ES2342754B1 - Peptidos utiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. - Google Patents
Peptidos utiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. Download PDFInfo
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Abstract
Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de
la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello y su uso en
composiciones cosméticas o farmacéuticas.
Péptidos de fórmula general (I):
sus estereoisómeros, mezclas de los
mismos, y sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, un
procedimiento de preparación, composiciones cosméticas o
farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento y/o
cuidado de condiciones, desórdenes y/o patologías de la piel,
mucosas, cuero cabelludo y/o
cabello.
Description
Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de
la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello y su uso en
composiciones cosméticas o farmacéuticas.
La presente invención se refiere a péptidos
capaces de inhibir la actividad de las Especies Reactivas Carbonilo
(RCS) y a composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen
dichos péptidos y su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel,
mucosas, cuero cabelludo y/o cabello, preferentemente para el
tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o
patologías de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que son
consecuencia de una generación de RCS.
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El envejecimiento celular, especialmente el
envejecimiento de células dérmicas, ha sido ampliamente estudiado.
Uno de los factores más importantes en el envejecimiento celular es
la formación y acumulación de radicales libres en el interior de las
células. Habitualmente el envejecimiento celular es combatido
mediante la protección de la piel, mediante mecanismos de bloqueo
contra la radiación UVA/UVB y contra Especies Reactivas Oxigenadas
(ROS) o radicales libres de oxígeno, las cuales son generadas
mediante exposición solar y oxígeno, y su formación es catalizada
por agentes contaminantes y es aumentada por la presencia de trazas
de ozono. Un grupo importante de radicales libres son las Especies
Reactivas Carbonilo (RCS) generadas en los procesos biológicos
oxidativos, como la peroxidación lipídica, y son uno de los factores
implicados en el envejecimiento acelerado de la piel, el
envejecimiento de la piel por radiación UV y los eritemas de la
piel. En el contexto de la presente invención, el término
"envejecimiento" se refiere a los cambios que experimenta la
piel con el paso de la edad (cronoenvejecimiento) o por exposición
al sol (fotoenvejecimiento) o a agentes ambientales como son el humo
del tabaco, las condiciones climáticas extremas de frío o viento,
los contaminantes químicos o la polución, e incluye todos los
cambios externos visibles y así como perceptibles mediante tacto,
como por ejemplo y sin sentido limitativo, el desarrollo de
discontinuidades en la piel como por ejemplo arrugas, líneas finas,
grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamaño de los
poros, pérdida de la elasticidad, pérdida de la firmeza, pérdida de
la tersura, pérdida de la capacidad de recuperación de la
deformación, descolgamiento de la piel como por ejemplo el
descolgamiento de las mejillas, la aparición de bolsas bajo los ojos
o la aparición de papada entre otros, cambios en el color de la piel
como por ejemplo manchas, rojeces, ojeras, bolsas bajo los ojos o
aparición de zonas hiperpigmentadas como por ejemplo manchas de la
edad o pecas entre otros, diferenciación anómala,
hiperqueratinización, elastosis, queratosis, pérdida de pelo,
aspecto de piel de naranja o celulitis, pérdida de la estructuración
del colágeno y otros cambios histológicos del estrato córneo, de la
dermis, de la epidermis, del sistema vascular, como por ejemplo la
aparición de venas de araña o telangiectasias, o de aquellos tejidos
próximos a la piel entre otros.
A nivel molecular, las RCS son responsables
entre otros procesos del daño al ADN, de la degradación de los
proteosomas y de alteraciones de proteínas tanto intracelulares como
extracelulares [Degenhardt T.P., Brinkmann-Frye
S.R., Thorpe S.R. y Baynes J.W. (1998) en "The Maillard
Reaction in Foods and Medicine", O'Brien J., Nursfen H.E.,
Crabbe M.J.C. y Ames J.M., eds, pp 3-10, The Royal
Society of Chemistry, Cambridge, U.K.]. Entre estas especies
destacan los aldehídos insaturados. La peroxidación de ácidos grasos
poliinsaturados en las células forma aldehídos
\alpha,\beta-insaturados, nocivos y tóxicos.
También se forman aldehídos en reacciones de glicación, y por
influencia de diferentes agentes contaminantes. Algunos de los
principales aldehídos formados por peroxidación lipídica son el
malondialdehído (MDA), la acroleína, el
4-hidroxi-2-nonenal
(HNE), el 2-nonenal (NE), el glioxal y el
metilglioxal, y formados por influencia de diferentes agentes
contaminantes, el formaldehído, el crotonaldehído y la acroleína.
Estos aldehídos, debido a su naturaleza electrófila, son altamente
reactivos con nucleófilos celulares, tales como el glutatión,
cadenas laterales proteicas de la cisteína, lisina e histidina, y
con ácidos nucleicos [Liu Q., Raina A.K., Smith M.A., Sayre L.M.
y Perry G. (2003) "Hydroxynonenal, foxic carbonyls, and
Alzheimer disease" Mol. Aspects Med.
24:305-313]. Estos aldehídos no sólo degradan
componentes esenciales como el ADN celular, sino que su efecto se ve
agravado porque las proteínas implicadas en los mecanismos endógenos
de reparación del ADN también se ven dañadas, perdiendo su
funcionalidad.
En concreto, el HNE es una especie metaestable,
presente en cantidades relativamente altas en tejidos biológicos, y
que puede difundir fácilmente desde su lugar de origen y puede así
propagar el daño oxidativo, actuando como un mensajero tóxico
secundario [Uchida K., Shiraishi M., Naito Y., Torii Y., Nakamura
Y. y Osawa T. (1999) "Activation of stress signalling
pathways by the end product of lipid peroxidation.
4-hydroxynonenal is a potential inducer of
intracellular peroxide production" J. Biol. Chem.
274.12234-2242]. La acroleína, por su parte, es
un producto secundario indeseado y conflictivo generado por materia
orgánica sobrecalentada, y está presente como agentes contaminantes
en el medio ambiente, por ejemplo formado por la combustión
incompleta de plástico y por el consumo de tabaco [Uchida K.,
Kanematsu M., Morimitsu Y., Osawa T., Noguchi N. y Niki E.
(1998) "Acrolein is a product of lipid peroxidafíon
reaction. Formation of free acrolein and its conjugate with lysine
residues in oxidized low density lipoproteins" J. Biol.
Chem. 273:16058-16066]. En los mecanismos de
protección naturales de las células, las RCS son capturadas por
determinadas sustancias secuestrantes presentes en las células,
tales como el glutatión, con el fin de evitar sus efectos tóxicos o
nocivos sobre la célula, en concreto los daños a las proteínas y al
ADN celular. No obstante, esta captura de las RCS en las células por
mecanismos naturales no se produce adecuadamente cuando la célula
está sometida a radiación UV; esta circunstancia es habitual, por
ejemplo, en las células dérmicas. Esta alteración de los mecanismos
de protección naturales comporta también una disminución de la
eficacia de los mecanismos de reparación del ADN, debido a que las
proteínas involucradas en los procesos de reparación se ven dañadas.
Por lo tanto, existe la necesidad de ayudar a esta captura de las
RCS en células expuestas a radiación UV. En este sentido, ha sido
planteada la administración de sustancias secuestradoras, con el
objetivo de ayudar a la captura de dichas RCS para evitar la
degradación de las proteínas celulares y del ADN, componentes
esenciales para la viabilidad celular, así como para aumentar la
eficacia de los mecanismos de reparación del ADN. Dicha captura
permitirá, por tanto, disminuir, retrasar y/o prevenir los síntomas
del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento.
Un efecto secundario del tratamiento de la
celulitis con agentes lipolíticos es la generación acelerada de
ácidos grasos, cuya oxidación acaba produciendo un aumento de RCS en
la piel. El efecto tóxico de estas RCS provoca un envejecimiento
prematuro de la piel tratada, con una pérdida de elasticidad que
comporta que una persistencia del aspecto de piel de naranja de la
zona afectada por celulitis a pesar del tratamiento. En este
sentido, ha sido planteada la administración de sustancias
secuestradoras, con el objetivo de ayudar a la captura de dichas RCS
para prevenir su efecto tóxico o dañino. Dicha captura permitirá,
por tanto, mejorar el aspecto de la piel afectada por celulitis y
ayudará a prevenir y/o tratar la celulitis.
Existen varios estudios sobre la administración
de algunas sustancias con respecto a su capacidad capturadora de RCS
en las células, especialmente de la carnosina y del tripéptido
glicil-histidil-lisina (GHK). Se ha
demostrado una aceptable eficacia capturadora de la carnosina para
dos aldehídos, el HNE y la acroleína. No obstante, la carnosina
presenta el inconveniente de ser extremadamente lábil ante la acción
enzimática de enzimas específicos como las carnosinasas [Pegova
A., Abe H. y Boldyrev A. (2000) "Hydrolysis of carnosine
and relafed compounds by mammalian carnosinases" Comp.
Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol.
127:443-446]. Por otra parte, uno de los
productos directos de descomposición de la carnosina es la
histidina, la cual puede fácilmente convertirse en histamina en el
organismo, y que está implicada en procesos alérgicos.
Con respecto al tripéptido GHK, se han descrito
algunas aplicaciones del mismo en su forma de complejos con metales,
especialmente el cobre. Así, se ha encontrado que dichos complejos
intervienen en la regeneración y reparación de algunos tipos de
tejidos en mamíferos, especialmente en el sentido de acelerar la
reparación de heridas, aumentar la re-epitelización
de la piel, aumentar el grosor de la piel, aumentar la capa de grasa
subcutánea, aumentar el tamaño de los folículos capilares, curar
úlceras de estómago, etc. También se ha descrito su eficacia
capturadora de RCS, así como inhibidora de la muerte celular
inducida por exposición a RCS [Cebrian J., Messeguer A., Facino
R.M. y García Antón J.M. (2005) "New
anti-RNS and - RCS products for cosmetic
treatment" Int. J. Cosmet. Sel.
27:271-278], así como su beneficio como
coadyuvante en el tratamiento y/o prevención de la celulitis
[EP1611898 B1 de Lipotec]. Sin embargo, la estabilidad química del
tripéptido es baja, degradándose rápidamente en disolución, lo que
requiere un protocolo de estabilización del activo en las
formulaciones cosméticas y farmacéuticas.
Por lo tanto, existe la necesidad de. encontrar
nuevas sustancias capturadoras de RCS más estables que la carnosina
y que GHK.
