルノシンのエステル，及び／もしくはそれらのいずれの組合せを包含し得ると認める。これらの化合物は、本書においてまとめて「オクタノイルカルノシンの誘導体」もしくは「オクタノイルカルノシン誘導体」と称する。本発明の組成物において使用され得る好適なオクタノイルカルノシン誘導体の構造は、以下の通り：
（式ＩＩＩ） カルノシン誘導体

式中、Ｒ_１は、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和であり得る炭素含有側鎖であり；且つヘテロ原子（例えば硫黄原子（Ｓ），酸素原子（Ｏ），窒素原子（Ｎ），リン原子（Ｐ），及び／又はハロゲン原子（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を含有し得る；及び

式中、Ｒ_２は、プロトン原子（Ｈ）、又は直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和であり得る炭素含有側鎖のいずれかであり；且つヘテロ原子（例えば硫黄原子（Ｓ），酸素原子（Ｏ），窒素原子（Ｎ），リン原子（Ｐ），及び／又はハロゲン原子（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を含有し得る

好ましくは、Ｒ_１基は、直鎖、飽和炭素含有側鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３である（ｎは０乃至１８の整数である）。好ましくは、Ｒ_２基は、Ｈ、又は直鎖、飽和炭素含有側鎖−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３である（ｍは０乃至１９の整数である）。

例えばオクタノイルカルノシンの場合、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３であり、且つＲ_２はＨである。オクタノイルカルノシンは、本発明の組成物及び方法における使用のための最も好ましいカルノシンの誘導体である。

トリペプチドＧＨＫのリポアミノ酸誘導体，Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ（本書において相互互換的にパルミトイル−ＧＨＫとも称する）と；テトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とを併用した、少なくともオクタノイルカルノシンを含有する組成物がまた提供される。より具体的には、パルミトイル−ＧＨＫ，ＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と，局所適用に適した少なくとも１の追加の物質（例えばキャリア及び／もしくは賦形剤）とを併用した、オクタノイルカルノシンを含有する組成物がまた提供される。

本発明は、パルミトイル−ＧＨＫ，パルミトイル−ＧＨＫ以外のＧＨＫのＮ−アシル誘導体，及び／もしくはパルミトイル−ＧＨＫのエステル誘導体；及びＧＥＫＧ，ＧＥＫＧのＮ−アシル誘導体，ＧＥＫＧのエステル誘導体，及び／もしくはＮ−アシルＧＥＫＧエステルを併用した、少なくともオクタノイルカルノシン，オクタノイルカルノシン以外のカルノシンのＮ−アシル誘導体，オクタノイルカルノシンのエステル，及び／もしくはカルノシンのエステルを含有する組成物をも提供する。

当業者は、本書に記載された組成物のいずれかは、パルミトイル−ＧＨＫ， パルミトイル−ＧＨＫ以外のＧＨＫのＮ−アシル誘導体，パルミトイル−ＧＨＫのエステル誘導体，及び／もしくはそれらのいずれの組合せを包含し得ると認める。これらの化合物は、本書においてまとめて（且つ相互互換的に）「パルミトイル−ＧＨＫの誘導体」もしくは「パルミトイル−ＧＨＫ誘導体」と称する。

同様に、当業者は、本書に記載された組成物のいずれかは、ＧＥＫＧ，ＧＥＫＧのＮ−アシル誘導体，ＧＥＫＧのエステル誘導体，Ｎ−アシルＧＥＫＧのエステル誘導体，及び／もしくはそれらのいずれの組合せを包含し得るとも認める。これらの化合物は、本書においてまとめて（且つ相互互換的に）「ＧＥＫＧの誘導体」もしくは「ＧＥＫＧ誘導体」と称する。

加えて、当業者は、本書に記載された組成物のいずれかは、本発明による環状ジ−，トリ，及び／もしくはテトラペプチドを包含し得るとも認める。環状ペプチドは、ジスルフィド（ジスルフィド結合環化）、ランチオニン、ジカルバ、ヒドラジンもしくはラクタム架橋を介して、ペプチドの側鎖を又はペプチドシーケンスの末端を結合すること（ヘッドとテイル；Ｎ−主鎖とＮ−主鎖;末端とＮ―主鎖；末端と側鎖；側鎖とＮ−主鎖；側鎖と側鎖）により得られる。

本書に記載された組成物のいずれかは、本発明によるジ−，トリ，及び／もしくはテトラペプチドをも包含し得る。天然アミノ酸残基が、非天然アミノ酸（Ｄ−配置）， ａｎ Ｎ−メチルアミノ−α−アミノ酸，非タンパク新生(non-proteogenic)束縛アミノ酸，もしくはβ−アミノ酸をも包含し得る。

当業者は、本書に記載された組成物のいずれかは、本発明によるジ−，トリ，及び／もしくはテトラペプチドをも包含し得るとも認める。但し、２つのアミノ酸の間のアミド結合は、ＮＨ−アミドアルキル化により置換されるか；又はＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０１０， １５， ４０−５６，もしくは当該技術における他の公知文献にさらに記載された通りである

よって本発明は、例えば局所適用及び／もしくは皮下適用に好適な、許容可能なキャリア及び／もしくは賦形剤を包含し得る１以上の追加の物質を組み合わせて配合されたオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物に関わる。任意には、本書に記載された組成物のいずれかは、生物活性を有する１以上の追加の物質をも包含してよい。

一態様において、本発明は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有、パルミトイル−ＧＨＫ（又は１以上のその誘導体）とＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）とを併用し（重量比４：１：５で）、例えば，局所適用及び／もしくは賦形剤に好適なキャリア及び／もしくは賦形剤を包含し得る１以上の追加の物質を併用して配合された組成物を提供する。任意には、このような組成物は、生物活性を有する１以上の追加の物質をも包含してよい。

好ましくは，本発明の組成物は、少なくともオクタノイルカルノシンと，パルミトイル−ＧＨＫと，ＧＥＫＧとを重量比４：１：５で含有する。しかしながら、当業者は、他の比率の活性成分が使用され得ること、及び適当な重量比の決定はルーチンで決定され得ることを認識する。

さらに、本書に記載された組成物のいずれかは、組成物内のオクタノイルカルノシンの溶解度に依存して約０．０００１％乃至１０重量％のオクタノイルカルノシンを包含し得る。このような組成物は、組成物内のオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，及びＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）の溶解度に依存して、オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，及びＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）を重量比約４：１：５で含有してもよい。

例えば本発明によるいくつかの組成物は、約０．００４重量％のオクタノイルカルノシンと；約０．００１重量％のパルミトイル−ＧＨＫと，約０．００５重量％のＧＥＫＧとを、
ヒトにおける皮膚，老化皮膚，損傷皮膚，美容及び／もしくは皮膚科処置後の皮膚，創傷皮膚，萎縮性皮膚，萎縮性粘膜，萎縮性外陰部，萎縮性膣への局所投与，及び／又は細胞外基質成分における変化と関連した皮膚及び粘膜に好適な１以上の許容可能なキャリアもしくは賦形剤と共に含有する。 ａ

組み合わせ組成物は、生体分子の生成を刺激するのに対し、オクタノイルカルノシン，トリペプチドパルミトイル−ＧＨＫ，もしくはテトラペプチドＧＥＫＧ（又はそのいずれかの誘導体）のいずれかのみの適用は、刺激しないか、又は組み合わせよりも顕著に少ない程度（例えば、量）で生成を刺激する。あるいは（もしくはさらに）、組み合わせ組成物は、個別に添加もしくは投与した場合、ペプチドから達成されるものよりも大きい程度の生体分子の生成を刺激する。実際に、本発明のある好ましい態様において、オクタノイルカルノシンと，トリペプチドと，テトラペプチド（又はそのいずれかの誘導体）との組み合わせは、相乗作用の結果をもたらす。

また本書において、１以上の医薬的に及び／もしくは美容的に許容可能なキャリアと共に、本発明の組成物のいずれかを含有する医薬的及び／もしくは美容的組成物及び／もしくは配合物が提供される。これらの医薬的及び／もしくは美容的組成物及び／もしくは配合物において、組成物は、オクタノイルカルノシンと、トリペプチドＧＨＫのリポアミノ酸誘導体（即ちＮ−パルミトイル−ＧＨＫ）と、テトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）との組合せを含有してよい。非限定的例としては、組成物及び／もしくは配合物のこれらの成分は、重量比４：１：５で存在してよい。

本発明は、１以上の容器内に本発明の医薬的及び／もしくは美容的組成物及び／もしくは配合物を収容するキットをさらに提供する。

本発明の組成物は、皮膚の若返り又は老化皮膚の外観を改善するのに特に好適である。加えて、これらの組成物は、健康な皮膚を維持すること，損傷皮膚を修復すること、美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復を増強すること、傷痕のない創傷治癒を包含する創傷治癒，外陰膣萎縮を包含するいずれのヒト組織の萎縮を治療すること，並びに細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態，障害及び疾患にも使用され得る。

皮膚の若返りのためのこれらの組成物は、老化皮膚の外観を改善すること、健康な皮膚を維持すること，損傷皮膚の修復，美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復を増強すること、傷痕のない創傷治癒を包含する創傷治癒，外陰膣萎縮を包含するいずれのヒト組織の萎縮の治療、並びに 細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態及び／もしくは障害及び疾患に使用され得る。

本発明のある態様は、健康な皮膚を維持すること，皮膚の若返り、美容及び皮膚科処置後の皮膚，創傷治癒，外陰膣萎縮を包含するいずれのヒト組織の萎縮の治療，及び／又は細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態，障害及び疾患を包含する（ただしこれらに限定されない）損傷皮膚の修復のため、化粧品，パーソナルケアプロダクト，女性用ケアプロダクト，衛生プロダクト，皮膚科プロダクト，医薬製剤，もしくは医薬品を作成するための、このような組成物の使用にも関わる。

これは、このような処置を必要とするヒトの皮膚若しくは粘膜への組成物を局所適用することにより達成される。若干の限られた場合において、これは、このような処置を必要とするヒトにおける本発明の組成物の皮下投与により達成され得る。

本発明のある態様は、ヒト皮膚の状態と外観とを改善するため、及び老化の目に見える徴候を予防及び／もしくは減らすため、及び／又は 美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復を増強するため、並びに創傷治癒を強化するため，外陰膣萎縮を包含するいずれのヒト組織の萎縮を減らすため、及び細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態，障害及び疾患を改善するため、このような組成物を使用する方法にも関わる。これらの方法は、一般に、必要ならば、目的に手最も適合する量及び頻度で罹患皮膚もしくは罹患粘膜に組成物を局所適用するステップを有する。発症を予防、遅延させる、又は皮膚のもしくは粘膜の状態、障害もしくは疾患を治療する方法もまた考えられる。

さらに本発明は、医薬品を製造するため、医薬における活性物質として（即ち、活性医薬成分）、オクタノイルカルノシン（もしくはそのいずれの誘導体），又はオクタノイルカルノシンとのいずれのペプチド組み合わせ物（もしくはそのいずれの誘導体）の使用にも関わる。

ペプチドオクタノイルカルノシン（もしくはそのいずれの誘導体）及びそのペプチド組み合わせを使用することについての追加の利点の中には、当該ペプチドは、本書で述べた特定の効能(indications)のために通常使用される薬剤と比べて毒性が少ないこと、及び当該ペプチドは副作用が少なく、細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の状態、障害及び疾患の長期間の治療に使用でき、且つ局所適用に好適な組成物として容易に投与され得ることがある。さらに無毒もしくは無害なペプチド分解生成物が形成される。

さらに、ジ−，トリ−，及びテトラペプチドは小さく（例えば、たったの２乃至４のアミノ酸を含有する）、従って、免疫原生になり、アレルギー反応を起こし得る大きいペプチド（即ち、５以上のアミノ酸を含有するペプチド）と比べて、免疫原性でないもしくは少ない免疫原性である利点を有する。このことは、ジペプチドオクタノイルカルノシン，トリペプチドパルミトイル−ＧＨＫ及び／又はテトラペプチドＧＥＫＧ（もしくはそのいずれのジ−，トリ−，及びテトラ−ペプチド誘導体）をヒト使用へ特に好適にする。

また、ジ−，トリ−，及びテトラペプチドは、５以上のアミノ酸からなるペプチドよりも低い分子量（グラム／モル）を有し、このことは、大きいペプチドよりも小さい分子体積を有するジ−，トリ−，及びテトラペプチドを提供し、ジ−，トリ−，及びテトラペプチドより良く（即ち、速く、より大きな範囲に）吸収され、かつ皮膚、粘膜(mucous membranes)、細胞膜、及び／もしくは他の生理的バリアに浸透する。よって、ジペプチドオクタノイルカルノシン、トリペプチドパルミトイル−ＧＨＫ及び／又はテトラペプチドＧＥＫＧ（又はそのいずれのジ−，トリ−，及び／もしくはテトラ−ペプチド誘導体）は、特に局所適用に好適である。

特に，本発明によるオクタノイルカルノシン（もしくはそのいずれの誘導体）、又はパルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ（もしくはそのいずれの誘導体）と共にその好ましい組み合わせの繰り返し局所適用は、本書に記載された利点及び品質、並びにルーチンで決定され得るその他ものを提供し得る。非限定的例としては、これらの利点は、（若干の場合において、且つ特定の好ましい組み合わせにより）
ヒト皮膚における老化の目に見える徴候（例えば細い線条（ｆｉｎｅ ｌｉｎｅｓ），皺，皮下脂肪，拡大した毛穴，肌荒れ（ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ），乾燥，弾力性の消失，ボリュームの消失）を改善する、
（妊娠，外傷(trauma)もしくは他の影響により生じた）その他の皮膚のきめの欠陥、例えばストレッチマークを改善する、
目の下のたるみ（「はれぼったい目」とも称する）を減らす、
（皮膚が薄くなること、不十分な血液循環及びたるんだ組織に起因する）（目の下の）くまを減らす、
しかも、外陰膣萎縮を包含する萎縮性皮膚及び粘膜の重症度を減らす
能力を包含する。さらに、これらの組成物のいくつかは、創傷治癒及び組織再生において利益を有することが発見された。

皮膚もしくは粘膜の症状、状態、障害、もしくは疾患を治療，緩和，もしくは改善する方法が、本書で提供される。前記症状、状態、障害、もしくは疾患は、細胞外基質成分における変化に関連する。当該方法は、その必要があるヒト（例えば患者）に対して、本発明の組成物及び／もしくは配合物のいずれかの有効量を投与するステップを有する。例えば当該方法において、細胞外基質成分における変化と関連した皮膚もしくは粘膜の症状、状態、障害、もしくは疾患は、創傷，老化，老化関連生涯及び疾患，いずれのヒト組織の萎縮，外陰部組織の障害及び疾患，膣組織の障害及び疾患，及び／もしくはそれらのいずれの組合せからなるグループから選択される。

いくつかの例において、創傷の治療，緩和，もしくは改善は、傷跡のない創傷治癒をもたらす。他の例において、いずれのヒト組織の萎縮の治療，緩和，もしくは改善は、外陰膣萎縮の治療を有する。他の例において、細胞外基質成分における変化と関連した皮膚及び粘膜の治療，緩和，もしくは改善は、外陰部痛，硬化性苔癬，外陰部扁平苔癬，びらん性扁平苔癬，外陰部湿疹，外陰部慢性単純性苔癬，外陰部の潰瘍，ベーチェット病，外陰部上皮内腫瘍，及び／もしくはそれらのいずれかの組合せの治療を有する。

本書で記載された方法のいずれかは、患者に対する本書に記載された組成物及び／もしくは配合物のいずれかの繰り返し局所投与を有してよい。非限定的例としては、組成物及び／もしくは配合物は、少なくとも３０日間１日に少なくとも１回もしくは２回患者に投与されてよい。

あるいは、本書で記載された方法のいずれかは、患者に対する本書に記載された組成物及び／もしくは配合物のいずれかの繰り返し皮下投与を有してよい。非限定的例としては、組成物及び／もしくは配合物は、少なくとも３０日間１日に少なくとも１回もしくは２回患者に投与されてよい。

当業者は、本発明の組成物及び／もしくは配合物のいずれかの投与は、細い線条，皺，拡大した毛穴，肌荒れ，乾燥，弾力性の消失，ボリュームの消失，萎縮性皮膚，萎縮性外陰部，萎縮性膣，ストレッチマーク，はれぼったい目，皮膚が薄くなることに起因する（目の下の）くま，不十分な血液循環に起因する（目の下の）くま及びたるんだ組織，及びそれらのいずれの組合せからなるグループから選択される、細胞外基質成分における変化に関連した老化の目に見える１以上の徴候を治療，緩和，もしくは改善することを認識するであろう。

当業者は、本発明の組成物及び／もしくは配合物のいずれかの投与は、老化と関連しない細胞外基質成分における変化と関連し、且つ創傷皮膚，美容及び皮膚科処置後の損傷皮膚，老化以外の他の原因による皮膚及び粘膜の萎縮（例えば、情動ストレス，経口避妊薬の使用，アロマターゼ阻害剤の使用，手術による，等）のグループから選択された、ヒトにおける皮膚及び粘膜の状態，障害及び疾患を、老化と関連しない細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態，及び／もしくは障害及び疾患の場合に、治療，緩和，もしくは改善することをさらに認識するであろう。

その必要がある患者に対して、有効量の本発明の組成物及び／もしくは配合物のいずれかを投与するステップを有する、皮膚の外観を改善もしくは若返りさせる方法もまた提供される。非限定的例としては，組成物及び／もしくは配合物は、化粧品，パーソナルケアプロダクト，女性用ケアプロダクト， 衛生プロダクト，皮膚科プロダクト，医薬製剤，医薬品，もしくはこれらのいずれかの組合せの形態で患者に投与される。このような組成物及び／もしくは配合物は、患者の皮膚もしくは粘膜に対し局所的に及び／又は患者に対し皮下に投与される。

本発明は、健康な皮膚を維持する、又は皮膚の老化を予防、改善もしくは遅延させる方法をも提供する。当該方法は、その必要がある患者に対して、有効量の本書に記載された組成物及び／もしくは配合物のいずれかを投与するステップを有する。例えば組成物及び／もしくは配合物は、化粧品，パーソナルケアプロダクト，女性用ケアプロダクト，衛生プロダクト，皮膚科プロダクト，医薬製剤，医薬品，もしくはこれらのいずれかの組合せの形態で、患者に（即ち、皮膚若しくは粘膜に対し局所的に）投与されてよい。このような方法において、組成物及び／もしくは配合物の投与は、細い線条，皺，拡大した毛穴，肌荒れ，乾燥，弾力性の消失，ボリュームの消失，萎縮性皮膚，萎縮性外陰部，萎縮性膣，ストレッチマーク，はれぼったい目，皮膚が薄くなることに起因する（目の下の）くま，不十分な血液循環に起因する（目の下の）くま及びたるんだ組織からなるグループから選択される、老化の１以上の徴候の進展を予防、改善もしくは遅延させる。

別途定義されない限り、本書で使用された全技術及び科学用語は、本発明が属する技術において通常の知識を有する者により普通に理解されるのと同じ意味を有する。本書に記載されたものと類似もしくは同等の方法及び材料は、本発明の実施もしくは試験において使用され得るが、好適な方法及び材料は以下に記載される。全刊行物、特許出願、特許、及び本書で言及された他の参考文献は、それら全体の参照により含まれる。矛盾する場合、定義を包含する本明細書が、管理する。加えて、材料、方法、及び実施例は、説明目的だけであって、限定を意図しない。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかである。

固相合成による酢酸塩形態のオクタノイルカルノシン（オクタノイル−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ）の合成及び精製の１方法を概略的に表す。 固相合成による酢酸塩形態のパルミトイル−ＧＨＫ（パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ）の合成及び精製の１方法を概略的に表す。

発明の詳細な説明
本願発明は、以下の記載からよく理解できる。

発明の特定の特徴について参照される本明細書において、本明細書における発明の開示は、このような特定の特徴の適当な組み合わせ全てを包含する。本明細書に開示された実施形態は、例示目的であって、発明を限定しない。

本明細書で使用されるように、単数形「ａ」，「ａｎ」，及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別なことを述べていない限り、複数を包含する。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及びそれらの文法的同等物は、本明細書において、具体的に特定された特徴に加え、その他の特徴が任意に存在することを意味する。数字が後に続く用語「ａｔ ｌｅａｓｔ」は、本書においてその数字で始まる範囲の開始を意味する。

本明細書は、本書で参照された全文献、及び本明細書と同時に出願された又は本願と関連して以前に出願された全文献を参照により含み、本明細書と共に講習の閲覧に公開されているこのような文献を包含するが、それらに限定されない。本書で引用された全刊行物は、それら全体を参照することにより本書に含まれる。

明細書は、発明を特に指定し且つ明確に請求する請求項で終えているが、本発明は、以下の記載からよく理解されると思われる。文脈が別に示唆しない限り、用語「ｈａｖｉｎｇ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」は、オープンエンド型であると解釈されるべきである。

細胞外基質成分
コラーゲンは、体全体の多くの場所に生じる。今まで少なくとも２８タイプのコラーゲンが同定され、且つそのコラーゲンが表す多種多様な構造及び機能的特性を体全体に提供すると記載されてきた。５つの最も普通のタイプは、コラーゲンＩ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶである。しかしながら、体内におけるコラーゲンの９０％以上はタイプＩである。

ヒト皮膚において、コラーゲンタイプＩ及びＩＩＩは優勢なタイプのコラーゲンである。これらは、フィブリルとして存在し、且つ真皮の堅牢性及び強度の原因である。タイプＩコラーゲンは、成人皮膚内の優勢なコラーゲンであり、コラーゲン全容積の約８０％を構成し、皮膚に対し引張強さを提供する際、主要な役割を果たす。しかしながら、合計真皮コラーゲンの１０％程度を構成するタイプＩＩＩコラーゲンもまた、皮膚及び他の組織に追加の引張特性を与える際、決定的役割を果たすことが明らかである（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４， Ｓｕｐｐｌ． １， ２０００， Ｓ６０−Ｓ６９参照）。

構造的には、３個のコラーゲンポリペプチドが相互に螺旋状に巻き付き(wrapped around)、三重らせんコラーゲンＩもしくはＩＩＩ分子を形成する。これらの分子は、５本鎖ロープ状構造内にパックされ、各コラーゲン分子は、マイクロフィブリルを形成する次の分子に関して、４分の１食い違いにした（ｑｕａｒｔｅｒ−ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）。マイクロフィブリルは、次いで他のマイクロフィブリルに巻き付いてフィブリルを形成し、そのフィブリルは今度は他のフィブリルに巻き付いてより大きな繊維を生成する。

過去の組織学的及び超微細構造的アプローチを使用して、経時的に老化した皮膚が、両方のコラーゲンタイプＩ及びＩＩＩの減少した合成にはっきり表れることが十分に記載された。光老化に関して、Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ １９９３， ５８， ８４１−８４４）は、日光により損傷したヒト皮膚内のコラーゲン損失は、両タイプＩ及びＩＩＩコラーゲンの増大した分解によることを実証した。さらに、太陽に曝露された皮膚から誘導された線維芽細胞は、太陽から保護された皮膚由来の背細胞よりも低い割合のコラーゲンＩＩＩを合成することが示された（Ｊ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ． １９９５， ２７： ３３−３８参照）。

その他のコラーゲンタイプも皮膚内に存在し、それらのうち僅かなものが皮膚老化と共に変化すると記載された。例えば、基底膜を真皮マトリックスに定着させる原因となるコラーゲンＶＩＩは、老化と共に減少する（Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００８； １８： ２９７−３０２参照）。老化皮膚の追加の主要な形態的特徴の１つは、乳頭間突起の損失及び基底膜緻密層の重層化と共に、真皮表皮接点アウトラインの平坦化として、構造的に現れる変化した真皮表皮接点である。真皮表皮接点は、真皮と表皮との間の結合に関わるので、コラーゲンＶＩＩ減少の結果としての真皮表皮接点における老化関連変化は、機械的ストレスに対する皮膚抵抗性及び組織ホメオスタシスにおける機能的変化を必然的に伴う。これは、皺形成に貢献するかもしれない。

コラーゲンＶは、多様な分子形態へと集合する。研究は、マトリックス組織及び安定性において重要であるが異なった(distinct)役割を有する異なるサブタイプとして皮膚内に発現されることを示した（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１２， １３２： １８４１−１８４９参照）。一方、コラーゲンＶは、古典的なエーラス・ダンロス症候群のほとんどの場合において欠陥生成物である。エーラス・ダンロス症候群は、皮膚脆弱性及び異常な創傷治癒を典型的に特徴とする細胞外基質成分障害であり、皮膚老化により顕著に変化するようには見えない。

さらならうコラーゲンタイプ（例えばコラーゲンＶＩ，ＸＩＶ及びＸＶＩ）は、コラーゲンリッチな真皮内でも発現される。これらのコラーゲンの構造的特徴は現在十分に特徴化されているが、それらの機能は依然として殆どわかりにくいままである。

コラーゲンのｉｎ ｖｉｖｏ製造は、コラーゲン生合成経路のアクティベーションを必要とする。それにより細胞核内の転写は、ｍＲＮＡからの翻訳を介したポリペプチド合成、ポリペプチドを、細胞質内のプロコラーゲン三重らせんへと組織化すること、細胞からのプロコラーゲンの分泌、及び次いで開裂反応、フィブリルアセンブリ、及び細胞外での架橋を促進する。分泌顆粒内に貯蔵され、及び次いで要求に応じて細胞から分泌される多くのタンパク質と異なり、コラーゲンは継続的に分泌される。

コラーゲン及びエラスチン及びヒアルロン酸を包含する（ただしこれらに限定されない）細胞外基質の他の成分の含有量及び構造における変更は、老化したヒト皮膚に特有である。

エラスチンは、脊椎動物の細胞外基質の不可欠な（ｖｉｔａｌ）成分であり、弾力性及び引張強さを包含する特別な特性を、皮膚を包含する多くの組織及び器官に与える。成熟したエラスチンは不溶性であり、極めて永続的なタンパク質であって、殆どターンオーバーを受けないが、プロテアーゼへの持続的な曝露は、不可逆性且つ深刻なダメージをもたらし、及び従って弾性繊維ネットワークの機能的損失をもたらす。一般に、エラスチン含有量は、日光に曝露されなかった皮膚（即ち臀部）における年齢と共に減少した（即ち、エラスチン含有量は、５０歳と７０歳との間において約４４％だけ減少した）。同様の現象は、ひどく日光に曝露された皮膚（即ち顔面）において見られた（即ち、エラスチン５０歳と７０歳との間において約３１％だけ減少した）。興味深いことに、適度に日光に曝露されたエリア（即ち前腕）におけるエラスチン含有量は、老化の間有意に変化しなかった。この現象は、エラスチン線維におけるリゾチームのＵＶ−誘発堆積により少なくとも部分的に制御されているように見える年齢により誘発されたエラスチン減少と太陽に依存したエラスチン増加との組み合わせにより説明されるに違いない（ＪＥＡＤＶ ２００６， ２０， ９８０−９８７参照）。

フィブリリン（例えばフィブリリン１）、糸状のマイクロフィブリルへと自己重合する、細胞外基質の遍在する糖タンパク質である。マイクロフィブリルにおいて、個々の分子は、縦方向ヘッドトゥーテール(ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ)アレイへ組織化され、且つ同様に水平に結びつく（Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｐａｉｒ ２０１０， ３， ２４参照）。フィブリリンマイクロフィブリルは、さらにトロポエラスチン堆積及び／もしくは弾性繊維形成の際の架橋のための構造テンプレートとして働き得る。フィブリリンの具体的セグメントは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで多数の細胞外シグナル及び細胞表面分子（フィブロネクチン，フィビュリン，シンデカン及びインテグリンを包含する）と相互作用する。フィブリリンの多様な分子相互作用は、形態学的に異なるマクロアグリゲートのアセンブリをドライブすると思われる。該マクロアグリゲートは、個々の組織及び器官に構造的一体性を付与する（構造的役割）のに貢献し、且つＴＧＦ−β及びＢＭＰ複合体(complexes)を構築的マトリックスに対して標的化し、該マトリックスは細胞の挙動を指令するのに貢献する(指令的役割)。ＴＧＦ−β及びＢＭＰは、細胞内外、及び再秒表面で作動するリレー及びサーボ機構の複雑なネットワークのコントロール下にある、細胞外基質代謝の有力なモジュレータである。よって、フィブリリンは、その他の細胞外基質成分の生成に必要な（例えばエラスチン及び弾性線維形成）、細胞外基質の重要な成分である。

ヒアルロン酸（ヒアルロナンとも呼ぶ）は、アニオン性、非硫酸塩グリコサミノグリカンである。それは非硫酸塩であり、且つその分子量（ｇ ｍｏｌ^−１）がしばしば数百万に達するほど非常に大きいので、ヒアルロン酸はグリコサミノグリカンの中でもユニークである。優勢な大容積分子として、ヒアルロン酸は皮膚の細胞外基質の主要な成分である。それは、構造、体積（該体積はヒアルロナン酸の優れた保水性と関連する）及び組織化（例えばイオン溶質及び栄養分の輸送を促進する）を提供するが、細胞増殖及び真皮内の移動にも顕著に貢献する。加えて、ヒアルロン酸の水取得特性を介して、それは皮膚の水和に貢献する。

グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，ヘパラン硫酸，デルマタン硫酸，ケラタン硫酸，等）及び特にヒアルロン酸は、創傷治癒及び組織再生に関与する皮膚の細胞外基質の主要な成分である。創傷治癒は、多くの正確に相互関連した段階を有し、適時に重複し、且つ組織一体性の修復をもたらす、ダイナミックな双方向プロセスである。治癒プロセスは、異なる細胞タイプ及び細胞外基質成分の相互作用に起因する組織傷害に対する、複雑かつ協調的な身体反応を反映する。ヒアルロナンは、細胞移動、細胞分化、及び増殖を刺激する、並びに織化及び代謝を制御することにより創傷治癒の各段階で重要な役割を果たす。グリコサミノグリカン及び特にヒアルロン酸は、皮膚老化にも関与する。

２０１０年にＲ． Ｓｔｅｒｎが要約したように（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ａｇｉｎｇ Ｓｋｉｎ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ （参照により本書に含まれる））、真皮ヒアルロン酸は、皮膚内の大抵のヒアルロン酸の原因となるが、表皮細胞（例えば、ケラチノサイト）も、ヒアルロン酸合成可能である。老化皮膚において観察された最も劇的な組織化学的変化は、表皮ヒアルロン酸Ａの激減である。１高齢者の皮膚において、ヒアルロン酸は真皮内に依然として存在するが、表皮のヒアルロン酸は完全に消失していた。老化によるこの急激な低下の理由は不明である。 Ｉｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｔｈａｔ 表皮ヒアルロン酸の合成は、その下にある真皮により影響される、それにより表皮ヒアルロン酸は、真皮ヒアルロン酸からの別々のコントロール下にあることを意味する、と記載された。

先のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ観察とは対照的に、研究は、ヒアルロン酸の合計レベルは、老化と共にヒト皮膚においてほぼ一定のままであることを立証する。しかしながら、主要な加齢性の変化は、ヒアルロン酸抽出率の付随損失と共に、ヒアルロン酸と組織構造との増大する結合活性(avidity)である。このような挿入されたヒアルロン酸は、減少した水を取り込む能力をもたらすかもしれない。その結果、減少したボリューム及び明らかに皮膚水分の損失をもたらす。年齢の関数としての皮膚におけるヒアルロン酸ポリマーのサイズの進行する損失もまた報告された。年齢の関数としてヒアルロン酸と組織との増大した結合は、コラーゲンの進行する架橋及び年齢と共にコラーゲン抽出率の絶え間ない損失に平行する。これらの減少のそれぞれは、老化皮膚を特徴づけるはっきりした脱水、萎縮及びボリュームの消失に貢献する。

皮膚老化における以外に、コラーゲンＩ及びＩＩＩは、瘢痕形成に関与する主要な細胞外基質成分でもある。瘢痕化は、身体内のいずれの組織もしくは器官に対する外傷(trauma)，傷害もしくは外科手術の後に生じる。このような瘢痕は、失われた正常組織を、圧倒的にコラーゲンタイプＩ及びＩＩＩ並びにフィブロネクチン及び若干の他の細胞外基質成分からなる細胞外基質で置き換える修復機構の結果である。瘢痕化は、不完全な組織再生を意味する。初期の哺乳類胚（例えば、ヒトにおける妊娠約２４週まで）における皮膚創傷は、瘢痕化の徴候もなく、且つ正常な皮膚構築の完全な原状回復と共に、完璧に治癒する一方、出生後の創傷は瘢痕と共に治癒する（Ｄａｎｇ Ｃ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ ２００３： ３０， １３−２３参照）。

胎児創傷及び出生後創傷におけるコラーゲン含有量と架橋パターンとの間に表現型の違いが存在する（Ｃｌｉｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ ２００３， ３０， １３−２３ ａｎｄ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ ２０１２， ２４， ３７１−３７８参照）。胎児創傷において、タイプＩＩＩコラーゲンは、網状ネットワーク内に急速に堆積され、無傷の皮膚と区別がつかなくなる。出生後においては、創傷内のタイプＩコラーゲンとタイプＩＩＩコラーゲンとの比率が増加する。同定されたコラーゲンの多くの異なるタイプについて、胎児皮膚は、大きな割合のタイプＩＩＩコラーゲンを含有することが知られる一方、成人皮膚は、圧倒的にタイプＩコラーゲンからなる。出生後創傷におけるタイプＩコラーゲンの優勢は、より多くの強度及び堅牢性を有する再生組織を提供する。妊娠後期の胎児創傷における初期の瘢痕形成は、より大きな線維間空間を有するより大きいコラーゲン線維を実証する。

加えて、胎児皮膚は、一般に成人皮膚よりも多いヒアルロン酸を含有する。さらに、瘢痕のない胎児創傷における細胞外基質のヒアルロン酸含有量は、成人創傷におけるよりも急速に増大する。胎児皮膚は成人皮膚よりも多くのヒアルロン酸を含有するので、複数の研究者は従って瘢痕の治癒におけるヒアルロン酸の役割をも提案した。過去十年にわたる知識の大きな増加にも関わらず、瘢痕のないの正確なメカニズムは不明のままである。

皮膚内の細胞外基質成分コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，エラスチン及びヒアルロン酸の重要性及びそれらの量を維持もしくは増大させることの重要性は、従って皮膚の墓帰り及び健康な皮膚を維持することにとって自明である。加えて、コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ及びヒアルロン酸は、瘢痕形成なしの創傷治癒及び損傷皮膚の修復において重要であると特に認識されてきた。