\vskip1.000000\baselineskip
La naturaleza del olor desprendido por el cuerpo
humano está influenciada no sólo por factores endógenos como la
constitución genética o las patologías que presenta el cuerpo
humano, sino también por factores como el estilo de vida, las
comidas ingeridas, el hábito de fumar y la frecuencia de baño
[Labows J.N. (1979) "Human odors" Perf. flavor
4:12-17; Senol M. y Fireman P. (1999) "Body
odor in dermatologic diagnosis" Cutis
63:107-111]. Se han identificado los componentes
del olor que desprende el cuerpo humano, siendo mayoritarios los
aldehídos volátiles, formados a partir de ácidos grasos y sus
ésteres secretados por distintos órganos y/o células del cuerpo
humano. Los componentes del olor corporal no son constantes a lo
largo de las distintas etapas de la vida. En concreto, el olor de
las personas de edad media y avanzada se debe mayoritariamente a
aldehídos de ácidos grasos insaturados como el
2-nonenal o 2-octenal, formados a
partir del ácido 9-hexacedenoico que se encuentra
básicamente en las secreciones sebáceas de las personas de edad
media y avanzada y que son responsables de un olor corporal
desagradable, graso y rancio, que se asocia al envejecimiento
[Haze S., Gozu Y., Nakamura S., Kohno Y., Sawano K., Ohta H. y
Yamazaki K. (2001) "2-Nonenai newly found
in human body odor tends to increase with aging" J.
Invest. Dermatol. 116:520-524], Dichos aldehídos
\alpha,\beta-insaturados son Especies Reactivas
Carbonilo (RCS) que se generan en el sebo y en la piel durante el
proceso de peroxidación lipídica que sufren los ácidos grasos en
situaciones de estrés oxidativo.
El sector cosmético ha empleado distintas
estrategias para moderar este olor, que se han basado en enmascarar
el olor corporal con una fragancia o perfume, o bien en emplear
absorbentes físicos que eviten la dispersión del olor. Ninguna de
estas dos estrategias resuelve el problema del olor corporal, ya que
no inhiben la formación del olor per se y además comportan
que colateralmente el empleo de perfumes genere olores más agresivos
cuando se mezclan los distintos componentes aromáticos, o que el
empleo de absorbentes, como ciclodextrinas o carbón activo, no rinda
resultados de manera inmediata. Una estrategia distinta está basada
en la inhibición de la generación del olor corporal y comporta el
empleo de agentes antioxidantes y/o agentes antibacterianos. Dichos
agentes son efectivos inhibiendo la generación del olor, pero es
conocido que su uso continuado puede provocar alergias.
\newpage
Así pues, existe la necesidad de encontrar
nuevas sustancias capaces de inhibir el olor corporal y en concreto,
el olor corporal debido a la generación de RCS y asociado al
envejecimiento. La solicitud de patente DE 102 37 458 A1 describe el
empleo de carnosina como agente inhibidor del olor corporal debido a
la generación de RCS. La patente EP 0 955 035 B1 describe el uso de
antioxidantes, inhibidores de la lipooxigenasa y/o agentes
antibacterianos junto con sustancias capaces de enmascarar el olor
corporal debido a la generación de RCS. La solicitud de patente JP
2001254274 A describe tejidos funcionalizados con agentes
inhibidores del olor corporal causado por RCS. La patente US
6,497,862 B1 describe el uso de trehalosa y/o maltitol como agentes
inhibidores del olor corporal debido a la generación de RCS.
El tripéptido GHK y la carnosina y sus derivados
son los únicos péptidos capaces de capturar RCS y por lo tanto son
potentes agentes antienvejecimiento e inhibidores del olor corporal.
Sin embargo estos dos péptidos presentan los problemas de
estabilidad mencionados anteriormente.
Así pues existe la necesidad de encontrar nuevos
péptidos eficaces capaces de capturar RCS y que resuelvan los
problemas de estabilidad conocidos en el estado de la técnica.
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La presente invención proporciona una solución
al problema arriba mencionado. Sorprendentemente el solicitante de
la presente invención ha encontrado que determinados péptidos, no
derivados de productos naturales, presentan una importante eficacia
de captura de Especies Reactivas Carbonilo (RCS) y por lo tanto son
útiles para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones,
desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o
cabello que son consecuencia de la generación de RCS.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de facilitar la comprensión de la
presente invención, se incluyen los significados de algunos términos
y expresiones tal como se usan en el contexto de la invención.
En la presente descripción las abreviaturas
empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de la Comisión de
Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB
especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37
y en J. Biol. Chem. (1989) 264:633-673.
De esta forma, por ejemplo, Gly representa
NH_{2}-CH_{2}-COOH, Gly-
representa NH_{2}-CH_{2}-CO-,
-Gly representa -NH-CH_{2}-COOH y
-Gly- representa -NH-CH_{2}-CO-.
Por tanto, el guión, que representa el enlace peptídico, elimina el
OH del grupo 1-carboxilo del aminoácido
(representado aquí en la forma convencional no ionizada) cuando se
sitúa a la derecha del símbolo, y elimina el H del grupo
2-amino del aminoácido cuando se sitúa a la
izquierda del símbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un
mismo símbolo (ver Tabla 1).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La abreviatura "Ac-" se utiliza en la
presente descripción para designar al grupo acetilo
(CH_{3}-CO-) y la abreviatura "Palm-" se
utiliza para designar al grupo palmitoilo
(CH_{3}-(CH_{2})_{14}-CO-).
El término "grupo alifático no cíclico" se
utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin
sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo,
lineales o ramificados.
\newpage
El término "grupo alquilo" se refiere a un
grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24,
preferiblemente entre 1 y 16, más preferiblemente entre 1 y 14, aún
más preferiblemente entre 1 y 12, todavía más preferiblemente 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la
molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin
sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo,
hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo,
2-metilbutilo, 5-metilhexilo y
similares.
El término "grupo alquenilo" se refiere a
un grupo, lineal a ramificado, que tiene entre 2 y 24,
preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún
más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, preferiblemente con 1, 2 ó 3
enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no
conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un
enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo,
el grupo vinilo, oleilo, linoleilo y similares.
El término "grupo alquinilo" se refiere a
un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24,
preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún
más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de carbono con uno o más enlaces triple
carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces
triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados,
que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo,
incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo
1-pentinilo, y similares.
El término "grupo aliciclilo" se utiliza en
la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido
limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o
cicloalquinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo alifático mono- o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24,
preferiblemente entre 3 y 16, más preferiblemente entre 3 y 14, aún
más preferiblemente entre 3 y 12, todavía más preferiblemente 3, 4,
5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido
limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo,
octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y
similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un
grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 5 y
24, preferiblemente entre 5 y 16, más preferiblemente entre 5 y 14,
aún más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5
ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces
dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados,
y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace
sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
ciclopent-1-en-1-ilo
y similares.
El término "cicloalquinilo" se refiere a un
grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 5 y
24, preferiblemente entre 5 y 16, más preferiblemente entre 5 y 14,
aún más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5
ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces
triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados,
y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace
sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
ciclohex-1-en-1-ilo
y similares.
El término "grupo arilo" se refiere a un
grupo aromático que tiene entre 6 y 30, preferiblemente entre 6 y
18, más preferiblemente entre 6 y 10, aún más preferiblemente 6 ó 10
átomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 ó 4 núcleos aromáticos,
enlazados mediante un enlace carbono-carbono o
condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo,
fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre
otros; o a un grupo aralquilo.
El término "grupo aralquilo" se refiere a
un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre 7
y 24 átomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido
limitativo,
-(CH_{2})_{1-6}-fenilo,
-(CH_{2})_{1-6}-(1-naftilo),
-(CH_{2})_{1-6}-(2-naftilo), -(CH_{2})_{1-6}-CH(fenilo)_{2} y similares.
-(CH_{2})_{1-6}-(2-naftilo), -(CH_{2})_{1-6}-CH(fenilo)_{2} y similares.
El término "grupo heterociclilo" se refiere
a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el
que uno o más de los átomos del anillo, preferiblemente 1, 2 ó 3 de
los átomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por
ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede ser saturado o
insaturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede
ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que
puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de
nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en
el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar
parcial o completamente saturado o ser aromático. Con mayor
preferencia, el término heterocíclico se refiere a un anillo de 5 ó
6 miembros.
El término "grupo heteroarilalquilo" se
refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo
aromático sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1
a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y
24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono e
incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo,
-(CH_{2})_{1-6}-imidazolilo,
-(CH_{2})_{1-6}-triazolilo,
-(CH_{2})_{1-6}-tienilo,
-(CH_{2})_{1-6}-furilo,
-(CH_{2})_{1-6}-pirrolidinilo
y similares.
Como se entiende en esta área técnica, puede
haber un cierto grado de sustitución sobre los grupos anteriormente
definidos. Así, puede, existir sustitución en cualquiera de los
grupos de la presente invención. Las referencias del presente
documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente
invención indican que el radical especificado puede estar sustituido
en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes,
preferiblemente en 1, 2 ó 3 posiciones, más preferiblemente en 1 ó 2
posiciones, todavía más preferentemente en 1 posición. Dichos
sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo,
alquilo C_{1}-C_{4}; hidroxilo; alcoxilo
C_{1}-C_{4}; amino; aminoalquilo
C_{1}-C_{4}; carboniloxilo
C_{1}-C_{4}; oxicarbonilo
C_{1}-C_{4}; halógeno tal como flúor, cloro,
bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}; tiol; alquiltio
C_{1}-C_{4}; ariloxilo tal como fenoxilo;
-NR_{b}(C=NR_{b})NR_{b}R_{c}; donde R_{b} y
R_{c} se seleccionan independientemente del grupo formado por H,
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{18}, aralquilo
C_{7}-C_{17}, heterociclilo de
3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención están definidos
por la fórmula general (I)
sus estereoisómeros, mezclas de los
mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables,
caracterizado
porque:
- AA_{1} se selecciona del grupo formado por -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deshidrolisina y-4,5-deshidrolisina;
- AA_{2} es -Ala-;
- AA_{3} se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- y -Pro-;
- AA_{4} es -His-;
- R_{1} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R_{5}-CO-; y
- R_{2} se selecciona del grupo formado por -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} y -SR_{3};
- donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido;
- donde R_{5} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos R_{1} y R_{2} se encuentran
unidos a los extremos amino-terminal
(N-terminal) y carboxi-terminal
(C-terminal) de las secuencias peptídicas
respectivamente.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención R_{1} es seleccionado del grupo formado por H o
R_{5}-CO-, donde R_{5} se selecciona del grupo
formado por radical alquilo C_{1}-C_{24}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24} sustituido
o no sustituido, cicloalquenilo C_{5}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquinilo
C_{5}-C_{24} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{30} sustituido o no sustituido,
aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o no
sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo
sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no
sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes
al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono. Más
preferiblemente, R_{1} se selecciona de H, acetilo,
terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo,
ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo,
palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo. Aún más
preferiblemente, R_{1} es H, acetilo, lauroilo, miristoilo o
palmitoilo. En una realización aún más preferida, el radical R_{1}
es H.
De acuerdo con otra realización preferida,
R_{2} es -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3} donde R_{3} y
R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H,
alquilo C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o
no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo
C_{5}-C_{24} sustituido o no sustituido,
cicloalquinilo C_{5}-C_{24} sustituido o no
sustituido, arilo C_{6}-C_{30} sustituido o no
sustituido, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o
no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de
anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o
no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos
diferentes al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos
de carbono. Opcionalmente, R_{3} y R_{4} pueden estar unidos
mediante un enlace carbono-carbono, saturado o
insaturado, formando un ciclo con el átomo de nitrógeno. Más
preferiblemente R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}, donde
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo
formado por H, alquilo C_{1}-C_{24} sustituido o
no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{24} sustituido
o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{15} sustituido o no sustituido y
heterociclilo de 3-10 miembros sustituido o no
sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido con un
anillo de 3 a 10 miembros y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de
carbono. Más preferiblemente R_{3} y R_{4} se seleccionan del
grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo.
Aún más preferiblemente R_{3} es H y R_{4} se selecciona del
grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo.
De acuerdo con una realización aún más preferida, R_{2} se
selecciona de -OH y -NH_{2}.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención AA_{1} es -Dpr- y AA_{3} se selecciona del grupo
formado por -Ala- y -Pro-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA_{1} es
-L-Dpr-, AA_{2} es -D-Ala-,
AA_{3} es -L-Ala-, AA_{4} es
-L-His- y R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de H,
metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente
R_{2} es -OH o -NH_{2}. Aún más preferiblemente, R_{1} es H y
R_{2} es -NH_{2}.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA_{1} es
-L-Dpr-, AA_{2} es -D-Ala-,
AA_{3} es -L-Pro-, AA_{4} es
-L-His- y R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de H,
metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente
R_{2} es -OH o -NH_{2}. Aún más preferiblemente, R_{1} es H y
R_{2} es -OH.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA_{1} es
-L-Dpr-, AA_{2} es -L-Ala-,
AA_{3} es -L-Pro-, AA_{4} es
-L-His- y R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de H,
metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente
R_{2} es -OH o -NH_{2}. Aún más preferiblemente, R_{1} es H y
R_{2} es -OH.
De forma preferida, los compuestos de fórmula
(I) se seleccionan del grupo formado por:
- H-Dpr-Ala-Ala-His-OH,
- H-Dpr-Ala-Ala-His-NH_{2},
- H-Dpr-Ala-Asn-His-OH,
- H-Dpr-Ala-Asn-His-NH_{2},
- H-Dpr-Ala-Asp-His-OH,
- H-Dpr-Ala-Asp-His-NH_{2},
- H-Dpr-Ala-Glu-His-OH,
- H-Dpr-Ala-Glu-His-NH_{2},
- H-Dpr-Ala-Pro-His-OH,
- H-Dpr-Ala-Pro-His-NH_{2},
- Palm-Dpr-Ala-Ala-His-OH,
- Palm-Dpr-Ala-Ala-His-NH_{2},
- Palm-Dpr-Ala-Asn-His-OH,
- Palm-Dpr-Ala-Asn-His-NH_{2},
- Palm-Dpr-Ala-Asp-His-OH,
- Palm-Dpr-Ala-Asp-His-NH_{2},
- Palm-Dpr-Ala-Glu-His-OH,
- Palm-Dpr-Ala-Glu-His-NH_{2},
- Palm-Dpr-Ala-Pro-His-OH,
- Palm-Dpr-Ala-Pro-His-NH_{2},
- H-Orn-Ala-Pro-His-OH,
- H-Lys-Ala-Pro-His-OH,
- H-Dab-Ala-Pro-His-OH,
- H-Agl-Ala-Pro-His-OH,
- H-Orn-Ala-Ala-His-OH,
- H-Lys-Ala-Ala-His-OH,
- H-Dab-Ala-Ala-His-OH,
- H-Agl-Ala-Ala-His-OH,
- H-Dpr-Ala-Pro-His-CONH-(CH_{2})_{15}-CH_{3},
- H-Dpr-Ala-Ala-His-CONH-(CH_{2})_{15}-CH_{3},
- H-4,5-deshidroLys-Ala-Pro-His-OH,
- H-3,4-deshidroLys-Ala-Pro-His-OH,
- Ac-Dpr-Ala-Pro-His-OH, y
- Ac-Dpr-Ala-Ala-His-OH;
sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus
sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.
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Los péptidos de la presente invención pueden
existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por
ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración
L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto,
es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicas o mezclas
diastereoméricas, o diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo
del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas
isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los
péptidos de la invención son isómeros puros, es decir, enantiómeros
o diastereómeros.
Por ejemplo, cuando se indica que AA_{1} puede
ser -Dpr-, se entiende que AA_{1} se selecciona de
-L-Dpr-, -D-Dpr- o mezclas de ambos,
racémicas o no racémicas. De la misma forma, cuando se dice que
AA_{2} puede ser -Ala-, se entiende que puede ser
-L-Ala-, -D-Ala- o mezclas de ambos,
racémicas o no racémicas. Los procedimientos de preparación
descritos en el presente documento permiten al experto en la materia
la obtención de cada uno de los estereoisómeros del péptido de la
invención mediante la elección del aminoácido con la configuración
adecuada.
Dentro del ámbito de la presente invención se
encuentran también las sales cosmética o farmacéuticamente
aceptables de los péptidos proporcionados por esta invención. El
término "sales cosmética o farmacéuticamente aceptables"
significa una sal reconocida para su uso en animales y más
particularmente en seres humanos, e incluye las sales utilizadas
para formar sales de adición de bases, bien sean inorgánicas, como
por ejemplo y sin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio,
magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio entre otras, bien sean
orgánicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamina,
dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina,
lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adición de
ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo y sin sentido
limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato,
fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato,
trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o
inorgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro,
sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no
es crítica, siempre y cuando sea cosmética o farmacéuticamente
aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los
péptidos de la invención pueden obtenerse por los métodos
convencionales, bien conocidos en el estado de la técnica [Berge
S.M., Bighley L.D. y Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical
Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19].
Otro aspecto de la presente invención, se
refiere a un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros,
mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente
aceptables, según se describe en la presente invención, para el
tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o
cabello.
En un aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un péptido de formula general (I) sus
estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones,
desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o
cabello que son consecuencia de una generación de especies reactivas
carbonilo (RCS), en particular, de las RCS que se generan en la
piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
En un aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para la captura de las RCS, preferentemente, para la
captura de las RCS que se generan en la piel, mucosas, cuero
cabelludo y/o cabello.
En un aspecto más en particular, el tratamiento
y/o cuidado en la presente invención consiste en la fotoprotección,
protección del ADN de las células y/o reparación del ADN de las
células de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
En un aspecto más en particular, el tratamiento
y/o cuidado de la presente invención, se realiza mediante aplicación
tópica o transdérmica, preferentemente, la aplicación tópica o
transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis,
electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica,
cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas
mediante presión, mediante parches microeléctricos o cualquier
combinación de ellas.
En otro aspecto más en particular, el
tratamiento y/o cuidado se realiza mediante administración oral.
En otro aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas,
cuero cabelludo y/o cabello con el objetivo de disminuir, retrasar
y/o prevenir los signos del envejecimiento, fotoenvejecimiento,
celulitis y/o olor corporal.
En otro aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para el tratamiento o la higiene capilar.
En otro aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para el tratamiento y/o cuidado de la piel del cuerpo o
para la higiene corporal.
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La síntesis de los péptidos de la invención, sus
estereoisómeros o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables
puede realizarse según métodos convencionales, conocidos en el
estado de la técnica, como por ejemplo mediante métodos de síntesis
de péptidos en fase sólida [Stewart J.M. y Young J.D. (1984)
"Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce
Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A.
(1984) "The pracfice of Pepfide Synthesis"
Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P.,
Albericio F. y Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the
Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Ratón, FL,
USA], la síntesis en solución, una combinación de los métodos de
síntesis en fase sólida y en solución o la síntesis enzimática
[Kullmann W. (1980) "Proteases as catalysts for enzymic
syntheses of opioid peptides" J. Biol. Chem.
255:8234-8238]. Los péptidos se pueden obtener
igualmente por fermentación de una cepa bacteriana, modificada o no
por ingeniería genética con el objetivo de producir las secuencias
deseadas, o bien por hidrólisis controlada de proteínas de origen
animal o vegetal, preferentemente vegetal, que libere fragmentos
peptídicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.
Por ejemplo, un método de obtención de los
péptidos de la invención de fórmula (I) comprende las etapas de:
- -
- acoplamiento de un aminoácido, con el extremo N-terminal protegido y el extremo C-terminal libre, sobre un aminoácido con el extremo N-terminal libre y el extremo C-terminal protegido o unido a un soporte sólido;
- -
- eliminación del grupo protector del extremo N-terminal;
- -
- repetición de la secuencia de acoplamiento y eliminación del grupo protector del extremo N-terminal hasta obtener la secuencia peptídica deseada;
- -
- eliminación del grupo protector del extremo C-terminal o escisión del soporte sólido.
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Preferentemente, el extremo C-terminal
está unido a un soporte sólido y el procedimiento se desarrolla en
fase sólida y por tanto, comprende el acoplamiento de un aminoácido
con el extremo N-terminal protegido y el extremo
C-terminal libre sobre un aminoácido con el extremo
N-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un
soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo
N-terminal; y repetición de esta secuencia tantas veces sea
necesario para obtener así un tetrapéptido, seguido finalmente, por
la escisión del péptido sintetizado del soporte polimérico
original.