細胞外基質成分における変化と関連した条件
全ての用語、例えば「皮膚老化」，「皮膚老化の徴候」，「局所適用」， その他同種のものは、化粧品及びパーソナルケアプロダクトの開発、試験及びマーケティングの技術において、並びに皮膚老化のために表示された医薬用に（例えばトレチノインを有するクリーム）それらが一般的に且つ広く使用されるの意味で使用される。

皮膚老化は、その原因に依存して内因性老化ち外因性老化とに分類される。 内因性老化は、ヒトが年を取るにつれ、環境変化に関係なく、皮膚構造及び皮膚の生理的機能が劣化するプロセスである。外因性老化は、外的環境（例えば日光及び大気汚染物質）への持続的な曝露により生じる。特に、日光により生じた皮膚老化は、光老化と呼ばれる。太陽からの紫外（ＵＶ）線は、老化皮膚における生理的及び形態的変化の主要な原因である。

内因性皮膚老化が進行するにつれ、皮膚は乾燥し、且つ細い線条及び皺が形成され、これらは加齢と共により目に見えるようになり深くなる。さらに、表皮及び真皮の構造的及び機能的変化のため、皮膚はその弾力性を失い、垂れ下がっているように見える。真皮は薄くなり、はっきり見える皮下脂肪（例えば、ほうれい線）が加齢と共に形成される。成人の場合、１年ごとのコラーゲン損失の合計量は約１％であると推定される。加えて、コラーゲン線維の架橋が増大する間、残存コラーゲン線維は次第に太くなり、その結果、その溶解性，弾力性その他は減少する。さらに、エラスチン線維は太くなり、且つその架橋もまた増大する。さらに、真皮における線維芽細胞の増殖活性は、時間と共に減少し、老化線維芽細胞の新しいコラーゲン，エラスチン，ヒアルロン酸及び細胞外基質の別の成分を形成する（即ち合成する）能力もまた減少する。

太陽への連続曝露は、皮膚の外因性老化の主要な原因である。日光のＵＶ成分(特にＵＶＡ及びＵＶＢ)は、光老化と呼ばれるこのプロセスにおける主要原因物質であると一般に信じられている。「光老化」を起こすのに必要とされるＵＶ曝露の程度は、現在のところ不明であるが、ヒト皮膚において紅斑（発赤，普通は日焼けと記載される）を起こすのに十分な量が、所与のＵＶ光源からの「最低紅斑量」（ＭＥＤ）として定量化される。それにも拘らず、紅斑及び日焼け(tanning)を起こすレベルにおける日光ＵＶへの繰り返し曝露は、通常は光老化と関連している。

内因性老化した（即ち、経時的に老化した）皮膚の生理学と、光老化皮膚の生理学との間には違いが存在する。光老化した皮膚の皮革のような、しみだらけの、しばしば深く皺が寄っているのに比べて、経時的に老化した皮膚は、典型的には滑らかできずのない外観を維持する。光老化は、臨床的には、粗さ、皺、まだらの色素沈着、血色の悪さ、弛緩、毛細血管拡張症、黒子、紫斑病及び比較的簡単に打撲になること、萎縮、脱色領域、結局は前悪性の及び
最後には悪性新生物（即ち、細胞の異常増殖である新生物の結果としての組織の異常な塊）特徴とする。通常、光老化は、日光に一般的に曝露された皮膚（例えば、顔面、耳、頭皮の禿げた領域、首、デコルテ、前腕及び手）内に生じる。

光老化した及び経時的に老化したヒト皮膚の典型的外観は容易に識別できるが、最近のエビデンスは、経時的に老化した皮膚及びＵＶ照射された皮膚は、細胞外基質分解、減少したコラーゲン形成、及び皮膚の細胞外基質に対する改変もしくはダメージ（例えば、表皮真皮接点の下に存在するアモルファスエラスチン含有材料の蓄積）の原因となる、マトリックス−メタロプロテイナーゼ発現（例えば、コラゲナーゼ，ゼラチナーゼ）を促進する改変シグナル伝達経路を包含する重要な分子的特徴を共有することを示す。この分子メカニズムの一致は、ＵＶ照射がヒト皮膚における経時的老化プロセスの多くの重要な態様を促進することを示唆する。

さらに、閉経後の女性において、コラーゲン量及び皮膚の厚さは次第に減少し、それは、乾燥もしくは堅い皮膚の感じ(sensation)及び皮膚の細い線条及び皺の激増の原因となる。事実、皺の追加及び弾力性の消失において、皮膚の老化は、皮膚が薄くなること（萎縮と呼ばれる）及び遅延した創傷治癒にも関係している。これらの望ましくない加齢効果は、閉経後女性におけるエストロゲンレベル低下により悪化する（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１１， １２， ２９７−３１１参照）。エストロゲン（例えば１７−β−ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）は、ケラチノサイト増殖を刺激して、より厚い表皮，及びコラーゲン及びその他の細胞外基質成分の形成をもたらす。従って、エストロゲンプロダクトは、閉経によるエストロゲン低下による皮膚老化の予防及び治療に使用され得る。局所エストロゲンプロダクト及び全身的なエストロゲン置換療法は、閉経後の皮膚の若干の態様を改善すること示したが、長期間のエストロゲン治療は、顕著で有害な全身的な作用に関係していた（例えば乳がんの割合の増加及び心毒性イベント）。従って、閉経後の皮膚の治療のための安全で、効果的、非ホルモン選択肢の必要性が存在する。

さらに、外陰部−膣萎縮（外陰膣萎縮とも呼ばれる）は、閉経期の女性の別の共通の結果である（Ａｄｖ Ｎｕｒｓｅ Ｐｒａｃｔ ２０１０， １８， ３１−３２， ３４， ５５参照）。外陰膣萎縮は、乾燥、潤滑不足、ひりひりすること(rawness)、バーニング、刺激状態、炎症、萎縮性膣炎、及び痛みとして体験され得る不快感と共にしばしば顕在化する。これは、最終的には性機能不全をもたらし得る。今日、ホルモン療法は、外陰膣萎縮のためにアメリカ食品医薬品局により認可された唯一の治療である。医師及び女性の双方が、ホルモン（即ち、エストロゲン，エストロゲン＋プロゲスチン）治療の耐用性及び安全性プロファイルに関心を持っているのであるから、外陰部−膣萎縮の治療のための代替の非ホルモン性更年期療法が必要とされる。

外陰膣萎縮はしばしば閉経後に生じるが、授乳の間、乳がん治療の結果として、又は女性のエストロゲン生成が低下する他のいずれの時期においても進展し得る。さらに、最近のエビデンスは、経口避妊薬を摂取する女性（経口避妊薬は、特定の性ホルモン、例えばテストステロンの産生の低下を起こし得る）はまた、外陰膣萎縮を経験するかもしれないことを示す。（Ｓｅｘ Ｍｅｄ ２０１２， ９， ２２１３−２２２３； Ｓｅｘ Ｍｅｄ ２０１０， ７， １５８５−１５８７参照）。外陰膣萎縮は、外陰部痛として記載された症候群及び外陰部痛をもたらし得る。

外陰部痛は、外陰部領域を冒し、しばしば同定可能な原因もしくは目に見える病理なしに発生する疼痛症候群である。それは、外陰部もしくは膣感染まて皮膚病による未解明の外陰部の痛みを意味する。痛みは、外陰部痛の最も顕著な症状であり、陰唇及び膣の入口を包含する外陰部に生じるバーニング、刺すような痛み(stinging)、刺激状態もしくは鋭い痛みとして特徴づけられ得る。痛みは、コンスタントな、間欠的かもしれず、外陰部が触れたときにのみ起こるかもしれないが、外陰部痛は通常数か月から数年続くと定義される。外陰部痛の症状は、一か所において又は外陰部領域全体に生じるかもしれない。それは、性行為の間もしくは後に、タンポンを挿入したとき、又は外陰部に長期の圧力が適用されるとき（例えば座っているとき、自転車に乗るとき、乗馬の際）に生じ得る。外陰部痛のあるものは、原因が特定され得ない突発性である。外陰部痛(又は単に外陰部前庭炎)は、前庭領域へ局在化した外陰部痛である。それは、高度に局在化した「灼熱(burning)」タイプもしくは「切傷様(cutting)」タイプの痛みに関連する傾向にある。外陰部痛の痛みは、クリトリス内へ延長し得、これは陰核痛と称する。外陰部痛(vestibulodynia)は、閉経前の女性を冒す外陰部痛(vulvodynia)の最も普通のサブタイプである。その症候群は、婦人科のケアを求める女性の約１０％乃至１５％を冒しているとして、挙げられた。

さらに、外陰部痛を有する女性からの組織は、健康な女性と比較して、増大した上皮内ハイパー神経刺激伝達をもたらし得る、上皮下ヘパラナーゼ活性の顕著な増大を有することが示された。（Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２００８， ２７， １３６−１４１参照）。マスト細胞から脱顆粒したヘパラナーゼは、前庭ストローマ及び上皮基底膜を分解可能であり、従ってストローマ増殖及び神経線維の上皮内拡張を許す。ヘパラナーゼは、ヘパラン硫酸を分解するため細胞外基質内で作用する酵素である。ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン（これらは、皮膚の細胞外基質成分の他の例である）は、基底膜及び細胞表面の豊富な成分である。そこでヘパラン硫酸グリコサミノグリカンは、プロテオグリカン（主としてペルレカン，グリピカン及びシンデカン）を形成する特定のコアタンパク質と関連して存在する。これらは、多くの役割（例えば細胞増殖及び分化の調節、細胞基質間接着及びアセンブリ）を果たす。ヘパラン硫酸含有量は、皮膚老化の際に変更される（減少する）ことも示された。これは、ＵＶ−Ｂ照射により、主としてその分解酵素、ヘパラナーゼ （例えば、Ｈｐｓｅ−１）の増加した形成及び活性の結果である。（Ｊ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ， ２０１２， １０６． １０７−１１２参照）。ヘパラナーゼアクティベーション及びその結果のヘパラン硫酸の減少は、皺形成に関係する。（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍ ２０１０， １９， ９６５−９７２参照）。

従って、外陰部痛は、（ケラチン化表皮組織及び非ケラチン化表皮組織の両方からなる）外陰部の状態、障害及び疾患であり、細胞外基質成分における変化とも関連し得る。

外陰部硬化性苔癬（生殖器陰唇、会陰、肛門周囲領域を冒す慢性炎症性疾患）は、外陰部の細胞外基質成分における変化と関連した別の障害である。硬化性苔癬の病理組織は、細胞外基質組成における、及び特にプロテオグリカンの異常を示唆する。（Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ， ２０１２，２６， ２０７−２１２参照）。

外陰部硬化性苔癬は、閉経周期前後及び閉経後の女性に、顕著な不快感及び精神的苦痛をもたらす。細胞外基質成分における変化と関連したその他の外陰部障害は、外陰部扁平苔癬，びらん性扁平苔癬，外陰部湿疹，外陰部慢性単純性苔癬，外陰部の潰瘍，ベーチェット病，及び外陰部上皮内腫瘍．を包含する。

最後に、情動ストレス（参照 Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ ２００９， ２３， １０８９−１０９５），タバコの煙（参照 Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｙｍｐ Ｐｒｏｃ ２００９， １４， ５３−５５），大気汚染，及び特定の薬物療法（例えば副腎皮質ホルモン）（参照 Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９１， １６， ４１６−４１９）は、皮膚に対して有害作用を有し、コラーゲン及びその他の細胞外基質成分の変化をもたらす（例えば、減少した形成及び／もしくは増大した分解）ことも許容される。

細胞外成分の形成を刺激する化合物
細胞外基質成分の形成を刺激するペプチドを包含する多数の化合物が、科学文献、発行された特許、特許出願又は他のコミュニケーション(例えばこれら化合物のサプライヤからの専門的パンフレッｈ)において報告された。Ｆ． Ｇｏｒｏｈｈｕｉ ａｎｄ Ｈ．Ｉ． Ｍａｉｂａｃｈは、ｔｈｅ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ａｇｉｎｇにおけるチャピタ（２０１０， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（参照により含まれる））で、このような化合物の例、特にペプチドを開示する。

いろいろな理由から、ペプチドは細胞外基質成分の形成の刺激のために優先的に使用される。これらは、無毒、又は非ペプチド化合物よりも毒性が少なく、且つペプチドの無毒もしくは無害な分解生成物が形成される。よって、ペプチドは通常、副作用が少なく、細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の状態、障害及び疾患の長間の治療に使用できる。ジ−，トリ−，及びテトラペプチドは、この目的に特に適合している。なぜならこれらは、免疫原生になり、アレルギー反応を起こし得る大きいペプチドと比べて、免疫原性でないもしくは少ない免疫原性であるという利点を有するからだ。加えて、ジ−，トリ−，及びテトラペプチドは、それより大きなペプチドよりも低分子量であることが、これらがよりよく（即ち、より速く、より大量に）吸収され、且つ皮膚、粘膜(mucous membranes)、細胞膜、及び／もしくは他の生理的バリアに浸透することを可能にする。

さらに、天然抽出物 (例えば動物、植物もしくは野菜抽出物)と対照的に、 ペプチドは、定義され（例えば潜在的不純物が知られ、その含有量はペプチドプロダクトの明細以内である）再現性のある（例えば製造バッチから製造バッチまで）特性を有する高純度のもの（例えば９５％以上）が得られる。天然抽出物は、再現性のある方法では得られず、バッチからバッチまで変化する未知の不純物をしばしば含有し、局所適用には適さない化合物（これらは、感じやすい人々においては皮膚刺激状態もしくは鋭敏化を起こすため）を含有し得る。また、天然抽出物は、しばしば不安定であり、このような抽出物を含有する組成物の変色及び／もしくは匂いの変化を起こす。これは、天然抽出物を有する組成物（該天然抽出物は、細胞外基質成分の形成を刺激することが知られている）を、局所適用に有用でないものにする。

ペプチドの作用のメカニズムは、常に知られているとは限らない。細胞外基質成分の形成の刺激は、例えば皮膚の細胞外基質に対して作用するペプチドにより、特に分子の合成を促進することにより、それらの文かいを予防することにより、及び／又はレセプタに作用することにより得られるかもしれない。

例えば、特許出願ＷＯ２００７／１４６２６９は、アミノ酸配列モチーフ ＧｘｘＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）もしくはＰｘｘＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を特徴とするテトラペプチドを開示する。モチーフ中、Ｇ（グリシン）及びＰ（プロリン）残基は維持され、ｘは可変アミノ酸である。これら開示された配列は、培養の際、哺乳類細胞により培地内に放出された可溶性コラーゲンの分析用に設計された色素結合法により評価されたように、真皮線維芽細胞からのコラーゲンの産生を誘発する。単独もしくは組み合わせた開示されたペプチドのいくつかは、可溶性コラーゲンの合成を誘発するが、開示されたペプチドは、いずれの具体的タイプのコラーゲン（即ち、例えばコラーゲンＩ及び／もしくはＩＩＩ）の合成を誘発せず、又は他の細胞外基質成分の合成を誘発しない。

同様に、特許出願ＷＯ２００９／０６８３５１は、モチーフＧｘｘＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），ＰｘｘＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３），又はＰｘｘＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）を有するテトラペプチドを開示する。この出願で開示された好ましいペプチドは、ＧＥＰＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５），ＧＰＰＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６），ＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１），ＰＧＰＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７），及び／もしくはＰＫＥＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のグループから選択されたテトラペプチド；又はそれらのＮ−アシル誘導体である。単独もしくは組み合わせた開示されたペプチドのいくつかは、コラーゲンＩ（α１，もしくはα２），フィブロネクチン１，又はヒアルロン酸合成酵素１の合成誘発するが、開示されたペプチドは、コラーゲンＩＩＩ，ヒアルロン酸，もしくは他の細胞外基質成分の合成を誘発しない。

続く臨床研究において（参照Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１１， ２０， ６０２−６０４）、５０ｐｐｍ ＧＥＫＧを含有する水中油ビヒクルで６０日間の治療後、ヒアルロン酸形成を刺激するテトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）がさらに示された。

別の例は、コラーゲンのタンパク質加水分解に際に放出されたコラーゲンのフラグメントである、又は細胞外基質 結合タンパク質ＳＰＡＲＣから誘導され得るトリペプチドＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（ＧＨＫ）である。それの銅錯体（ＧＨＫ−Ｃｕ）は、組織リモデリングについて調査され、コラーゲンＩ及びＩＩＩ，エラスチン，及び若干のグリコサミノグリカンを包含する細胞外基質の様々な成分を刺激することが示された。（参照Ｊ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ ２００８， １９， ９６９−９８８）。ラット実験創傷においてＧＨＫとＧＨＫ−Ｃｕとを比較するｉｎ ｖｉｖｏ調査は、ＧＨＫは効果がなかったことと、Ｋ−Ｃｕだけがコラーゲン蓄積の統計的に有意な増加を導くことを明らかにした。（参照Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９３， ９２， ２３６８−２３７６）。この調査で示されたように、合計コラーゲンと比較して、もっぱら低く僅かな量のタイプＩＩＩコラーゲンが、ＧＨＫ−Ｃｕにより形成された。高投与量のＧＨＫ−Ｃｕは、皮膚刺激状態をもたらす（参照 Ｊ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ ２００８， １９， ９６９−９８８）のに対して、ＧＨＫ及びその誘導体は、コラーゲンＩＩＩ形成を有意に刺激しないか、又はコラーゲンＩよりも顕著に少ない程度でコラーゲンＩＩＩを刺激する。

もっと最近では、銅イオン（Ｃｕ２＋）は、コラーゲンＩ及びＩＩＩ両方を刺激するが、但しコラーゲンＩよりも少ない程度でコラーゲンＩＩＩを刺激することが示された。（参照 Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ２０１２， ５３， ３７３−３７８）。従って、ＧＨＫ−Ｃｕによる観察されたコラーゲン形成の刺激は、銅イオンに由来するのであって、ＧＨＫペプチドに由来するのではなかった。銅は非常に有毒であり、従って局所もしくは皮下使用に適さない。Ｃｕ−ＧＨＫに加え、ＧＨＫのＮ−パルミトイル誘導体 （Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ）もまた、コラーゲン合成を刺激する。（参照 Ｉｎｔ Ｊ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉ ２０００， ２２， ２０７−２１８）。

特許ＦＲ２８０２４１３は、ヒト皮膚移植片を使用する３Ｈ−プロリン−添加実験から判断されたように、Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫは、コラーゲン合成を７５．３％まで増大させることを開示する。これらの調査において、コラーゲン増大は、コラーゲンＩ，ＩＶ及びＶＩＩの形成によるものであった。

これらの調査のいくつかは、ＧＨＫペプチド及びその誘導体は、コラーゲンＩ及びＩＩＩの合成及び他のわずかな細胞外基質成分の合成を誘発することを開示したのに対して、開示されたペプチドは、コラーゲンＩよりも多くコラーゲンＩＩＩの合成を誘発しない。事実、ＧＨＫ−Ｃｕは、若干のコラーゲンＩＩＩ合成を刺激するように見えるのに対し、当業者ならば、その非耐用性及び銅に関連した有毒性のため、ＧＨＫ−Ｃｕは長期の局所適用には適さないと認識するであろう。

別の例として、特許出願ＷＯ２００５／０４８９６８は、トリペプチドＧＨＫとテトラペプチド Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、又はそれらの類似体及び誘導体との選択された組み合わせは、in vitroで相乗的にコラーゲンＩ，ＩＶ，フィブロネクチン及びヒアルロン酸の合成を増大させることを開示する。しかしながら、開示されたペプチド，類似体及び誘導体、又はそれらの組合せはいずれも、コラーゲンＩＩＩの合成又はコラーゲンＶ及びＶＩＩの合成を誘発しない。

特許出願ＷＯ ２００７／１４３００６は、式Ａｃｙｌ−ＡＡ−Ｔｅｒｍに準拠した高分子生体界面活性剤を開示する。ここで、アシルは８員乃至２２員からなる炭素鎖であり、ＡＡは４乃至９個のアミノ酸残基の連続する配列である。ここで少なくとも１，好ましくは少なくとも２のアミノ酸残基は荷電しており、Ｔｅｒｍは酸Ｃ末端もしくはアミドＣ末端である。開示された高分子生体界面活性剤のいくつか（単独もしくは組み合わせ）は、コラーゲンＩ，フィブロネクチン，及びエラスチンの合成を誘発するのに対して、開示された化合物はいずれも、コラーゲンＩＩＩ，ヒアルロン酸，もしくは他の細胞外基質成分の合成を誘発しない。

さらに、特許出願ＷＯ２０１０／０８２１７５は、コラーゲンＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，フィブロネクチン，ヒアルロン酸，及びラミニンの形成を顕著に増大させる特定のペプチドを開示する。ペプチドパルミトイル−ＫＭＯ２Ｋ−ＯＨは、正常なヒト真皮線維芽細胞においてコラーゲンＩ形成を１１１％増大させ（ＥＬＩＳＡにより決定された）、コラーゲンＩＩＩ形成を１０４％増大させた（免疫蛍光により決定された）。開示されたペプチドのいくつかは、コラーゲンＩ及びコラーゲンＩＩＩ両方の合成を誘発する。しかしながら、開示されたペプチドはいずれも、コラーゲンＩよりも多くコラーゲンＩＩＩの合成を誘発しないか、又はコラーゲンＶ及びＶＩＩ，並びにその他の細胞外基質成分の合成を誘発しない。事実、ＷＯ２０１０／０８２１７５には、相乗的な組み合わせによりコラーゲンＩよりも多くコラーゲンＩＩＩの合成を誘発するには、特定の植物(Portulaca pilosa)抽出物のパルミトイル−ＫＭＯ２Ｋ−ＯＨへの添加が必要とされることも開示される。

ＷＯ２０１０／１３６９６５は、ヒト真皮線維芽細胞においてエラスチン／トロポエラスチン，フィブリリン１，及びデコリンの形成を顕著に増大させる式Ｒ１−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｒ２のジペプチドを開示する。しかしんがら、開示されたペプチド、類似体及び誘導体、又はそれらの組合せはいずれも、コラーゲン，又はその他の細胞外基質成分の合成を誘発しない。

当該技術で知られたその他の例は、式ＫｘＫを有するトリペプチドである。該トリペプチドは、ＴＧＦ−β成長因子アクチベータとして提案され、それにより皮膚細胞外基質におけるコラーゲンの合成可能にする。例えば，ＦＲ２８１０３２３で提案されたトリペプチドは、エライジル−ＫＦＫである。しかしながら、特許ＥＰ１６２５１５０において、発明者は、エライジル−ＫＦＫはコラーゲン合成を刺激するには不十分な活性であると記載し、且つリシン側鎖（例えばアミノ化アルキル鎖の長さ）を改変する、又は特定の側鎖を導入する、又は中心アミノ酸Ｘを、ヒドロキシル基で置換されていてよい炭化水素鎖と共に使用することを提案する。与えられた例の中に、パルミトイル−ＫＶＫ，パルミトイル−ＫＡＫ又はパルミトイル−ＫＳＫがある。

ヒト真皮線維芽細胞において、コラーゲンＩ及びＩＩＩ両方の形成を顕著に増大させる、商品名Ｋｏｌｌａｒｅｎ(登録商標）（ＩＮＣＩ名： トリペプチド１），Ｃｏｌｌａｘｙｌ(登録商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ名： ヘキサペプチド９），ＳＹＮ(登録商標）−ＴＣ（パルミトイル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−ＯＨを有するパルミトイル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨとテトラデシルアミノカルボニル−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｄａｂとの組み合わせ）を有するペプチドもまた、当該技術において知られている。しかしながら、開示されたペプチド、類似体及び誘導体、又はそれらの組合せは、いずれもコラーゲン Ｉの合成よりも高い程度でコラーゲンＩＩＩの合成を誘発しない。加えて、これらその他のペプチドは、ごくわずかな追加の細胞外基質成分(それらの大部分は皮膚老化に関連しない)の刺激に限定される。さらにこれらのペプチドは、皮膚老化により顕著に改変されると記載された細胞外基質成分(即ちコラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，エラスチン，及びヒアルロン酸)の形成を刺激しない、もっぱら比較的弱く刺激する、及び／又はもっぱら部分的に刺激する。さらに、コラーゲンＩＩＩ形成は、先行技術のペプチドによって刺激されないか、又はコラーゲンＩ形成よりも少ない程度で該ペプチドにより刺激される。よって、本発明の組成物と対照的に、これらのペプチドは、コラーゲンＩＩＩ形成よりも顕著に多くコラーゲンＩ形成を刺激する。

コラーゲンＩＩＩは、細胞外基質の重要な１成分である。コラーゲンＩＩＩの形成及び構造は両方とも、皮膚の老化、創傷、ダメージ、並びに細胞外基質成分における変化と関連した皮膚及び粘膜の多くの状態、障害及び疾患と共に変化する。従って、
皮膚及び粘膜におけるコラーゲンＩＩＩ形成を効果的に刺激する組成物；
コラーゲンＩ形成を有意に刺激することなくコラーゲンＩＩＩを効果的に刺激する組成物；及び／又は
コラーゲンＩ形成を刺激するよりも顕著に多くコラーゲンＩＩＩを効果的に刺激する組成物
の必要性が存在する。

より詳しくは、コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，エラスチン及び／もしくはヒアルロン酸（例えば、皮膚老化と共に顕著に改変されると考えられる細胞外基質成分の全て）を刺激する組成物の必要性が存在する。弾性線維もしくはその他細胞外基質成分の形成において役立つ細胞外基質成分（例えばフィブリリン）を刺激する組成物の必要性も存在する。

好ましくは、本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する。本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、皮膚老化、又は皮膚老化に関連した他の皮膚障害及び疾患を改善するための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で包含する。

本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、皮膚の創傷治癒のため、及び／又は美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復を増強するための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含む。本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、創傷皮膚の瘢痕のない創傷治癒のための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含み得る。

別の例において、本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、老化性外陰部及び膣組織の治療のための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含む。

別の例において、本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、 外陰膣萎縮と関連し得る外陰部及び膣組織の症状、障害及び疾患を治療するための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含む。

さらに別の例において、本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、外陰部痛を治療するための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含む。

さらに別の例において、本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、硬化性苔癬を治療するための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含む。

本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、いずれのヒト組織の萎縮の治療を包含する（ただしそれらに限定されない）細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態，障害及び疾患を治療するための臨床有効性を実証するのに十分な濃度で含む。

例えば、本発明の組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、０．０００１重量％乃至１０重量％のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）濃度で、組成物内のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）の溶解度に依存して含有する。

組成物は、選択されたトリペプチド（例えばパルミトイル−ＧＨＫ）（もしくは１以上のその誘導体）及び／又は選択されたテトラペプチド（例えばＧＥＫＧ）（もしくは１以上のその誘導体）をも含有してよい。好ましくは組成物は、オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，及びＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）を、重量比約４：１：５で含有する。しかしながら、これらの成分間の他の好適な重量比の決定は、当業者のルーチンレベル以内である。

オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）とパルミトイル−ＧＨＫ（もしくは１以上のその誘導体）及びＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）両方とを組合せる場合、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）とパルミトイル−ＧＨＫ（又は１以上のその誘導体）とＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）との最適重量比は、ヒアルロン酸形成に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ調査の際に発見されたように、４部オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）：１部パルミトイル−ＧＨＫ（又は１以上のその誘導体）：５部ＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）（部は重量部を意味する）である（後述の実施例５を参照）。よって、好ましい組成物の１つは、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体），パルミトイル−ＧＨＫ（又は１以上のその誘導体）及びＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）を、重量比４：１：５で含有するのに対し；オクタノイルカルノシンは、組成物内に０．００１％乃至１％の割合で、局所適用に許容可能なキャリアもしくは賦形剤内に存在する。

オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）の、重量比４：１：５における組合せは、当該技術において知られていない。オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ （又は１以上のその誘導体）の、重量比４：１：５における組み合わせは、この特定の重量比で相乗的且つ意外なやり方でヒアルロン酸の合成を刺激する。

局所適用に好適な１以上の追加の物質（例えば許容可能なキャリア及び／もしくは賦形剤）を包含する１以上の追加成分もまた、これら組成物内で好ましくは使用され得る。１以上の追加成分は、生物活性を有する追加物質（即ち、生物活性作用物質）をも包含してよい。

オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体），又はオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を含有する組成物を、細胞外基質成分の形成を刺激する、本発明による１以上の追加の選択されたトリ−及び／もしくはテトラペプチド（又は１以上のその誘導体）と組み合わせて使用することにより、ヒト皮膚の状態及び外観を改善し、且つ皮膚老化の徴候を減ずる方法もまた提供される。

本発明は、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体），又はオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を含有する組成物を、細胞外基質成分の形成を刺激する、本発明による１以上の追加の選択されたトリ−及び／もしくはテトラペプチドと組み合わせて使用することにより、健康な皮膚を維持する及び／又は皮膚老化を予防する方法をさらに提供する。

さらに本発明は、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体），又はオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を含有する組成物を、細胞外基質成分の形成を刺激する、本発明による１以上の追加の選択されたトリ−及び／もしくはテトラペプチドと組み合わせて使用することにより、美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復を増強する、創傷治癒を促進する、外陰膣萎縮を包含するいずれのヒト組織の萎縮を減らす、及び細胞外基質成分における変化と関連したヒトにおける皮膚及び粘膜の他の状態，障害及び疾患を改善する方法をも提供する。

本書に記載された方法のいずれかにおいて，皮膚もしくは皮膚細胞（例えば、表皮ケラチノサイト，真皮線維芽細胞）は、（局所的に，皮下に，又は当該技術において知られたいずれの他の好適な方法により）、選択されたトリ−及び／もしくはテトラペプチドを併用した、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体），又はオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を含有する組成物と、接触している。さらに、当該方法は、（局所的に，皮下に，又は当該技術において知られたいずれの他の好適な方法により）、粘膜（即ち、粘膜(mucous membranes)）又は粘膜細胞（即ち、上皮細胞）を、本発明による選択されたトリ−及び／もしくはテトラペプチドを併用した、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体），又はオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を含有する組成物と接触させるステップを有してもよい。

組成物は、エアロゾル，エマルション，リキッド，ローション，クリーム，ペースト，軟膏，フォーム，パッチ，マイクロニードルデバイス又は他のいずれの美容的、皮膚科学的及び医薬的に許容可能な配合物(formulation)もしくはデバイスであり得る。一般に美容的、皮膚科学的の及び／もしくは医薬用途のための許容可能な配合物は、いずれの許容可能なキャリア，賦形剤，及び／又はヒト皮膚もしくは粘膜上での使用に好適な物質を包含する。組成物は、レチノイド，成長因子，及び／又は損他のペプチドを包含する（ただしこれらに限定されない）１以上の生物活性作用剤をも含有し得る。

本発明の組成物のいずれかは、その他の美容，スキンケア，女性用，衛生，皮膚科用，医薬プロダクト，及び／又は医療装置と組み合わせて使用されてもよい。

本発明は、正常な老化，疾患，傷害，外傷により、又は手術もしくは他の医療手順によりダメージを受けた皮膚の瘢痕化を減らす方法をも提供する。このような方法は、ヒトの創傷に組成物を投与するステップを有する。その場合、組成物は、上記ペプチドのいずれかを単独又は組み合わせて含有する。組成物は、他の治療薬、例えば組織移植，組織培養プロダクト，酸素又はドレッシングと組み合わせて使用されてもよい。

本発明の組成物はヒトにおいて使用され得る。あるいは、組成物を、いずれの種類の動物、好ましくは哺乳類、及びより好ましくは牝牛，ウマ，ネコ，イヌ，ブタ，ヤギ，又はヒツジにおいて使用してもよい。

カルノシン
本書で用い得られる用語「カルノシン」は、ジペプチドβ−アラニル−ヒスチジン（前述の式ＩＩを参照）及び全ての関連化合物、例えばアンセリン（β−アラニル−１−メチル−ヒスチジン）及びホモカルノシン（γ−アミノ−ブチリル−ヒスチジン）を包含かつ包囲する。本書で使用される用語「カルノシン」は、Ｄ，Ｌ−カルノシン，Ｄ−カルノシン，Ｌ−カルノシン，並びにそれらの塩をも包含する。

カルノシンの特性、機能及び潜在的治療応用は、広範囲にレビューされた。（参照Ｐ．Ｊ． Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ １９９２， １３， ３７９−４４４）（参照により本書に含まれる））。 カルノシンのアンチエイジング特性は先に記載されたとはいえ、オクタノイルカルノシンの特性は先に記載されておらず、驚くべき且つ意外である。Ａ．Ｒ． Ｈｉｐｋｉｓｓ（Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８， ３０， ８６３−８６８； Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２０００， ５７， ７４７−７５３； Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ ２００９， ４４， ２３７−２４２（参照により本書に含まれる））にレビューされたように、天然ジペプチドβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン（Ｌ−カルノシン）は、長寿命組織内に大量に見られる。それは、その抗酸化及びフリーラジカルスカベンジする役割に加えて保護機能を有し、且つ培養ヒト線維芽細胞寿命を延長し、トランスフォーム細胞を殺し、アルデヒド及びアミロイドペプチドフラグメントから細胞を保護し、且つ抗グリケーション剤として作用する。より最近では、カルノシンは、培養ヒト線維芽細胞におけるテロメア短縮から保護すること、及び老化促進されたマウス及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａショウジョウバエの寿命を延長することが示された。調査は、ストレスタンパク質発現のカルノシン誘発アップレギュレーション及び一酸化窒素合成（これらはいずれも改変タンパク質のプロテアソーム除去を刺激し得る）明らかにした。カルノシンはげっ歯類における抗痙攣効果を発揮するので、ジペプチドは、タンパク質イソアスパルチル基の修復に関与し得る。

カルノシンは、皮膚創傷，胃及び十二指腸潰瘍，並びに角膜及び肺の創傷．の治癒を促進することも示された。（参照 Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９９８， １４， ２６６−２６９； Ｍｏｌｅｃ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ １９９２， １３， ３７９−４４４）。例えば、ブレオマイシン誘発及び刺激状態誘発肺の創傷の治癒を速インすることがしめされた。（参照 Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７， ２９２， Ｌ１０９５−Ｌ１１０４； Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ ２００６， ６６， ９５７−９５９）。カルノシンのこれらの効果は、フリーラジカルをクエンチするその相性に起因した。真皮創傷において、カルノシンは粒状化を促進し、創傷領域内の引張強度及びヒドロキシプロリン含有量を増大させる。（参照 Ｓｕｒｇｅｒｙ ９１：５６−６０ （１９８２）； Ｓｕｒｇｅｒｙ １００：８１５−２１ （１９８６））。観察された効果は、 ｂｙ ヒスチジンからのヒスタミン合成，カルノシンの成分の１つ，及びβ−アラニン、カルノシンの別の成分によるコラーゲン合成の刺激に起因していた。