Los grupos funcionales de las cadenas laterales
de los aminoácidos se mantienen convenientemente protegidos con
grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la
síntesis, y pueden desprotegerse de manera simultánea u ortogonal al
proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.
Alternativamente, la síntesis en fase sólida se
puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un
dipéptido o un tripéptido sobre el soporte polimérico o sobre un
dipéptido o aminoácido previamente unidos al soporte polimérico.
Estrategias de síntesis convergente son ampliamente conocidas por
expertos en la materia y se encuentran descritas en
Lloyd-Williams P., Albericio F. y Giralt E. en
"Convergent solid-phase peptide
synthesis" (1993) Tetrahedron
49:11065-11133.
El procedimiento puede comprender las etapas
adicionales de desprotección de los extremos N-terminal y
C-terminal y/o escisión del péptido del soporte polimérico en
orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones estándar
conocidas en la técnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos
funcionales de dichos extremos. La modificación opcional de los
extremos N-terminal y C-terminal puede realizarse con
el péptido de fórmula (I) anclado al soporte polimérico o una vez el
péptido ha sido escindido del soporte polimérico.
Opcionalmente, R_{1} puede introducirse
mediante la reacción del extremo N-terminal del péptido de la
invención con un compuesto R_{1}-X, donde R_{1}
tiene el significado descrito anteriormente y X es un grupo
saliente, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
tosilo, el grupo mesilo y grupos halógeno entre otros; mediante una
reacción de sustitución nucleófila, en presencia de una base y
disolvente adecuados y donde dichos fragmentos presentan los grupos
funcionales que no participan en la formación del enlace
N-C convenientemente protegidos con grupos
protectores temporales o permanentes.
De forma opcional y/o adicional, los radicales
R_{2} pueden introducirse mediante la reacción de un compuesto
HR_{2} donde R_{2} es -OR_{3}, -NR_{3}R_{4} o -SR_{3},
con un fragmento complementario que se corresponde con el péptido de
fórmula (I) en el que R_{2} es -OH en presencia de un disolvente
adecuado y una base tal como por ejemplo,
N,N-diisopropiletilamina o trietilamina o un aditivo tal como
por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente
deshidratante, tal como por ejemplo una carbodiimida, una sal de
uronio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, o
mediante previa formación de un haluro de acilo con por ejemplo,
cloruro de tionilo, para obtener así un péptido según la invención
de fórmula general (I), donde dichos fragmentos presentan los grupos
funcionales que no participan en la formación del enlace
N-C convenientemente protegidos con grupos
protectores temporales o permanentes, o alternativamente otros
radicales R_{2} pueden introducirse mediante incorporación
simultánea al proceso de escisión del péptido del soporte
polimérico.
Un experto en la materia comprenderá fácilmente
que las etapas de desprotección/escisión de los extremos
C-terminal y N-terminal y su posterior derivatización
se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica [Smith, M. B. y March, J.
(1999) "March's Advanced Organic Chemistry Reactions,
Mechanisms and Structure", 5th Edition, John Wiley &
Sons, 2001].
El término "grupo protector" se refiere a
un grupo que bloquea un grupo funcional orgánico y que puede
eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus
reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen
inertes son conocidos por el experto en la materia.
Ejemplos de grupos protectores representativos
para el grupo amino son las amidas, tales como acetato de amida,
benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como
benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (ClZ),
para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ),
terc-butiloxicarbonilo (Boc),
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc),
2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc),
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o
aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt),
2,4-dinitrofenilo (Dnp),
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo
(Dde),
1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo
(ivDde),
1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo
(Adpoc), entre otros; preferiblemente, Boc o Fmoc.
Ejemplos de grupos protectores representativos
para el grupo carboxilo son los ésteres, tales como el éster de
terc-butilo (tBu), éster de alilo (All), éster de
trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx),
éster de bencilo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de
para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster
de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo,
éster de fluorenilmetilo (Fm), éster de
4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo
(Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invención
son los ésteres de All, tBu, cHex, Bzl y Trt.
Los aminoácidos trifuncionales se pueden
proteger durante el proceso sintético con grupos protectores
temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los
extremos N-terminal y C-terminal.
Para la protección de los grupo amino de las
cadenas laterales de lisina, omitina, ácido diaminobutirico, ácido
diaminopropiónico, aminoglicina, 3,4-deshidrolisina
y 4,5-deshidrolisina pueden emplearse amidas, tales
como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida;
carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z),
2-clorobencilo (ClZ),
para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ),
terc-butiloxicarbonilo (Boc),
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc),
2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc),
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o
aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt),
2,4-dinitrofenilo (Dnp),
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo
(Dde),
1-(4,4-dimetil-2,ó-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo
(ivDde),
1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo
(Adpoc), entre otros. Para la protección del grupo carboxilo de las
cadenas laterales de aspártico y glutámico pueden emplearse ésteres,
tales como el éster de terc-butilo (tBu), éster de alilo
(All), éster de trifenilmetilo (éster de trifilo, Trt), éster de
ciclohexilo (cHx), éster de bencilo (Bzl), éster de
orto-nitrobencilo, éster de
para-nitrobencilo, éster de
para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo,
éster de 2-fenilisopropilo, éster de fluorenilmetilo
(Fm), éster de
4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo
(Dmab), entre otros. El grupo imidazolilo de histidina se puede
proteger con el grupo tosilo (Tos), el grupo
terc-butiloxicarbonilo (Boc), el grupo bencilo (Bzl), el
grupo benciloximetilo (Bom), el grupo tritilo (Trt), el grupo
metiltritilo (Mtt), el grupo 2-mesitilensulfonilo
(Mts) o el grupo 2,4-dinitrotenilo (Dnp), entre
otros; y el grupo amida de asparagina se puede proteger con el grupo
tritilo (Trt), el grupo metiltritilo (Mtt) o el grupo xantilo (Xan)
o emplearse sin protección del grupo amida.
En una realización preferida, la estrategia de
grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino
se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante
Bzl, cHex o All, la cadena lateral de asparagina no se protege y la
de histidina se protege con Tos o Dnp.
En otra realización preferida, la estrategia de
grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino
se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante
tBu, All o Trt, la cadena lateral de asparagina se protege con Trt y
la de histidina con Trt o Mtt.
Ejemplos de estos y otros grupos protectores
adicionales, su introducción y su eliminación, pueden encontrarse
descritos en la literatura [Greene T.W. y Wufs P.G.M., (1999)
"Protective groups in organic synthesis" John Wiley
& Sons, New York; Atherfon B. y Sheppard R.C. (1989)
"Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach"
IRL Oxford University Press]. El término "grupos
protectores" incluye también a los soportes poliméricos empleados
en la síntesis en fase sólida.
Cuando la síntesis se realiza total o
parcialmente en fase sólida, se pueden citar como soportes sólidos a
utilizar en el procedimiento de la invención, los soportes de
poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y
similares, como por ejemplo y sin sentido limitativo resinas
p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G.R. y
Stewart J.M. (1981) "A
p-methylbenzhydrylamine resin for improved
solid-phase synthesis of peptide amides"
Peptides 2:45-50], resinas
2-clorotritilo [Barlos K., Gafos D., Kallitsis
J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. y Schäfer W. (1989)
"Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unfer
Einsatz substituierter Tríphenylmethyl-Harze"
Tetrahedron Letf. 30:3943-3946; Barios K., Gatos
D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schäfer W. y Wenqing Y. (1989)
"Veresterung von partiell geschützten
Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von
2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu
1-Gastrin I" Tetrahedron Lett.
30:3947-3951], resinas TentaGel® (Rapp Polymere
GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) y similares, que
pueden incluir o no un espaciador lábil, tal como el ácido
5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)
valérico (PAL) [Albericio F., Kneib-Cordonier N.,
Biancalana S., Gera L, Masada R.I., Hudson D. y Barany G. (1990)
"Preparation and application of the
5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeric
acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of
C-terminal peptide amides under mild
conditions" J. Org. Chem.
55:3730-3743], el ácido
2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)]fenoxiacético
(AM) [Rink H. (1987) "Solid-phase
synthesis of protected peptide fragments using a
trialkoxy-diphenyl-methylester
resin" Tetrahedron Lett.
28:3787-3790], Wang [Wang S.S. (1973)
"p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and
p-AIkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid
Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J. Am.
Chem. Soc. 95:1328-1333] y similares, que
permiten la desprotección y escisión simultánea del péptido del
soporte polimérico.
Los péptidos de la invención pueden
administrarse para capturar las RCS por cualquier medio que produzca
el contacto de los péptidos con el sitio de acción de las mismas en
el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el del ser humano, y en
forma de composición que los contiene.
En este sentido, otro aspecto de la invención es
una composición cosmética o farmacéutica que comprende al menos un
péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los
mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables junto
con al menos un adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante los métodos
convencionales conocidos por los expertos en la materia
["Harry's Cosmeficology", Eight edition (2000) Rieger
M.M., ed., New York Chemical Pub., NY, US; "Remington: The
Science and Practice of Pharmacy", Twentieth edition
(2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, US].
Los péptidos de la presente invención tienen una
solubilidad en agua variable, según sea la naturaleza de su
secuencia o las posibles modificaciones en los extremos
N-terminal y/o C-terminal que presenten. Por tanto,
los péptidos de la presente invención pueden incorporarse a las
composiciones mediante disolución acuosa, y aquellos que no sean
solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales
cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y
sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol,
propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o
cualquier combinación de ellos.
La cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz
de los péptidos de la invención que debe administrarse, así como su
dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad,
estado del paciente, la severidad del desorden o patología, la ruta
y frecuencia de administración y de la naturaleza en particular de
los péptidos a utilizar.
Por "cantidad cosmética o farmacéuticamente
eficaz" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del
péptido o péptidos de la invención para proporcionar el efecto
deseado. Los péptidos de la invención se utilizan en la composición
cosmética o farmacéutica de la presente invención a unas
concentraciones cosmética o farmacéuticamente eficaces para
conseguir el efecto deseado; de forma preferida, respecto al peso
total de la composición, entre el 0,00000001% (en peso) y el 20% (en
peso); preferentemente entre el 0,000001% (en peso) y el 20% (en
peso), más preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 10% (en
peso) y aún más preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 5%
(en peso).
Los péptidos de la invención también se pueden
incorporar en sistemas de vehiculización y/o en sistemas de
liberación sostenida cosméticos o farmacéuticos.
El término "sistemas de vehiculización" se
refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que
se administra el péptido de la invención. Tales vehículos cosméticos
o farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua, aceites o
surfactantes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal
o sintético, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites
de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos,
sulfatos, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos,
nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles,
dextrosa, glicerol, digitonina y similares. En "Remington's
Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin se describen
diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehículos adecuados.
El término "liberación sostenida" se
utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de
vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual
de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferiblemente,
aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto
constantes a lo largo de un período de tiempo.
Ejemplos de sistemas de vehiculización o de
liberación sostenida son liposomas, liposomas mixtos, oloesomas,
milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas
sólidas lipídicas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas,
micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas
fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas
y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas y
nanocápsulas, así como en microemulsiones y nanoemulsiones, los
cuales se pueden añadir para conseguir una mayor penetración del
principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas del mismo.
Los sistemas de liberación sostenida pueden
prepararse mediante los métodos conocidos en el estado de la
técnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse,
por ejemplo, por administración tópica, incluyendo los parches
adhesivos, los parches no adhesivos y los parches microeléctricos, o
por administración sistémica, como por ejemplo y sin sentido
limitativo por vía oral o parenteral, incluyendo nasal, rectal,
implantación o inyección subcutánea, o implantación o inyección
directa en una parte del cuerpo concreta, y preferentemente deben
liberar una cantidad relativamente constante de los péptidos de la
invención. La cantidad de péptido contenida en el sistema de
liberación sostenida dependerá, por ejemplo, del sitio de
administración, la cinética y duración de la liberación del péptido
de la invención, así como la naturaleza de la condición, desorden
y/o patología a ser tratada o prevenida.
Los péptidos de la presente invención también
pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes
minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco,
bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros.
Las composiciones que contienen los péptidos de
la invención también pueden incorporarse a tejidos,
tejidos-no-tejidos
(non-woven) y productos sanitarios que estén en
contacto directo con la piel, mucosas y/o cuero cabelludo, de modo
que liberen los péptidos de la invención bien por biodegradación del
sistema de anclaje al tejido,
tejido-no-tejido o producto
sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la
humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura
corporal. Asimismo, los tejidos y los
tejidos-no-tejidos pueden emplearse
para la confección de prendas que estén en contacto directo con el
cuerpo. De manera preferente, los tejidos,
tejidos-no-tejidos y productos
sanitarios que contienen los péptidos de la invención se emplean
para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes
y/o patologías de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que
son consecuencia de una generación de RCS.
Ejemplos de tejidos,
tejidos-no-tejidos, prendas,
productos sanitarios y medios de inmovilización de los péptidos a
ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculización
y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente,
pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el
estado de la técnica [Schaab C.K. (1986) "Impregnafing
Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986; Nelson G.
(2002) "Application of microencapsulation in
textiles" Int. J. Pharm. 242:55-62;
"Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr.
Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG,
Basel, Switzerland; Malcom R.K.; McCullagh S.D., Woolfson A.D.,
Gorman S.P., Jones D.S. y Cuddy J. (2004) "Controlled
release of a model antibacterial drug from a novel
self-lubricating silicone biomaferial" J.
Cont. Release 97:313-320]. Tejidos,
tejidos-no-tejidos, prendas y
productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas,
calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales,
compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches
adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y/o
mascarillas faciales.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que
contienen los péptidos de la presente invención, sus
estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de
composiciones de aplicación tópica o transdérmica que opcionalmente
incluirán los excipientes cosmética o farmacéuticamente aceptables
necesarios para la formulación de la forma de administración deseada
[Faulí i Trillo C. (1993) en "Tratado de Farmacia
Galénica", Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid].
Las composiciones de aplicación tópica o
transdérmica pueden presentarse en cualquier formulación sólida,
líquida o semisólida, como por ejemplo y sin sentido limitativo,
cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido
limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de
agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o
agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o
silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones
acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles
crema, soluciones hidroalcóholicas, soluciones hidroglicólicas,
linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums,
films de polisacáridos, ungüentos. mousses, pomadas, polvos, barras,
lápices y vaporizadores o aerosoles ("sprays"), incluyendo las
formulaciones de permanencia o "leave on" y las de enjuagado o
"rinse-off". Estas formulaciones de aplicación
tópica o transdérmica pueden ser incorporadas mediante las técnicas
conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de
accesorios sólidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo
toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos,
parches microeléctricos o mascarillas faciales, o pueden
incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje tales como
fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos
y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches
desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de
labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre
otros.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas de
la invención pueden incluir agentes que aumenten la absorción
percutánea de los péptidos de la presente invención, como por
ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida,
dimetilformamida, surfactantes, azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona),
alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o
polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones cosméticas
o farmacéuticas objeto de la presente invención pueden aplicarse en
las áreas locales a tratar mediante iontoforesis, sonoforesis,
electroporación, parches microeléctricos, presión mecánica,
gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones o
inyecciones sin agujas mediante presión, como por ejemplo
inyecciones por presión de oxígeno, o cualquier combinación de
ellas, para conseguir una mayor penetración del péptido de la
invención. La zona de aplicación vendrá determinada por la
naturaleza de la condición, desorden y/o patología a prevenir o
tratar.
Asimismo, las composiciones cosméticas que
contienen los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros
o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden usarse
en distintos tipos de formulaciones para su administración oral,
preferentemente en forma de cosméticos orales, como por ejemplo y
sin sentido limitativo en cápsulas, incluyendo las cápsulas de
gelatina, comprimidos, incluyendo los comprimidos recubiertos de
azúcar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas o
gelatinas, así como en cualquier otra presentación conocida por un
experto en la materia. En particular, los péptidos de la invención
pueden ser incorporados en cualquier forma de alimento funcional o
alimento enriquecido, como por ejemplo y sin sentido limitativo en
barritas dietéticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos
polvos pueden solubilizarse en agua, soda, productos lácteos,
derivados de soja o ser incorporados en barritas dietéticas. Los
péptidos de la presente invención pueden formularse con los
excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o
suplementos alimentarios, como por ejemplo y sin sentido limitativo,
componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes,
agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes
comunes en el sector alimentario.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que
contienen los péptidos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas
de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables
pueden administrarse además de por vía tópica o transdérmica, por
cualquier otro tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía oral o
parenteral, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente
aceptables necesarios para la formulación de la forma de
administración deseada. En el contexto de la presente invención, el
término "parenteral" incluye vía nasal, auricular, oftálmica,
rectal, inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares como
por ejemplo intravenosas, intramusculares, intravítreas,
intraespinales, intracraneales, intraarticulares, intratecales e
intraperitoneales, así como cualquier otra inyección similar o
técnica de infusión. Una revisión de las distintas formas
farmacéuticas de administración de principios activos y de los
excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede
encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia
Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A.
Ediciones, Madrid.
Entre los adyuvantes cosmética o
farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones
cosméticas o farmacéuticas descritas en la presente invención se
encuentran los ingredientes adicionales comúnmente utilizados en
composiciones para el frotamiento y/o cuidado de la piel, mucosas
y/o cuero cabelludo tales como por ejemplo y sin sentido limitativo,
otros agentes capturadores de RCS, agentes inhibidores de las MMP,
agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina,
agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes,
agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes
inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de
la 5\alpha-reductasa, agentes inhibidores de
lisil- y/o prolil-hidroxilasa, agentes
antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o
anti-contaminación atmosférica, agentes
anti-glicación, agentes antihistamínicos, agentes
antieméticos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes
emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes
líquidos, acondicionadores de la piel como por ejemplo humectantes,
sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos,
betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas,
vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polímeros gelificantes,
espesantes, tensioactivos, suavizantes, agentes antiarrugas, agentes
capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes
exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes
fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos,
agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o
epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, como
por ejemplo agentes estimuladores de la síntesis de colágeno,
agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes
estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de
la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de
defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas,
agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes
estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes
estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores
de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de
lípidos y componentes del estrato córneo (ceramidas, ácidos grasos,
etc.), otros agentes inhibidores de la degradación de colágeno,
agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes
inhibidores de proteasas de serina como leucocito elastasa o
catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de
fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de
queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de
adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de
melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de
queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de
adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes
dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de
glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes
comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN,
agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes
anti-prurito, agentes para el tratamiento y/o
cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes
anti-estrías, agentes astringentes, agentes
reguladores de la producción de sebo, agentes lipolíticos o
estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes
antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes
coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la
reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización,
factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes
antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la
circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores
de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad
vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el
metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión
dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento
del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del
cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos
vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes
provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales
minerales, extractos celulares y filtros solares (agentes
fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los
rayos ultravioleta A y/o B) entre otros, siempre que sean física y
químicamente compatibles con el resto de componentes de la
composición y en especial con los péptidos de fórmula general (I)
contenidos en la composición de la presente invención. Asimismo, la
naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de
manera inaceptable los beneficios de los péptidos de la presente
invención. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede
ser sintética o de origen natural, como por ejemplo extractos
vegetales, o provenir de un procedimiento de biofermentación.
Ejemplos adicionales pueden encontrarse
descritos en CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary
& Handbook, 12th Edition (2008).