手術創の創傷治癒におけるカルノシンの役割についてのその他の調査は、カルノシンは、グリコサミノグリカンの生合成を増強していることを示した。（参照 Ｓｕｒｇｅｒｙ ９１：５６−６０ （１９８２）； Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｃ Ｃｙｔｏ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２３：２６７−７３ （１９７８）； Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９：１−９ （１９８３））。Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．（Ｓｕｒｇｅｒｙ １００： ８１５−８２１ （１９８６））は、粒状化を促進し、創傷組織のより速い治癒をもたらすヒスタミン形成と組み合わせたβ−アラニン誘発コラーゲン合成として、創傷治癒におけるカルノシンの作用のメカニズムを説明する。

糖尿病動物モデルにおける糖尿病創傷治癒のより最近の研究において（参照 Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１２， ４３：１２７−１３４）、 カルノシンの毎日の注射及び局所適用は、細胞外基質成分コラーゲンＩ及び平滑筋アクチンの発現、並びに特的の成長因子を顕著に増強したことが観察された。カルノシン処置は、創傷領域におけるＩＧＦ１発現の増大をひき起こし、改善された創傷治癒を可能にするカルノシンによるＩＧＦ１発現の直接もしくは間接変調を提案する。同様に、創傷治癒の様々な段階の皮膚創傷におけるその役割に関して十分に検討されているＴＧＦ−βは、カルノシン処理されたもの由来の創傷組織において顕著に過剰発現される。

これらの効果とは別に、カルノシンの創傷治癒可能性は、糖尿病創傷における創傷治癒プロ背椅子の炎症段階のフリーラジカルの生成及び酸化ストレス誘発延長を改変するその能力によるかもしれない。カルノシンは、酸−塩基バランスを高ｐＨ値にシフトするので、それは創傷の微小環境を変性し、酸プロテアーゼの活性をブロックし、それにより高血糖性条件下の創傷治癒を増強する。

別の最近の研究において（参照 Ｎｅｕｒｏ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｌｅｔｔ ２０１０， ３１ Ｓｕｐｐｌ ２： ９６−１００）、カルノシンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏフリーラジカル（ヒドロキシ及びパーオキシタイプラジカル）により誘発されたヒアルロナンの分解を阻害することが示された。重要であり、この研究で実証されたように、且つオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）及びオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）と、選択されたトリ及び／もしくはテトラペプチドとの組み合わせを使用する本発明の知見と対照的に、カルノシンはヒアルロナンの形成を誘発しないが、むしろカルノシンの酸化防止特性によりその分解を制限する。よって、以前の研究において観察されたグリコサミノグリカンの増大（参照，例えばＳｕｒｇｅｒｙ ９１：５６−６０ （１９８２）； Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｃｌ Ｃｙｔｏ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２３：２６７−７３ （１９７８）； Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９：１−９ （１９８３））は、減少した分解の結果であり、グリコサミノグリカンの増強された形成についてではない。

カルノシンはまた、ＴＧＦ−β産生及びシグナリングを妨害することにより、ヒトメサンギウム細胞内の高グルコース媒介基質蓄積を阻害することが示された。（参照 Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１１， ２６， ３８５２−３８５８）。高グルコース条件下、コラーゲンＶＩ及びフィブロネクチンの堆積は増大したが、タンパク質及びメッセンジャーＲＮＡレベルにおいて、それはカルノシンにより顕著に阻害された。ＴＧＦ−β産生は、高グルコース条件下で増大したが、Ｌ−カルノシンの添加により完全に正常化した。

さらに、ハムスターにおけるマンソン住血吸虫Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ寄生虫により誘発された肝臓障害を調査する研究において、カルノシンの皮下投与は、感染ハムスターにおける血清プロコラーゲンＩＩＩペプチドレベルを低減させた。（参照 Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００２， １３１， ５３５−５４２）。

糖尿病腎障害において、カルノシンは、ポドサイトにおけるフィブロネクチン及びコラーゲンタイプＶの増大した形成及びグルコースにより誘発したメサンギウム細胞内のＴＧＦ−βの増大した産生を阻害した。（参照 Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００５， ５４， ２３２０−２３２７）。よって、カルノシンは、腎細胞における高グルコースレベルの有害作用から保護する。

従って、（カルノシンの創傷治癒特性を包含する）全てのこれらの効果は、カルノシンの酸化防止特性、抗グリケーション効果（特に高血糖性条件下）、並びにカルノシンの成分としてのヒスチジンからのヒスタミン合成、及び／又はカルノシンの別の成分であるβ−アラニンによるコラーゲンＩ合成の刺激に起因し得る。

要約すると、カルノシンは、コラーゲンＩよりも高い程度までコラーゲンＩＩＩの形成を誘発する、又は皮膚老化により顕著に改変されていると記載された全ての細胞外基質成分の形成を刺激する（即ち、コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，エラスチン，及びヒアルロン酸）とは記載されなかった。

オクタノイルカルノシン及びカルノシンのその他のＮ−アシル化誘導体
本発明による用語「Ｎ−オクタノイルカルノシン」（本書において相互互換的に「オクタノイルカルノシン」とも称する）は、オクタノイル基を形成するためにジペプチドのアミノ末端がアシル化されるカルノシンの全誘導体を包含かつ包囲する。本書で使用される用語「オクタノイルカルノシン」は、オクタノイルＤ，Ｌ−カルノシン，オクタノイルＤ−カルノシン，オクタノイルＬ−カルノシン；並びにそれらの塩を包含する。用語「オクタノイルカルノシン」及び「Ｎ−オクタノイルカルノシン」は、本書において相互互換に使用される同義語である。オクタノイルカルノシンは、適当な条件の下、カルノシンとオクタン酸（カプリル酸）との反応により生成され得る。（後述の実施例１を参照）。

オクタノイルカルノシンは、カルノシンのＮ−アシル化誘導体の一例である。カルノシンのＮ−アシル化誘導体ペプチド合成の技術において知られた適当な条件の下、カルノシンの遊離アミノ基（Ｎ末端アミノ基）とアシル化剤との反応後に得られる。アシル化剤は、当該技術において知られた一般的技術（例えば「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（４６）， １０８２７−１０８５２， ２００５）に記載されたもの）を使用してアクティベートされ得る。アクティベートされたアシル化剤の例は、酸塩化物，酸臭化物，酸フッ化物，左右対称な無水物，混合無水物，普通のカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ），Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（ただし限定されない）、を使用してアクティベートされたカルボン酸を包含する（ただしそれに限定されない）。その他の非限定的例は、前述のカルボジイミド及び添加剤を使用するカルボン酸を包含し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ），１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール，６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ），３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤｈｂｔＯＨ）又はｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）を包含する（ただし限定されない）。その他の例は、ウロニウム塩もしくはホスホニウム塩でアクティベートしたカルボン酸（ただしそれに限定されない）を、例えば（但し限定されない）Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ），Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ），２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＣＴＵ），２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＣＴＵ），２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ），２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＤＢＴＵ），２−スクシンアミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＳＴＵ），Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルＯ−（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＳＴＵ），２−（エンド−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＮＴＵ），１−ベンゾトリアゾリオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰＹＢＯＰ）を包含する

その他のアクティベートされたアシル化剤は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステル（ＮＨＳエステル），ｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰエステル），Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシルイミド（ＨＯＮＢ−エステル），Ｎ−ペンタフルオロフェノールエステル（ＰｆＰ−エステル），２，４−ジニトロフェニルエステル，４−ニトロフェニルエステル，３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ），カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）又はＮ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３’−スルホナート（ＮＥＰＩＳ）、好ましくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル，ｐ−ニトロフェノールもしくはＨＯＢｔエステル又はその誘導体を包含し（ただしそれに限定されない）、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ（Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ， Ｄ−６９４６９ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ２０００）， Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ （Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００６／２００７）及びＦｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗ． Ｃ． Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｐ． Ｄ． Ｗｈｉｔｅ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２０００， ＩＳＢＮ ０−１９−９６３７２４−５）に記載された反応条件を使用する。

当該技術において知られるように、カルノシンのＮ−アシル化誘導体を得るもしくは製造する同一（もしくは類似の）方法はまた、トリペプチドＧＨＫ，ＧＨＫエステル，テトラペプチドＧＥＫＧ，及びＧＥＫＧエステルを包含する（但し限定されない）その他のペプチドのＮ−アシル化誘導体を得るのに使用され得る。

Ｎ−アセチル−カルノシン
カルノシンのＮ−アセチル化誘導体，Ｎ−アセチルカルノシンは、眼科の用途のために先に記載された。（参照Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｆｏｒｍｕｌ ２００９， ３， ２２９−６５）。例えば、特許出願ＷＯ２００４／０２８５３６Ａ１；ＷＯ９４／１９３２５；ＷＯ９５／１２５８１；ＷＯ２００４／０６４８６６Ａ１は、ヒトにおける加齢性の重大なもしくは機能障害の眼疾患（加齢性白内障，眼炎症，加齢黄斑変性，黄斑ジストロフィ，糖尿病の眼の症状，高張性網膜症，原発隅角緑内障，硝子体損傷）の管理のための薬物送達システムにおける角膜吸収プロモータと組み合わせた粘膜付着性セルロース系化合物を含有するｄｅｓｃｒｉｂｅ Ｎ−アセチルカルノシンの１％Ｎ−アセチルカルノシンプロドラッグとしてデザインされたＮ−アセチルカルノシン潤滑点眼液を記載する。

アセチル化は、Ｎ−アセチルカルノシンを、カルノシナーゼ（カルノシンをその構成要素アミノ酸、βアラニン及びヒスチジンまで分解する酵素）による分解に対してより抵抗性にする。これは、酸化防止剤及び抗グリケーション剤としてのカルノシンにより処置に対する生理反応の延長と相乗作用(potentiation)をもたらす。（参照 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００６， １１， ７８， ２３４３−５７）。
カルノシンによる美容、治療及び医療処置に対する酸化防止保護効果の延長及び相乗作用の場合、Ｎ−アセチルカルノシンは、スキンケアプロダクトにおける使用のためにも提案された。（参照Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００６， ７８， ２３４３−２３５７）。

Ｎ−アセチルカルノシンの場合は当てはまるように、オクタノイルカルノシンは、カルノシナーゼによる加水分解に対して非常に抵抗性であり、未変性カルノシンと比べて長期間用のカルノシンに特徴的な酸化防止保護及び抗グリケーション効果を提供する。

Ｎ−アセチルカルノシンは、コラーゲンＩよりも高い程度までコラーゲンＩＩＩの形成を誘発すると、又は皮膚老化により顕著に改変されていると記載された全ての細胞外基質成分（即ち、コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ，コラーゲンＶ，エラスチン，及びヒアルロン酸）の形成を刺激するとは記載されなかった。

カルノシンのエステル
カルノシンのエステルは、ペプチド合成の技術において知られた適当な条件の下カルノシンの遊離カルボキシル基（遊離酸Ｃ末端）とエステル化剤との反応後に得られるカルノシンのエステル誘導体を包含する。非限定的な一方法において、カルノシンのエステル化のために、酸性化したアルコール溶液を使用する。当該方法は、例えばカルノシンエステル（例えばカルノシンメチルエステル）を生成するのに、酸性化したアルコール（例えばメタノールＨＣｌ）の使用を包含する。加えて、その他のアルコール（例えば、エタノール，プロパノールもしくはイソプロパノール）又は置換アルコール（例えばアミノエタノール） は、カルノシンの遊離酸Ｃ末端のエステル化のための試薬を生成するのに使用され得る。

カルノシンのエステル化のための好適なアルコールは、少なくとも１のヒドロキシル基を有する有機化学品、例えばアルキルアルコール（例えばＣ１乃至Ｃ２０第１アルコール，Ｃ３乃至Ｃ２０第２アルコール），アリールアルコール（例えばベンジルアルコール），又はポリアルコール、例えば糖アルコール（例えば単糖類、二糖類、多糖類）又はグリコール及びポリグリコール（例えばグリセリン，エチレングリコール，プロピレングリコール，ＰＥＧ，ＰＰＧ）を包含する（ただしそれに限定されない）。アスコルビン酸は、カルノシンとのエステル化に有用な好適な作用剤でもある（アスコルビン酸は少なくとも１のヒドロキシル基を有するから）。

当該技術において知られたカルノシンのエステルを得るためのいずれの方法はまた、ペプチドＧＥＫＧ，Ｎ−アシル−ＧＥＫＧ，及び／もしくはＮ−パルミトイル−ＧＨＫを包含する（ただし限定されない）その他のペプチドのエステルを得るのに使用され得る（遊離酸Ｃ末端以外のペプチドの遊離カルボキシル基のエステル化を包含する）。

例えば，カルノシンのＰＥＧ化，オクタノイルカルノシン，Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ，

ＧＥＫＧ，及び／もしくはＮ−アシル−ＧＥＫＧは、半減期を延長し、安定性を増加させ、且つこれらペプチドのより高い水溶性を提供するための１の好ましいエステル化方法である。

ペプチド
本発明による用語「ペプチド」は、その構造内の少なくとも２つのアミノ酸について途切れない配列を包含する化合物である。本書で使用される用語「ジ−ペプチド」もしくは「ジペプチド」は、その構造内の２つのアミノ酸について途切れない配列を包含する化合物を意味する。本書で使用される用語「トリ−ペプチド」もしくは「トリペプチド」は、その構造内の３つのアミノ酸について途切れない配列を包含する化合物を意味する本書で使用される用語「テトラ−ペプチド」もしくは「テトラペプチド」は、その構造内の４つのアミノ酸について途切れない配列を包含する化合物を意味する。これらのアミノ酸は、左（Ｎ末端）から右（Ｃ末端）への伝統的な１文字表記規則を使用して、本書で表記される。この命名法において、Ｇはグリシン，Ｈはヒスチジン，Ｋはリシン，そしてＥはグルタミン酸である。

本書で使用される用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸の全て、光学活性であるならばＤ−配置もしくはＬ−配置のいずれか、及び非ネイティブ、合成且つ変性アミノ酸、例えばホモシステイン，オルニチン，ノルロイシン及びｐ−バリンを包含かつ包囲する。非天然アミノ酸のリストは、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｖｏｌ． ５ （１９８３）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ＶＩ， ｂｙ Ｄ． Ｃ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｆ． Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ（参照により本書に含まれる）にあるかもしれない。本発明のペプチド内のアミノ酸は、それらの天然Ｌ−配置、非天然Ｄ−配置内に、又はラセミ混合物として存在し得る。

本書で使用される用語「ペプチド」は、塩，脱保護形態，ペプチドのアシル化形態，ペプチドの脱アシル化形態，エナンチオマー，ジアステレオマー，ラセミ体，プロドラッグ及び上記ペプチドの水和物をも意味する。ペプチドのジアステレオマーは、１以上のアミノ酸の立体化学もしくはキラル中心が変化した場合に得られる。エナンチオマーは、全キラル中心において対向する立体化学を有する。

用語「プロドラッグ」は、生理的条件において上記のペプチドを生成もしくは放出可能ないずれの前駆体化合物を意味する。このようなプロドラッグは、カルボン酸及び／もしくはアミノ基において特に保護基を有する保護アミノ酸である。アミノ基に好適な保護基は、ベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ），ホルミル，及びアセチルもしくはアシル基である。カルボン酸基に好適な保護基は、エステル、例えばベンジル エステルもしくはｔ−ブチルエステルである。

ペプチドは、一方のアミノ酸のＣ末端のカルボキシル基と、別のアミノ酸のＮ末端のアミノ基とをカップリングすｒことにより合成される。意図されない反応の可能性のため、保護基は通常必要である。化学ペプチド合成は、ペプチドのＣ末端において開始し、Ｎ末端で終わる。ペプチドは、固相ペプチド合成，液相ペプチド合成，もしくはフラグメント濃縮のいずれかにより合成され得る。原則として、ペプチド結合の見かけ上単純な形成は、カルボン酸アミドの合成のための有機化学において利用できる手順全てを使用して達成され得る。しかしながら天然及び非天然アミノ酸における様々な官能基の存在、及び特にキラルインテグリティの完全な保持の必要性のため、穏やかな条件の下でのアミノ酸とペプチドとのカップリングは、難しい。具体的用途（例えば固相ペプチド合成又はフラグメント濃縮）への適性について、過多のカップリング剤が開発された。全てのカップリング剤は、共通する同一の反応原理を有する： 第１のアミノ酸のカルボキシル基のアクティベーションの後、第２のアミノ酸は、そのアミノ基の求核攻撃によりペプチド結合を形成し得る。無制御ペプチド結合形成を防ぐため、第１のアミノ酸のアミノ基及び全官能側鎖基は、可逆的にブロックされる必要がある。繰り返された脱ブロック、アクティベーション、及びカップリングは、ペプチドをその所望の最終的配列へと構築する。

固相（例えば樹脂）におけるペプチドを合成するための一般的プロセスは、樹脂に第１のアミノ酸、Ｃ末端残基を取り付けることにより開始する。アミノ酸の重合を防ぐため、αアミノ基及び反応性側鎖は、一時的な保護基で保護される。一度アミノ酸が樹脂に付着すると、副生物及び過剰な試薬を除去するため、樹脂は濾過及び洗浄される。次に、Ｎ−α保護基は、脱保護プロセスにおいて除去され、副生物及び過剰な試薬を除去するため、樹脂は再び洗浄される。それから次のアミノ酸が、付着したアミノ酸にカップリングされる。これに別の洗浄手順が続き、次のカップリングサイクルの用意ができた樹脂−ペプチドを残す。ペプチド配列が全部揃うまで、サイクルは繰り返される。次いで典型的には、全ての保護基が除去され、ペプチド樹脂は洗浄され、ペプチドを樹脂から隔離する。

本発明はさらに、開示されたペプチドを製造する方法にも向けられている。ペプチドは、当業者に知られたいずれの方法、例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ， Ｒ． Ｂ．， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉ．， Ｊ． ＡＭ． ＣＨＥＭ． ＳＯＣ． ８５：２１４９−２１５４ （１９６３）；
Ｃａｒｐｉｎｏ， Ｌ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， ［（９−Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）Ｏｘｙ］ Ｃａｒｂｏｎｙｌ （Ｆｍｏｃ） Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｔｏ Ｔｈｅ Ｒａｐｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｓｈｏｒｔ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｊ． ＯＲＧ． ＣＨＥＭ． ３７：５１：３７３２−３７３４；
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ， Ｒ． Βｌ．， Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｆｏｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ＡＮＡＬ． ＣＨＥＭ． ３８：１９０５−１９１４ （１９６６）；又は
Ｋｅｎｔ， Ｓ． Ｂ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｉｇｈ Ｙｉｅｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｏｎ Ａｎ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ Ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ＩＮ： ＰＥＰＴＩＤＥＳ １９８４ （Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ Ｕ．， ｅｄ．） Ａｌｍｑｖｉｓｔ ａｎｄ Ｗｉｋｓｅｌｌ Ｉｎｔ．， Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ （Ｓｗｅｄｅｎ）， ｐｐ． １８５−１８８（これらは全て、全体において本書に参照により含まれる）に開示されたものを使用して製造されてよい。好ましくは、ペプチドは固相合成により製造される。しかしながら、ペプチドは、標準的な溶液相方法論を使用して製造されてもよい。

好ましくは、ペプチドはそのトリフルオロアセタート（ＴＣＡ）及び／もしくは酢酸塩形態にある。しかしながらペプチドは、アジピン酸塩，アスコルビン酸塩，アルギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルホナート，臭化物，炭酸塩，クエン酸塩，塩化物，リン酸ジブチル，クエン酸二水素，リン酸ジオクチル，リン酸ジヘキサデシル，フマル酸塩，グルコン酸塩，グルクロン酸塩，グルタミン酸塩，炭酸水素塩，酒石酸水素塩，塩酸塩，クエン酸水素，ヨウ化物，乳酸塩，リポ酸，リンゴ酸塩マレイン酸塩，マロン酸塩，パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）（エンボン酸塩），パルミチン酸塩，リン酸塩，サリチル酸塩，ステアリン酸塩，コハク酸塩，硫酸塩，酒石酸塩，タンニン酸塩，オレイン酸塩，リン酸オクチル；リン酸もしくはカルボン酸ファミリーのいずれの他の塩；及び／もしくはこれらのいずれかの組合せを包含する(ただし限定されない)いずれの他の塩形態にあり得る。特定の条件の下、その他の塩は、無機塩基から誘導され得る（例示的に、ナトリウム，カリウム，リチウム，アンモニウム，カルシウム及びマグネシウム塩を包含する）。有機塩基から誘導させる塩は、第１アミン、第２アミン及び第３アミンの塩を包含する（ただしそれに限定されない）。

本書で使用される用語「ペプチド」はタンパク質を包含する。

皮膚老化
「皮膚老化の徴候は」は、全て外側に目に見える、触覚的に認識できる症状。並びに皮膚老化によるいずれの他のマクロのもしくはミクロの効果を包含する（ただしそれに限定されない）。このような兆候は、（経時的な老化皮膚として表す）内因性要因、及び（光老化皮膚を包含する(ただしそれに限定されない）環境的皮膚損傷として表す）外因性要因により誘発もしくは起因し得る。これらの徴候は、組織構造上の不連続の発展、例えば
皺及び粗くて深い皺，微細な線条もしくは皮膚線条，クレバス，隆起，大きな毛穴（例えば、付属器構造、例えば汗腺ダクト、皮脂腺もしくは毛包と関連している）、又は凸凹もしくは肌荒れ(roughness)、皮膚弾力性の消失（機能的皮膚エラスチンの消失及び／もしくは不活化）、たるみ（眼領域及びあごにおける膨張を包含する）、皮膚のハリ(firmness)の消失、皮膚のハリ(tightness)の消失、変形からの皮膚の反動(recoil)の消失、変色（目の下のくまを包含する）、痣、血色の悪さ、過度の色素沈着皮膚領域、例えば加齢による斑点及びそばかす、角化症、異常な分化、過剰角質化、弾力線維症、コラーゲン分解、及び
角質，真皮，表皮，皮膚血管系（例えば、毛細血管拡張症又はクモ状血管腫（ｓｐｉｄｅｒ ｖｅｓｓｅｌｓ）），及び下に存在する組織、特に皮膚に最も近い組織におけるその他の組織学的変化
を包含する（ただしそれに限定されない）プロセスに起因するかもしれない。

本書で使用される、皮膚コンディションを予防的に調整することは、皮膚老化の徴候を包含する、眼に見える及び／もしくは触知できる皮膚の不連続（例えば、眼によりもしくは感触により検知され得る皮膚のテクスチャの不規則性）を遅らせる、最小化する及びもしくは呼ぶすることを包含する。本書で使用されるように、皮膚状態を治療的に調整することは、皮膚老化の徴候を包含する皮膚の不連続を寛解させること、例えば減少させる、最小化する及び／もしくは削除することを包含する。本発明の組成物のいくつかは、皮膚状態を予防的に及び／もしくは治療的に調整するために使用され得る。

本発明の組成物のいくつかは、皮膚の外観及び／もしくは感触を改善するのに有用である。例えば、本発明の若干の好ましい組成物は、皮膚への組成物塗布後、皮膚外観における早速の眼に見える改善を提供することにより、皮膚状態の外観を調整するのに有用である。一般的に言うと、特定の材料をさらに含有する本発明の組成物は、早速の眼に見える改善を提供するのに最も有用である。

臨床有効性を実証する
皮膚老化の徴候の予防、改善、及び／もしくは治療、皮膚状態の保護及び／もしくは改善、及び皮膚欠陥の防止及び／もしくは治療は、美容もしくは皮膚若返り処置における専門家に資された多くのテクニックを使用して、視覚化、分析、測定及び定量化され得る機能的特徴である。細い線条，皺，皮下脂肪，及び肌荒れの減少は、接触なしにヒトに対して直接フリンジ投影を直接使用する（ＦＯＩＴＳ ＝ Ｆａｓｔ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｔｏｐｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ； Ｄｅｒｍａｔｏｐ(登録商標）又はＰｒｉｍｏｓ(登録商標)システム）か、又は皮膚領域のシリコンレプリカにより定量化され得る。これらは、次いで「ドロップシャドウ」と称するテクニックもしくはＦＯＩＴＳシステムにより、もしくはＣａｎｆｉｅｌｄ ＶＩＳＩＡ ＴＭデバイスにより分析される。顔のボリューム及び形状の変化は、フリンジ投影ＦＯＩＴＳシステムを使用する、接触なしにレリーフ取得するシステムを使用して定量化され得る。皮膚バリアの改変は、Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｄｅｒｍａｌａｂ(登録商標）及び／もしくはＡｑｕａｆｌｕｘ(登録商標）デバイスを使用して、経皮水分喪失（ＴＥＷＬ）を測定することにより定量化され得る。皮膚のハリの消失及び／もしくは弾力性及び／もしくは色調及び疲労は、Ｃｕｔｏｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｒｅｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ(登録商標），Ａｅｒｏｆｌｅｘｍｅｔｅｒ(登録商標）Ｄｙｎａｓｋｉｎ(登録商標），Ｂａｌｌｉｓｔｏｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｔｗｉｓｔｏｍｅｔｅｒ(登録商標）及び／もしくはＤｅｒｍａｌａｂ(登録商標）デバイスを使用して定量化され得る。くすんだ顔色、肌色の均一性の消失、色素沈着変化（過少及び過大色素沈着）、局所発赤、顔色の鮮明性及び明るさの消失、色素沈着しみ、酒さ、くまは、Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｃｈｒｏｍａｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｃｏｌｏｒｍｅｔｅｒ(登録商標），Ｃａｎｆｉｅｌｄ ＶＩＳＩＡ(登録商標），Ｃａｎｆｉｅｌｄ ＶＩＳＩＡ−ＣＲ(登録商標），ＳＩＡｓｃｏｐｅ(登録商標），Ｇｏｎｉｏｌｕｘ(登録商標）もしくは共焦点レーザー顕微鏡デバイスを使用して、及び／又は（偏光交差及び平行光において写真撮影するテクニックにより可能であった）写真における具体的な色分析により直接測定可能である。顔面の毛穴の数及びサイズは、上述のシリコンレプリカ技術により、又は（ビデオ顕微鏡もしくは肉眼による写真撮影システムを使用するにより可能であった）写真における具体的な分析により定量化され得る。（例えば、痩身剤を調査する場合において）皮膚，表皮，真皮，もしくは皮下組織の萎縮及び薄くなることは、（例えば、表皮を調査する場合において）ＴＥＷＬを測定することにより、又は超音波エコー検査デバイス，及び／もしくは共焦点レーザー顕微鏡デバイスにより測定可能である。皮膚線維の密度は、超音波により、次いで画像解析により定量化され得る。セルライトは、フリンジ投影を使用する接触なしにレリーフを取得するシステム（ＦＯＩＴＳ）により直接的に、又は超音波エコー検査デバイスにより真皮−皮下組織接合部の長さを測定することにより間接的に定量化される。ストレッチマークは、フリンジ投影を使用する接触なしにレリーフを取得するシステム（ＦＯＩＴＳ）により直接的に、又はシリコンレプリカ技術により定量化される。皮膚柔軟性は、ｆｒｉｃｔｉｏｍｅｔｅｒデバイスと同様に摩擦調査のテクニックにより直接的に、又はシリコンレプリカ技術により間接的に測定可能である。コラーゲン，細胞外基質成分における，及び／もしくは結合組織線維における変化は、組織学，共焦点レーザー顕微鏡，ＵＶ分光法，ＳＩＡｓｃｏｐｉｅにより，及び／又は多光子励起顕微鏡により定量化され得る。（細い線条，皺，皮下脂肪，手触り，たるみ，弾力性の消失,色調，色素沈着，発赤を包含する（ただし限定されない））目で見える全ての変化は、訓練された判定者により、（例えば４点重症度スケールを使用する）視覚評価システムありもしくはなしで、直接にもしくは写真上で定量化され得る。

美容組成物及び医薬品
本書において互換的に使用される用語「美容組成物」及び「美容プロダクト」は、美容目的もしくは衛生目的のため、又は１以上の美容及び／もしくは医薬物質、プロダクト、及び／もしくは成分の送達のためのベースとして使用され得る配合物(formulations)に関わる。

本書で使用される用語「医薬組成物」及び「医薬品」は、医療目的のために、又は１以上の美容及び／もしくは医薬物質、プロダクト、及び／もしくは成分の送達のためのベースとして使用され得る配合物を意味する。

本書に記載された配合物，組成物，医薬品，及び／もしくはプロダクトのいずれかは、２以上のこれら同目的に同時に使用され得るかもしれない。

好ましくは、本書に記載された組成物は、「局所適用」に（即ち、皮膚表面の上、粘膜表面の上）好適である。本書で使用される局所適用は、皮膚；目；粘膜；口腔内；膣；外陰部投与；皮膚，瘢痕，ケロイド，頭皮，目，口，鼻，外陰部，膣，直腸への投与；及び／又は創傷，潰瘍，及び肉芽組織内への投与を含有する(但し限定されない)。

組成物は、毛髪，及び手の爪もしくは足指爪への投与に好適かもしれない。あるいは組成物は、皮下投与に好適かもしれない。

美容プロダクト
本書で使用される「美容プロダクト」は、パーソナルケアプロダクト，スキンプロダクト，スキンクリーム，皮膚用ジェル，皮膚用軟膏，スキンローション，アンチエイジングプロダクト，皮膚の若返り用プロダクト，スキンコンディショナー，保湿剤，女性用プロダクト，衛生プロダクト，皮膚パッチ，スキンマスク，ティッシュワイプ，リップスティック，マスカラ，ルージュ，ファンデーション，チーク（ｂｌｕｓｈ），アイライナー，リップライナー，リップグロス，リップバーム，顔用もしくはボディパウダー，サンスクリーン，サンブロック，マニキュア液，ムース，スプレー，スタイリングジェル，ネイルコンディショナー，浴用及びシャワージェル，シャンプー，コンディショナー，クリームリンス，ヘアスプレー，ヘアダイ及びカラーリングプロダクト，石鹸，ボディスクラブ，剥離剤（ｅｘｆｏｌｉａｎｔｓ），収斂剤，脱毛剤及びパーマネントウェーブ溶液，抗ふけ配合物，制汗（ａｎｔｉ−ｓｗｅａｔ及びａｎｔｉｐｅｒｓｐｉｒａｎｔ）組成物，シェービング，プレシェービング及びアフターシェービングプロダクト，リーブオンコンディショナー，デオドラント，コールドクリーム，デオドラント，洗顔料（ｃｌｅａｎｓｅｒｓ），リンス，外陰部プロダクト，膣プロダクト，又は類似物；クリーム，ローション，ジェル，軟膏，マクロ−エマルション，マイクロ−エマルション，ナノ−エマルション，セラム（美容液、ｓｅｒｕｍｓ），バーム，コロイド，溶液，リキッド，懸濁液，ディスパーション，コンパクト，ソリッド，パウダー，ペンシル，スプレーオン配合物，刷毛で塗る配合物，パッチ，イオン導入パッチ，マイクロ突起(microprojection)パッチ，マクロニードルパッチ，皮膚送達増強システム，包帯，ティッシュークロス，ワイプ，マスク，エアロゾル，ペースト，固形石鹸，美容デバイスの形態の何か，及び／又は当業者に既に知られたいずれの他の形態を無制限に包含する。

医薬品
本書で使用される「医薬品」は、医薬成分の局所及び経皮的適用を包含する医薬製剤，皮膚科用のキャリアを無制限に包含する。これらは、クリーム，ローション，ジェル，軟膏，マクロ−エマルション，ミクロ−エマルション，ナノ−エマルション，セラム，バーム，コロイド，溶液，リキッド，懸濁液，ディスパーション，コンパクト，ソリッド，パウダー，ペンシル，スプレーオン配合物，刷毛で塗る配合物，パッチ，イオン導入パッチ，マイクロ突起パッチ，マイクロニードルパッチ，皮膚送達増強システム，包帯，ティッシュークロス，ワイプ，マスク，エアロゾル，ペースト，固形石鹸，医療装置の形態、及び／又は当業者に既に知られたいずれの他の形態であり得る。

局所適用への適性
本書で使用される用語「局所適用に許容可能な物質」は、本発明による「局所適用に許容可能な物質」を有する組成物は、ヒト皮膚及び／もしくはヒト粘膜と接触させた使用に好適であることを意味する。その場合、その皮膚もしくは粘膜は、健康な、真正の、若い、古い、老化した、正常とは視覚的に異なって見える、損傷した、光損傷した、日焼けした、皺になった、病態の、疾患の、創傷した、萎縮性の、刺激された、易感染性の(compromised)、美容プロダクトで処置された、医薬的プロダクトで処置された、美容手順で処置された、皮膚科手順で処置された、医薬もしくは医療デバイスで処置された、外科的に処置される等しており、且つ美容，スキンケア，女性用，もしくは同様の使用のための繰り返し局所適用の後に、皮膚もしくは粘膜に対する顕著な（消費者が受け入れがたい）局所的な耐え難さ（即ち、腐食性，刺激状態，アレルギー），その他同種のものを欠いており；
組成物の医療用途のための繰り返し局所適用の後に、皮膚もしくは粘膜に対する最大限に低く且つ許容可能な（消費者が受け入れられる）局所的な耐え難さ、皮膚刺激状態（即ち、刺激状態、アレルギー），その他同種のものを有する。

ヒトにおける局所的耐用性（例えば、皮膚に対する刺激状態及びアレルギー；接触性皮膚炎及びアレルギーとも称する）は、ヒトの背中に対する急性（１日）及び反復性（４乃至２１日）パッチ試験により決定され得る。及び／又は使用中試験の際、組成物は、示されたように使用される（例えば、顔面，外陰部，膣，粘膜表面，及び／もしくはその他の身体表面領域における局所使用のため；又は創傷治癒のため）。薬物治療の場合、安全性調査は、一般的に動物調査を包含する。

さらに、局所適用に許容可能な物質は、本発明による「局所適用に許容可能な物質」を有する組成物は、プロダクトの推奨貯蔵条件によるプロダクトの貯蔵寿命の間、最終的な包装（例えば、ボトル、チューブ、ポンプ、ジャー、エアレス容器、スプレー、パッチ、等）において、顕著な物理化学的不安定性（例えば、色、臭い、粘度、ｐＨ、及び／もしくは外観の顕著な変化）を有しない。顕著な物理化学的不安定性は、色，臭い，粘度，ｐＨ，もしくは外観が、組成物が製造され、最終的放送に充填された時よりも１０％以上変化した（増大した、低減した）ことを意味する。

本発明の組成物のいずれかは、優れた美観を提供し、且つ美容的にエレガントであってもよい。

局所適用もしくは投与に許容可能な物質は、当該技術において知られた好適な賦形剤及び／もしくはキャリアを包含してよい。

追加の物質
本書に記載された組成物は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を、任意には局所適用及び／もしくは皮下適用に好適な少なくとも１の追加物質と組み合わせて、好ましくは包含する。追加の物質は、不活性であり得（例えば、キャリア及び／もしくは賦形剤）、又は生物学的活性を有し得る（即ち、生物学的に活性な作用剤及び／もしくは活性な医薬成分）。好ましくは、本発明の組成物は、本発明によるオクタノイルカルノシン，Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ，及びＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）以外のペプチドを包含する（ただし限定されない）追加の生物学的に活性な作用剤をも包含し得る。

用語「物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」、「成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、「作用剤（ａｇｅｎｔ）」その他同種のものは、本書において相互互換的に使用される。

本発明の組成物は、組成物の対象に対して若干の利益を与えるであろう、様々な慣用もしくは非慣用の、１以上の物質を包含し得る。より具体的には、本発明によるオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）と、選択された追加成分との組み合わせは、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）単独の使用と比べて、増強された有効性をもたらし得る。増強された有効性は、付加的であり得（個々の作用剤単独の有効性の合計）、又は相乗的であり得る（個々の作用剤単独の有効性の合計より大きい）。もちろん、追加成分を包含する決定及び具体的成分の選択は、組成物及びプロダクト配合物の具体的使用に依存し、かつ十分に当業者のルーチンレベル内である。

特定の例において、本発明の組成物は、広範囲の追加成分を含有してよい。Ｔｈｅ ２０１２ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， １４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，並びにｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｂｅｎｃｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ − Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ ｏｆ 化粧品成分 （Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ出版）は、本発明に使用可能なスキンケア、パーソナルケア、女性用ケア及び皮膚科及び医薬産業で普通に使用される多種多様な非限定的美容及び医薬成分を記載する。追加の例は、米国薬局方（ＵＳＰ），国民医薬品集（ＮＦ），及び当該技術において知られた美容及び医薬成分に関するその他の参考文献で見られる。これらの文献のそれぞれは、その全体を参照により本書に含まれる。この情報は、新規成分の追加により定期的に更新される。

このような成分の典型的な機能的なクラスは、研磨材，吸収剤パウダー，吸収基材，酸味料，活性化物質，接着促進剤，細胞分化を調節する作用剤，細胞増殖を調節する作用剤，真皮もしくは表皮マクロ分子の合成を刺激する作用剤，真皮もしくは表皮マクロ分子の分解を予防する作用剤，微小循環に作用する作用剤，皮膚バリアに作用する作用剤，細胞のエネルギー代謝に作用する作用剤，染色性（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）を増大す作用剤，抗微生物封鎖剤(sequestering agent)，鎮痛剤，麻酔薬，制酸薬，抗ニキビ剤，抗老化剤，抗皺剤，抗萎縮剤，抗アンドロゲン剤，抗菌剤，抗瘢痕剤，抗脂漏薬，抗クラッキング剤，抗セルライト剤，抗ストレッチマーク剤，抗ふけ剤，抗フォーム剤，抗真菌剤，抗ヒスタミン剤，抗炎症剤，抗刺激剤，抗微生物剤，防ダニ剤，抗生物質，抗ウイルス剤，酸化防止剤，抗グリケーション剤，抗悪性腫瘍薬，抗がん剤，抗皮膚がん剤，抗湿疹剤，抗乾癬剤，抗汚染剤，発汗抑制剤，鎮痒剤，かゆみ止め剤，防腐剤，帯電防止剤，収斂剤，α-アドレナリン受容体アゴニスト，バリア剤，結着剤，生体付着剤，植物性作用剤，植物性抽出物，植物性抽出物，緩衝剤，充填剤，カルシウム封鎖剤，鎮静化剤，キャリア剤，化学添加剤，細胞溶解物，細胞培養培地，ならし細胞培養培地，キレート剤，循環系刺激剤，クレンジング剤，コラーゲン刺激剤，共乳化剤，着色剤，条件調節剤，徐放剤，冷却剤，共溶媒，カップリング剤，硬化剤，変性剤，デオドラント剤，脱毛剤，落屑剤，脱絡み(detan)剤，洗剤，殺菌剤，分散剤，染料安定剤，皮膚科学的に許容可能なキャリア，エラスチン刺激剤，細胞外基質刺激剤，皮膚軟化薬，乳化剤，エマルション安定剤，酵素，酵素阻害剤，酵素誘導剤，補酵素，コファクター，精油，剥離剤，脂溶性作用剤，ファイバー，塗膜形成剤，定着剤，フレーバー，気泡力増進剤，フォーム安定剤，発泡剤，フレグランス，フリーラジカルスカベンジャ，殺カビ剤，ゲル化剤，グロッサー，毛髪脱色（ｂｅａｃｈｉｎｇ）剤，育毛促進剤，毛髪着色剤，ヘアコンディショナー，ヘアセットポリマー，ホルモン，ホルモン様作用剤，湿潤剤，疎水剤，ハイドロトロープ剤中間処理剤，ヒアルロン酸刺激剤，角質溶解剤，泡立て剤，脂肪分解剤，潤滑剤，メイクアップ剤，水分バリア剤，保湿剤，粘膜付着剤，筋弛緩剤，天然保湿因子，中和剤，臭気マスキング剤，オイル，オイル吸収剤，軟膏基材，乳白剤，有機シリコーン，オキシダント，酸素キャリア，パール化(ｐｅａｒｌａｎｔ)剤，香水，香水溶媒，香水安定剤，過酸化物安定剤，医薬的ドラッグ，光増感剤，色素，色素沈着剤，真珠光沢助剤，植物抽出物，植物誘導体，植物組織抽出物，植物根抽出物，植物種子抽出物，植物油，可塑剤，ポリッシュ剤，ポリマー，ポリマーフィルム形成剤，パウダー，防腐剤，プロペラント，ペプチド剤，タンパク質剤，還元剤，リファッティング剤，再生剤，樹脂，酒さ阻害剤，瘢痕防止剤，頭皮作用剤，スクラブ剤，皮脂抑制（ｓａｂｏｓｔａｔｉｃ）剤，封鎖剤，性ホルモン，性刺激剤，シリコーン剤，シリコーン置換剤，皮膚バリア剤，皮膚バリア修復剤，皮膚鎮静化剤，皮膚クラリファイヤ，皮膚クレンザー，皮膚コンディショナー，皮膚剥離剤，皮膚除去剤，皮膚治癒剤，皮膚脂質，美白(skin lightening)剤，皮膚脱色剤，皮膚保護剤，皮膚清浄剤，皮膚平滑剤，皮膚鎮静化剤，皮膚平滑剤，皮膚感覚惹起剤，皮膚トリートメント剤，皮膚浸透促進剤，皮膚浸透陽区製材，粘膜浸透促進剤，可溶化剤，溶媒，懸濁化剤，日焼け止め指数ブースター，無痛化薬，展着剤，安定剤，刺激剤，痩身剤，サンレスタンニング剤，サンスクリーン，サンスクリーンＵＶＡ，サンスクリーンＵＶＢ，広帯域サンスクリーン，過脂肪剤，表面活性剤，両性イオン表面活性剤，アニオン性表面活性剤，カチオン性表面活性剤，非イオン性表面活性剤，シリコーン表面活性剤，懸濁化剤，甘味料，日焼け促進剤， 増稠剤，チキソトロープ剤，引き締め剤，トナー，トニック剤，局所送達システム，血管収縮剤，外陰部無痛化薬，膣無痛化薬，植物油，揮散剤，粘度安定剤，ビタミン，ワクチン，防水剤，水溶性作用剤，防水剤，ワックス，湿潤剤，美白(whitening)剤，創傷治癒剤，及び／又は類似物である（ただし限定されない）。

好ましくは、追加成分は、過度の全身毒性局所局所不耐性、及び化学不安定性なしに、ヒトケラチン質組織（毛髪，爪，皮膚，口唇，外部外陰部（恥丘，大陰唇，小陰唇））及び／又は非ケラチン質組織（膣，入口，内側外陰部（外陰部前庭，陰核），口，肛門，等）との接触使用に好適であるべきである。

大抵の場合、追加の物質は、化粧品，皮膚科学的，及び／もしくは医薬的に許容可能なキャリアを単独、又はさらにほかの追加（例えば、不活性及び／又は生物学的に活性）成分と組み合わせて包含する。追加成分の合計含有量は、組成物の約９０％乃至約９９．９９９９％，好ましくは約９５％乃至約９９．９９９％，及びより好ましくは約９９％乃至約９９．９９９％の範囲であり得る。要するに、それは組成物の残部である。キャリア（単独で、例えば水、又は複合（ｃｏｍｐｌｅｘ）共溶媒のいずれか）を使用するならば、それらは組成物の残部全体を構成する。

上に列挙された機能的クラスのいくつかのための追加成分の非限定的例は、本書において提供される。追加成分の追加例は、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｂｅｎｃｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ − Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ（当該書籍は、米国薬局方（ＵＳＰ）及び国民医薬品集（ＮＦ）により提供される）、及び当該技術において知られた（且つ普通に使用される）美容及び医薬成分のためのその他の参考文献において見られる。

本発明による使用に好適であるためには、追加成分及びキャリア／賦形剤は、さらにオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）と、パルミトイル−ＧＨＫ（又は１以上のその誘導体）と、及び／もしくはＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）（又は１以上のその誘導体）と化学的に相溶性なければならない。ここで「化学的に相溶性」とは、追加成分が顕著な化学分解（例えば加水分解、酸化）をもたらさないことを意味する。例えば顕著な化学分解は、プロダクトの推奨貯蔵条件下、プロダクトの貯蔵期間（例えば、有効期限日まで提供される）中の１０％以上の分解を包含する。

ペプチド
本発明の組成物は、追加のペプチドを含有し得る。好適なペプチドは、ジ−，トリ−，テトラ−，ペンタ−，ヘキサペプチド及びその他のオリゴ−乃至ポリペプチド，及びそれらの誘導体を包含し得る(但し、限定されない)。

例えば， 本組成物内に包含される場合、追加のペプチドは、好ましくは組成物の約０．０００００１％乃至約１０％，より好ましくは約０．０００００１％乃至約１％，及びさらにより好ましくは約０．００００１％乃至約０．１重量％の範囲の含有量で使用される。組成物内で使用されるべきペプチドの正確な含有量（％）は、利用される特定のペプチドに依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

本書における使用のための好適なジペプチドは、カルノシン（β−Ａｌａ−Ｈｉｓ），Ｔｙｒ−Ａｒｇ，Ｖａｌ−Ｔｒｐ（参照 ＷＯ０１６４１７８），Ａｓｎ−Ｐｈｅ，Ａｓｐ−Ｐｈｅを包含する（ただしそれに限定されない）。本書における使用のための好適なトリペプチドは、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ，Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ，Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ，Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ，Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓを包含する（ただしそれに限定されない）。本書における使用のための好適なテトラペプチドは、ペプチドＥ，Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０），Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）を包含する（ただしそれに限定されない）。好適なペンタペプチドは、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）を包含する（ただしそれに限定されない）。好適なヘキサペプチドは、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、及びＦＲ２８５４８９７及びＵＳ２００４／０１２０９１８に開示されたものを包含する（ただしそれに限定されない）。

本書における使用のためのその他の好適なヘキサペプチドは、ペプチドの親油性誘導体，好ましくはオクタノイル，デカノイル，ラウロイル，ミリストイル及びパルミトイル誘導体，及び上記のものの金属錯体（例えば、トリペプチドＨｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙの銅錯体）を包含する（ただしそれに限定されない）。好ましいジペプチド誘導体は、Ｎ−パルミトイル−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ， Ｎ−アセチル−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ，Ｎ−アセチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ヘキサデシルエステル（ＷＯ９８０７７４４，米国特許第６，３７２，７１７号）を包含する。好ましいトリペプチド誘導体は、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙの銅誘導体， Ｎ−エライドイル−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ及び保存的置換のその類似体，Ｎ−アセチル−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２，Ｎ−Ｂｉｏｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（ＷＯ００５８３４７）及びそれらの誘導体を包含する。本書における使用のための好適なテトラペプチド誘導体は、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇを包含し（ただしそれに限定されない）、好適なペンタペプチド誘導体は、Ｎ−パルミトイル−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ（ＷＯ００１５１８８及び米国特許第６，６２０，４１９号），Ｎ−パルミトイル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｘ（ただし、ＸはＭｅｔもしくはＬｅｕ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３），又はその混合物を包含する（ただしそれに限定されない）。本書における使用のための好適なヘキサペプチド誘導体は、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ及びその誘導体を包含する（ただしそれに限定されない）。

ペプチドは、商業的に入手可能な美容及び医薬的ペプチド、ペプチド混合物もしくはその誘導体のいずれのサプライヤ（Ａｔｒｉｕｍ， Ｕｎｉｐｅｘ， Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓｅｄｅｒｍａ， Ｃｒｏｄａ， Ｇｒａｎｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ， ＤＳＭ， Ｅｖｏｎｉｋ， Ｌｉｐｏｔｅｃ， Ｓｙｍｒｉｓｅ， ＢＡＳＦ， ＩＳＰ， Ｈｅｌｉｘ ＢｉｏＭｅｄｉｘ， Ｏｒｉｆｌａｍｅ， Ｓｅｐｐｉｃ， Ｓｏｌａｂｉａ， Ｐｒｏｃｙｔｅ， ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｃｏｒｉｕｍ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ等を包含する）から得られるか、又はカスタム合成により直接得られる。商業的に入手可能な美容及び医薬的ペプチドを使用する場合、好ましい組成物は、ペプチドサプライヤにより推奨される濃度範囲で追加ペプチドを一般に含有する。．

好適なペプチドの追加例は、
Ｆ． Ｇｏｒｏｈｈｕｉ ａｎｄ Ｈ．Ｉ． Ｍａｉｂａｃｈ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ａｇｉｎｇ （２０１０， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）によるチャピタ、
Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００９， ２７， ４８５−４９５、又は
美容もしくは医療用途のためのペプチドに関するその他多くの科学記事、コミュニケーション、特許出願，発行された特許（参照により本書に含まれる）
にも見つかる。

アスコルビン酸塩及びその他のビタミン
本発明の組成物は、１以上のビタミン，例えばアスコルビン酸塩（例えばビタミンＣ，ビタミンＣ誘導体，アスコルビン酸，アスコルビルグルコシド，パルミチン酸アスコルビル，リン酸アスコルビルマグネシウム，リン酸アスコルビルナトリウム，アスコルビン酸テトラヘキサデシル，リン酸アスコルビル３−アミノプロピル），ビタミンＢ，ビタミンＢ誘導体，ビタミンＢ１乃至ビタミンＢ１２及びそれらの誘導体，ビタミンＫ，ビタミンＫ誘導体，ビタミンＨ，ビタミンＤ，ビタミンＤ３，ビタミンＤ誘導体，ビタミンＥ，ビタミンＥ誘導体，及びそれらのプロビタミン，例えばパンテノール及びそれらの混合物を包含し得る。
ビタミン化合物は、実質的に純粋な材料として、又は天然（例えば植物）発生源からの好適な物理的及び／もしくは化学的単離により得られた抽出物として包含されてよい。一例において、本発明の組成物内にビタミン化合物が存在する場合、組成物は、ビタミン化合物を組成物の約０．０００１％乃至約２５％，より好ましくは約０．００１％乃至約１０％，さらにより好ましくは約０．０１％乃至約５％，及びさらにより好ましくは約０．１％乃至約１重量％を含有する。組成物内で使用されるべきアスコルビン酸塩及びその他のビタミンの正確な含有量（％）は、利用される特定のアスコルビン酸塩及びビタミンに依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

サンスクリーンアクティブ
本発明の組成物は、サンスクリーンアクティブを任意に含有してよい。本書で使用される「サンスクリーンアクティブ」 は、サンスクリーン剤及び物理的サンブロックの両方を包含する。好適なサンスクリーンアクティブは、有機もしくは無機であり得る。多種多様な慣用の有機もしくは無機サンスクリーンアクティブは、本書における使用に好適である。一例において、組成物は、サンスクリーンアクティブを組成物の約０．１％乃至約２５％，より典型的には約０．５％乃至約１０重量％を含有する。精確な含有量は、選択されたサンスクリーン及び日焼け止め指数（ＳＰＦ）に依存して変わる。さらに特に好ましい有機ＵＶ遮断剤は、以下の化合物から選択される： サリチル酸エチルヘキシル，ブチルメトキシジベンゾイルメタン，メトキシケイ皮酸エチルヘキシル，オクトクリレン，フェニルベンズイミダゾールスルホン酸，テレフタリリデンジカンフルスルホン酸ｔ，ベンゾフェノン−３，ベンゾフェノン−４，ベンゾフェノン−５，４−メチルベンジリデンカンフル，ベンズイミダジレート（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｉｌａｔｅ），アニソトリアジン，エチルヘキシルトリアゾン，ジエチルヘキシルブタイミドトリアゾン，メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール，ドロメトリゾールトリシロキサン，及びそれらの混合物．

本発明による組成物内で使用されてよい無機サンスクリーン剤は、特に被覆もしくは未被覆金属酸化物のナノ色素（一次粒子の平均サイズ： 一般に５ｎｍ乃至１００ｎｍ，好ましくは１０ｎｍ乃至５０ｎｍ；又はそれらの凝集体）例えば（ルチル型及び／もしくはアナターゼ型のアモルファスもしくは結晶化）酸化チタン，鉄，亜鉛，ジルコニウムもしくはセリウム酸化物のナノ色素及びそれらの混合物。コーティング剤は、さらにアルミナ及び／もしくはステアリン酸アルミニウム，及びシリコーンである。

抗皺アクティブ及び抗萎縮アクティブ
本発明の組成物は、１以上の抗皺アクティブ又は抗萎縮アクティブを含有し得る。本発明の組成物における使用に好適な例示的抗皺／抗萎縮アクティブは、アミノ酸，アミノ酸のＮ−アセチル誘導体（例えばＮ−アセチル−システイン），ヒドロキシ酸（例えばα−ヒドロキシ酸、例えば乳酸及びグリコール酸又はβ−ヒドロキシ酸、例えばサリチル酸及びサリチル酸誘導体、例えばオクタノイル誘導体，ラクトビオン酸），ケト酸（例えば、ピルビン酸），フィチン酸，アスコルビン酸（ビタミンＣ），レチノイド（例えば、レチノイン酸，トレチノイン，イソトレチノイン，アダパレン，レチノール，レチニルアルデヒド，パルミチン酸レチニル，及びその他のレチノイド誘導体），カイネチン（Ｎ６−フルフリルアデニン），ゼアチン及びそれらの誘導体（例えば、フルフリルアミノ−テトラヒドロピラニルアデニン），ナイアシンアミド（ニコチンアミド）；成長因子及びサイトカイン（例えば、ＴＧＦ−β１，２及び３，ＥＧＦ，ＦＧＦ−２，ＰＤＧＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６，ＩＬ−８，ＩＧＦ−１，ＩＧＦ−２，等），細胞溶解物（例えば、真皮線維芽細胞細胞溶解物，幹細胞溶解物，加工処理した皮膚細部タンパク質（ＰＳＰ（登録商標）），等），ならし細胞培養培地（例えば、真皮線維芽細胞由来ならし細胞培養培地，幹細胞由来ならし細胞培養培地（例えば、表皮幹細胞，脂肪(adipose)幹細胞，間葉系幹細胞，等）；商品名Ｎｏｕｒｉｃｅｌ−ＭＤ（登録商標），ＴＮＳ（登録商標），又はＣＣＭ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｘ；等）で市販された化粧品成分；細胞抽出物，幹細胞抽出物，幹細胞由来成分；表皮又はその他のヒト成体幹細胞を刺激する成分；皮膚条件調節剤，スチルベン，ケイ皮酸塩，サーチュイン１をアクティベートする成分（例えば、レスベラトロール）；ミトコンドリアの作動を改善する成分；ジメチルアミノエタノール，合成アンチエイジングペプチド，天然発生源由来ペプチド（例えば、大豆ペプチド），及び糖酸の塩（例えば、Ｍｎグルコン酸塩，Ｚｎグルコン酸塩），リポ酸；リゾホスファチジン酸，ビタミンＢ３化合物，その他のビタミンＢ化合物（例えば、チアミン（ビタミンＢ１），パントテン酸（ビタミンＢ５），リボフラビン（ビタミンＢ２），及びそれらの誘導体及び塩（例えば、ＨＣｌ塩又はカルシウム塩）を包含する。

本発明の組成物内に抗皺／抗萎縮化合物が存在する場合、組成物は、抗皺／抗萎縮化合物を組成物の約０．０００１％乃至約２５％，より好ましくは約０．００１％乃至約１０％，さらにより好ましくは約０．０１％乃至約５％，及びさらにより好ましくは約０．１％乃至約１重量％有する。組成物内で使用されるべき抗皺／抗萎縮剤の正確な含有量（％）は、利用される特定の抗皺／抗萎縮剤に依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

湿潤剤，保湿剤，及び条件調節剤
本発明の組成物は、例えば，湿潤剤，保湿剤，及びスキンコンディショナーから選択される安全且つ効果的量の条件調節剤を含有し得る。多様なこれら材料は、利用され、且つ組成物の約０．０１％乃至約８０％，より好ましくは約０．１％乃至約２５％，及びさらにより好ましくは約０．５％乃至約１０重量％のレベルで存在し得る。組成物内で使用されるべき湿潤剤，保湿剤，及び条件調節剤の正確な含有量（％）は、利用される湿潤剤，保湿剤，及び条件調節剤に依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

湿潤剤は、皮膚内の水分レベルを維持するのに役立つ成分である。湿潤剤は、多価アルコール，水溶性アルコキシル化非イオン性ポリマー，及びそれらの混合物からなるグループから選択され得る。本書で有用な多価アルコールは、前述の多価アルコール類及びグリセリン，ヘキシレングリコール，エトキシル化グルコース，１，２−ヘキサンジオール，ジプロピレングリコール，トレハロース，ジグリセリン，マルチトール，マルトース，グルコース，フルクトース，コンドロイチン硫酸ナトリウム，ヒアルロン酸ナトリウム，アデノシンリン酸ナトリウム，乳酸ナトリウム，ピロリドン炭酸塩，グルコサミン，シクロデキストリン，及びそれらの混合物を包含する。本書で有用な水溶性アルコキシル化非イオン性ポリマーは、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール（分子量約１０００までを有する）、例えばＣＴＦＡ名ＰＥＧ−２００，ＰＥＧ−４００，ＰＥＧ−６００，ＰＥＧ−１０００を有するもの，及びそれらの混合物を包含する。追加の湿潤剤は、アセチルアルギニン，藻類抽出物，アロエベラａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ葉抽出物，２，３−ブタンジオール，キトサンラウロイルグリシン酸塩，リンゴ酸ジグリセレス−７，ジグリセリン，ジグリコールグアニジンコハク酸塩，エリトリトール，フルクトース，グルコース，グリセリン，はちみつ，タンパク質加水分解物，ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム，イノシトール，ラクチトール，マルチトール，マルトース，マンニトール，マンノース，メトキシポリエチレングリコール，ミリストアミドブチルグアニジン酢酸塩，ポリグリセリルソルビトール，カリウムピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ），プロピレングリコール，ブチレングリコール，ナトリウムピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ），ソルビトール，スクロース，デキストラン硫酸塩（即ち、いずれかの分子量のもの），天然保湿因子，及び／又は尿素を包含する。

スキンコンディショナーは、グアニジン，尿素，グリコール酸，グリコール酸塩（例えば、アンモニウム及び第４アルキルアンモニウム），サリチル酸，乳酸，乳酸塩（例えば、アンモニウム及び第４アルキルアンモニウム），いずれか多様な形態におけるアロエベラａｌｏｅ ｖｅｒａ（例えば、ａｌｏｅ ｖｅｒａジェル），多価アルコール類、例えばソルビトール，マンニトール，キシリトール，エリトリトール，ヘキサントリオール，ブタントリオール，プロピレングリコール，ブチレングリコール，ヘキシレングリコールその他同種のもの，ポリエチレングリコール，プロポキシル化グリセロール，糖類（例えば、メリビオース），デンプン，糖及びデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース，フルクトース，グルコサミン），糖及び関連物質のＣ１−Ｃ３０モノエステル及びポリエステル，ヒアルロン酸，ラクトアミドモノエタノールアミン，アセトアミドモノエタノールアミン，パンテノール，デキスパンテノール，アラントイン，及びそれらの混合物を包含し得る（ただしそれに限定されない）。スキンコンディショナーは、脂肪酸，脂肪酸エステル，脂質，セラミド，コレステロール，コレステロールエステル，蜜蝋，ワセリン，及び鉱物油を包含する。

皮膚軟化薬
１以上の皮膚軟化薬は、本書に記載された局所組成物内に包含されていてもよい。皮膚軟化薬は、皮膚をソフトで、滑らかな且つしなやかな外観に維持するのに役立ち得る成分を一般に意味する。皮膚軟化薬は、典型的には皮膚表面上もしくは角質内に留まり、保湿剤もしくは潤滑剤として振る舞い、そして剥離を減らす。皮膚軟化薬のいくつかの例は、アセチルアルギニン，アセチル化ラノリン，藻類抽出物，杏仁油ポリエチレングリコール−６エステル，アボカドオイルポリエチレングリコール−１１エステル，ビス−ポリエチレングリコール−４ジメチコン，ステアリン酸ブトキシエチル，グリコールエステル，乳酸塩アルキル，カプリリルグリコール，セチルエステル，ラウリン酸セチル，ココナッツオイルポリエチレングリコール−１０エステル，酒石酸アルキル，セバシン酸ジエチル，酪酸ジヒドロコレステリル，ジメチコノール，酒石酸ジミリスチル，ジステアレス−５ラウロイルグルタミン酸塩，エチルアボカデート(ａｖｏｃａｄａｔｅ)，ミリスチン酸エチルヘキシル，イソステアリン酸グリセリル，オレイン酸グリセリル，ステアリン酸ヘキシルデシル，イソステアリン酸ヘキシル，水素化パームグリセリド，水素化大豆グリセリド，水素化獣脂グリセリド，ネオペンタン酸イソステアリル，パルミチン酸イソステアリル，イソノナン酸イソトリデシル，ラウレス−２酢酸塩，ラウリルポリグリセリル−６セテアリールグリコールエーテル，安息香酸メチルグルセス−２０，鉱物油，パーム油，ココナッツオイル，ミレス−３パルミチン酸塩，オクチルデカノール，オクチルドデカノール，ｏｄｏｎｔｅｌｌａ ａｕｒｉｔａオイル，２−オレアミド−１，３オクタデカンジオール，パームグリセリド，ポリエチレングリコールａｖｏｃａｄｏグリセリド，ポリエチレングリコールひまし油，ポリエチレングリコール−２２／ドデシルグリコールコポリマー，ポリエチレングリコールシアバターグリセリド，フィトール，ラフィノース，ステアリルクエン酸塩，ヒマワリ種子油グリセリド，ワセリン，シリコン（ｓｉｌｉｃｏｎ）オイル（カプリリルメチコン，及び／もしくはトコフェリルグルコシドを包含する（但し限定されない））を包含する。

抗酸化剤，及びラジカルスカベンジャー
本発明の組成物は、抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーを包含してよい。一例において、組成物は、約０．００１％乃至約２５％，より好ましくは約０．０１％乃至約１０％，及びさらにより好ましくは約０．１％乃至約５％の抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーを含有する。組成物内で使用されるべき抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーの正確な含有量（％）は、利用される特定の抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーに依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーは、アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩，脂肪酸のアスコルビルエステル，及びその他アスコルビン酸誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム，リン酸アスコルビルナトリウム，ソルビン酸アスコルビル，パルミチン酸アスコルビル，アスコルビン酸テトラヘキシルデシル，等），トコフェロール（ビタミンＥ），ソルビン酸トコフェロール，トコフェロール酢酸塩，トコフェロールのその他のエステル，β−カロテン，ブチル化ヒドロキシ安息香酸及びそれらの塩，フェルラ酸，過酸化水素を包含する過酸化物，過ホウ酸塩，チオグリコール酸塩，過硫酸塩，６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商品名Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）で市販されている），没食子酸及びそのアルキルエステル，特に没食子酸プロピル，尿酸及びその塩及びアルキルエステル，アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン，アミノ−グアニジン），ノルジヒドログアイアレチン酸，ビオフラボノイド，スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン），ジヒドロキシフマル酸及びその塩，ピドロ酸リシン，ピドロ酸アルギニン，アミノ酸，シリマリン，リシン，１−メチオニン，プロリン，スーパーオキシドディスムターゼ，ソルビン酸及びその塩，リポ酸，オリーブ抽出物，茶抽出物，レスベラトロール，ポリフェノール、例えばマツ樹皮由来プロアントシアニジン，カロテノイド，クルクミン化合物、例えばテトラヒドロクルクミン，補酵素Ｑ１０，ＯＣＴＡ（Ｌ−２−オキソ−４−チアゾリジンカルボン酸），セレン，クレアチン，グルタチオン，Ｎ−アセチルシステイン，Ｎ−アセチルシステインエステル，ジメチルメトキシクロマノール，リポ酸，メラニンを包含してよい（ただしそれに限定されない）。；ポリフェノール含有植物抽出物（コーヒーの木の実抽出物，緑茶抽出物，ローズマリー抽出物，アメリカマンサク（ｗｉｔｃｈ ｈａｚｅｌ）抽出物，及びブドウ果皮／種子抽出物を含有する（ただし限定されない））を使用してよい。好ましい抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーは、アスコルビン酸のエステル，トコフェロール，フェルラ酸，ポリフェノール，クレアチン，及びそれらの誘導体；並びにポリフェノール含有植物抽出物、例えば緑茶抽出物から選択され得る。

抗微生物ペプチド封鎖剤
抗微生物ペプチド封鎖剤化合物は、硫酸化もしくはポリ硫酸化単糖，及びその塩及び錯体；硫酸化もしくはポリ硫酸化二糖，及びその塩及び錯体；硫酸化もしくはポリ硫酸化多糖，及びその塩及び錯体；デキストラン硫酸塩（例えば、デキストラン硫酸ナトリウム），及びその塩及び錯体；コンドロイチン硫酸，及びその塩及び錯体；ポリ硫酸ペントサン，及びその塩及び錯体；スクロース硫酸塩（例えば、いずれのスクロース硫酸塩、例えばスクロース硫酸アルミニウム以外のスクロースオクタ硫酸塩），及びその塩及び錯体；フコイダン，及びその塩及び錯体；硫酸化ガラクタン，及びその塩及び錯体；カラギーナン（例えば、Ｃｈｏｎｄｒｕｓ Ｃｒｉｓｐｕｓ），及びその塩及び錯体；硫酸デンプン，及びその塩及び錯体；硫酸セルロース，及びその塩及び錯体；硫酸化グリコサミノグリカン，及びその塩及び錯体；ａｈｅｐａｒｉｎ；ａヘパラン硫酸；硫酸化グルカン；又はそれらのいずれの組合せを包含してよい（ただしそれに限定されない）。抗微生物ペプチド封鎖化合物は、植物抽出物，藻類抽出物，アロエベラ(barbadensis)抽出物，サボテン抽出物，又はサメもしくは魚軟骨抽出物を包含してよい。抗微生物ペプチド封鎖化合物は、硫酸化もしくはポリ硫酸化ポリマー（例えば、ポリ（硫酸ビニル），ポリ（アネトールスルホナート））であってもよい。本書に記載された方法及び組成物内で使用され得る好適な高分子スルホン酸は、疎水性変性高分子スルホン酸、例えばＡｒｉｓｔｏｆｌｅｘ（登録商標）ＨＭＰもしくはＡｒｉｓｔｏｆｌｅｘ（登録商標）ＡＶＣ（Ｃｌａｒｉａｎｔ）である。あるいは，抗微生物ペプチド封鎖化合物は、リン酸塩もしくはポリリン酸塩（例えば、単糖リン酸塩，二糖リン酸塩，多糖リン酸塩，グリセロホスフェート塩，もしくはリン酸デンプン）である。リン酸デンプンの好適な例は、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸塩（即ち、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ＸＬ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ，ＬＣＣ））を包含する（ただしそれに限定されない）。抗微生物ペプチド封鎖化合物は、リン脂質、例えばホスファチジルコリンもしくはレシチンであってもよい。さらに、抗微生物ペプチド封鎖化合物は、カルボン酸塩，ポリヒドロキシ酸，ヒアルロン酸，アルギン酸塩，及び／もしくはポリ乳酸であり得る。最も好ましくは，抗微生物ペプチド封鎖化合物は、１００乃至１０，０００ｇ／ｍｏｌである。約５０００乃至１０’０００ｇ／ｍｏｌのデキストラン硫酸ナトリウムは、最も好ましい抗微生物ペプチド封鎖化合物の１つである。

酒さ阻害剤，及びa−アドレナリン受容体アゴニスト
酒さ阻害剤は、メトロニダゾール，スルファセタミド，スルファセタミドナトリウム，硫黄，ダプソン(dapson)，ドキシサイクリン，ミノサイクリン，クリンダマイシン，リン酸クリンダマイシン，エリスロマイシン，テトラサイクリン，アゼライン酸，ドベシル酸カルシウム，マレイン酸，及びそれらのいずれの互換性組み合わせ）；a−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン，アンフェタミン，デキストロ(doxtro)アンフェタミン，アプラクロニジン，ジピベフリン，a−メチルドパ，オキシメタゾリン，オキシメタゾリン塩酸塩，メトキサミン，メタラミノール，メデトミジン，デクスメデトミジン，エチルノルエピネフリン，グアンファシン，グアナベンズ，フェニルエフリン， フェニルエフリン塩酸塩，エフェドリン，エピニン，エピネフリン，エチルノルエピネフリン，レバルテレノール，ロフェキシジン，ノルエピネフリン，ノルフェニルエフリン，ノルエフェドリン，フェニルプロパノールアミン，ペモリン，プロピルヘキサドリン，プソイドエフェドリン，メタンフェタミン，a−メチルノルエピネフリン，メチルフェニデート，メフェンテルミン，ミドドリン，ミバゼロール，モキソニジン，デスグリミドドリン，テトラヒドロゾリン，塩酸テトラヒドロゾリン，シラゾリン，アミデフリン(amidephrine)，ブリモニジン，酒石酸ブリモニジン，ナファゾリン，イソプロテレノール，キシチザニジンラジン，キシロメタゾリン，及び／もしくはチザニジン）；副腎皮質ホルモン，エフェドリン，プソイドエフェドリン，カフェイン，及び／もしくはエスシンを包含する（但し限定されない）、血管収縮特性を有する薬品及び植物性抽出物；エフェドラ，ｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ， ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｇｉｎｉａｎａ， ｈｙｄｒａｓｔｉｓ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ， ｌｙｃｏｐｕｓ ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ， ａｓｐｉｄｏｓｐｅｒｍａ ｑｕｅｂｒａｃｈｏ， ｃｙｔｉｓｕｓ ｓｃｏｐａｒｉｕｓ， raphanus sativus linn（ダイコン葉抽出物），セイヨウトチノキ抽出物，等，並びにいずれのその互換性組み合わせ；及び／もしくは鼻粘膜充血除去薬及び／もしいくは副鼻腔鬱血除去薬を包含する（ただしそれに限定されない）。