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a una composición cosmética o farmacéutica que contiene una
cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido
de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus
sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una
cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un
compuesto sintético, extracto natural o producto proveniente de un
procedimiento de biofermentación que sea un agente capturador de
Especies Reactivas Carbonilo, agente capturador de radicales libres
y/o agente antiglicación como por ejemplo y sin sentido limitativo
carnosina y sus derivados, GHK [INCI: Tripeptide-1]
y sus sales y/o derivados, o Aldenine® [INCI: Hydrolized wheat
protein, hydrolized soy protein, Tripeptide-1]
comercializado por Lipotec, entre otros.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una
cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un
péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas
de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables,
y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al
menos un extracto que sea un agente antiarrugas y/o agente
antienvejecimiento como por ejemplo y sin sentido limitativo los
extractos de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Iris
pallida, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium Alpinum o
Dunaliella salina entre otros o bien además al menos un
compuesto sintético o producto de biofermentación que sea un agente
antiarrugas y/o agente antienvejecimiento como por ejemplo y sin
sentido limitativo Matrixyl® [INCI: Palmitoyl
Pentapeptide-3] o Matrixyl 3000® [INCI: Palmitoyl
Tetrapeptide-3, Palmitoyl Oligopeptide]
comercializados por Sederma, Vialox® [INCI:
Pentapeptide-3], Syn-ake® [INCI:
Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate] o Preregen® [INCI:
Glycine Soja (Soybean) Protein, Oxido Reductases] comercializados
por Pentapharm/DSM, Myoxinol^{TM} [INCI: Hydrolyzed Hibiscus
Esculentus Extract] o DN-AGE^{TM} LS [INCI: Cassia
Alafa leaf Extract] comercializados por Laboratoires
Sérobiologiques/Cognis, Algisum C® [INCI: Methylsilanol Mannuronate]
o Hydroxyprolisilane CN® [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline
Aspartate] comercializados por Exsymol, Argireline® [INCI: Acetyl
Hexapeptide-8] (Acetil
hexapéptido-8), SNAP-7 [INCI: Acetyl
Heptapeptide-4] (Acetil
Heptapéptido-4), SNAP-8 [INCI:
Acetyl Octapeptide-3] (Acetil
Octapéptido-3), Leuphasyl® [INCI:
Pentapeptide-18] (Pentapéptido-18),
Aldenine® [INCI: Hydrolized wheat protein, hydrolized soy protein,
Tripeptide-1], Trylagen^{TM} [INCI:
Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein,
Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline,
Tripeptide-1]; Eyeseryl® [INCI: Acetyl
Tetrapeptide-5] (Acetil
Tetrapéptido-5), Lipochroman-6
[INCI: Dimethylmethoxy Chromanol] (Dimetilmetoxi Cromanol),
Chromabright^{TM} [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate]
(Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato) o Antarcticine® [INCI:
Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de
Pseudoalteromonas) comercializados por Lipotec, Kollaren®
[INCI: Tripeptide-1, Dextran] comercializado por
Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI:
Hexapeptide-9], Orsirtine^{TM} GL [INCI: Oryza
Sativa (Rice) Extract], D'Orientine^{TM} IS [INCI: Phoenix
Dactylifera (Date) Seed Extract], Phytoquintescine^{TM} [INCI:
Einkorn (Triticum Monococcum) Extract] o Quintescine^{TM}
IS [INCI: Dipeptide-4] comercializados por
Vincience, BONT-L-Peptide [proposed
INCI: Palmitoyl Hexapeptide] comercializado por Infinitec Activos,
antagonistas del canal de Ca^{2+} corgo por ejemplo y sin sentido
limitativo la alverina, las sales de manganeso o de magnesio,
ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados,
idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, ácido
boswélico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina
y sus derivados, enzimas reparadores del ADN como por ejemplo y sin
sentido limitativo fotoliasa o T4 endonucleasa V, o agonistas de
canales de cloruro entre otros.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una
cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un
péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas
de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables,
y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al
menos un extracto que sea un agente anticelulítico, agente
lipolítico y/o agente venotónico como por ejemplo y sin sentido
limitativo los extractos o hidrolizados de extractos de Bupleurum
Chinensis, Cecropia Obtusifolia, Celosia Cristata, Centella
Asiatica, Chenopodium Quinoa, Chrysanthellum Indicum, Citrus
Aurantium Amara, Coffea Arabica, Coleus Forskohlii, Commiphora
Myrrha, Crithmum Maritimum, Eugenia Caryophyllus, Ginkgo Biloba,
Hedera Helix (extracto de yedra), Hibiscus Sabdariffa, llex
Paraguariensis, Laminaria Digitata, Nelumbium Speciosum, Paullinia
Cupana, Peumus Boldus, Phyllacantha Fibrosa, Prunella Vulgaris,
Prunus Amygdalus Dulcis, Ruscus Aculeatus (extracto de rusco),
Sambucus Nigra, Spirulina Platensis Algae, Linearia Tomentosa
o Verbena Officinalis entre otros o bien de además al menos
un compuesto sintético, extracto o producto de biofermentación que
sea un agente anticelulítico, agente lipolítico y/o agente
venotónico como por ejemplo y sin sentido limitativo
dihidromiricetina, coenzima A, lipasa, glaucina, esculina,
visnadina, Regu®-Shape [INCI: Isomerized Linoleic Acid, Lecithin,
Glycerin, Polysorbate 80] comercializado por Pentapharm/DSM,
UCPeptide^{TM} V [INCI: Pentapeptide] o AT Peptide^{TM} IS
[INCI: Tripeptide-3] comercializados por
Vincience/ISP, Adiposlim [INCI: Sorbitan Laurate,
Lauroyl Proline] comercializado por SEPPIC, cafeína, carnitina, escina y/o yoduro de trietanolamina, entre otros.
Lauroyl Proline] comercializado por SEPPIC, cafeína, carnitina, escina y/o yoduro de trietanolamina, entre otros.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición
cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de la piel,
mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición
cosmética o farmacéutica para la captura de las RCS, preferentemente
las RCS generadas en la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o
cabello.
Asimismo, otro aspecto de la presente invención
se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general
(I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética
o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición
cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de aquellas
condiciones, desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas, cuero
cabelludo y/o cabello que son consecuencia de la generación de RCS.
De manera preferida, las composiciones cosméticas o farmacéuticas se
elaboran para tratar y/o cuidar aquellas áreas de la piel, mucosas,
cuero cabelludo y/o cabello que presenten signos de envejecimiento,
fotoenvejecimiento, celulitis y/o olor corporal. De manera aún más
preferida, el tratamiento y/o cuidado consiste en la fotoprotección,
protección del ADN de las células y/o reparación del ADN de las
células de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
De manera preferida, entre las condiciones,
desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o
cabello a tratar y/o cuidar causadas por una generación de las RCS
se encuentran envejecimiento, fotoenvejecimiento, celulitis y olor
corporal.
Según una realización preferida, la presente
invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en la
preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el
tratamiento de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello para
disminuir, retrasar y/o prevenir los signos del envejecimiento y/o
del fotoenvejecimiento.
Según otra realización preferida, la presente
invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de
fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, o
sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación
de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento o la
higiene capilar. Ejemplos de composición cosmética o farmacéutica
para el tratamiento o la higiene capilar incluyen champús,
acondicionadores, lociones capilares, tónicos capilares o
mascarillas para el cuero cabelludo entre otros.
Según otra realización preferida, la presente
invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de
fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, o
sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación
de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de
la piel del cuerpo o la higiene corporal. Ejemplos de composición
cosmética o farmacéutica para el tratamiento de la piel del cuerpo o
la higiene corporal incluyen cremas, emulsiones múltiples tales como
por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o
silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona,
emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y
emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona,
composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches,
bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones
hidroalcóholicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos, sueros,
jabones, serums, films de polisacáridos, ungüentos, mousses,
pomadas, polvos, barras, lápices y vaporizadores o aerosoles
("sprays"), incluyendo las formulaciones de permanencia o
"leave on" y las de enjuagado o
"rinse-off", toallitas, hidrogeles, parches
adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos o
mascarillas faciales, productos de línea de maquillaje tales como
fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos
y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches
desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de
labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre
otros.
Las composiciones que contienen los péptidos de
la presente invención, sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o
sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden aplicarse
en la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello o administrarse por
vía oral o parenteral según se requiera para tratar y/o cuidar una
condición, desorden y/o patología.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas
objeto de la presente invención pueden aplicarse en la piel y/o
cuero cabelludo mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación,
parches microeléctricos, presión mecánica, gradiente de presión
osmótica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas
mediante presión, como por ejemplo inyecciones por presión de
oxígeno, o cualquier combinación de ellas, para conseguir una mayor
penetración del péptido de la invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a un método cosmético o farmacéutico para el tratamiento y/o
cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de los
mamíferos, preferentemente de los humanos, que se beneficien de una
captura de las RCS; que comprende la administración de una cantidad
eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus
esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, preferentemente en forma de una
composición cosmética o farmacéutica que los contiene. La presente
invención proporciona, además, un método cosmético o farmacéutico
para capturar las RCS, preferentemente las RCS generadas en la piel,
mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
Asimismo, la presente invención proporciona un
método cosmético o farmacéutico para el tratamiento y/o cuidado de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas,
cuero cabelludo y/o cabello que son consecuencia de una generación
de RCS, que comprende la aplicación tópica o transdérmica sobre la
piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello o la administración oral
o parenteral de una composición cosmética o farmacéutica que
contiene al menos un péptido de la invención, sus esteroisómeros,
mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente
aceptables.
La frecuencia de la aplicación o administración
puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada
sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación o administración desde
una vez al mes hasta diez veces al día, preferentemente desde una
vez a la semana hasta cuatro veces al día, más preferentemente desde
tres veces por semana hasta tres veces al día, aún más
preferentemente una o dos veces al día.
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente
invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines
ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la
invención que aquí se reivindica.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los reactivos y disolventes son de calidad
para síntesis y se usan sin ningún tratamiento adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas empleadas para los aminoácidos
siguen las reglas de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la
IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem.
(1984) 138:9-37 y en J. Biol. Chem. (1989)
264:633-673.
Ac, acetilo; ADN, ácido desoxirribonucleico;
Adpoc,
1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo;
Agl, aminoglicina o ácido diaminoacético; Ala, alanina; All, alilo;
Alloc, aliloxicarbonilo; AM, ácido
2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)]fenoxiacético;
Asn, asparagina; Asp, ácido aspártico; Boc,
terc-butiloxicarbonilo; Bom, benciloximetilo; Cbz,
benciloxicarbonilo; cHx, ciclohexilo; ClTrt-®, resina
2-clorotritilo; ClZ, 2-clorobencilo;
cps, centipoise; C-terminal,
carboxi-terminal; Dab, ácido
1,4-diaminobutírico; DCM, diclorometano; Dde,
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo;
DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DIPCDI,
N,N'-diisopropilcarbodiimida; Dmab,
4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo;
DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; Dnp,
2,4-dinitrofenilo; DPPC,
dipalmitoilfosfatidilcolina; Dpr, ácido
1,3-diaminopropanoico; equiv, equivalente;
ESI-MS, espectrometría de masas por ionización
electroespray; Fm, fluorenilmetilo; Fmoc,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo; Glu, ácido glutámino;
His, histidina; HNE,
4-hidroxi-2-nonenal;
HOAt, 1-hidroxiazabenzotriazol; HOBt,
1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografía líquida
de alta resolución; INCI, International Nomenclature of Cosmetic
Ingredients; ivDde,
1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo;
Lys, lisina; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; MDA,
malondialdehído; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; mLV, vesículas
multilaminares; MMP, metaloproteasa de matriz; Mts,
2-mesitilensulfonilo (Mts); Mtt, metiltritilo o
metoxitritilo; NE, 2-nonenal; N-terminal,
amino-terminal; Orn, ornitina; PAL, ácido
5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)valérico;
Palm, palmitoilo; PBS, tampón fosfato salino; pNZ,
para-nitrobenciloxicarbonilo; Pro, prolina; RCS, Especies
Reactivas Carbonilo; resina; ROS, Especies Reactivas Oxigeno; tBu,
terc-butilo; Teoc, 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo;
TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TIS,
triisopropilsilano; Tos, tosilo; Troc,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; Trt, tritilo; ULV,
vesículas unilaminares; UV, ultravioleta; Xan, xantilo; Z,
benciloxicarbonilo.