美白(skin lightening)剤，及び美白(skin bleaching)剤
本発明の組成物は、美白剤を含有してよい。好適な美白剤は、アスコルビン酸及びその誘導体；ｋｏｊｉｃａｃｉｄ及びその誘導体；レゾルシノール及びその誘導体（４−エチルレゾルシノール，４−ブチルレゾルシノール，４−ヘキシルレゾルシノール，４−オクチルレゾルシノール，４−デシルレゾルシノール，６−メチルレゾルシノール，６−エチルレゾルシノール，６−ブチルレゾルシノール，６−ヘキシルレゾルシノール，６−オクチルレゾルシノール，６−デシルレゾルシノール，４−フェニルエチルレゾルシノールを包含する（但し限定されない）），レチノイン酸及びその誘導体（例えば、レチノール，パルミチン酸レチニル），Ｌ−ロイシン及びその誘導体（例えば、Ｌ−ロイシンのＮ−アシル誘導体，Ｌ−ロイシンのエステル，等），グリシン及びその誘導体，ジグリセロリン酸ナトリウム及びその誘導体，ウンデセノイルフェニルアラニン，アルブチン及びその誘導体（例えば、デヒドロキシアルブチン），ナイアシンアミド及びその誘導体，ヒドロキノン；メキノール，グラブリジン，アレオシン（ａｌｅｏｓｉｎ），クルクミン，ゲニステン，リノール酸エチル，トラネキサム酸，アゼライン酸，レスベラトロール及びその誘導体（例えば、オキシレスベラトロール），Ｎ−アセチルグルコサミン，４−イソプロピルカテコール（ｃｅｔｃｈｏｌ），４−エトキシベンズアルデヒド，２−エトキシベンズアルデヒド，４−プロポキシベンズアルデヒド，α−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸，乳酸，等），サリチル酸，ポリフェノール；及び／又は種々の植物抽出物，例えばカンゾウ，ブドウ種子，マルベリー，大豆，緑茶，及び／もしくはクマコケモモ由来のもの；及び／又はいずれの成分もしくはそれらの組合せを包含する（ただしそれに限定されない）。

皮膚美白剤をが使用される場合、組成物は、組成物の好ましくは約０．０１％乃至約１５％，より好ましくは約０．１％乃至約１０％，さらに好ましくは約０．５％乃至約５重量％の美白剤を含有する。．組成物内で使用されるべき美白剤の正確な含有量（％）は、利用された特定の美白剤に依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

皮膚保護剤
本書に記載された組成物内で使用するための好適な皮膚保護剤は、例えば，有害なもしくは刺激性の外部化合物から傷ついたもしくはむき出しの皮膚もしくは粘膜を保護する化合物を包含する。代表例は、藻類抽出物，アラントイン，チャノキcamellia sinensis葉抽出物，セレブロシド，ジメチコン，グルクロノラクトン，グリセリン，カオリン，ラノリン，麦芽抽出物，鉱物油，ワセリン，白色ワセリン，カリウムグルコン酸塩，コロイド状オートミール，カラミン，ココアバター，デンプン，酸化亜鉛，炭酸亜鉛，亜鉛酢酸塩，及び／又はタルクを包含する。

落屑アクティブ，角質溶解剤，及びピーリング剤
落屑／角質溶解アクティブを、本発明の組成物に添加してよい。一例において、組成物は、落屑／角質溶解アクティブを、組成物の約０．０１％乃至約３０％，好ましくは約０．１％乃至約１０％，より好ましくは約０．５％乃至約５重量％含有する、組成物内で使用されるべき落屑／角質溶解剤の正確な含有量（％）は、利用された特定の落屑／角質溶解剤に依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

有用な角質溶解及び／もしくは落屑剤の例は、尿素，サリチル酸及びそのアルキル誘導体，飽和及び不飽和モノカルボン酸，飽和及び不飽和重カルボン酸，トリカルボン酸，モノカルボン酸のαヒドロキシ酸及びβヒドロキシ酸，重カルボン酸のαヒドロキシ酸及びβヒドロキシ酸，トリカルボン酸のαヒドロキシ酸及びβヒドロキシ酸，ポリカルボン酸の，ポリヒドロキシモノカルボン酸の，ポリヒドロキシ重カルボン酸の，ポリヒドロキシトリカルボン酸のケト酸，αケト酸，βケト酸を包含する。レゾルシノール及びその低分子量誘導体は、有用な角質溶解及び／もしくは落屑剤のその他の例である。

好ましい角質溶解剤は、グリコール酸，酒石酸，サリチル酸，クエン酸，乳酸，ピルビン酸，グルコン酸，グルクロン酸，リンゴ酸，マンデル酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，酢酸，フェノール，レゾルシノール，レチノイン酸，アダパレン，トリクロロ酢酸，５−，アゼライン酸．を含有するグループから選択される。角質溶解剤は、上に列挙した化合物の塩，エステル，可能なシスーもしくはトランス−形態，ラセミ混合物及び／又は相対的右旋性もしくは左旋性形態でもある。このような物質は、単独で又は互いに関連させて使用され得る。

抗炎症剤
抗炎症剤を、本発明の組成物に添加してよい。一例において、抗炎症剤は、組成物の約０．０１％乃至約１０％，好ましくは約０．５％乃至約５重量％のレベルで添加される。組成物内で使用されるべき抗炎症剤の正確な含有量（％）は、利用される特定の抗炎症剤に依存する。 なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。．

ステロイド系抗炎症剤は、副腎皮質ホルモン、例えばヒドロコルチゾン，ヒドロキシルトリアムシノロン，α−メチルデキサメタゾン，デキサメタゾン−リン酸エステル，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，クロベタゾール吉草酸エステル，デソニド，デソキシメタゾン，デスオキシコルチコステロン酢酸エステル，デキサメタゾン，ジクロリゾン，ジフロラゾンジ酢酸エステル，ジフルコルトロン吉草酸エステル，フルアドレノロン，フルクロロンアセトニド，フルドロコルチゾン，ピバル酸フルメタゾン，フルオシノロン（fluosinolone）アセトニド，フルオシノニド，フルコルチンブチルエステル，フルオコルトロン，酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン），フルラドレノロン，ハルシノニド，ヒドロコルチゾン酢酸エステル，ヒドロコルチゾン酪酸エステル，メチルプレドニゾロン，トリアムシノロンアセトニド，コルチゾン，コルトドキソン，フルセトニド，フルドロコルチゾン，ジ酢酸ジフルオロゾン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｏｎｅ），フルラドレノロン，フルドロコルチゾン，ジ酢酸ジフルロゾン(diflurosone)，フルラドレノロンアセトニド，メドリゾン，アムシナフェル，アムシナフィド，ベタメタゾン 及びそのエステルの残部，クロロプレドニゾン，酢酸クロルプレドニゾン(chlorプレドニゾン)，クロコルテロン(clocortelone)，クレスシノロン，ジクロリゾン，ジフルルプレドネート（diflurprednate），フルクロロニド（flucloronide），フルニソリド，フルオロメタロン(fluoromethalone)，フルペロロン，フルプレドニゾロン，吉草酸ヒドロコルチゾン，シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン，ヒドロコルタメート，メプレドニゾン，パラメタゾン，プレドニゾロン，プレドニゾン，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロンを包含し得（ただしそれに限定されない），及びそれらの混合物を使用してよい。 使用のための好ましいステロイド系抗炎症剤の一つは、ヒドロコルチゾンである。

加えて、非ステロイド系抗炎症剤は、本書で有用であり得る。このグループに包含される多種多様な化合物は、当業者に良く知られている。本発明の組成物内で有用でありえる具体的な非ステロイド系抗炎症剤は、ジクロフェナク，インドメタシン，オキシカム、例えばピロキシカム，サリチル酸、例えばアスピリン；酢酸誘導体、例えばフェルビナク，フェナム酸塩、例えばエトフェナマート，フルフェナム酸，メフェナム酸，メクロフェナム酸，トルフェナム酸；プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン，ナプロキセン，ピラゾール，及びそれらの混合物を包含する（ただしそれに限定されない）。これら非ステロイド系抗炎症剤の混合物並びにこれら作用剤の皮膚科学的に許容可能な塩及びエステルを使用してもよい。非ステロイド系抗炎症剤の化学構造，合成，副作用等の詳細な開示については、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ， Ｋ． Ｄ． Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ， Ｖｏｌ． Ｉ−ＩＩＩ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， （１９８５），及び Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １， Ｒ． Ａ． Ｓｃｈｅｒｒｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９７４）をはじめとする標準的なテキストを参照すればよい。

最後に、所謂「天然」抗炎症剤は、本発明の方法で有用である。このような作用剤は、天然発生源（例えば植物，菌類，微生物の副産物）からの好適な物理的及び／もしくは化学的単離により抽出物として得てよく、又は合成により製造してよい。例えば，ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ ｗａｘ，ビサボロール（例えば、αビサボロール），アロエベラ，植物ステロール（例えば、フィトステロール），コーラ（ｋｏｌａ）抽出物，カモミール，ムラサキツメクサ抽出物，ムチサンゴ抽出物，カンゾウ抽出物，及び茶抽出物を使用してよい。

本書で有用な抗炎症剤は、グリチルレチン酸，グリチルリチン酸，及びその誘導体（例えば、塩及び好適なエステル）を包含するアラントイン及びカンゾウの化合物を包含する。追加の抗炎症剤は、ジオスゲノール（ｄｉｏｓｇｅｎｏｌ），サポニン，サポゲニン，リグナン，トリテルペンサポノシド及びゲニンを包含する。

抗炎症剤の追加例は、抗炎症インターロイキン（例えば、ＩＬ−１ｒａ，ＩＬ−１０）；抗炎症脂肪酸（例えば、リノール酸，リノレン酸）及びその誘導体（例えば、エステル），イソフェニルシステイン類似体（即ち、Ｎ−アセチル−Ｓ−ｆａｒｎｅｓｙｌ−Ｌ−システイン），抗炎症特性を有する芳香族アルデヒド（例えば、４−メトキシベンズアルデヒド，４−エトキシベンズアルデヒド，４−ブトキシベンズアルデヒド，４−ペントキシ（ｐｅｎｔｈｏｘｙ）ベンズアルデヒド），並びにいずれのその互換性組み合わせを包含し得る。

抗ニキビアクティブ
本発明の組成物は、１以上の抗ニキビアクティブを含有し得る。有用な抗ニキビアクティブの例は、レゾルシノール，硫黄，エリスロマイシン，サリチル酸，過酸化ベンゾイル，レチノイン酸，トレチノイン，α−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸，乳酸），デヒドロ酢酸及び亜鉛を包含する。抗ニキビ化合物が本発明の組成物内に存在する場合、組成物は、抗ニキビ化合物を、組成物の約０．０００１％乃至約５０％，より好ましくは約０．００１％乃至約２０％，さらにより好ましくは約０．０１％乃至約１０％，及びさらにより好ましくは約０．１％乃至約５重量％含有する。組成物内で使用されるべき抗ニキビアクティブの正確な含有量（％）は、利用される特定の抗微生物、抗菌及び抗ニキビアクティブに依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

抗微生物，抗菌及び抗真菌アクティブ
本発明の組成物は、１以上の抗真菌もしくは抗微生物アクティブを含有し得る。抗微生物もしくは抗真菌アクティブの安全且つ効果的量を、本組成物に添加し得る。例えば組成物は、抗微生物もしくは抗真菌アクティブを、組成物の約０．００１％乃至約１０％，好ましくは約０．０１％乃至約５％，及びより好ましくは約０．０５％乃至約２重量％含有する。抗微生物，抗菌及び抗真菌アクティブのの正確な含有量（％）は、組成物内で使用されるべき利用される特定の抗微生物，抗菌及び抗真菌アクティブに依存する。なぜならば、このような作用剤(agents)は、有効性にばらつきが大きいからだ。

好適な抗微生物アクティブは、石炭乃至タール、硫黄，塩化アルミニウム，ゲンチアナバイオレット，オクトピロックス（ピロクトンオラミン），３，４，４’−トリクロロカルバニリド
（トリクロサン），トリクロカルバン，シクロピロックスオラミン，ウンデシレン酸及びその金属塩，過マンガン酸カリウム，硫化セレン，チオ硫酸ナトリウム，プロピレングリコール，ダイダイのオイル，尿素製剤，グリセオフルビン，８−ヒドロキシキノリンシロキノール(ciloquinol)，チオベンダゾール(thiobendazole)，チオカルバマート類，ハロプロギン，ポリエン，ヒドロキシピリドン，モルホリン，ベンジルアミン，アリルアミン（例えばテルビナフィン），ティーツリー油，クローブ葉オイル，コリアンダー，パルマローザ，ベルベリン，タイムレッド，シナモンオイル，シンナムアルデヒド，シトロネル酸，ヒノキトール，イヒチオールペール，ヨードプロピニルブチルカルバマート，アゼライン酸，イソチアゾリノン、例えばオクチルイソチアゾリノン及びアゾール，パラベン（例えば、メチルパラベン，エチルパラベン，等），グリコール（例えば、ヘキシレングリコール，エチルヘキシルグリセリン），及びそれらの組合せを包含する（但し、限定されない）。

例えば抗真菌特性を有する好適な作用剤は、ケトコナゾール，ナフチフィン塩酸塩，オキシコナゾール硝酸塩，スルコナゾール硝酸塩，尿素，テルビナフィン塩酸塩，硫化セレンである。防ダニ特性を有する好適な作用剤は、クロタミトン，イベルメクチン，及びペルメトリンである。

１以上の抗真菌もしくは抗微生物アクティブは、ピリチオンの多価金属塩から選択された抗ふけアクティブと組み合わされる。

麻酔薬
本発明の組成物は、安全且つ効果的な量の局所麻酔を含有してもよい。局所麻酔薬の例は、ベンゾカイン，リドカイン，ブピバカイン，クロロプロカイン，ジブカイン，ｅエチドカイン，メピバカイン，テトラカイン，ジクロニン，ヘキシルカイン，プロカイン，コカイン，ケタミン，プラモキシン，フェノール；及び医薬的に許容可能なそれらの塩；ベンジルアルコール，カンフル，メントール，レゾルシノール；及びそれらの適当な組み合わせを包含する。

植物(plant)抽出物及び野菜(vegetable)抽出物
本発明の組成物は、安全量の植物抽出物及び野菜抽出物を含有してもよい。植物もしくは野菜抽出物の例は、ツタから得られる抽出物（特にセイヨウキヅタＥｎｇｌｉｓｈ Ｉｖｙ（Ｈｅｄｅｒａ Ｈｅｌｉｘ）），柴胡Ｃｈｉｎｅｓｅ ｔｈｏｒｏｗａｘ（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ），大麦，Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ Ｆａｌｃａｔｕｍ，アルニカ（Ａｒｎｉｃａ Ｍｏｎｔａｎａ Ｌ），ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ Ｎ），キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ），セージ（Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ Ｌ），大豆，チョウセンニンジン（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ）， イチョウ，セイヨウオトギリソウSt.-John’s-Wort（Ｈｙｐｅｒｙｃｕｍ Ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ），ナギイカダ（Ｒｕｓｃｕｓ ａｃｕｌｅａｔｕｓ Ｌ），セイヨウナツユキソウ（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ ｕｌｍａｒｉａ Ｌ），大輪のジャワティー（Jarva tea）（クミスチンＯｒｔｈｏｓｉｐｈｏｎ Ｓｔａｍｉｎｃｕｓ Ｂｅｎｔｈ），藻類（Ｆｕｃｕｓ Ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ），カバノキ（Ｂｅｔｕｌａ ａｌｂａ），緑茶，白茶，黒茶，コーラナッツ（Ｃｏｌａ Ｎｉｐｉｄａ），セイヨウトチノキ，竹，ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ），ギリュウモドキ，ヒバマタ，ヤナギ，アメリカマンサク（ｗｉｔｃｈ ｈａｚｅｌ）ヤマノイモ，ヤナギタンポポ（ｍｏｕｓｅ−ｅａｒ），エスシン(escine)，ソウジュツ（ｃａｎｇｚｈｕ），ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ ｉｎｄｉｃｕｍ，Ａｒｍｅｎｉａｃｅａ属の植物，Atractylodis Platicodon， Sinnomenum，アサガオPharbitidis，Flemingia，コリウス、例えばＣ． Ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ，Ｃ． ｂｌｕｍｅｉ，Ｃ． ｅｓｑｕｉｒｏｌｉｉ，Ｃ． ｓｃｕｔｅｌｌａｒｏｉｄｅｓ，Ｃ． ｘａｎｔｈａｎｔｕｓ及びＣ， Ｂａｒｂａｔｕｓ，Ｃｏｌｅｕｓ ｂａｒｂａｔｕｓの根，Ｂａｌｌｏｔｅ，Ｇｕｉｏａ，シノブ属シダＤａｖａｌｌｉａ，モモタマナ属Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ，サガリバナＢａｒｒｉｎｇｔｏｎｉａ，Ｔｒｅｍａ，ａｎｔｉｒｏｂｉａ，セクロピア，アルガンａｒｇａｎｉａ，ｄｉｏｓｃｏｒｅａｅ、例えばナガイモＤｉｏｓｃｏｒｅａ ｏｐｐｏｓｉｔａ又はＤｉｏｓｃｏｒｅａ Ｍｅｘｉｃａｎ， Ａｍｍｉ ｖｉｓｎａｇａ， Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ ａｎｄ Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ， 特に Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ，ツツジ科Ｅｒｉｃａｃｅａｅ、特にビルベリー（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｌｉｕｍ）抽出物もしくはクマコケモモＡｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ ｕｖａ ｕｒｓｉ，アロエベラ，植物ステロール（例えばフィトステロール），マンジスタ（Ｍａｎｊｉｓｔｈａ）（アカネＲｕｂｉａ属の植物，特にＲｕｂｉａ Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａから抽出された），及びグッガル（Ｇｕｇｇａｌ）（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ属の植物，特にＣｏｍｍｉｐｈｏｒａ Ｍｕｋｕｌから抽出された），コーラ（ｋｏｌａ）抽出物，カモミール，ムラサキツメクサ抽出物，カヴァＰｉｐｅｒ ｍｅｔｈｙｓｔｉｃｕｍ，オトメアゼナＢａｃｏｐａ ｍｏｎｉｅｒｉ抽出物，ムチサンゴ，スペインカンゾウGlycyrrhiza glabra，マルベリー，メラルーカｍｅｌａｌｅｕｃａ（ティーツリー），マッシュルーム抽出物，Ｌａｒｒｅａ ｄｉｖａｒｉｃａｔａ，Ｒａｂｄｏｓｉａ ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ，ミドリムシｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ，Ｆｉｂｒａｕｒｅａ ｒｅｃｉｓａ Ｈｉｒｕｄｉｎｅａ，Ｃｈａｐａｒｒａｌ Ｓｏｒｇｈｕｍ，ヒマワリ 抽出物，Ｅｎａｎｔｉａ ｃｈｌｏｒａｎｔｈａ， Spermacocea属のミトラカーパ（Mitracarpe），Ｂｕｃｈｕ ｂａｒｏｓｍａ，ヘンナＬａｗｓｏｎｉａ ｉｎｅｒｍｉｓ Ｌ．，ホウライシダＡｄｉａｎｔｉｕｍ Ｃａｐｉｌｌｕｓ−Ｖｅｎｅｒｉｓ Ｌ．，クサノオウＣｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓ，ヘチマＬｕｆｆａ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ，マンダリンオレンジJapanese Mandarin（Ｃｉｔｒｕｓ ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ Ｂｌａｎｃｏ ｖａｒ． ｕｎｓｈｉｕ），ブロッコリー抽出物，チャノキCamelia sinensis，チガヤＩｍｐｅｒａｔａ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ，Ｇｌａｕｃｉｕｍ Ｆｌａｖｕｍ，Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ Ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ，Ｐｏｌｙｇｏｎａｔｕｍ ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ，ｌｏｖｅｙｌｙ ｈｅｍｓｌｅｙａ，セイヨウニワトコＳａｍｂｕｃｕｓ Ｎｉｇｒａ，ライマメＰｈａｓｅｏｌｕｓ ｌｕｎａｔｕｓ，シマセンブリ属Ｃｅｎｔａｕｒｉｕｍ，オオウキモＭａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ Ｐｙｒｉｆｅｒａ， Ｔｕｒｎｅｒａ Ｄｉｆｆｕｓａ，ハナスゲＡｎｅｍａｒｒｈｅｎａ ａｓｐｈｏｄｅｌｏｉｄｅｓ， Ｐｏｒｔｕｌａｃａ ｐｉｌｏｓａ，ホップＨｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ，アラビカコーヒーノキＣｏｆｆｅｅ Ａｒａｂｉｃａ，コーヒーの木の実，ブラックベリー，イェルバ・マテＩｌｅｘ Ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓ；等を包含する。

油及び脂質
油相は、いずれの美容もしくは皮膚科用油又はその混合物を含有し得る。このような油の例は、脂肪族炭化水素、例えば流動パラフィン，スクアレン，スクアラン，ワセリン及びセレシン；シリコンオイル、例えばジメチコン及びシクロメチコン；植物(vegetable)油、例えばアボカドオイル，あんず油，アーモンド油，ルリジサ油，ルリジサ種子油，椿油，キャノーラ油，ひまし油，ココナッツオイル，ココアバター，コーン油，綿実油，オリーブ油，マツヨイグサ油，亜麻仁油，パーム油，パーム核油，ピーナッツ油，菜種油，ベニバナ油，ごま油，スイートアーモンドオイル，ローズヒップオイル，キンセンカ属ｃａｌｅｎｄｕｌａオイル，カモミール油，ユーカリ油，ジュニパー（ｊｕｎｉｐｅｒ）油，ベニバナ油，ビャクダン油，ティーツリー油，ヒマワリ油，大豆油，小麦胚芽油；動物油、例えばサメ肝油，タラ肝油，鯨油，牛脂及びバター脂；ワックス、例えば蜜蝋，カルナウバヤシワックス，鯨蝋及びラノリン；脂肪酸、例えばラウリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸，ベヘン酸；ω−３脂肪酸、例えばα−リノレン酸，エイコサペンタエン酸，及びドコサヘキサエン酸；ω−６脂肪酸、例えばリノール酸及びγ−リノレン酸；脂肪族アルコール、例えばラウリル，ステアリル，セチル，及びオレイルアルコール；及び脂肪族エステル、例えばイソプロピル，イソセチル，もしくはオクタデシルミリスチン酸エステル，ブチルステアリン酸エステル，ヘキシルラウリン酸エステル(laureate)，アジピン酸のジイソプロピルエステル，もしくはジイソプロピルセバシン酸エステル；及び／又はそれらの混合物を包含する（ただしそれに限定されない）。一般に、油は精製及び／又は水素化される。脂質は、モノグリセリド，ジグリセリド，トリグリセリド，リン脂質，及びセラミドを包含する。

懸濁化剤
本発明の組成物は、懸濁化剤を、好ましくは組成物内で分散形態で水溶性材料を懸濁するため、又は組成物の粘度を変更するために有効な濃度でさらに含有してよい。このような濃度は、好ましくは約０．１％乃至約１０％，より好ましくは約０．２５％乃至約５．０％の範囲であり得る。本書で有用な懸濁化剤は、アニオン性ポリマー及び非イオン性ポリマーを包含する。ビニルポリマー、例えばＣＴＦＡ名カルボマーを有する架橋アクリル酸ポリマー，セルロース誘導体及び変性セルロースポリマー、例えばメチルセルロース，エチルセルロース，ニトロセルロース，ナトリウムカルボキシメチルセルロース，結晶性セルロース，セルロースパウダー，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，グアーガム，ヒドロキシプロピルグアーガム，アラビアガム，ガラクタン，キャロブガム，ペクチン，寒天，デンプン（米，コーン，ジャガイモ，小麦），藻類コロイド（藻類抽出物），微生物学的ポリマー、例えばデキストラン，スクシノグリカン（ｓｕｃｃｉｎｏｇｌｕｃａｎ），ｐｕｌｌｅｒａｎ，デンプン系ポリマー 、例えばカルボキシメチルデンプン，メチルヒドロキシプロピルデンプン，アルギン酸系ポリマー、例えばアルギン酸ナトリウム，アルギン酸 プロピレングリコールエステル，アクリラートポリマー、例えばポリアクリル酸ナトリウム，ポリエチルアクリラート，ポリアクリルアミド，ポリエチレンイミン，及び無機水溶性材料、例えばベントナイト，ケイ酸アルミニウムマグネシウム，ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ），ｈｅｃｔｏｎｉｔｅ，及び無水ケイ酸は、本書において有用である。増稠剤として上述したアクティブを、懸濁化剤として本書において使用可能でもある。

その他任意の懸濁化剤は、アシル誘導体，長鎖酸化アミン，長鎖アシル誘導体及びそれらの混合物として分類され得る、結晶性懸濁化剤を包含する。これら好ましい懸濁化剤は、脂肪酸のエチレングリコールエステル脂肪酸，脂肪酸のアルカノールアミド，長鎖脂肪酸の長鎖エステル（例えば、ステアリルステアリン酸塩，パルミチン酸セチル，等）；長鎖アルカノールアミドの長鎖エステル（例えば、ステアリン酸アミドジエタノールアミドジステアリン酸エステル，ステアリン酸アミドモノエタノールアミドステアリン酸エステル）；及びグリセリルエステル（例えば、グリセリルジステアリン酸エステル，トリヒドロキシステアリン，トリベヘニン）を包含する。その他の好適な懸濁化剤は、少なくとも約１６炭素原子を有する脂肪アルキル部分を有する第１アミン（その例は、パルミタミンもしくはステアラミンを包含する），及びそれぞれが少なくとも１２炭素原子を有する脂肪アルキル部分２個を有する第２アミン（その例は、ジパルミトイルアミンもしくはジ（水素化獣脂）アミンを包含する）を包含する。さらにほかの好適な懸濁化剤は、ジ（水素化獣脂）フタル酸アミド，及び架橋無水マレイン酸−メチルビニルエーテルコポリマーを包含する。

乳化剤
乳化剤は、多種多様な非イオン性，カチオン性，アニオン性，両性イオン性，及び両性イオン表面活性剤（例えば当該技術において知られ、下に考察されるもの）を包含する。本書で有用な親水性表面活性剤（カチオン性，アニオン性，両性イオン性，両性イオン）は、単一の表面活性剤，もしくは好適な表面活性剤のいずれの組合せを含有し得る。 選択される正確な単独（もしくは複数の）表面活性剤は、組成物のｐH及び存在するその他の成分に依存する。

有用な非イオン性表面活性剤は、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（即ち、脂肪酸の酸化アルキレンエステル），酸化アルキレンと２モル脂肪酸との縮合生成物（即ち、脂肪酸の酸化アルキレンジエステル），酸化アルキレンと脂肪アルコールとの縮合生成物（即ち、脂肪アルコールの酸化アルキレンエーテル），酸化アルキレンと、脂肪酸及び脂肪アルコール両方との縮合生成物［即ち、ここでポリ酸化アルキレン部分は、一方の末端において脂肪酸でエステル化され、他方の末端において脂肪アルコールでエーテル化される（即ち、エーテル結合を介して結合される）］を包含する。これら酸化アルキレン由来の非イオン性表面活性剤の非限定的例は、セテス−６，セテス−１０，セテス−１２，セテアレス−６，セテアレス−１０，セテアレス−１２，ステアレス−６，ステアレス−１０，ステアレス−１２，ステアレス−２１，ステアリン酸ＰＥＧ−６，ステアリン酸ＰＥＧ−１０，ステアリン酸ＰＥＧ−１００，ステアリン酸ＰＥＧ−１２，ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル，獣脂脂肪酸ＰＥＧ−８０グリセリル，ステアリン酸ＰＥＧ−１０グリセリル，ヤシ油脂肪酸(cocoate)ＰＥＧ−３０グリセリル，ヤシ油脂肪酸ＰＥＧ−８０グリセリル，獣脂脂肪酸ＰＥＧ−２００グリセリル，ジラウリン酸ＰＥＧ−８，ジステアリン酸ＰＥＧ−１０，及びそれらの混合物を包含する。さらにその他の有用な非イオン性表面活性剤は、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤を包含する。上記構造に対応する特に好ましい表面活性剤は、ココナッツアルキルＮ−メチルグルコシドアミドである。好ましい非イオン性表面活性剤は、ステアレス−２１，セテアレス−２０，セテアレス−１２，ヤシ油脂肪酸スクロース，ステアレス−１００，ステアリン酸ＰＥＧ−１００，及びそれらの混合物からなるグループから選択されるものである。本書での使用に好適なその他の非イオン性表面活性剤は、糖エステル及びポリエステル，アルコキシル化糖エステル及びポリエステル，Ｃ１−Ｃ３０脂肪アルコールのＣ１−Ｃ３０脂肪酸エステル，Ｃ１−Ｃ３０脂肪アルコールのＣ１−Ｃ３０脂肪酸エステルのアルコキシル化誘導体，Ｃ１−Ｃ３０脂肪アルコールのアルコキシル化エーテル，Ｃ１−Ｃ３０脂肪酸のポリグリセリルエステル，ポリオールのＣ１−Ｃ３０エステル，ポリオールのＣ１−Ｃ３０エーテル，アルキルリン酸エステル，ポリオキシアルキレン脂肪エーテルリン酸エステル，脂肪酸アミド，アシル乳酸塩，及びそれらの混合物を包含する。これら乳化剤の非限定的例は、：ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノラウリン酸エステル（ポリソルベート２０），ポリエチレングリコール５大豆ステロール，ステアレス−２０，セテアレス−２０，ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアリン酸エステル，セテス−１０，ポリソルベート８０，セチルリン酸エステル，セチルリン酸カリウム，ジエタノールアミンセチルリン酸エステル，ポリソルベート６０，ステアリン酸グリセリル，ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレイン酸エステル（ポリソルベート８５），ソルビタンモノラウリン酸エステル，ポリオキシエチレン４ラウリルエーテルナトリウムステアリン酸塩，ポリグリセリル−４イソステアリン酸エステル，ラウリン酸ヘキシル，ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアリン酸エステル，ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル，及びそれらの混合物を包含する。本書において有用である非イオン性表面活性剤の別のグループは、ソルビタンもしくはソルビトール脂肪酸エステルとスクロース脂肪酸エステルとの混合物に基づく脂肪酸エステルブレンド（それぞれの場合のにおける脂肪酸は、好ましくはＣ８−Ｃ２４，より好ましくはＣ１０−Ｃ２０である）である。好ましい脂肪酸エステル乳化剤は、ソルビタンもしくはソルビトールＣ１６−Ｃ２０脂肪酸エステルとスクロースＣ１０−Ｃ１６脂肪酸エステルとのブレンド，特にソルビタンステアリン酸エステルとスクロースヤシ油脂肪酸エステルとのブレンドである。これは、ＩＣＩから商品名Ａｒｌａｔｏｎｅ ２１２１で市販されいる。

カチオン性表面活性剤，特にジアルキル４級アンモニウム化合物もまた、本書において有用である。これらカチオン性乳化剤の非限定的例は、ステアラミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスファート，ベヘナミドプロピルＰＧジモニウムクロリド，ステアラミドプロピルエチルジモニウムエトスルファート，ステアラミドプロピルジメチル（酢酸ミリスチル）アンモニウムクロリド，ステアラミドプロピルジメチルセテアリールアンモニウムトシラート，ステアラミドプロピルジメチルアンモニウムクロリド， ステアラミドプロピルジメチルアンモニウム乳酸塩，及びそれらの混合物を包含する。ベヘナミドプロピルＰＧジモニウムクロリドは、特に好ましい。４級アンモニウム塩カチオン性表面活性剤の非限定的例は、セチルアンモニウムクロリド，セチルアンモニウムブロミド，ラウリルアンモニウムクロリド，ラウリルアンモニウムブロミド，ステアリルアンモニウムクロリド，ステアリルアンモニウムブロミド，セチルジメチルアンモニウムクロリド，セチルジメチルアンモニウムブロミド，ラウリルジメチルアンモニウムクロリド，ラウリルジメチルアンモニウムブロミド，ステアリルジメチルアンモニウムクロリド，ステアリルジメチルアンモニウムブロミド，セチルトリメチルアンモニウムクロリド，セチルトリメチルアンモニウムブロミド，ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド，ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド，ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド，ステアリルトリメチルアンモニウムブロミド，ラウリルジメチルアンモニウムクロリド，ステアリルジメチルセチルジ獣脂ジメチルアンモニウムクロリド，ジセチルアンモニウムクロリド，ジセチルアンモニウムブロミド，ジラウリルアンモニウムクロリド，ジラウリルアンモニウムブロミド，ジステアリルアンモニウムクロリド，ジステアリルアンモニウムブロミド，ジセチルメチルアンモニウムクロリド，ジセチルメチルアンモニウムブロミド，ジラウリルメチルアンモニウムクロリド，ジラウリルメチルアンモニウムブロミド，ジステアリルメチルアンモニウムクロリド，ジステアリルメチルアンモニウムブロミド，及びそれらの混合物から選択されるものを包含する。追加の４級アンモニウム塩は、Ｃ１２乃至Ｃ３０アルキル炭素鎖が獣脂脂肪酸から又はココナッツ脂肪酸から誘導されるものを包含する。用語「獣脂(tallow)」は、Ｃ１６乃至Ｃ１８の範囲のアルキル鎖の混合物を一般に有する獣脂脂肪酸（通常は、水素化獣脂脂肪酸）由来のアルキル基を意味する。用語「ココナッツ」は、Ｃ１２乃至Ｃ１４の範囲のアルキル鎖の混合物を一般に有するココナッツ脂肪酸由来のアルキル基を意味する。これら獣脂及びココナッツ発生源由来の４級アンモニウム塩の例は、ジ獣脂ジメチルアンモニウムクロリド，ジ獣脂ジメチルアンモニウムメチルスルファート，ジ（水素化獣脂）ジメチルアンモニウムクロリド，ジ（水素化獣脂）ジメチルアンモニウム酢酸塩，ジ獣脂ジプロピルアンモニウムホスファート，ジ獣脂ジメチルアンモニウムニトラート，ジ（ココナッツアルキル）ジメチルアンモニウムクロリド，ジ（ココナッツアルキル）ジメチルアンモニウムブロミド，獣脂アンモニウムクロリド，ココナッツアンモニウムクロリド，及びそれらの混合物を包含する。エステル結合を有するアルキル基を有する４級アンモニウム化合物の一例は、ジタロイル(ditallowyl)オキシエチルジメチルアンモニウムクロリドである。より好ましいカチオン性表面活性剤は、ベヘナミドプロピルＰＧジモニウムクロリド，ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド，ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド，ジミリスチルジメチルアンモニウムクロリド，ジパルミチルジメチルアンモニウムクロリド，ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド，ステアラミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスファート，ステアラミドプロピルエチルジアンモニウムエトスルファート，ステアラミドプロピルジメチル（酢酸ミリスチル）アンモニウムクロリド，ステアラミドプロピルジメチルセテアリールアンモニウムトシラート，ステアラミドプロピルジメチルアンモニウムクロリド，ステアラミドプロピルジメチルアンモニウム乳酸塩，及びそれらの混合物から選択されるものである。さらにより好ましいカチオン性表面活性剤は、ベヘナミドプロピルＰＧジモニウムクロリド，ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド，ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド，ジミリスチルジメチルアンモニウムクロリド，ジパルミチルジメチルアンモニウムクロリド，及びそれらの混合物から選択されるものである。カチオン性表面活性剤と構造化剤との好ましい組み合わせは、ベヘナミドプロピルＰＧジモニウムクロリド及び／もしくはベヘニルアルコールである。ここで、このような組み合わせ物がイオン性及び／もしくは高極性溶媒を含有する場合、物理的及び化学的安定性を維持もしくは増強するため、比率は好ましくは最適化される。

多種多様なアニオン性表面活性剤はまた、本書で有用であり得る。．アニオン性表面活性剤の非限定的例は、アルコイルイセチオナート，及びアルキル及びアルキルエーテルスルファートを包含する。イセチアノン酸（ｉｓｅｔｈｉａｎｏｎｉｃ ａｃｉｄ）でエステル化され、中和された脂肪酸の反応生成物，即ちアルコイルイセチオナートは、典型的には式ＲＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_３Ｍを有する。式中、Ｒは、約１０乃至約３０炭素原子のアルキルもしくはアルケニルであり、Ｍは、水溶性カチオン、例えばアンモニウム，ナトリウム，カリウム及びトリエタノールアミンである。例えば、脂肪酸は、ココナッツもしくはパーム核油から誘導される。これらイセチオン酸塩の非限定的例は、アンモニウムココイルイセチオナート，ナトリウムココイルイセチオナート，ナトリウムラウロイルイセチオナート，ナトリウムステアロイルイセチオナート，及びそれらの混合物から選択されるアルコイルイセチオナートを包含する。脂肪酸の塩，メチルタウリドのアミド(amids)もまた好適である。アルキル及びアルキルエーテルスルファートは、典型的にはそれぞれ式ＲＯＳＯ_３Ｍ及びＲＯ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ｘＳＯ_３Ｍを有する。式中、Ｒは約１０乃至約３０炭素原子のアルキルもしくはアルケニルであり、ｘは約１乃至約１０であり、且つＭは水溶性カチオン、例えばアンモニウム，アルカノールアミン、例えばトリエタノールアミン，１価の金属、例えばナトリウム及びカリウム，及び多価金属カチオン、例えばマグネシウム及びカルシウムである。好ましくはＲは、アルキル及びアルキルエーテルスルファート両方において約８乃至約１８炭素原子，より好ましくは約１０乃至約１６炭素原子，さらにより好ましくは約１２乃至約１４炭素原子，を有する。アルキルエーテルスルファートは、典型的には酸化エチレンと約８乃至約２４炭素原子を有する１価アルコールとの縮合生成物とされる。アルコールは合成であるか、又はそれらは、脂肪、例えばココナッツオイル，パーム核油，獣脂から誘導され得る。ラウリルアルコール及びココナッツオイルもしくはパーム核油由来直鎖アルコールが好ましい。このようなアルコールを、酸化エチレンのモル割合約０乃至約１０，好ましくは約２乃至約５，より好ましくは約３と反応させ、且つ例えばアルコール１モル当たり平均３モルの酸化エチレンを有する得られる分子種の混合物を、硫酸化及び中和する。アニオン性表面活性剤の別の好適なクラスは、一般式Ｒ１−ＳＯ_３−Ｍの有機，硫酸反応生成物の水溶性塩である。式中、Ｒ１は、約８乃至約２４，好ましくは約１０乃至約１６炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖，飽和脂肪族炭化水素ラジカルを包含するグループから選択され；Ｍは、以前に記載したカチオンである。さらにその他のアニオン性合成表面活性剤は、スクシナマート，約１２乃至約２４炭素原子を有するオレフィンスルホナート，及びβ−アルキルオキシアルカンスルホナートを示すクラスを包含する。これら物質の例は、ナトリウムラウリルスルファート及びアンモニウムラウリルスルファートである。組成物内での使用に好適なその他のアニオン性界面活性剤はスクシナートである。それらの例は、ジナトリウムＮ−オクタデシルスルホスクシナート；ジナトリウムラウリルスルホスクシナート；ジアンモニウムラウリルスルホスクシナート；テトラナトリウムＮ−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−オクタデシルスルホスクシナート；ナトリウムスルホコハク酸のジアミルエステル；ナトリウムスルホコハク酸のジヘキシルエステル；及びナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルを包含する。その他の好適なアニオン性表面活性剤は、約１０乃至約２４炭素原子を有するオレフィンスルホナートを包含する。真のアルケンスルホナート及びヒドロキシアルカンスルホナートの割合に加えて、オレフィンスルホナートは、少量のその他の材料を、例えば反応条件、反応物質の割合、開始オレフィン及びオレフィンストック内の不純物の性質、及びスルホン化プロセスの間の副反応に依存するアルケンジスルホナートを含有し得る。組成物内での使用に好適な別のクラスのアニオン性表面活性剤は、β−アルキルオキシアルカンスルホナートクラスである。本書において有用であるその他のアニオン性材料は、典型的には約８乃至約２４炭素原子、好ましくは約１０乃至約２０炭素原子を有する脂肪酸の石鹸（即ち、アルカリ金属塩，例えばナトリウムもしくはカリウム塩）である。石鹸を製造するのに使用される脂肪酸は、天然発生源、例えば植物もしくは動物由来グリセリド（例えば、パーム油，ココナッツオイル，大豆油，ひまし油，獣脂，ラード，等）から得られる。脂肪酸は、また合成により製造され得る。

両性イオン(amphoteric)及び双性イオン性(zwitterionic)表面活性剤もまた、本書で有用である。本発明の組成物内で使用され得る、両性イオン及び双性イオン性 表面活性剤の例は、脂肪族第２及び第３アミンの誘導体として広く記載されたものである。その場合、脂肪族ラジカルは直鎖もしくは分岐鎖であり得、且つ脂肪族置換基の一方は、約８乃至約２２炭素原子（好ましくはＣ８−Ｃ１８）を含有し、他方はアニオン性水溶性基を、例えばカルボキシ，スルホナート，スルファート，ホスファート，もしくはホスホナートを含有する。例は、アルキルイミノ酢酸塩，及び式 ＲＮ［ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｍ］_２及びＲＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｍのイミノジアルカノアート及びアミノアルカノアートである。式中、ｍは１乃至４であり、ＲはＣ８−Ｃ２２アルキルもしくはアルケニルであり、且つＭはＨ，アルカリ金属，アルカリ土類金属アンモニウム，もしくはアルカノールアンモニウムである。本発明における使用のための好ましい両性イオン表面活性剤は、ココアンホ酢酸塩，ココアンホジ酢酸塩，ラウロアンホ酢酸塩，ラウロアンホジ酢酸塩，及びそれらの混合物を包含する。イミダゾリニウム及びアンモニウム誘導体もまた包含され得る。好適な両性イオン表面活性剤の具定例は、ナトリウム３−ドデシル−アミノプロピオナート，ナトリウム３−ドデシルアミノプロパンスルホナート，Ｎ−アルキルタウリン、例えばドデシルアミンとナトリウムイセチオナートとを反応させることにより製造されるもの；Ｎ−高アルキルアスパラギン酸及び商品名「Ｍｉｒａｎｏｌ」で販売されるプロダクトを包含する。有用な両性イオンのその他の例は、ホスファート，例えばコアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスファート（ＭｏｎａＣｏｒｐ．からＭｏｎａｑｕａｔＰＴＣとして市販されている）を包含する。組成物内での使用に好適な双性イオン性表面活性剤は当該技術において周知であり、脂肪族４級アンモニウム，ホスホニウム，及びスルホニウム化合物の誘導体として広く記載されたこれら表面活性剤を包含する。その場合、脂肪族ラジカルは直鎖もしくは分岐鎖であり得、且つ脂肪族置換基の一方は、約８乃至約１８炭素原子を含有し、他方はアニオン性基を、例えばカルボキシ，スルホナート，スルファート，ホスファート，もしくはホスホナートを含有する。双性イオン性、例えばベタインが好ましい。ベタインの例は、高アルキルベタイン，例えばココジメチルカルボキシメチルベタイン，ラウリルジメチルカルボキシメチルベタイン，ラウリルジメチルαカルボキシエチルベタイン，セチルジメチルカルボキシメチルベタイン，セチルジメチルベタイン（Ｌｏｎｚａ Ｃｏｒｐ．からＬｏｎｚａｉｎｅ １６ＳＰとして入手可能），ラウリルビス−（２−ヒドロキシエチル）カルボキシメチルベタイン，ステアリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキシメチルベタイン，オレイルジメチルγ−カルボキシプロピルベタイン，ラウリルビス−（２−ヒドロキシプロピル）α−カルボキシエチルベタイン，ココジメチルスルホプロピルベタイン，ステアリルジメチルスルホプロピルベタイン，ラウリルジメチルスルホエチルベタイン，ラウリルビス−（２−ヒドロキシエチル）スルホプロピルベタイン，及びアミドベタイン及びアミドスルホベタイン（この場合、ＲＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３ラジカルが、ベタインの窒素原子に付属する），オレイルベタイン（Ｈｅｎｋｅｌから両性イオンＶｅｌｖｅｔｅｘ ＯＬＢ−５０として入手可能），及びコカミドプロピルベタイン（ＨｅｎｋｅｌからＶｅｌｖｅｔｅｘ ＢＫ−３５及びＢＡ−３５として入手可能）を包含する。その他の有用な両性イオン及び双性イオン性表面活性剤は、スルタイン及びヒドロキシスルタイン、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン（Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃからＭｉｒａｔａｉｎｅ ＣＢＳとして入手可能）及び式ＲＣＯＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍに対応するアルカノイルサルコシナートを包含する。式中、約１０乃至約２０炭素原子のＲはアルキルもしくはアルケニルであり、Ｍは水溶性カチオン、例えばアンモニウム，ナトリウム，カリウム及びトリアルカノールアミン（例えば、トリエタノールアミン）である。その好ましい例は、ナトリウムラウロイルサルコシナートである。

増稠剤
本書に記載の組成物内に含まれれるの好適な増稠剤は、配合物の粘度を増大させるため、局所適用のための賦形剤もしくはキャリアとして普通に使用されるこれらの作用剤を包含する。増稠剤は、配合及びプロダクトの安定性を改善するために使用されてもよい。

より具体的には，このような例は、アクリルアミドコポリマー，アガロース，アミロペクチン，ベントナイト，カルシウムアルギン酸塩，カルシウムカルボキシメチルセルロース，カルボマー，カルボキシメチルキチン，セルロースガム，デキストリン，ゼラチン，水素化獣脂，ヒドロキシルエチル−セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルデンプン，マグネシウムアルギン酸塩，メチルセルロース，微結晶性セルロース，ペクチン，種々のポリエチレングリコール，ポリアクリル酸，ポリ−メタクリル酸，ポリビニルアルコール，種々のポリプロピレングリコールｓ，ナトリウムアクリラートコポリマー，ナトリウムカラギーナン，キサンタンガム，及び／又は酵母β−グルカンを包含する（ただしそれに限定されない）。

より一般的に、カルボン酸ポリマーは、有用な増稠剤である。 カルボン酸 ポリマーは、アクリル酸，置換アクリル酸，及びこれらアクリル酸及び置換アクリル酸の塩及びエステルから誘導される１以上のモノマーを含有する架橋化合物である。この場合、架橋剤は、２以上の炭素−炭素二重結合を含有し、多価アルコールから誘導される。本書で有用な市販のカルボン酸ポリマーの例は、スクロースもしくはペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーであるカルボマーを包含する。カルボマーは、Ｂ．Ｆ． ＧｏｏｄｒｉｃｈからＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９００シリーズとして入手可能である（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４）。加えて、その他の好適なカルボン酸高分子作用剤は、Ｃ１０−３０アルキルアクリラートと、アクリル酸，メタクリル酸，もしくはそれらの短鎖（即ちＣ１−４アルコール）エステルの１つの１以上のモノマーとのコポリマーを包含する。この場合、架橋剤はスクロースもしくはペンタエリトリトールのアリルエーテルである。これらのコポリマーは、アクリラート／Ｃ１０−３０アクリル酸アルキルクロスポリマーとして知られ、Ｂ．Ｆ． ＧｏｏｄｒｉｃｈからＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３４２， Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３８２， Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ−１，及びＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ−２として市販される。本書で有用な好ましいカルボン酸ポリマー増粘剤の例は、カルボマー，アクリラート／Ｃ１０−３０アクリル酸アルキルクロスポリマー，及びそれらの混合物から選択されたものを包含する。

その上さらに多種多様な多糖類は、増稠剤として本書で有用である。多糖類ゲル化剤の非限定的例は、セルロース，カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース，セルロースアセタートプロピオナートカルボキシラート，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシエチルエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルヒドロキシエチルセルロース，微結晶性セルロース，ナトリウムセルローススルファート，及びそれらの混合物から選択されたものを包含する。アルキル置換セルロースもまた、本書において有用である。これらのポリマーにおいて、セルロースポリマーのヒドロキシはヒドロキシアルキル化されて（好ましくはヒドロキシエチル化もしくはヒドロキシプロピル化され）、ヒドロキシアルキル化セルロースを形成する。これは、エーテル結合を介したＣ１０−３０直鎖もしくは分岐鎖アルキル基でさらに修飾される。典型的には、これらのポリマーは、Ｃ１０−３０直鎖もしくは分岐鎖アルコールとヒドロキシアルキルセルロースとのエーテルである。本書で有用なアルキル基の例は、ステアリル，イソステアリル，ラウリル，ミリスチル，セチル，イソセチル，ココイル（例えば、ココナッツオイルのアルコールから誘導されたアルキル基），パルミチル，オレイル，リノレイル，リノレニル，リシノレイル，ベヘニル，及びそれらの混合物から選択されたものを包含する。アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルのうち好ましいものは、セチルアルコールとヒドロキシエチルセルロースとのエーテルである、ＣＴＦＡ命名材料セチルヒドロキシエチルセルロースである。この材料は、Ａｑｕａｌｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌ．）から商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）ＣＳ Ｐｌｕｓとして売られている。追加例は、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｂｅｎｃｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ − Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ（当該書籍は、米国薬局方（ＵＳＰ）及び国民医薬品集（ＮＦ）により提供される）、及び当該技術において知られた美容及び医薬成分のためのその他の参考文献において見られる。その他の有用な多糖類は、３つのユニットごとに（１−６）結合グルコースを有する（１−３）結合グルコースユニットの直鎖であるスクレログルカンを包含する。その市販されている例は、Ｍｉｃｈｅｌ Ｍｅｒｃｉｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ． （Ｍｏｕｎｔａｉｎｓｉｄｅ， Ｎ．Ｊ．）からのＣｌｅａｒｏｇｅｌ（登録商標）ＣＳ１１である。

本書で有用なその他の増稠剤及びゲル化剤は、天然発生源から本来誘導される材料を包含する。これらゲル化剤の非限定的例は、アカシアガム， 寒天，アルギン，アルギン酸，アンモニウムアルギン酸塩，アミロペクチン，カルシウムアルギン酸塩，カルシウムカラギーナン，カルニチン，カラギーナン，デキストリン，ゼラチン，ゲランガム，グアーガム，グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド，ヘクトライト，ヒアルロン酸，水和シリカ，ヒドロキシプロピルキトサン，ヒドロキシプロピルグアー，カラヤガム，ケルプ，ローカストビーンガム，納豆ガム，カリウムアルギン酸塩，カリウムカラギーナン，プロピレングリコールアルギン酸塩，スクレロチウムガム，ナトリウムカルボキシメチルデキストラン，デキストランスルファート，ナトリウムカラギーナン，トラガカントガム，キサンタンガム，及び／又はそれらの混合物を包含する。加えて、本発明の組成物は、ポリアクリルアミドポリマー、特に置換分岐もしくは未分岐ポリマーを包含する非イオン性ポリアクリルアミドポリマーを任意にさらに含有し得る。これらのポリアクリルアミドポリマーのうちより好ましいものは、非イオン性ポリマー、所与のＣＴＦＡ命名ポリアクリルアミド及びイソパラフィン及びラウレス−７（Ｓｅｐｐｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ， Ｎ．Ｊ．）から商品名Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５として入手可能）である。本書で有用なその他のポリアクリルアミドポリマーは、アクリルアミド及びアクリル酸及び置換アクリル酸で置換されたアクリルアミドのマルチブロックコポリマーを包含する

本発明の好ましい組成物は、カルボン酸 ポリマー， 架橋ポリアクリラート ポリマー， ポリアクリルアミド ポリマー， 及びそれらの混合物 から選択される増稠剤 ， より好ましくは カルボン酸 ポリマー， ポリアクリルアミド ポリマー， 及びそれらの混合物から選択される増稠剤を包含する。

浸透促進剤
浸透促進剤は、皮膚もしくはそれぞれ粘膜の不透過性を一時的に減らすことにより皮膚もしくは粘膜を貫通する浸透剤の吸収を促進する物質である。理想的には、これらの物質は、医薬的に不活性、非毒性、非刺激性、非アレルギー性、オクタノイルカルノシンと相性が良く、無臭、無味、無色、及び安価であり、且つ良好な溶媒特性を有するべきである。促進剤は、体液、電解質及びその他の内因性物質の顕著な消失につながるべきではなく、皮膚もしくは粘膜は許容可能な期間内でのその除去に関してそのバリア特性を回復すべきである。いずれの浸透促進剤も、必要とされる特性全てを有し得ない。しかしながら、多くの促進剤はこれら属性の多くを示し、且つこれらは記載され（例えばＤｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉαｒｍａｃｙ ２０００， ２６， １１３１−１１４０にレビューされた）又は現在調査されている。

抗ヒスタミン剤
抗ヒスタミン剤（ヒスタミン拮抗薬とも称する）は、ヒスタミンレセプタに付着することをブロックすることにより、；ヒスチジンからヒスタミンへの変換を触媒するヒスチジンデカルボキシラーゼの酵素活性を阻害することにより；又は類似のことにより、ヒスタミンの作用を阻害する物質である。抗ヒスタミン剤の例は、アクリバスチン，アゼラスチン，ブロムフェニラミン，ブクリジン，ブルモジフェンヒドラミン，カルビノキサミン，セチリジン，クロルプロマジン，シクリジン，クロルフェニラミン，クロロジフェンヒドラミン，シメチジン，クレマスチン，シプロヘプタジン，デスロラタジン，デキスブロムフェニラミン，デスクロルフェニラミン，デキスクロルフェニラミン，ジメンヒドリナート，ジメチンデン，ジフェンヒドラミン，ドキシラミン，エバスチン，エンブラミン，ファモチジン，フェキソフェナジン，ラフチジン，レボセチリジン，ロラタジン，メクロジン，ミルタザピン，ニザチジン，オロパタジン，オルフェナドリン，フェニンダミン，フェニラミン，フェニルトロキサミン，プロメタジン，ピリラミン，クエチアピン，ラニチジン，ロキサチジン，ルパタジン，トリペレナミン，及びトリプロリジンである。

組成物内に包含されるべき追加物質の選択は、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）に関する制約（例えば、安定性、可溶化、等）に依存してなされる。もし、組成物の強化された及び／もしくは追加の利点及び特性（例えば、抗ニキビ， 抗微生物，抗皺，皮膚美白，抗発赤， 抗グリケーション，皮膚保護剤， サンスクリーン，毛髪成長，抗炎症，軟化剤，加湿，促進された皮膚糖化，等）が望ましいならば、及び適用可能ならば、組成物のための使用が引き続き構想された

既述のように、本発明の組成物は、組成物の対象に対して若干の利益を与えるであろう、様々な慣用もしくは非慣用の、１以上の物質を包含し得る。より具体的には、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）と選択された追加の物質との組み合わせは、オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）単独の仕様と比べて増強された有効性をもたらし得る。増強された有効性は、相加的(additive)であり得（個々の作用剤単独の有効性の合計）、又は相乗的であり得る（個々の作用剤単独の有効性の合計より大きい）。もちろん、追加成分もしくは物質を包含させる決定及び具体的成分もしくは物質の選択は、組成物及びプロダクト配合物の具体的使用に依存する。

例えば１以上の好適な抗皺物質の使用（例えば、レチノイン酸，レチノール，トランスフォーミング増殖因子β−１，選択されたペプチド，等）は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、減少した皮膚皺）を増大させる。；１以上の好適な皮膚軟化薬物質（例えば、オクチルドデカノール，等）の使用は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、改善された皮膚の感触もしくは感じ）を増大させる。；１以上の好適な湿潤剤物質（例えば、グリセリン，ヒアルロン酸，等）の使用は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、増加した皮膚保湿）を増大させる。；オクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）のため、１以上の好適な皮膚浸透促進剤物質の使用（例えば、プロピレングリコール，ブチレングリコール，エタノール，オレイン酸，ラウリン酸，パルミチン酸，イソプロピルパルミチン酸塩，ＤＭＳＯ，ナトリウムラウリルスルファート，Ａｚｏｎｅ（登録商標），等）は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、減少した皮膚の皺）を増大させる。；１以上の好適な抗炎症物質の使用（例えば、ビサボロール，グリチルレチン酸，リノール酸，ルリジサ種子油，小麦胚芽油，等）は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、皮膚もしくは粘膜の減少した刺激状態もしくは発赤）を増大させる。；１以上の好適な局所麻酔薬物質の使用（例えば、リドカイン，プラモキシン塩酸塩，等）は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、減少した局所痛み）を増大させる。；且つ１以上の好適な局所抗ヒスタミン剤物質の使用（例えば、ジフェンヒドラミン，等）は、局所投与後のオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）を含有する組成物の臨床有効性（例えば、減少した局所痒み）を増大させる。

キャリア及び賦形剤
本発明の組成物は、投与モード（即ち、局所適用のため及び／もしくは皮下投与のため）に許容可能な１以上のキャリア及び／もしくは賦形剤を含有し得る。当業者ならば、投与モードに適当なキャリア及び／もしくは賦形剤をルーチン的に選択可能である。使用及び投与の方式に依存して、本発明の組成物は、 注射、移植、もしくは皮下配置に許容可能なキャリア及び／もしくは賦形剤をも含有できる。

なキャリア及び／もしくは賦形剤は、多種多様な形態であり得る。好適なキャリア及び／もしくは賦形剤の非限定的例は、単純な溶液（水もしくは油系），エマルション，ディスパーション，多相システム，半固体形態，固体形態（パウダー，スティック，パッチ），スキンマスク，ティッシュー，フォーム，及びエアロゾルを包含する。例えばエマルションキャリア及び／もしくは賦形剤は、水中油型，水中シリコーン型，油中水型，シリコーン中水型，水中油中水型，油中水中油型，及びシリコーン中水中油型エマルションを包含し得る。（ただしそれに限定されない）。

所望のプロダクト形態に依存して、好ましいキャリア及び／もしくは賦形剤は、エマルション、例えば水中油型エマルション（例えば、水中シリコーン型）及び油中水型エマルション，（例えば、シリコーン中水型エマルション）を含有し得る。一例において、，水中油型エマルションは特に好ましい．本発明によるエマルションは、水性相及び脂質もしくは油．を含有し得る。脂質及び油は、動物、植物、もしくは石油由来であってよく、天然でも合成（例えば、人工）でもよい。

好ましいエマルションは、湿潤剤、例えばグリセリンをも含有し得る。エマルションは、組成物の重量に基づき約０．１％乃至約２５％，より好ましくはｆｒｏｍ約０．２％乃至約１０％の乳化剤（乳化剤）をさらに含有し得る。乳化剤作用剤は、非イオン性，アニオン性，もしくはカチオン性であってよい。好適な乳化剤は、例えばＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ， Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅｓ ３１７−３２４ （１９８６）に開示される。

好適なエマルションは、所望のプロダクト形態に依存して、広範囲の粘度を有し得る。本発明の組成物は、 周囲条件下で高粘性システム（例えば固体）に対して注入可能な液体、半固体であり得る。

組成物のいずれかは、典型的には約２０％乃至約９９％，好ましくは約６０％乃至約９０％のレベルで存在する水性キャリア及び／もしくは賦形剤を含有し得る。水性キャリア及び／もしくは賦形剤は、水，もしくは水及び有機溶媒の混ざり合う混合物（例えば、エタノール，グリセリン，プロピレングリコール，ブチレングリコール，その他のグリコール，等を包含する(但し限定されない)アルコール）を含有し得が、好ましくは顕著に低い濃度の有機溶媒もしくはと共に、もしくは有機溶媒なしで水を含有する。但し、組成物内に、その他の必須もしくは任意成分の少数成分として偶然混入される場合を除く。

溶液，ローション，セラム及びクリームを包含する（但し限定されない）本発明の組成物は、許容可能な皮膚軟化薬を含有し得る。このような組成物は、好ましくは約１％乃至約８０％の皮膚軟化薬を含有する。本書で使用される「皮膚軟化薬」は、乾燥の予防もしくは解放に、並びに皮膚の保護のために有用な物質を意味する。多種多様の 好適な 皮膚軟化薬が知られており、且つ本書で使用され得る。上に示された皮膚軟化薬の例に加えて、Ｓａｇａｒｉｎ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ３２−４３ （１９７２）は、皮膚軟化薬として好適な材料について多数のその他の例を含む。好ましい皮膚軟化薬はグリセリンである。グリセリンは、約０．００１％乃至約８０％，より好ましくは約０．０１％乃至約２５％，さらにより好ましくは約０．１％乃至約１０％，及びさらにより好ましくは約２％乃至約５％の含有量で好ましくは使用される。

本発明によるローション，セラム及びクリームは、一般にキャリア及び／もしくは賦形剤及び１以上の皮膚軟化薬を含有する。ローション及びクリームは、典型的には約１％乃至約５０％，好ましくは約１％乃至約２０％び皮膚軟化薬；約５０％乃至約９０％，好ましくは約６０％乃至約８０％の水；及び任意に追加の物質を追加の利益を提供するのに十分な含有量で含有する。より高レベルの皮膚軟化薬、より高レベルの増稠剤、及び／もしくは乳化システムの違いのため、クリームはローション及びセラムよりも一般に濃い。

本発明の軟膏は、単純な基剤の動物油もしくは植物油又は半固体炭化水素、例えばワセリン；水を吸収してエマルションを形成するための、吸収軟膏基剤；又は水溶性キャリア、例えば水溶性溶液キャリアを含有し得る。 軟膏は、上及びＳａｇａｒｉｎ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ７２−７３ （１９７２）に記載された増稠剤，及び／又は皮膚軟化薬をさらに含有してよい。例えば軟膏は、約２％乃至約１０％の皮膚軟化薬；約０．１％乃至約２％の増稠剤、並びに１以上の追加の物質を追加の利益を提供するのに十分な含有量で含有し得る。

クレンジングに有用な本発明の組成物（「クレンザー））は、好適なキャリア、例えば上述のものと共に配合され得、及び好ましくは約１％乃至約３０％，より好ましくは約５％乃至約１０％の許容可能な表面活性剤を含有する。表面活性剤は、アニオン性，非イオン性，両性イオン性，両性イオン及び両性電解質表面活性剤，並びにこれら表面活性剤の混合物．から好適に選択される。このような表面活性剤 は、洗浄力技術の熟練者にはよく知られている。本書において有用な多種多様な表面活性剤の例は、上及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ， Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８６）， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに記載される。クレンジング組成物は、クレンジング組成物で慣用されるその他の材料を、その技術が確立されたレベルで任意に含有し得る。

本書で使用される用語「ファンデーション」は、、リキッド，半液体，半固体，もしくはソリッドスキン化粧品を意味し、ローション，クリーム，ジェル，ペースト，ケーキ，その他同種のものを含有する(ただし限定されない)。典型的には、特定の外観を提供するため、ファンデーションは皮膚の大面積にわたって、例えば顔面にわたり使用される。ファンデーションは、典型的には、カラー化粧品、例えばルージュ，チーク（ブラッシャー），パウダー、その他同種のもののための粘着基剤を提供するために使用され、皮膚の欠点を隠し、且つ皮膚に滑らかで、むらのない外観を与える傾向にある。本発明のファンデーションは、皮膚科学的に許容可能なキャリアを包含し、且つ慣用成分、例えばオイル，着色剤，顔料，皮膚軟化薬，フレグランス，ワックス，安定剤，その他同種のものを包含してよい。

本発明の組成物は、組成物を注射すべきならば、皮膚及び／もしくは皮下への注射に許容可能な液体をも含有し得る。当該技術もしくはその他に知られるようないずれの好適な液体を使用し得る。

組成物製剤
本発明の組成物は、例えば局所適用に好適な組成物を製造する技術において知られた、慣用の方法により一般的に調製される。このような方法は、加熱、冷却及び同種のステップありもしくはなしで、典型的には１以上のステップで行われる。

加えて本発明の組成物は、例えば注射に好適な組成物を製造する技術において知られたような慣用の方法によっても、製造され得る。

本書で使用される「配合物」は、具体的手順により製造された混合物である。

本発明による組成物の物理形態は、重要ではない。これらは、いずれのガレヌス形態、例えばエアロゾル，クリーム，ローション，乳液もしくはクリーム軟膏，ジェル，エマルション，ディスパーション，溶液，懸濁液，クレンザー，ファンデーション，無水製剤（スティック，特にリップバーム，ボディオイル及びバスオイル），シャワージェル及びバスジェル，シャンプー及びスカルプトリートメントローション，スキンケアもしくはヘアケアのためのクリームもしくはローション，スキンケアもしくはヘアケアのためのジェルもしくは溶液，性器（例えば、外陰部，膣，陰茎，陰嚢）ケアのためのクリームもしくはローション，性器ケアのためのジェルもしくは溶液，メイクアップ除去ローションもしくはクリーム，サンスクリーンローション，乳液，人口日焼けローション；プレシェービング，シェービングもしくはアフターシェービングクリーム，フォーム，ジェルもしくはローション；メイクアップ，リップスティック，マスカラもしくはネイルマニキュア；スキンエッセンス，セラム；接着もしくは吸着材料，スキンマスク；ティッシュー；水和パッチ，経皮パッチ，イオン導入パッチ，マイクロニードルパッチ；パウダー；皮膚軟化薬ローション，スプレー，ボディ及び浴用オイル，ファンデーションぼかし（ｔｉｎｔ）基剤，ポマード，コロイド，コンパクトもしくは固体懸濁液，ペンシル，スプレー可能なもしくはブロッサブル（ｂｒｏｓｓａｂｌｅ）配合物，チーク，ルージュ，アイライナー，リップライナー，リップグロス，顔用もしくはボディパウダー，ムースもしくはスタイリングジェル，ネイルコンディショナー，リップバーム，スキンコンディショナー，肛門直腸クリーム，衛生クリーム，保湿剤，ヘアスプレー，ヘアコンディショナー，石鹸，ボディ剥離剤，収斂剤，脱毛剤及びパーマネントウェーブ溶液，抗ふけ配合物，抜け毛予防配合物，制汗（ａｎｔｉ−ｓｗｅａｔ及びａｎｔｉｐｅｒｓｐｉｒａｎｔ）配合物，鼻スプレー；及びその他であり得る。

これらの組成物は、カラーを塗布するためもしくはひび割れから唇を保護するためのリップスティック、又は眼もしくは顔用ぼかし及びぼかし基剤のためのメイクアッププロダクトの形態において表される。本発明による組成物は、化粧品，パーソナルケアプロダクト，女性用プロダクト，弾性用プロダクト，衛生プロダクト，及び皮膚科用もしくは医薬調製物を包含する。

細胞外基質に影響する動物皮膚の創傷もしくは欠陥もしくは障害が存在する場合、本発明の組成物は動物の皮膚に適用され得る。

本発明による組成物は、それぞれ溶液，ディスパーション，エマルション，ペースト，若しくはパウダーの形態で、もしくはプレミックスとしてもしくはそれぞれベヒクル内でもしくはベクター内のプレミックスとして、例えばマクロ−，マイクロ−，もしくはナノカプセル，マクロ−，マイクロ−もしくは，ナノ球，リポソーム，オレオソーム，キューボソーム；マクロ−，マイクロ−，もしくはナノ粒子；又はマクロ−，マイクロもしくはナノスポンジ；又はマクロ−，マイクロ−，及びナノカプセル；又はマクロ−，マイクロ−もしくはナノ球；マイクロ−もしくはナノ−エマルション；又はニードルのチップに吸着させた；又はマイクロニードルもしくはマイクロニードルアレイに吸着させた；又は有機ポリマーパウダー，タルク，ベントナイト，もしくはその他の無機もしくは有機サポートに吸着させた形態で調製され得る。

その上さらに、本発明による組成物は、
いかなるいずれの形態で、
マクロ−，マイクロ−，及びナノ粒子；又はマクロ−，マイクロもしくはナノスポンジ；またはマクロ−，マイクロ−，及びナノカプセル；又はマクロ−，マイクロ−もしくはナノ球；結合もしくは組み入れられたもしくは吸収されたもしくは吸着された形態で；又は
マイクロニードルパッチもしくはアレイに吸着された（例えば、コーティングにより（例えばＡｍｅｒｉ Ｍ． ｅｔ αｒｍ Ｒｅｓ ２０１０， ２７： ３０３−３１３により記載される）；
織物、天然もしくは合成繊維、ウール、及びこの皮膚／織物接触を介してそれらの効果を発揮し、且つ継続的な局所送達を可能にするため、昼もしくは夜に皮膚，ハンカチもしくは布地と接触することになる衣服もしくは下着のために使用され得る、いずれの材料の処理のために
使用され得る。