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Todos los procesos sintéticos se llevan a cabo
en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno
poroso, o en reactores de Pyrex® equipados con una placa porosa. Los
disolventes y los reactivos solubles se eliminan por succión. La
eliminación del grupo Fmoc se lleva a cabo con
piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5
mL/g resina) [Lloyd-Williams P., Albericio F. y
Giralt E. (1997) "Chemical Approaches lo the Synthesis of
Peptides and Proteins" CRC, Boca Ratón, FL, USA]. Los
lavados entre las etapas de desprotección, acoplamiento, y, otra
vez, desprotección se han llevado a cabo con DMF (3 x 1 min) usando
cada vez 10 mL disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento
se han realizado con 3 mL disolvente/g resina. El control de los
acoplamientos se realiza mediante el ensayo de la ninhidrina
[Kaiser E., Colescott R.L., Bossinger C.D. y Cook P.I. (1970)
"Color test for detection of free terminal amino groups in the
solid-phase synthesis of peptides" Anal.
Biochem. 34:595-598] o del cloranilo
[Christensen T. (1979) "A qualitative test for
monitoring coupling completeness in solid-phase
peptide synthesis using chloranil" Acta Chem. Scand.
33B:763-766]. Todas las transformaciones
sintéticas y lavados se han llevado a cabo a temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incorporaron 5,45 g de
Fmoc-L-His(Trt)-OH
o 5,45 g de
Fmoc-D-His(Trt)-OH
(8,8 mmol; 1 equiv) disueltos en 55 mL de DCM a los que se añadieron
1,3 mL de DIEA (7,6 mmol; 0,86 equiv) sobre la resina
2-clorotritilo (5,5 g; 8,8 mmol) seca. Se dejaron en
agitación durante 5 min, pasados los cuales se añadieron 2,5 mL de
DIEA (14,6 mmol; 1,66 equiv). Se dejó reaccionar durante 40 min. Se
bloquearon los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 4,4 mL
de MeOH.
Se desprotegió el grupo Fmoc
N-terminal como se describe en los métodos generales
y se incorporaron sobre la peptidil-resina 7,25 g de
Fmoc-L-Ala-OH, 13,13
g de
Fmoc-L-Asn(Trt)-OH,
9,05 g de
Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH,
9,05 g de
Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH,
9,76 g de
Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH
o 7,42 g de
Fmoc-L-Pro-OH (22
mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCDI (3,39 mL; 22 mmol; 2,5
equiv) y HOBt (3,37 g; 22 mmol; 2,5 equiv) utilizando DMF como
disolvente durante 1 h. La resina se lavó posteriormente como se
describe en los métodos generales y se repitió el tratamiento de
desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente
aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron
secuencialmente 7,25 g de
Fmoc-L-Ala-OH o 7,25
g de Fmoc-D-Ala-OH
(22 mmol; 2,5 equiv) y 10,31 g de
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,
10,00 g de
Fmoc-L-Orn(Boc)-OH,
9,69 g de
Fmoc-L-Dab(Boc)-OH,
9,38 g de
Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH,
9,07 g de
Fmoc-L-Agl(Boc)-OH,
10,26 g de
Fmoc-L-3,4-deshidroLys(Boc)-OH
o 10,26 g de
Fmoc-L-4,5-deshidroLys(Boc)-OH
(22 mmol; 2,5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 3,37 g de
HOBt (22 mmol; 2,5 equiv) y 3,39 mL de DIPCDI (22 mmol; 2,5
equiv).
Finalizada la síntesis, las
peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se
secaron por corriente de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 6,85 g de la resina
Fmoc-AM-MBHA de funcionalización
0,73 mmol/g (5 mmol) con piperidina-DMF según el
protocolo general descrito con el objetivo de eliminar el grupo
Fmoc. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 15,49 g de
Fmoc-L-His(Trt)-OH
o 15,49 g de
Fmoc-D-His(Trt)-OH
(25 mmol; 5 equiv) en presencia de DIPCDI (3,85 mL; 2 5 mmol; 5
equiv) y HOBt (3,85 g; 25 mmol; 5 equiv) utilizando DMF como
disolvente durante 1 h.
La resina se lavó posteriormente como se
describe en los métodos generales y se repitió el tratamiento de
desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente
aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron
secuencialmente 8,23 g de
Fmoc-L-Ala-OH, 14,92
g de
Fmoc-L-Asn(Trt)-OH,
10,29 g de
Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH,
10,29 g de
Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH,
11,09 g de
Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH
o 8,44 g de
Fmoc-L-Pro-OH (25
mmol; 5 equiv), 8,23 g de
Fmoc-L-Ala-OH o 8,23
g de Fmoc-D-Ala-OH
(25 mmol; 5 equiv) y 11,72 g de
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,
11,36 g de
Fmoc-L-Orn(Boc)-OH,
11,01 g de
Fmoc-L-Dab(Boc)-OH,
10,66 g de
Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH,
10,31 g de
Fmoc-L-Agl(Boc)-OH,
11,67 g de
Fmoc-L-3,4-deshidroLys(Boc)-OH
o 11,67 g de
Fmoc-L-4,5-deshidroLys(Boc)-OH
(25 mmol; 5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 3,85 g de
HOBt (25 mmol; 5 equiv) y 3,85 mL de DIPCDI (25 mmol; 5 equiv).
Finalizada la síntesis, las
peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se
secaron por corriente de nitrógeno.
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Se desprotegió el grupo Fmoc N-terminal
de las peptidil-resinas obtenidas en los ejemplos 1
y 2 tal como se describe en los métodos generales (20% piperidina en
DMF, 1 x 5 min + 1 x 20 min). Las peptidil-resinas
se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x
1 min) y se secaron al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre 1 mmol de las
peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3, se
incorporaron 2,56 g de ácido palmítico (10 mmol; 10 equiv)
predisuelto en DMF (1 mL), en presencia de 1,53 g de HOBt (10 mmol;
10 equiv) y 1,54 mL de DIPCDI (10 mmol; 10 equiv). Se dejaron
reaccionar durante 15 horas, pasadas las cuales la resinas se
lavaron con THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH
(5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM
(4 x 1 min), éter (3 x 1 min), y se secaron al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
1 mmol de las peptidil-resinas
obtenidas en el Ejemplo 3 se trataron con 25 equiv de anhídrido
acético en presencia de 25 equiv de DIEA utilizando 5 mL de DMF como
disolvente. Se dejaron reaccionar durante 30 min, pasados los cuales
las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min),
DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se secaron al
vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg de las peptidil-resinas
secas obtenidas en los ejemplos 3, 4 y 5 se trataron con 5 mL de
TFA-TIS-H_{2}O (90:5:5) durante 2
h a temperatura ambiente con agitación. Se recogieron los filtrados
sobre 50 mL éter dietílico frío, se filtraron a través de jeringas
de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso y se
lavaron 5 veces con 50 mL éter dietílico. Los precipitados finales
se secaron al vacío.
El análisis por HPLC de los péptidos obtenidos
en gradientes de MeCN (+0,07% TFA) en H_{2}O (+0,1% TFA) mostró
una pureza superior al 85% en todos los casos. La identidad de los
péptidos obtenidos se confirmó por ES-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos
AC-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}-AA_{4}-OH
con las cadenas laterales completamente protegidas se obtuvieron por
tratamiento de 150 mg de las peptidil-resinas
Ac-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}-AA_{4}-O-2-ClTrt-®
del Ejemplo 6, previamente desecadas al vacío en presencia de KOH,
con 3 mL de una solución del 3% de TFA en DCM durante 5 min. Los
filtrados se recogieron sobre 50 mL de éter dietílico frío y se
repitió el tratamiento tres veces. Se rotavaporaron las soluciones
etéreas a sequedad y a temperatura ambiente, se resuspendieron los
precipitados en 50% de MeCN en H_{2}O y se liofilizaron. Se
pesaron en un balón 10 mg de los crudos peptídicos obtenidos, se
añadieron 3 equiv de hexadecilamina y 25 mL de DMF anhidra. Se
añadieron 2 equiv de DIPCDI, y se dejaron reaccionar con agitación
magnética a 47ºC. Se controlaron las reacciones mediante HPLC por
desaparición de los productos iniciales, siendo completas tras
24-48 h. Se evaporaron los disolventes a sequedad y
se coevaporaron dos veces con DCM. Los residuos obtenidos
[Ac-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}-AA_{4}-NH-(CH_{2})_{15}-CH_{3}
con las cadenas laterales completamente protegidas] se
resuspendieron en 25 mL de una mezcla de
TFA-DCM-anisol (49:49:2) y se
dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. Se
añadieron 250 mL de éter dietílico frío, se evaporaron los
disolventes a presión reducida y se realizaron dos coevaporaciones
adicionales con éter. Los residuos se disolvieron en una mezcla del
50% de MeCN en H_{2}O y se liofilizaron.
El análisis por HPLC de los péptidos obtenidos
en gradientes de MeCN (+0,07% TFA) en H_{2}O (+0,1% TFA) mostró
una pureza superior al 70% en todos los casos. La identidad de los
péptidos obtenidos se confirmó por ES-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una disolución de los péptidos en
tampón PBS 10 mM a una concentración de 2 mM, y una disolución del
aldehído en acetonitrilo a una concentración de 100 \muM. Se
mezclaron volúmenes iguales de las soluciones de péptido y aldehído
y se dejaron reaccionar a 37ºC durante 24 h. La eficacia capturadora
de RCS se midió por análisis por HPLC del contenido de aldehído
remanente en la mezcla de reacción.