本発明による組成物は、デバイス（例えば、医療デバイス，薬物と医療デバイスとの組み合わせ）の形態で調製もしくは使用されてもよい。好ましい デバイスは、生物学的バリアを克服するためのデバイス、例えば超音波デバイス（即ち、ソノフォレシス，ソノポレーション，アコースティックアブレーション），電気デバイス（イオンフォレシス，エレクトロポレーション），高圧デバイス（即ち、液体噴射，パウダー噴射），マイクロニードル（即ち、ソリッドな、中空、分解性、被覆された），熱及び光学デバイス（即ち、光、赤外、レーザー、無線周波数），皮膚バリアを減らすその他の物理デバイス（即ち、プラズマデバイス，マイクロ−皮膚切除，皮膚切除，吸引デバイス，マクロ−ニードルデバイス，等），化学的手段により皮膚バリアを減らすデバイス（即ち、化学剥離デバイス，皮膚腐食（例えば、ＮａＯＨを使用する）デバイス），及び／又はそれらのいずれの組合せもしくは組み合わせデバイスを包含する（ただしそれに限定されない）。生物学的バリアを克服するための方法及びデバイスのいくつかの例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１３， ６５， １００−１０３ （参照により本書に含まれる）に記載されてきた。

加えて本発明による組成物は、皮膚もしくは粘膜組織内に、又は皮膚もしくは粘膜組織下に（例えば注射、移植、もしくは皮膚配置により）置かれることが意図されるいずれの形態で使用され得る。

処置の方法
本発明は、化粧品，パーソナルケア，もしくは医薬プロダクトとしてのそれらの適用のための組成物に関わる。

本発明による組成物は、顔面，首，ネックライン，デコルテ，頭皮，手，掌，腕，脚，足，足裏，胸部，胸，背中，腹部，臀部，外陰部，もしくは陰茎及び陰嚢，肛門のいずれの領域、及び／又は人体のいずれの他の皮膚領域に局所適用され得る。

さらに、本発明による組成物はまた、目，口，鼻；胸乳首，外陰部，膣及び入口；もしくは陰茎及び陰嚢；直腸，のいずれの領域に、及び／又は人体のいずれのその他の粘膜領域に局所（ｌｏｃａｌｌｙもしくはｔｏｐｉｃａｌｌｙ）適用され得る。

その上さらに、本発明による組成物は、毛髪及び爪を包含する人体のその他の表面に、又はいずれの創傷、瘢痕、又は萎縮を患った皮膚及び年万表面領域に、又は細胞外基質成分における変化と関連したその他の状態，障害及び疾患に局所（ｌｏｃａｌｌｙもしくはｔｏｐｉｃａｌｌｙ）適用され得る。

加えて本発明による組成物は、注射，移植，もしくは皮下配置により適用され得る。

例えば本書に記載された組成物は、シリンジ，マイクロ−カニューレ，パッチ，イオン導入パッチ，マイクロニードル，及び／又はマイクロニードルアレイもしくはパッチを使用して適用され得る。加えて組成物はまた、皮膚の浸透特性を変えるその他の皮膚デバイス（例えば、レーザー、光、赤外、無線周波数、超音波、エレクトロポレーション、ソノフォレシス、熱、プラズマ、及び／もしくは高圧デバイス、及び／もしくは組み合わせデバイスを包含するいずれのそれれの組合せ）の使用（前、後、もしくは同時に）と接続して適用され得る。いずれのその他の普通に使用される投与手段もまた利用され得る。

加えて本発明による組成物は、動物に適用されもよい。

一例において、本発明は、皮膚の一般的な状態を改善するための美容処置方法に関わり、皮膚に対して上で定義された有効量の組成物を局所適用することを伴う。より具体的には、これらの方法は、
内因性及び外因性皮膚老化の徴候を予防及び／もしくは治療するため；
皮膚のたるみ及び／もしくはトーン及び／もしくは堅さ及び／もしくは弾力性を予防及び／もしくは治療するため；
皮膚萎縮を予防及び／もしくは治療するため、及び／もしくは真皮及び表皮の密度を改善するため；
真皮及び表皮のボリュームを与えるもしくは戻すため；
皮膚脱水を予防及び／もしくは治療するため；
皮膚の荒れを予防及び／もしくは治療するため；
セルライトを予防及び／もしくは治療するため、ストレッチマークを予防及び／もしくは治療するため、膨張を減らすため、及び／又は皮下組織内の脂肪過多組織の発展を予防するため；
皮膚を明るく及び／もしくは白くするため；
皮膚内の分子のグリケーションを予防及び／もしくは治療するため；及び／又は
酸化効果による皮膚の劣化を予防及び／もしくは治療するため
に使用可能である。

本発明は、萎縮組織の一般的な状態を改善するための処置方法をも提供し、、組織に対して上で定義された有効量の組成物を局所適用することを伴う。より具体的には、このような方法は、
損傷皮膚を修復するため；
美容及び皮膚科処置後の皮膚を修復するため；
女性性器の萎縮を予防及び／もしくは治療するため、外陰膣萎縮を予防及び／もしくは治療するため；
閉経に関連した皮膚状態及び障害を予防及び／もしくは治療するため；
女性における低下したエストロゲンレベルに関連した皮膚状態及び障害を予防及び／もしくは治療するため；
外陰部痛を予防及び／もしくは治療するため；
外陰部硬化性苔癬を予防及び／もしくは治療するため；
外陰部皮膚病を予防及び／もしくは治療するため；
女性性器の内因性及び外因性老化の徴候を予防及び／もしくは治療するため；及び／又は
男性性器内因性及び外因性老化の徴候を予防及び／もしくは治療するため
に使用可能である。

いくつかの利点（例えば、保湿、なだめる、鎮める、引き締める、滑らかな感じ，等）が、侵されたヒト皮膚もしくはヒト組織（例えば外陰部及び／もしくは膣）への本発明による組成物を局所適用後、数時間乃至数日以内に気付かれ得る。しかしながら、利点（例えば、アンチエージング、皺の減少、皮膚美白、抗発赤、萎縮の改善、創傷治癒，等）を気づくのに一般に少なくとも３０日を要する。それにより、組成物は、侵されたヒト皮膚もしくはヒト組織に少なくとも一日当たり１回乃至２回適用されるべきである。

本発明のいずれの組成物の効果的投与量の決定（例えば、治療的、美容的、医薬的、及び／もしくは医療的に有効な投与量）は、当該技術のスキルのルーチンレベル以内である。

キット及び剤形
本発明によると,複数のコンパートメントもしくはキットを有する（１以上の容器を有する）プロダクトもしくはデバイスが、本発明の組成物を塗布するのに提案され得る。非限定的例としては，第１のコンパートメントもしくは容器は、オクタノイルカルノシン，選択されたトリペプチド，及び／もしくはテトラペプチド（又は１以上のその誘導体），及び第２のコンパートメントもしくは容器内の１以上の追加の物質（例えば、１以上の生物学的に活性な成分及び／又は１以上の不活性成分、例えば賦形剤及び／もしくはキャリア）を包含する組成物を有する。この場合、前記第１及び第２のコンパートメント内に収容された組成物は、特に上に定義された処置のいずれか１において、同時の、別々のもしくは適時の段階的な使用のための組み合わせ組成物と見なされる。あるいは、本発明によるキットは、別々のコンパートメントもしくは容器内に組成物の成分を包含してよく、又は特定の成分は、同一のコンパートメントもしくは容器内にあってよいのに対し、その他の成分は別々のコンパートメントもしくは容器内にある。このようなキットは、好ましくは取扱説明書をも包含する。

本書に記載された組成物のいずれかは、管理の容易さ及び適用量の均一性のため用量単位形態で供給され得る。本書で使用される用量単位形態は、処置されるべき哺乳類対象のための単位容量として適した物理的に別々の単位を意味する；各単位は、必要とされる美容的及び／もしくは医薬的キャリアと関連させた所望の美容、パーソナルケアもしくは治療効果を生成するため計算された、予め定めれられた量のオクタノイルカルノシン（及び１以上の追加活性成分）を含有する。本発明の用量単位形態のための仕様は、
（ａ）組成物のユニークな特性及び特定のメンテナンス、達成されるべき治療もしくは予防効果、及び
（ｂ）個々の治療のためのオクタノイルカルノシン（及び１以上の追加活性成分）を調合する技術に内在する制限
により規定され、且つ直接依存する。

単位剤形は、例えば溶液，いずれの半固体形態，カプセル，バッグ，タブレット，エアロゾルにおける単一ポンプ又はバイアルを包含する（ただし限定されない）様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量における活性成分の量は、有効量であり、且つ関係する特定の処置に従って変化する。

当業者は、患者の年齢及び状態に依存して、投薬量にルーチンな変化をもたらす必要がときにはあると理解する。投薬量は、投与ルートにも依存する。

オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，及びＧＥＫＧの化学合成の方法，並びに本発明による好適な組成物及びそれらの製造の実施例が以下に記載される。これらの組成物及びその製造は代表的であるが、本発明の範囲を減縮しない。

本書に記載された実施例は、本発明をじっすることについての様々な態様を例示することを意図しており、本発明を限定することを全く意図していない。
別段の定めがない限り、本発明の組成物の成分の濃度は組成物の総重量に基づく重量パーセント（ｗ％）であると理解すべきである。別段の定めがない限り、全ての測定は、２５℃で行わる。

以下の実施例は、本発明の範囲内の様々な態様を記載し、実証する。実施例は、説明目的に与えられるのであって、本発明を減縮的にみなすべきではない。加えて説明目的で、複数の組成物及び局所投与のためのそれらの使用が記載される。

実施例１：ペプチドオクタノイルカルノシンの合成の例
ジペプチド オクタノイルカルノシンは、固相合成もしくは液相合成を使用するペプチド化学における標準手順に従い製造され得る。一例として、固相合成によるオクタノイルカルノシン（オクタノイル−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ）の酢酸塩形態の合成及び生成の一方法が、図１に説明される。

合成されたオクタノイルカルノシンは、標準的方法（例えば結晶化（本実施例で示される）、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ，液−液抽出、等）を使用して精製され得る。その同定は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認され得、その純度はＨＰＬＣにより決定され得る。当該技術において知られたペプチドもしくはリポアミノ−ペプチドのためのその他の分析方法を、同定及び純度を決定するのに使用さいてもよい。

実施例２：パルミトイル−ＧＨＫの合成の例
トリペプチドパルミトイル−ＧＨＫは、固相合成もしくは液相合成を使用するペプチド化学における標準的手順に従って製造され得る。一例として、固相合成によるパルミトイル−ＧＨＫ（パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ）の酢酸塩形態の合成及び生成の一方法が、図２に説明される。

合成されたパルミトイルＧＨＫは、標準的方法（例えば結晶化（本実施例で実施される）、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ，液−液抽出、等）を使用して精製され得る。その同定は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認され得、その純度はＨＰＬＣにより決定され得る。当該技術において知られたペプチドもしくはリポアミノ−ペプチドのためのその他の分析方法を、同定及び純度を決定するのに使用さいてもよい。

実施例３： ペプチドＧＥＫＧの合成の例
ペプチドＧＥＫＧ（ＮＨ２−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １）は、当該技術において知られる固相合成もしくは液相合成を使用するペプチド化学における標準的手順に従って製造され得る。（例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ， Ｊ． ＡＭ． ＣＨＥＭ． ＳＯＣ． ８５：２１４９−５４ （１９６３）参照 （参照により本書に含まれる））。

合成されたＧＥＫＧは、標準的方法（例えば結晶化（本実施例で実施される）、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ，液−液抽出、等）を使用して精製され得る。その同定は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認され得、その純度はＨＰＬＣにより決定され得る。当該技術において知られたペプチドもしくはリポアミノ−ペプチドのためのその他の分析方法を、同定及び純度を決定するのに使用さいてもよい。

実施例４： 組成物の製造
本実施例は、本発明による局所適用に好適な一連の組成物の製造を説明する。これら組成物は、局所適用に許容可能なキャリア内にオクタノイルカルノシン単独；
オクタノイルカルノシン及びＧＥＫＧ両方の組み合わせ（もしくは１以上のその誘導体）；
オクタノイルカルノシン及びパルミトイル−ＧＨＫ両方の組み合わせ（もしくは１以上のその誘導体）；及び／又は
オクタノイルカルノシン，ＧＥＫＧ及びパルミトイル−ＧＨＫの組み合わせ（もしくは１以上のその誘導体）
を有してよい。加えて、組成物のいずれかは、局所適用に好適な１以上の追加の物質及び／又は１以上の許容可能なキャリア及び／又は賦形剤をも含有してよい。

ペプチドオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，ＧＥＫＧ（並びにこれらの誘導体）は、実施例１，２及び３にそれぞれ記載された方法に従って合成され得る。あるいは、これらは、当該技術において知られた合成及び精製の異なるプロセスにより得られる。オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，ＧＥＫＧ（もしくはこれらの誘導体）は、
固体形態で（即ち、高純度における塩として；例えば、７５％以上、理想的には９０％以上、及びより理想的には９５％以上）、又は
即ち、高純度における塩として；例えば、７５％以上、理想的には９０％以上、及びより理想的には９５％以上），又は局所適用に好適な、単純かつ許容可能な溶媒、賦形剤，及び／もしくはキャリア内に既に可溶化されている（例えば、水，グリセリン，プロピレングリコール，ブチレングリコール，ヘキシレングリコール，低分子量ＰＥＧ、例えばＰＥＧ−４００，及び／もしくは そのいずれの混合物；ペプチドを可溶化しかつ安定化するのに役立つ好適な界面活性剤ありもしくはなしで；及び／又は抗微生物性保存料ありもしくはなしで；及び／又は酸化防止剤もしくは鉄キレート剤を包含する化学安定剤ありもしくはなしで）いずれのペプチド製造業者もしくはサプライヤからも得てもよい。

好ましくは、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）は、組成物の用途及び求められる多少の効能効果に依存して、組成物の総重量の０．０００１％乃至１０％、より好ましくは０．００１％乃至５％，さらにより好ましくは０．００５％乃至１％の割合で存在する。よって、好ましい組成物の１つは、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を局所適用に許容可能なキャリア内に０．００５％乃至１％の割合で含有する。

本発明による組成物は、組成物の製造プロセスのいずれかの段階において、その固体状態における、又は局所適用に好適な、適当な溶媒、賦形剤、もしくはキャリア内に可溶化されて，オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を添加することにより製造され得る。典型的には、しかしながらオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を、組成物の製造プロセスの際、水性層の一部として添加する。例えば、水中油タイプ組成物、ハイドロゲル、及び水性システムの場合、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）は、最後のステップとして、先に製造されたバルクの組成物に、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）（これは、先に可溶化されもしくは、溶媒賦形剤、及び／もしくはキャリアシステム内に添加された）を混合もしくはホモジナイズすることにより（例えばミキサーもしくはホモジナイザを使用する）、低温度におけるバルクの組成物に（例えば典型的には６０℃未満；及び理想的には約２０℃乃至４０度）添加され得る。

例えば局所適用に好適な、かつオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を可溶化もしくは添加可能な溶媒、賦形剤、及び／もしくはキャリアシステムは、以下の成分の１以上を含有し得る： 水，グリセリン，プロピレングリコール，プロパンジオール，ブチレングリコール，ヘキシレングリコール，低分子量ＰＥＧ、例えばＰＥＧ−４００，シクロデキストリン，エタノール，及び／又はそのいずれの混合物。加えて、この溶媒もしくはキャリアシステムは、さらにペプチドを可溶化及び安定化するのに役立つように適当な界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ２０，Ｔｗｅｅｎ ８０，等）を、及び／又は微生物成長及び汚染を予防するのに役立つ抗微生物性保存料、及び／又は化学安定剤として酸化防止剤もしくは鉄キレート剤（例えばＥＤＴＡ、等）を含有してよい。水，グリセリン，プロピレングリコール，プロパンジオール，ブチレングリコール，シクロデキストリン，及び／又はそのいずれの混合物は、好ましい成分である。

大抵の場合、追加の成分は、化粧品、皮膚科的もしくは医薬的に許容可能なキャリアを単独で又は他の追加の成分と組み合わせて包含する。追加成分の量は、組成物の約９０％乃至約９９．９９９９％，好ましくは約９５％乃至約９９．９９９％，より好ましくは約９９％乃至約９９．９９９％の範囲である。すなわち、本発明の組成物内の追加成分のパーセンテージは、所与の組成物内に存在するオクタノイルカルノシン，パルミトイルＧＨＫ，及び／もしくはＧＥＫＧのパーセンテージに依存する（すなわち、追加成分は、組成物の残部を構成する）。キャリア（単独で（例えば水）又は複合共溶媒）を使用するならば、これらは組成物の残部全体を構成する。

ペプチドオクタノイルカルノシン（又は１以上のその誘導体）と、ペプチドパルミトイル−ＧＨＫ（又は１以上のその誘導体）及び／又はペプチドＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）を包含する（但しこれらに限定されない）その他のペプチドとを組み合わせる組成物を製造するとき、これらのペプチドは、組成物製造プロセスのいずれの段階において、その固体形態において、又は局所適用のための好適な溶媒、賦形剤、及び／もしくはキャリア内に可溶化されての添加であり得る。しばしば、ペプチドは、組成物の製造プロセスの際、水性相の一部として添加され得る。例えば、水中油タイプ組成物、ハイドロゲル、及び水性システムの場合、ペプチド
オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）は、最後のステップとして、先に製造されたバルクの組成物に、ペプチド（これは、先に可溶化されもしくは、溶媒賦形剤、及び／もしくはキャリアシステム内に添加された）を混合することにより、低温度におけるバルクの組成物に（例えば典型的には６０℃未満；及び理想的には約２０℃乃至４０度）添加され得る。例えば、組成物内にペプチドを配合するのに好適な溶媒，賦形剤，及び／もしくはキャリアは、以下の生物んの１以上を包含し得る： 水，グリセリン，プロピレングリコール，プロパンジオール，ブチレングリコール，ヘキシレングリコール，低分子量ＰＥＧ、例えばＰＥＧ−４００，シクロデキストリン，エタノール，及び／もしくはそれらのいずれの混合物。加えて、この溶媒，賦形剤及び／もしくはキャリアは、さらにペプチドを可溶化及び安定化するのに役立つように適当な界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ２０，Ｔｗｅｅｎ ８０，等）を、及び／又は微生物成長及び汚染を予防するのに役立つ抗微生物性保存料、及び／又は化学安定剤として酸化防止剤もしくは鉄キレート剤（例えばＥＤＴＡ、等）を含有してよい。水，グリセリン，プロピレングリコール，プロパンジオール，ブチレングリコール，シクロデキストリン，及び／又はそのいずれの混合物は、好ましい成分である。

しかしながら、水不溶性もしくは不十分な水溶性のペプチドを組み合わせる組成物を製造するとき、又はペプチドは、当業者に知られた好適な溶媒、賦形剤、及び／もしくはキャリアを使用して上記のように可溶化され得ないとき、ペプチドは、組成物の製造プロセスの際、油相の一部として添加され得る。それにより、ペプチドは、その固体形態内の油相に添加され得るか、又は局所適用に好適な適当な、及びぺプチドを可溶化もしくは添加可能な溶媒もしくはキャリアシステム（例えばオイル）内に可溶化され得る。

あるいは、水中油型組成物の製造プロセスの終わりではなく、例えば，オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）は、プロセスのより早いステップにおいて既に添加されてよい。それにより、組成物の水相を製造するとき（その固体形態で、又はオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）のための好適な溶媒もしくはキャリアシステム内に可溶化されて）、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）は、添加され得る。

オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）と、パルミトイル−ＧＨＫ（もしくは１以上のその誘導体）及びＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）双方とを組み合わせる場合、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）と、パルミトイル−ＧＨＫ（もしくは１以上のその誘導体）と、ＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）との最適重量比は、４部オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）：１部パルミトイル−ＧＨＫ（もしくは１以上のその誘導体）：５部ＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）であり、ヒアルロン酸形成に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ調査の際に発見された通りである（後述の実施例５参照）。よって、好ましい組成物の１つは、オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体），パルミトイル−ＧＨＫ（もしくは１以上のその誘導体）及びＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）を 重量比４：１：５で含有するのに対し；オクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）は、局所適用に許容可能なキャリアもしくは賦形剤において、組成物内に０．００１％乃至１％の割合で存在する。

本発明によると、以下は、０．０１％，０．０１３％，０．０２％，もしくは０．１％のオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ（もしくは１以上のその誘導体）の組合せを重量比４：１：５で含有する局所適用に好適な組成物を説明する。

その上さらに、本発明によると、以下は、０．０１％，０．１％，０．２５％，０．５％，１％，もしくは５％のオクタノイルカルノシン（もしくは１以上のその誘導体）を含有する局所適用に好適な組成物をも説明する。

このような例示的組成物の製造についての情報が本書において提供される。しかしながら、当業者は、いずれの他の好適な方法がまた、本発明による組成物を製造するのに使用され得ると理解するであろう。

以下に記載されたようにして得られた組成物は、（色、臭い、粘度、ｐＨ及び／もしくは外観の変化を包含する（但しこれらに限定されない））物理化学安定性について加速された条件下で（４０℃乃至５０℃）３乃至６か月間まで試験された。この期間の間、組成物は安定であった。色、臭い、粘度、ｐＨ及び／もしくは外観は変化しなかったか、限定され且つ許容可能な範囲まで（ベースラインから±１０％）しか変化しなかったことを意味する。もし示されたならば、組成物内の薬物アクティブ（例えばＯＴＣ薬物アクティブ、例えば日焼け止めアクティブ、ハイドロキノン、レチノイン酸、ニキビ薬アクティブ、酒さ薬アクティブ、等）の化学安定性に関する試験が、許容可能な分析方法（例えばＨＰＬＣ，等による）により追加的に実現された。

本書で提供された組成物の局所耐用性（刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の可能性）は、ヒト背中へのチャレンジによるパッチテスト（繰り返し損傷パッチテスト）により、及び組成物がほとんどない(few)使用テストの際に決定された。これら試験は、これら組成物が許容可能な局所耐用性であることを示した。これは、化粧用，女性用，パーソナルケアもしくは衛生用途を意図した組成物は、接触刺激でも接触アレルゲンでもないことを意味する。医薬用途を意図した組成物（即ち医薬品）は、ヒトにおける刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎を誘発する少ない可能性について無視できる。従って、これら組成物はこれらは、安定であること、及び局所耐用性であることを示したので、これら組成物は局所使用に好適である。

組成物は、好適なパッケージ(容器)内に（例えば、用途及び投与に依存するチューブ、ポンプ、エアレスポンプ、ジャー、瓶、ペン、エアロゾル容器、又はその他の容器）に充填される。組成物は、一般にこれらの容器内で市販される。

組成物Ａ１
高レベルのヒアルロン酸を含有する０．１％オクタノイルカルノシンを含有するセラム(serum)は、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有していた： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム。

組成物Ａ２： ０．２５％オクタノイルカルノシンを含有するセラムの例
高レベルのヒアルロン酸を含有する０．２５％オクタノイルカルノシンを含有するセラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を有していた： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム．

組成物Ａ３： ０．５％オクタノイルカルノシンを含有するセラムの例
高レベルのヒアルロン酸を含有する０．５％オクタノイルカルノシンを含有するセラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，
フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム。

組成物Ａ４： １％オクタノイルカルノシンを含有するセラムの例
高レベルのヒアルロン酸を含有する１％オクタノイルカルノシンを含有するセラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム。

組成物Ａ５： ５％オクタノイルカルノシンを含有するセラムの例
高レベルのヒアルロン酸を含有する５％オクタノイルカルノシンを含有するセラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，
フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム。

組成物Ｂｌ： ０．０１％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームの例
、パラベン及びトリエタノールアミンを有しない０．０１％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，オレイン酸デシル，ステアリン酸グリセリル，プロパンジオール，グリセリン，ステアリン酸，Triticum vulgare（小麦）胚芽油，セテアレス−２０，セチルアルコール，Borago officinalis（ルリジサ）種子油，ジメチコン，Triticum vulgare（小麦）種子抽出物，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス−１２，酢酸トコフェリル，トコフェロール，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，カルボマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，フェノキシエタノール，エチルヘキシルグリセリン，ヘキシレングリコール，及びカプリリルグリコール。

組成物Ｂ２： ０．１％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームの例
パラベン及びトリエタノールアミンを有しない、０．１％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，オレイン酸デシル，ステアリン酸グリセリル，プロパンジオール，グリセリン，ステアリン酸，Triticum vulgare（小麦）胚芽油，セテアレス−２０，セチルアルコール，Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ルリジサ）種子油，ジメチコン，Triticum vulgare（小麦）種子抽出物，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス−１２，酢酸トコフェリル，トコフェロール，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，カルボマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，フェノキシエタノール，エチルヘキシルグリセリン，ヘキシレングリコール，及びカプリリルグリコール。

組成物Ｂ３： ０．５％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームの例
パラベン及びトリエタノールアミンを有しない、０．５％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，オレイン酸デシル，ステアリン酸グリセリル，プロパンジオール，グリセリン，ステアリン酸，Triticum vulgare（小麦）胚芽油，セテアレス−２０，セチルアルコール，Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ルリジサ）種子油，ジメチコン，Triticum vulgare（小麦）種子抽出物，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス−１２，酢酸トコフェリル，トコフェロール，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，カルボマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，フェノキシエタノール，エチルヘキシルグリセリン，ヘキシレングリコール，及びカプリリルグリコール。

組成物Ｂ４： １％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームの例
パラベン及びトリエタノールアミンを有しない、１％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，オレイン酸デシル，ステアリン酸グリセリル，プロパンジオール，グリセリン ステアリン酸，Triticum vulgare（小麦）胚芽油，セテアレス−２０，セチルアルコール，Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ルリジサ）種子油，ジメチコン，Triticum vulgare（小麦）種子抽出物，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス−１２，酢酸トコフェリル，トコフェロール，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，カルボマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，フェノキシエタノール，エチルヘキシルグリセリン，ヘキシレングリコール，及びカプリリルグリコール。

組成物Ｂ５： ５％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームの例
パラベン及びトリエタノールアミンを有しない、５％オクタノイルカルノシンを含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，オレイン酸デシル，ステアリン酸グリセリル，プロパンジオール，グリセリン，ステアリン酸，Triticum vulgare（小麦）胚芽油，セテアレス−２０，セチルアルコール，Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ルリジサ）種子油，ジメチコン，Triticum vulgare（小麦）種子抽出物，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス−１２，酢酸トコフェリル，トコフェロール，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，カルボマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，フェノキシエタノール，エチルヘキシルグリセリン，ヘキシレングリコール，及びカプリリルグリコール。

組成物Ｃ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，水素化落花生油，グリセリン，エチルヘキサン酸セテアリル，セテアリルアルコール，ＰＥＧ−８ Ｃ_{１２−１８}アルキルエステル，ＰＰＧ−２５−ラウレス−２５，ＰＥＧ−５ペンタエリトリチルエーテル，ヒドロキシエチルセルロース，セチルアルコール，パルミチン酸セチル，ステアリン酸グリセリル，塩化ナトリウム，パルミチン酸アスコルビル，グルコース，シメチコン，酢酸トコフェリル，クエン酸，リシノレス−４０，塩化カリウム及び塩化マグネシウム。クリームは、抗微生物性保存のためメチルパラベン，プロピルパラベン及びイミダゾリジニル尿素の混合物をさらに含有した。

組成物Ｄｌ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，ステアリン酸グリセリルオレイン酸デシル，グリセリン，プロピレングリコール，Triticum vulgare（小麦胚芽油），ステアリン酸，セチルアルコール，セテアレス２０，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス１２，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，酢酸トコフェリル，ジメチコン，borago officinalis（ルリジサ種子油），カルボマー，トリエタノールアミン，メチルパラベン，プロピルパラベン，グリコスフィンゴ脂質（例えば、Triticum vulgare（小麦）種子抽出物由来），ＥＤＴＡ二ナトリウム及びＢＨＴ。

クリームは、抗微生物性保存のためのフェノキシエタノール，エチルパラベン，ブチルパラベン，メチルイソチアゾリノン及びメチルクロロイソチアゾリノン混合物をさらに含有した。

組成物Ｄ２： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例 重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，ステアリン酸グリセリルオレイン酸デシル，グリセリン，プロピレングリコール，Triticum vulgare（小麦胚芽油），ステアリン酸，セチルアルコール，セテアレス２０，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス１２，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，酢酸トコフェリル，ジメチコン，borago officinalis（ルリジサ種子油），カルボマー，トリエタノールアミン，メチルパラベン，メチルパラベンナトリウム，プロピルパラベン，エチルパラベン，ブチルパラベン，グリコスフィンゴ脂質（例えば、Triticumvulgare（小麦）種子抽出物由来），ＥＤＴＡ二ナトリウム及びＢＨＴ。

組成物Ｅ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，ステアリン酸グリセリルオレイン酸デシル，グリセリン，プロピレングリコール，Triticum vulgare（小麦胚芽油），ステアリン酸，セチルアルコール，セテアレス２０，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス１２，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，酢酸トコフェリル，ジメチコン，borago officinalis（ルリジサ種子油），カルボマー，メチルパラベン，プロピルパラベン，グリコスフィンゴ脂質（例えば、Triticum vulgare （小麦） 種子抽出物由来），及びＥＤＴＡ二ナトリウム。クリームは、トコフェロール，水酸化ナトリウム，及び抗微生物性保存のためフェノキシエタノール，エチルパラベン，ブチルパラベンの混合物をさらに含有した。

組成物Ｆ： ０．０１３％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１３％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，Ｃ_{１２−２０}酸ＰＥＧ−８エステル，ブチレングリコール，グリセリン，異性化糖，ＰＥＧ−８，セチルアルコール，カプリリルグリコール，セチルリン酸カリウム，カルボマー，ビサボロール，テトライソパルミチン酸アスコルビル，カフェイン，ＥＤＴＡ二ナトリウム，リン脂質，グリチルレチン酸，ヒアルロン酸ナトリウム，ポリアクリル酸ナトリウム，クエン酸，プロピルパラベン，トコフェロール，ブナの木の芽抽出物（ヨーロッパブナｆａｇｕｓ ｓｙｌｖａｔｉｃａ抽出物），パーム油（アブラヤシｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ），トコトリエノール，パルミチン酸アスコルビル，スクアレン，アスコルビン酸及びフィトステロール。クリームは、抗微生物性保存のためフェノキシエタノール，メチルパラベン，ブチルパラベン，及びエチルパラベンの混合物をさらに含有した。

組成物Ｇ： ０．０１３％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１３％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，Ｃ_{１２−２０}酸ＰＥＧ−８エステル，ワセリン，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，水素化ポリイソブテン，グリセリン，異性化糖，アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー，ブチレングリコール，エチルヘキシルグリセリン，イソヘキサデカン，セチルリン酸カリウム，Dioscorea villosa（ヤマノイモwild yam）の根抽出物，ビサボロール，テトライソパルミチン酸アスコルビル，カフェイン，ＥＤＴＡ二ナトリウム，リン脂質，グリチルレチン酸，ヒアルロン酸ナトリウム，アクリラート／Ｃ_{１０−３０}アクリル酸アルキルクロスポリマー，クエン酸，クエン酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，トコフェロール，ブナの木の芽抽出物（fagus sylvatica抽出物），パーム油（elaeis guineensis），トコトリエノール，スクアレン，フィトステロール，フェノキシエタノール，クロルフェネシン，ポリソルベート６０，ベンジルアルコール，安息香酸。。

組成物Ｈ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，Ｃ_{１２−２０}酸ＰＥＧ−８エステル，ココヤシカプリル酸塩／カプリン酸塩，ブチレングリコール，ジメチコン，フェニルトリメチコン，ビオサッカリドガム−１，グリセリン，セチルアルコール，フェノキシエタノール，異性化糖，カルボマー，セチルリン酸カリウム，ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ルリジサ種子油），テトライソパルミチン酸アスコルビル，カプリリルグリコール，メチルパラベン，ＥＤＴＡ二ナトリウム，chondrus crispus（カラギーナン），ヒアルロン酸ナトリウム，ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ（パーム）油，トコトリエノール，フィトステロール，ブチルパラベン，エチルパラベン，ＰＥＧ−８，イソブチルパラベン，プロピルパラベン，トコフェロール，クエン酸，パルミチン酸アスコルビル，スクアレン及びアスコルビン酸。

組成物Ｉ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，メトキシケイ皮酸エチルヘキシル，Ｃ_{１２−２０}酸ＰＥＧ−８エステル，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，ココヤシカプリル酸塩／カプリン酸塩，ブチレングリコール，ブチルメトキシジベンゾイルメタン，セチルアルコール，ビオサッカリドガム−１，グリセリン，安息香酸アルキルＣ_{１２−１５}，異性化糖，フェノキシエタノール，カプリリルグリコール，二酸化チタン，セチルリン酸カリウム，カルボマー，ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ種子油，テトライソパルミチン酸アスコルビル，メチルパラベン，水酸化ナトリウム，ＥＤＴＡ二ナトリウム，ｃｈｏｎｄｒｕｓ ｃｒｉｓｐｕｓ（カラギーナン），ヒアルロン酸ナトリウム，ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ（パーム）油，トコトリエノール，フィトステロール，ブチルパラベン，ステアリン酸アルミニウム，ポリヒドロキシステアリン酸，エチルパラベン，アルミナ，ＰＥＧ−８，イソブチルパラベン，プロピルパラベン，トコフェロール，クエン酸，ＢＨＴ，パルミチン酸アスコルビル，スクアレン及びアスコルビン酸。

組成物Ｊ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
オクチノキサート及び酸化亜鉛を包含する日焼け止めアクティブの存在による日よけ防止（例えば約ＳＰＦ３０）特性を追加的に提供する、４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のように製造され、以下のその他の成分を含有した： 日焼け止めアクティブ： オクチノキサート（約７．５％）及び酸化亜鉛（約７．３％）。優勢を下降する順における残りの成分： 水，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，水素化Ｃ_６−１４オレフィンポリマー，ヘキシルデカノール，グリセリン，ステアリン酸グリセリル，ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩，セチルリン酸カリウム，水素化パームグリセリド，微結晶性セルロース，チャノキCamelia sinensis抽出物，シリカ，リン酸アスコルビルナトリウム，酢酸トコフェリル，スクアラン，アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー，ポリヒドロキシステアリン酸，ステアレス−２１，メラニン，セテアリルアルコール，ヒアルロン酸ナトリウム，ポリソルベート６０，トリエトキシカプリルシラン，ＥＤＴＡ二ナトリウム，キサンタンガム，スチレン／アクリラートコポリマー，フェノキシエタノール，メチルパラベン，エチルパラベン，プロピルパラベン。

組成物Ｋ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
パラベン、トリエタノールアミン及びＢＨＴを含まない、４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，オクチルドデカノール，オレイン酸デシル， ステアリン酸グリセリル，プロパンジオール，グリセリン，ステアリン酸，Triticum vulgare（小麦）胚芽油，セテアレス−２０，セチルアルコール，Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（ルリジサ）種子油，ジメチコン，Triticum vulgare （小麦）種子抽出物，ミリスチン酸ミレス−３，セテアレス−１２，酢酸トコフェリル，トコフェロール，セテアリルアルコール，パルミチン酸セチル，カルボマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，フェノキシエタノール，エチルヘキシルグリセリン，ヘキシレングリコール，及びカプリリルグリコール。

組成物Ｌ： ０．０２％合計ペプチドを含有する水中油型セラムの例（追加のペプチドとして本組成物内に存在するトリフルオロアセチルトリペプチド−２を除く）
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０２％を含有する水中油型セラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，グリセリン，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー，プルラン，スクアラン，リン酸アスコルビルアミノプロピル，ブチレングリコール，ヒアルロン酸ナトリウム，アセチルグルコサミン，アルギニン，プロリン，グリシン，グルタミン，トリフルオロアセチルトリペプチド２，藻類抽出物，ポリソルベート６０，デキストラン，エチルヘキシルグリセリン，エチレン／アクリル酸コポリマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，クロルフェネシン，フェノキシエタノール。

組成物Ｍ： ０．１％合計ペプチドを含有する水中油型セラムの例（追加のペプチドとして本組成物内に存在するトリフルオロアセチルトリペプチド−２を除く）
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．１％を含有する水中油型セラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，グリセリン，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー，プルラン，スクアラン，リン酸アスコルビルアミノプロピル，ブチレングリコール，ヒアルロン酸ナトリウム，アセチルグルコサミン，アルギニン，プロリン，グリシン，グルタミン，トリフルオロアセチルトリペプチド２，藻類抽出物，ポリソルベート６０，デキストラン，エチルヘキシルグリセリン，エチレン／アクリル酸コポリマー，ＥＤＴＡ二ナトリウム，水酸化ナトリウム，クロルフェネシン，フェノキシエタノール。

組成物Ｎ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型ローションの例
（例えば、制御された放出のためマイクロカプセル内に埋め込まれた）レチノールの存在のため追加のアンチ特性を提供する、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．１％を含有する水中油型ローションは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド，グリセリン，セテアリルアルコール，Ｃ_{１０−３０}コレステロール／ラノステロール（Ｌａｎｓｔｅｒｏｌ）エステル，リシノール酸セチル，セチルアルコール，ジメチコン，ポリソルベート６０，メタクリル酸メチル／ジメタクリル酸グリコールクロスポリマー，ベンジルアルコール，レチノール，アスコルビン酸，パルミチン酸アスコルビル，ビサボロール，酢酸トコフェリル，シクロペンタシロキサン，シクロヘキサシロキサン，ＰＥＧ−１０大豆ステロール，ステアリン酸，ＢＨＴ，没食子酸プロピル，ＥＤＴＡ二ナトリウム，ケイ酸マグネシウムアルミニウム，フェノキシエタノール，ポリソルベート２０，トリエタノールアミン，及びメチルパラベン。

組成物Ｏ１： ０．０１％合計ペプチドを含有するセラムの例
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する、及び高レベルのヒアルロン酸を含有するセラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム。

組成物Ｏ２： ０．１％合計ペプチドを含有するセラムの例
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．１％を含有する、及び高レベルのヒアルロン酸を含有するセラムは、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水，ヒアルロン酸ナトリウム，クエン酸，フェノキシエタノール，メチルパラベンナトリウム，ブチルパラベンナトリウム，プロピルパラベンナトリウム，及び塩化ナトリウム。

組成物Ｐ： ０．０１％合計ペプチドを含有するゲルの例
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有するゲル（例えば、ハイドロゲル）は、上記のようにして製造され、優勢を下降する順に以下のその他の成分を含有した： 水（ＡＱＵＡ），ブチレングリコール，グリセリン，カルボマー，ＰＥＧ−８，カプリリルグリコール，カラギーナン（Chondrus crispus），フェノキシエタノール，ＥＤＴＡ二ナトリウム，メチルパラベン，ブチルパラベン，ヒアルロン酸ナトリウム，エチルパラベン，ポリアクリル酸ナトリウム，イソブチルパラベン，及びプロピルパラベン。

組成物Ｑ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
（ＷＯ２０１０／０８３３６８に開示されたように)美白剤の存在により皮膚美白特性をさらに提供する、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のように製造され、以下のその他の成分を含有した:

このような組成物は、本書に以下に記載されるように汚れていない正常ステンレススチール容器内に一般的に製造された：
段階Ａ：水中にＫＥＬＴＲＯＬを分散し、 水中にＫＥＬＴＲＯＬを分散し、全水和物まで混合する；残りの段階Ａ成分を添加し、全て溶解するまで混合しながら、約７５℃に加熱する。．
段階Ｂ： 分離ます(separate vessel)別の容器内の段階Ｂ成分を組み合わせ、７５℃に加熱しながら混合する； 一度全ワックスが溶融し且つ相が温度にあり均一であるならば、ゆっくりと段階Ａに添加する；３５℃に冷却する。
段階Ｃ： 機械的撹拌ユニットで段階成分を組み合わせ、中程度の撹拌で混合する。
段階Ｃ１： 段階ＣのｐＨを４．０乃至４．５に調節するため段階Ｃ１を使用する。
段階Ｃ２： 段階Ｃ３を組み合わせ、４０℃に僅かに加熱しながら混合する。；
パウダーが溶解するまで混合を継続し、次いで段階Ｃに添加する；中程度の撹拌で、段階Ｃをバッチに添加する。
段階Ｄ： 段階Ｄをバッチに添加し、均一になるまで混合する；３５００ＲＰＭで５分間バッチをホモジナイズする；インペラー混合に切り替える；室温に冷却する。

組成物Ｒ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型クリームの例
（ＷＯ２０１０／０８３３６８に開示されたように)美白剤の存在により皮膚美白特性をさらに提供する、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、上記のように製造され、以下のその他の成分を含有した：

このような組成物は、本書に以下に記載されるように、ヒドロキノンを含有するプロダクトを混合するのに適していた汚れていない正常ステンレススチール容器内に一般的に製造された：
段階Ａ： 水中にＫＥＬＴＲＯＬを分散し、全水和物まで混合する；
ＥＤＴＡを添加し、全部溶解するまで混合する；
残りの段階Ａ成分を添加し、全部溶解するまで混合しながら７５℃に加熱する。
段階Ｂ： 段階Ｂ成分を組み合わせ、７５℃に加熱し、全部が溶融し且つ均一になるまで混合する；
段階Ａ及び段階Ｂ療法が７５℃の場合、段階Ｂを段階Ａに撹拌混合で１０分間添加し、５０℃への冷却を開始する。
段階Ｃ： 段階ＣでｐＨをｐＨ４．５乃至５．０に調節し、４５℃に冷却する。
段階Ｄ： 段階Ｄをバッチに混合により添加し、全部が溶解するまで混合する。
段階Ｅ： 段階Ｅをバッチに混合により添加し、全部が溶解するまで混合する。
段階Ｆ： 段階Ｆ成分を組み合わせ、全部が溶解するまで僅かに加熱及び混合し、バッチに添加する。
段階Ｇ：段階Ｇをバッチに添加し、均一になるまで混合する；
３５００ｒｐｍで５分間バッチをホモジナイズし，インペラーミキサーに切替し、混合する；
必要ならば、段階ＣでｐＨをｐＨ４．５乃至５．０に調節する。

組成物Ｓ： ０．０１％合計ペプチドを含有する水中油型セラムの例
抗微生物性ペプチド封鎖剤、例えば（ＷＯ ２０１１／１０９４６９に開示された）デキストラン硫酸塩の存在により、抗酒さもしくは皮膚の赤み特性をさらに提供する、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型セラムは、上記のように製造され、以下のその他の成分を含有した：

このような組成物は、本書に以下に記載されるように汚れていない正常ステンレススチール容器内に一般的に製造された:

段階Ａ： 撹拌段階Ａ水中にＮａ_２ＥＤＴＡを溶解する。均一になるまで混合する。バッチ内へＫｅｌｔｒｏｌをゆっくり振り掛ける。撹拌段階Ａ水中にＳｔｒｕｃｔｕｒｅ ＸＬを振り掛ける。安全に分散するまで混合し、３５００ｒｐｍで５乃至６分間ホモジナイズする。Ｓｉｍｕｌｇｅｌ ＩＮＳ １００を添加し、均一になるまで混合し、３５００ｒｐｍで約４分間ホモジナイズする。
段階Ｂ： ５０乃至５３℃（５５℃以下）に加熱しながら、段階Ｂ成分を１つずつ分離ます(separate vessel)内で組み合わせる。
段階Ｂ１：分離ます内で、段階Ｂ１成分を組み合わせ、４０℃に加熱する。パウダーが分散するまで混合する。段階Ｂ１を段階Ｂに添加し、透明になるまで混合する。３０℃に冷却し、組み合わせ段階Ｂ／Ｂ１をバッチに添加する。均一になるまで混合する。
段階Ｃ： 粘度を上昇させるため、段階Ｃをバッチに一つずつ添加し、Ｘｌを添加後にホモジナイズし、Ｓｉｍｕｌｇｅｌ ＩＮＳ １００添加後再びホモジナイズする。
段階Ｄ： 段階Ｄ成分をバッチに点ｋ氏、均一になるまで混合する。

実施例５： 本発明の実施例に対するＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ試験１： オクタノイルカルノシンによるコラーゲンＩ及びＩＩＩを包含する（ただしこれらに限定されない）細胞外基質成分遺伝子発現の刺激
第８の節で使用された正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を、２４ウェルプレート内、培地内（１０％ウシ胎仔血清，２ｍＭ Ｌ−グルタミン，５０Ｕ／ｍＬペニシリン，及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ）、３７℃及び４８時間、２４時間後の培地の更新による５％ＣＯ_２で培養した。次いで培地を除去し、アッセイ媒体（１％ウシ胎仔血清，２ｍＭ Ｌ−グルタミン，５０Ｕ／ｍＬペニシリン，及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ）で置換し、細胞をさらに２４時間インキュベートした。次いで細胞を試験ペプチドで処理し、又は処理せず（コントロール）、又は参照ＴＧＦ−β１で処理し、２４時間インキュベートした。全ての実験条件は、４回実施された（ｎ＝４）。インキュベーションの終わりに、細胞をＰＢＳ溶液内で洗浄し、そして直ちに約−８０°Ｃで凍結した。マーカーの発現を、各処理について細胞単層から抽出されたｍＲＮＡに対する定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）法を使用して分析した。それにより、ＲＮＡ抽出の前に複製がプールされた。遺伝子発現の分析は、ＰＣＲアレイを使用して重複して行われた（ｎ＝２）。サプライヤの指示に従ってＴｒｉＰｕｒｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（登録商標）を使用して、合計ＲＮＡは各サンプルから抽出された。ＲＮＡの量及び品質は、ラボオンチップＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して評価した。ゲノムＤＮＡの潜在的汚染物質痕跡は、ＤＮＡフリーシステム（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して除去された。ｍＲＮＡの逆転写を、オリゴ（ｄＴ）及びＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ逆転写酵素の存在下に行った。ｃＤＮＡの定量化を、ナノｖｕｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）実施し、ｃＤＮＡを調節した。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）システム（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．）を使用して、ＰＣＲを実施した。このシステムは、試験プライマーの分析条件を決定した後、迅速かつ拒力なＰＣＲを可能にした。以下の反応ミックス（１０μＬ最終）を添加した： ２．５μＬ ｃＤＮＡ，フォワードプライマー及びリバースプライマー；及びｔａｑＤＮＡポリメラーゼ，ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ，及びＭｇＣｌ_２を含有する試薬ミックス。

ＰＣＲサイクルの間、増幅ＤＮＡ内の蛍光の取り込みを継続的に測定した。これは、「蛍光強度」と「ＰＣＲサイクル」とを対比するプロットをもたらし、各マーカーに関して相対的発現（ＲＥ）の評価を可能にした。ＲＥ算出のために選択された値は、蛍光曲線の「出力ポイント」（Ｃｔ）である。検討されたマーカーの場合、最高はサイクル数であり、最低波ｍＲＮＡ量である。ＲＥ値は、式： （１／２^{サイクル数}）ｘ１０^６ による任意単位（ＡＵ）で表された。

この評価は、無細胞毒性濃度の試験ペプチドで実現された。アッセイ媒体内の試験ペプチドの細胞毒性は、ＭＴＴ還元アッセイ及び２４時間インキュベーション時間後の顕微鏡による形態観察によりＮＨＤＦ内で先に決定された。

この試験は驚くべきことに、ペプチドオクタノイルカルノシンは、コラーゲンＩのみ以外の細胞外基質成分を顕著に刺激可能であることを明らかにした。ことが発見された。３００ｐｐｍ（０．０３％）におけるオクタノイルカルノシンは、コラーゲンＩ（α１）の形成を３８％だけ、コラーゲンＩＩＩ（α１）を１２０％だけ、コラーゲンＶ（α１）を３５％だけ、コラーゲンＶＩ（α１）を４６％だけ、コラーゲンＶＩＩ（α１）を９７％だけ、コラーゲンＸＶＩ（α１）を９１％だけ、エラスチンを５１％だけ、ラミニン（α４）を２０％だけ、ヒアルロナンシンターゼ２を２３％だけ、フィブリリン１を２３％だけ、及びヘパラン硫酸プロテオグリカン２を７９％だけ刺激する。

さらに意外なことに、この試験は、驚くべきことにペプチドオクタノイルカルノシンは、コラーゲンＩよりも顕著に多くコラーゲンＩＩＩを刺激可能であることを明らかにした。コラーゲンＩＩＩ(α１)形成は、１２０％だけ刺激され多のに対し、コラーゲンＩ（α１）は３８％だけであった。オクタノイルカルノシンのこの特性は、コラーゲンＩ及びコラーゲンＩＩＩ両方の形成を刺激し、コラーゲンＩＩＩよりも顕著に多くコラーゲンＩを刺激するその他のペプチドとして意外であった。例えば、この試験においてもじっしょうされるように、３００ｐｐｍ（０．０３％）におけるβ−アラニル−ヒスチジン（天然カルノシン）は、コラーゲンＩＩＩの形成を２４％だけ刺激するが、２８％におけるコラーゲンＩを刺激する。さらに、ＴＧＦ−β１（１０ｎｇ／ｍＬ）は、コラーゲンＩＩＩの形成を１６４％だけ刺激するが、同時にコラーゲンＩを２４５％だけ刺激することを示した。

in vitro実験の際決定されたように細胞外基質成分の形成の刺激に関連したデータの解釈の場合、細胞外基質成分の形成の「顕著な」刺激は、同一実験条件下でコントロール物質を使用して測定されたよりも少なくとも２０％多い刺激を意味する。コントロール物質は、アクティブ(本書ではペプチド)を試験する場合に使用されたのと同一物質である（本書ではアッセイ媒体）が、但しアクティブを有しない。

その結果、本発明によるオクタノイルカルノシンを含有する組成物（又は１以上のその誘導体）は、従って化粧品，皮膚科，創傷治癒，及び細胞外基質成分（コラーゲンＩＩＩを包含するがそれに限定されない）が改変される状態、障害及び疾患の治療を必要とするいずれの他の領域の分野において大きな可能性を有する。加えて、このような組成物は、健康な皮膚を維持すること、皮膚の若返り、瘢痕の内創傷治癒、損傷皮膚及び粘膜の修復のため、並びに外陰膣萎縮を包含するがそれに限定されないいずれのヒト組織の萎縮の治療のために使用され得る。

対照的に、先行技術は、コラーゲンＩ及びコラーゲンＩＩＩ両方の形成を顕著に刺激するその他のペプチドを開示するが、これらはコラーゲンＩＩＩよりも多くコラーゲンＩを刺激する。

Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ試験２： ヒアルロン酸の刺激（オクタノイルカルノシンとその他のペプチドとの組み合わせ）
第８の節で使用された正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を、９６ウェルプレート内、培地内（１０％ウシ胎仔血清，２ｍＭ Ｌ−グルタミン，５０Ｕ／ｍＬペニシリン，及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ）、３７℃及び２４時間、及び５％ＣＯ_２で培養した。

その後、培地を除去し、試験ペプチドを含有する又は含有しない（コントロール）アッセイ媒体（２％ウシ胎仔血清，２ｍＭ Ｌ−グルタミン，５０Ｕ／ｍＬペニシリン，及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ）で置換した。次いで、細胞を７２時間インキュベートした。全ての実験条件は、３回実施された（ｎ＝３）。インキュベーションの終わりに、培養上澄を回収し、そして直ちに約−８０°Ｃで凍結した。

プロバイダの仕様書に従い、Ｄｕｏｓｅｔ Ｈｙｌａｌｕｒｏｎａｎ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｆ．ＤＹ３６１４，検出下限０．３７ ｎｇ／ｍＬ）を使用してヒアルロン酸を定量した。

この評価は、無細胞毒性濃度の試験ペプチドで実現された。アッセイ媒体内の試験ペプチドの細胞毒性は、ＭＴＴ還元アッセイ及び７２時間インキュベーション時間後の顕微鏡による形態観察によりＮＨＤＦ内で先に決定された。

この試験は驚くべきことに、重量比４部オクタノイルカルノシン、１部パルミトイル−ＧＨＫ及び５部ＧＥＫＧにおけるオクタノイルカルノシと、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ両方との組み合わせは、その他の比率よりも顕著に多くヒアルロン酸の合成を刺激することを明らかにした。我々は、１００ｐｐｍ（０．０１％）オクタノイルカルノシン，２５ｐｐｍ（０．００２５％）パルミトイル−ＧＨＫ及び１２５ｐｐｍ（０．０１２５％）ＧＥＫＧの組合せは、ヒアルロン酸の合成を６４％だけ顕著に刺激する。

その他の重量は、ヒアルロン酸合成の同様な刺激をもたらさなかったので、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシンを、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧと組み合わせて使用するヒアルロン酸の合成のこの顕著な刺激は、意外であった。

例えば、この試験は、重量比１：２：２（オクタノイルカルノシン：パルミトイル−ＧＨＫ：ＧＥＫＧ）における同一合計濃度のペプチド（２５０ｐｐｍ）における組み合わせは、ヒアルロン酸合成を８％だけ有意でなく刺激したを明らかにした。同様に、重量比１：１：２（合計ペプチド濃度１３２ｐｐｍ及び４００ｐｐｍにおいて試験した）、１：３：１（１６６及び５００ｐｐｍ）、及び１：３０：１（３２０ｐｐｍ）における組み合わせは、ヒアルロン酸合成を２０％未満だけ有意でなく刺激した。

さらに驚くべきことに、重量比４部オクタノイルカルノシン、１部パルミトイル−ＧＨＫ及び５部ＧＥＫＧにおけるオクタノイルカルノシと、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ両方との組み合わせは、相乗的にヒアルロン酸の合成を刺激することを明らかにした。具体的には、１００ｐｐｍ（０．０１％）オクタノイルカルノシン，２５ｐｐｍ（０．００２５％）パルミトイル−ＧＨＫ及び１２５ｐｐｍ（０．０１２５％）ＧＥＫＧの組合せは、ヒアルロン酸の合成を６４％だけ顕著に刺激する。しかしながら、同一濃度（１００ｐｐｍ）におけるオクタノイルカルノシン単独は、ヒアルロン酸合成を刺激しなかった（結果は、−５％増加を表し、事実、これはヒアルロン酸合成の有意でない阻害を意味する）；パルミトイル−ＧＨＫ単独（１０又は３０ｐｐｍ）は、ヒアルロン酸合成を１１％だけ有意でなく刺激した；及びＧＥＫＧ単独（１００又は３００ｐｐｍ）は、ヒアルロン酸合成を顕著に刺激したが、ただし２５％までだけであった。

その結果、 これら３つのペプチド（もしくはそのいずれの誘導体）の組合せの効果が付加的であったならば、誰でももっぱらヒアルロン酸合成におけるわずか約３０乃至４０％増加（−５％プラス１１％プラス２５％の合計におおよそ対応する）を期待するであろう。しかしながら、意外なことに、重量比４：１：５におけるオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せは、ヒアルロン酸合成の刺激を６４％だけもたらした。これは、重量比４：１：５におけるオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せが、ヒアルロン酸形成の刺激において相乗効果をもたらすこと（即ち３つのペプチドの組合せの総合効果は、３つのペプチド単独のそれぞれの効果の合計よりも大きい）を実証する。

従って、本発明による重量比４：１：５におけるオクタノイルカルノシンを、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧ（又は１以上のその誘導体）と組み合わせて含有する組成物は、従って化粧品，皮膚科，創傷治癒，及びヒアルロン酸が改変される状態、障害及び疾患の治療を必要とするいずれの他の領域の分野において大きな可能性を有する。加えて、このような組成物は、健康な皮膚を維持すること、皮膚の若返り、瘢痕の内創傷治癒、損傷皮膚及び粘膜の修復のため，並びに外陰膣萎縮を包含するがそれに限定されないいずれのヒト組織の萎縮の治療のために使用され得る。

実施例６： 本発明による実施例に対する臨床試験の結果
本発明による組成物による以下の臨床試験は、組成物の異なる用途の一連の例を説明し、且つ化粧品，皮膚科，創傷治癒，及び細胞外基質成分（コラーゲンＩＩＩを包含するがそれに限定されない）が改変される状態、障害及び疾患の治療を必要とするいずれの他の領域の分野において、局所適用のため；及び特に健康な皮膚を維持すること、皮膚の若返り、瘢痕の内創傷治癒、損傷皮膚及び粘膜の修復のため，並びに外陰膣萎縮を包含するがそれに限定されないいずれのヒト組織の萎縮の治療のための組成物の好適性を実証する。

臨床試験１： アンチエイジング研究
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン、パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリーム（実施例４に記載のように製造された組成物Ｄ２）は、ヒトにおいて健康な皮膚を維持すること及び皮膚若返りについて調査された。ヒト被験者は、６カ月の期間にわたり毎日顔面に２回クリームを塗布した。被験者らは、化粧顔用プロダクト（例えば顔用保湿剤）を普段使用しているように、クリームを塗布することを要求された。安全性及び効果の評価は、クリームによる処置開始前（ベースライン）、及び１，２，３及び６カ月後にそれぞれ行われた。眼窩周囲領域の細い線条及び粗い皺、口周囲領域の細い線条及び粗い皺、触知できる粗さ、まだらな過度の色素沈着、発赤及び毛細血管拡張症、皮膚の毛穴及び毛穴サイズ、肌色(skin tone)について、及び視覚的な重症度スコアを使用する全体的な皮膚損そうについて、評価は、訓練された調査員による被験者の顔面の採点を包含した。効果についての評価は、顔面の臨床写真撮影（被験者及び照明の位置を包含する標準化された条件の下）、ＰＲＩＭＯＳ−３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＦ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，ドイツ；「オーバーレイ」モードにおける標準化された測定及び照明条件を使用する）を使用する眼窩周囲の皮膚領域の皮膚粗さ及び皺深さの定量、並びに被験者は、少なくとも３０分間環境制御された部屋において座位にあった後、Ｃｕｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）ＭＰＡ５８０デバイス（Ｃｏｕｒａｇｅ＆Ｋｈａｚａｋａ，ケルン、ドイツ；プローブ開口２ｍｍ）による頬上方領域の皮膚弾力性の測定をさらに包含した。クリームの安全性を決定するため、紅斑（発赤）、浮腫（膨潤）、乾燥、及び剥離（剥落落屑）の採点が行われた。この目的のため、調査員は、以下の５ポイントスケールを使用した： ０＝ｎｏｎｅ（なし），１＝ｍｉｌｄ（軽い），２＝ｍｏｄｅｒａｔｅ（中庸），３＝ｍａｒｋｅｄ（著しい），４＝ｓｅｖｅｒｅ（重症）。さらに、全ての調査期間の間、有害事象を記録した。被験者のサブセットにおいて、処理の前及び６カ月の処理期間の終わりに研究ドクターにより実施された局所麻酔（即ち、エピネフリンと共にリドカイン１ｃｃまでを皮内投与した）を受けた耳介前方の皮膚から３ｍｍパンチ生検を得た。連続した生検は、互いにほぼ隣接している。生検材料をホルムアルデヒド内に固定し、標準的な包埋剤内に埋め込み、次いで表皮及び真皮構造における変化について（及び特に細胞外基質の変化について）、組織学により評価した。加えて、アンケートを使用して、被験者は、クリームの多様な属性（利点，改善点，耐用性，化粧品の感触，満足度，等）について報告した

以下の結果は、顔面の皺の少なくとも中程度の徴候を有する皮膚タイプＩ乃至ＩＩＩの女性を包含した調査において得られた。眼窩周囲の皺は、３５％の１か月後の被験者において（処置前２．９±０．５から２．６±０．６まで；平均±ＳＤ，ｎ＝２０被験者）、３か月後の７１％において（２．１±０．６；ｎ＝１７）、及び６か月後の８８％において（１．８±０．４；ｎ＝１７）（少なくとも１ユニットにより）改善した。口周囲の皺は、３０％の１か月後の非感謝において（処置前２．７±０．６から２．４±０．６まで；平均±ＳＤ，ｎ＝２０）、３か月後の４７％において（２．２±０．５；ｎ＝１７）、及び６か月後の７１％において（１．７±０．５；ｎ＝１７）（少なくとも１ユニットにより）改善した。プロダクトは十分に耐用性であった。

この調査は、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、老化皮膚を更新することを明らかに実証した。組成物は、全ての被験者において十分に耐用性で、いずれの有害事象を起こさなかった。

臨床試験２： 美容及び皮膚科用処置後の皮膚修復研究
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリーム（実施例４に記載のように製造された組成物Ｅ）は、美容及び皮膚科処置（例えば皮膚のケミカルピーリング、皮膚削り術、皮膚レーザー処置、皮膚光処置、皮膚高周波処置、皮膚超音波、皮膚の冷間もしくは熱間処置、非外科的なフェースリフト；またはそれらの組合せ）後の皮膚の修復を増強することについて、ヒトにおいて調査された。被験者らは、少なくとも皮膚が治癒するまで、罹患皮膚領域に毎日１乃至６回クリームを塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復プロセスを増強することを実証した（例えば、治癒時間の減少，処置による副作用重症度の低減、 皮膚炎症の減少、正常な皮膚バリアを修復するための時間の減少、再上皮化のための時間の減少、水和の増加、再び正常に見えるための時間の減少、外観を改善する助け、皮膚老化の徴候を減らす助け、コラーゲンＩＩＩ形成を増大させるための寄与、瘢痕形成をもたらさない、等）。組成物は、さらに十分耐用性であった。

０．５％のオクタノイルカルノシンを含有するセラム（実施例４に記載のように製造された組成物Ａ３）を、美容及び皮膚科処置後の皮膚の修復を増強することついてヒトにおいて調査した。被験者らは、少なくとも皮膚が治癒するまで、罹患皮膚領域に毎日１乃至６回セラムを塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、０．５％のオクタノイルカルノシンを含有するセラムは、皮膚科処置後の皮膚の修復プロセスを増強することを実証した。組成物は、さらに十分耐用性であった。

臨床試験３： 創傷治癒研究
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリーム（実施例４に記載のように製造された組成物Ｄ２）を、手術創，偶然の傷，皮膚潰瘍，及び皮膚熱傷の創傷治癒について、ヒトにおいて調査した。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、創傷閉鎖を加速し、瘢痕形成なしの皮膚治癒に役立つことを実証した。組成物は、さらに十分耐用性であった。

０．５％のオクタノイルカルノシンを含有するセラム（実施例４に記載のように製造された組成物Ａ３）を、手術創，偶然の傷，皮膚潰瘍，及び皮膚熱傷の創傷治癒について、ヒトにおいて調査した。被験者らは、少なくとも創傷が治癒するまで、創傷領域に毎日１乃至６回セラムを塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、０．５％のオクタノイルカルノシンを含有するセラムは、創傷閉鎖を加速し、瘢痕形成なしの皮膚治癒に役立つことを実証した。組成物は、さらに十分耐用性であった。

臨床試験４： 皮膚萎縮研究
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリーム（組成物 Ｅ； 実施例４に記載のように製造された）を、長期間の局所副腎皮質ホルモン使用による皮膚萎縮を有するヒトにおいて、又はそれぞれ女性における閉経後に調査した。被験者らは、少なくとも４週間、罹患皮膚領域に毎日１乃至６回クリームを塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、皮膚萎縮の重症度を低減し、正常な皮膚バリアを修復するのに役立つことを実証した。組成物は、さらに十分耐用性であった。

０．５％のオクタノイルカルノシンを含有するセラム（実施例４に記載のように製造された組成物Ａ３）を、長期間の局所副腎皮質ホルモン使用による皮膚萎縮を有するヒトにおいて、又はそれぞれ女性における閉経後に調査した。被験者らは、少なくとも４週間、罹患皮膚領域に毎日１乃至６回セラムを塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、０．５％のオクタノイルカルノシンを含有するセラムは、皮膚萎縮の重症度を低減し、正常な皮膚バリアを修復するのに役立つことを実証した。組成物は、さらに十分耐用性であった。

臨床試験５： 外陰膣萎縮研究
重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリーム（実施例４に記載のように製造された組成物Ｋ）を、外陰膣萎縮を有する女性において調査した。これらの女性において、外陰膣萎縮は、（自然発生による、又は外科的に誘発した）閉経、乳がん治療を受ける場合の経口避妊薬の使用（例えばアロマターゼ阻害剤摂取を包含する）によるもの、又はこれらのヒト性ホルモンレベルを改変する他の原因によるものであった。女性たちは、少なくとも４週間、自身の外陰部に毎日１乃至４回自身の人さし指を使用してクリームを塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、重量比４：１：５でオクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ及びＧＥＫＧの組合せ０．０１％を含有する水中油型クリームは、特に外陰部に関して、外陰膣萎縮に関連した症状（例えば、外陰部の乾燥、ひりひりする（ｒａｗｎｅｓｓ）感じ、不快感、性行為による痛み、痒み、等）の重症度を減らす、並びに外陰膣萎縮の重症度を減らすことを実証した。組成物は、さらに十分耐用性であった。

臨床試験６： 細胞外基質成分が改変されるその他の状態、障害及び疾患における研究
本発明による組成物を、アトピー性皮膚炎，湿疹，瘢痕及びケロイド，白色萎縮，外陰部硬化性苔癬，表皮水疱症，エーラス・ダンロス症候群，及びマルファン症候群を包含する、細胞外基質成分が改変されるその他の状態、障害及び疾患の治療のために検討した。被験者らは、少なくとも４週間、罹患皮膚領域に毎日１乃至６回組成物を塗布することを要求された。異なる臨床ケース治験を有するこの調査は、組成物は、これらの状態、障害及び疾患の症状及び重症度を減らすのに役立つことを実証した。組成物は、一般に十分に耐用性であった。

均等
本発明の１以上の実施形態の詳細は、上の記載に述べられた。本書に記載されたものに類似もしくは同等のいずれの方法及び材料は、本発明の実施もしくは試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料はここに記載される。本発明のその他の特徴、課題及び利点は、明細書の記載及び請求項から明らかであろう。明細書及び添付の請求項において、文脈が別途明記しない限り、単数形は、複数の参照対象を包含する。別途定義されない限り、本書で使用された全技術及び科学用語は、本発明が属する技術において通常の知識を有する者により普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用された全ての特許及び刊行物は、参照によって含まれる。

前述の記載は、もっぱら説明目的に表されたのであり、本書に添付された請求項による以外は、発明を開示された正確な形態に限定することを意図しない。

Claims (15)

1. Ｎ−オクタノイルカルノシンを含む、皮膚もしくは粘膜における１以上の細胞外基質成分の形成を刺激するための組成物であって、当該組成物は、コラーゲンＩの形成よりも高い程度までコラーゲンＩＩＩの形成を刺激する、組成物。
2. 当該組成物は、局所投与もしくは皮下投与に好適な１以上のキャリアもしくは賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記１以上の細胞外基質成分は、コラーゲンＩ，コラーゲンＩＩＩ,コラーゲンＶ，コラーゲンＶＩ，コラーゲンＶＩＩ，コラーゲンＸＶＩ，エラスチン，ラミニン，ヒアルロン酸，フィブリリン，ヘパラン硫酸プロテオグリカン２，及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２に記載の組成物。
4. 前記１以上の細胞外基質成分は、主として皮膚老化に関連し、且つ、コラーゲンＩ，コラーゲンＶＩＩ，エラスチン，ヒアルロン酸，及びそれらの組合せからなるグループから選択される、請求項３に記載の組成物。
5. 当該組成物は１以上の追加活性成分をさらに含み、且つ、前記１以上の細胞外基質成分はヒアルロン酸を含む、請求項３に記載の組成物。
6. 前記１以上の追加の活性成分は、トリペプチド，テトラペプチド，及びそれらの組合せからなるグループから選択される、請求項５に記載の組成物。
7. 当該組成物は、オクタノイルカルノシン，トリペプチドＧＨＫのリポアミノ酸誘導体（Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ），及びテトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含む、請求項６に記載の組成物。
8. 当該組成物は、オクタノイルカルノシン，パルミトイル−ＧＨＫ，及びＧＥＫＧを重量比４：１：５で含む、請求項７に記載の組成物。
9. 当該組成物は、約０．０００１重量％乃至１０重量％のオクタノイルカルノシンを含む、請求項２に記載の組成物。
10. 請求項６に記載の組成物と、１以上の医薬的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
11. 当該組成物は、オクタノイルカルノシンと、トリペプチドＧＨＫのリポアミノ酸誘導体（Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ）と、テトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とを含む、請求項１０に記載の医薬的組成物。
12. 請求項６に記載の組成物と、１以上の美容的に許容可能なキャリアとを含む、美容組成物。
13. 当該組成物は、オクタノイルカルノシンと、トリペプチドＧＨＫのリポアミノ酸誘導体（Ｎ−パルミトイル−ＧＨＫ）と、テトラペプチドＧＥＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）とを含む、請求項１２に記載の美容組成物。
14. １以上の容器内に、請求項１１に記載の医薬組成物と、取扱説明書とを含むキット。
15. １以上の容器内に、請求項１３に記載の美容組成物と、取扱説明書とを含むキット。