La Tabla 2 detalla los péptidos que mostraron
valores de captura del aldehído HNE superiores al 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una disolución de los péptidos en
tampón PBS 10 mM a una concentración de 2 mM, y una disolución del
aldehído en acetonitrilo a una concentración de 100 \muM. Se
mezclaron volúmenes iguales de las soluciones de péptido y aldehído
y se dejaron reaccionar a 37ºC durante 24 h. La eficacia capturadora
de RCS se midió por análisis por HPLC del contenido de aldehído
remanente en la mezcla de reacción.
\newpage
La Tabla 3 detalla los péptidos que mostraron
valores de captura del aldehído NE superiores al 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los queratinocitos humanos se mantuvieron en
cultivo durante 24 h en placas de 96 pocillos para la formación de
monocapas y las células se preincubaron en la oscuridad con 1 mg/mL
de
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH,
H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH,
H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH
o tampón fosfato salino (control) durante una hora a 37ºC y aire
humidificado con un 5% de CO_{2}. Posteriormente las células se
irradiaron con una lámpara de simulación solar con una energía de 37
J/cm^{2} a temperatura ambiente durante 150 min. Una placa control
se mantuvo en la oscuridad durante el mismo tiempo a temperatura
ambiente. Tras el periodo de irradiación se reemplazó el medio de
las células por medio fresco y las células se incubaron durante 24 h
adicionales. La viabilidad celular se determinó mediante el
colorante Neutral Red, midiendo la densidad óptica a 540 nm en un
espectrofotómetro.
La eficacia fotoprotectora se determinó
comparando la viabilidad obtenida en las células tratadas con
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH,
H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH
o
H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH
respecto la respuesta de las células control irradiadas y no
irradiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron cultivos primarios de melanocitos
humanos (105 células/placa) con 1,0 \mug/mL de
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH
o
H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH
durante 2 h a 37ºC. Posteriormente los cultivos se irradiaron con
UVA a 1,0 J/cm^{2} durante no más de 3 min a 4ºC y se determinó la
extensión del daño inducido al ADN mediante el test alcalino de la
cola del cometa [De Meo M., Laget M., Castegnaro M. y Dumenil G.
(1991) "Genotoxic activity of pofassium permanganate in
acidic solutions" Mutat. Res.
260:295-306].
La Tabla 5 muestra los valores de eficacia
protectora de la degradación del ADN determinados para
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH
y
H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH.
Se irradiaron cultivos primarios de fibroblastos
humanos (105 células/placa) con UVB a 0,4 J/cm^{2} durante 30
segundos. Posteriormente los cultivos se trataron con 0,25 \mug/mL
o 0,5 \mug/mL de
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH
durante 3 h a 37ºC y se determinó la extensión del daño inducido al
ADN mediante el test alcalino de la cola del cometa.
La Tabla 6 muestra los valores de eficacia
reparadora de la degradación del ADN inducida por los tratamientos
con
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH
respecto a la eficacia reparadora intrínseca de las células.
La siguiente formulación fue preparada según se
describe en la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor suficientemente grande se pesaron
los componentes de la Fase A y se calentó la mezcla a 80ºC para
fundir las ceras. En un recipiente adecuado para todo el contenido
se pesaron los componentes de la Fase B y se calentaron a 70ºC. Se
adicionó la Fase A sobre la Fase B lentamente y bajo intensa
agitación, y posteriormente se adicionó la Fase C a la mezcla
anterior bajo agitación. Acabada la adición, se dejó enfriar con
agitación suave y cuando la mezcla se encontró a temperatura
ambiente se añadió una solución acuosa de
Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH
y la lecitina, se homogeneizó y corrigió el pH con
trietanolamina.
El pH de la crema que se obtuvo fue de
6-7 y la viscosidad de 10.000-15.000
cps (6/50).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y se
disolvió en cloroformo. El disolvente se evaporó al vacío hasta
obtener una fina capa de fosfolípido, y esta capa se hidrató por
tratamiento a 55ºC con una solución acuosa del péptido a la
concentración deseada (conteniendo Phenonip®), y se obtuvieron los
liposomas MLV. Los liposomas ULV se obtuvieron sumergiendo los
liposomas MLV en un baño de ultrasonidos a 55ºC durante 8 ciclos de
2 min en intervalos de 5 min. El tamaño de los liposomas ULV se
redujo pasándolos por un sistema de extrusión a alta presión.
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- -
- Mezclar los componentes de la Fase A y calentar a 70ºC.
- -
- Mezclar los componentes de la Fase B y calentar a 70ºC.
- -
- Sobre la Fase B añadir la Fase C agitando con homogenizador (Silverson) durante 5 minutos.
- -
- Sobre la mezcla de las tases y C, añadir poco a poco la Fase A con homogenizador y mantenerla homogenización durante 15 minutos.
- -
- Iniciar el enfriamiento hasta 30-35ºC con agitación suave. A 50ºC añadir la Fase D. Mantener la agitación. A 35-38ºC añadir las Fases E y F previamente solubilizadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispersaron los liposomas del ejemplo 14 en
agua con los conservantes (EDTA, imidazolidinyl urea y
Phenonip®) bajo agitación suave. Se añadió Hispagel® 200 [INCI: Aqua, glycerin, glyceryl polyacrylate] y se agitó suavemente hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.
Phenonip®) bajo agitación suave. Se añadió Hispagel® 200 [INCI: Aqua, glycerin, glyceryl polyacrylate] y se agitó suavemente hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.
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\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Mezclar los componentes de la Fase A y calendar a 70ºC.
- -
- Mezclar los componentes de la Fase B y calentar a 70ºC.
- -
- Sobre la Fase B añadir la Fase C agitando con homogenizador (Silverson) durante 5 minutos.
- -
- Sobre la mezcla de las fases B y C, añadir poco a poco la Fase A con homogenizador y mantenerla homogenización durante 15 minutos.
- -
- Iniciar el enfriamiento hasta 30-35ºC con agitación suave. A 50ºC añadir la Fase D. Mantener la agitación. A 35-38ºC añadir las Fases E y F previamente solubilizadas.
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- -
- Mezclar los componentes de la Fase A.
- -
- Mezclar los componentes de la Fase B.
- -
- Añadir lentamente la Fase B sobre la Fase A con agitación hasta completa homogenización.
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Se evaluó la reducción del olor desprendido por
el aldehído 2-nonenal tras la adición de una
solución conteniendo el 0,05% de
H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH,
mediante un test olfactivo ("sniff test") realizado por un
panel de 3 expertos independientes.
Se preparó una solución de
2-nonenal al 0,00089% en acetonitrilo a la que se
añadió un volumen igual de tampón fosfato 10 mM pH
7-7,5 o de
H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH
al 0,05% en tampón fosfato 10 mM pH 7-7,5. Se evaluó
la intensidad del olor desprendido a tiempo cero y tras 24 h de
realizar la mezcla del aldehído y el péptido, realizando las medidas
en una habitación climatizada a 24ºC y con humedad controlada al 60%
y analizando estadísticamente los valores obtenidos mediante el
Wilcoxon Matched Paired test.
El péptido
H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH
fue capaz de reducir el olor desprendido por el
2-nonenal en un 15,6%.
Claims (40)
1. Un péptido de fórmula general (I)
sus estereoisómeros, mezclas de los
mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables,
caracterizado
porque:
- AA_{1} se selecciona del grupo formado por -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deshidrolisina y-4,5-deshidrolisina;
- AA_{2} es -Ala-;
- AA_{3} se selecciona del grupo formado por -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- y -Pro-;
- AA_{4} es -His-;
- R_{1} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R_{5}-CO-; y
- R_{2} se selecciona del grupo formado por -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} y -SR_{3};
- donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido;
- donde R_{5} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Péptido según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1} se selecciona del grupo formado
por H, o R_{5}-CO- donde R_{5} se selecciona del
grupo formado por alquilo C_{1}-C_{24}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24} sustituido
o no sustituido, cicloalquenilo C_{5}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquinilo
C_{5}-C_{24} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{30} sustituido o no sustituido,
aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o no
sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo
sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no
sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes
al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Péptido según la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{1} se selecciona del grupo formado
por H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo,
2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo,
decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y
linoleoilo.
4. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{2} es
-NR_{3}R_{4} o -OR_{3}, donde R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o
no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo
C_{5}-C_{24} sustituido o no sustituido,
cicloalquinilo C_{5}-C_{24} sustituido o no
sustituido, arilo C_{6}-C_{30} sustituido o no
sustituido, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o
no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de
anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o
no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos
diferentes al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de
carbono.
5. Péptido según la reivindicación 4,
caracterizado porque R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo,
dodecilo y hexadecilo.
6. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque AA_{1} es
-Dpr-.
7. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque AA_{3} se
selecciona del grupo formado por -Ala- y -Pro-.
\newpage
8. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{1} es
H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA_{1} es
-L-Dpr-, AA_{2} es -D-Ala-,
AA_{3} es -L-Ala-, AA_{4} es
-L-His, y R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de H,
metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
9. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R_{1} es H,
acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA_{1} es
-L-Dpr-, AA_{2} es -D-Ala-,
AA_{3} es -L-Pro-, AA_{4} es
-L-His, y R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de H,
metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
10. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R_{1} es H,
acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA_{1} es
-L-Dpr-, AA_{2} es -L-Ala-,
AA_{3} es -L-Pro-, AA_{4} es
-L-His, y R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de H,
grupos metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo
11. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{1} se
selecciona del grupo formado por H, acetilo y palmitoilo y R_{2}
se selecciona del grupo formado por -OH y -NH_{2}.
12. Péptido de fórmula general (I), sus
estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o
farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento y/o cuidado de la piel,
mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
13. Péptido según la reivindicación 12, para el
tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o
patologías de la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que son
consecuencia de una generación de RCS.
14. Péptido según la reivindicación 13 donde las
RCS se generan en la piel, mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.
15. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14 en el que el tratamiento y/o cuidado
consiste en la fotoprotección, protección del ADN de las células y/o
reparación del ADN de las células de la piel, mucosas, cuero
cabelludo y/o cabello.
16. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15 en el que el tratamiento y/o cuidado se
realiza mediante aplicación tópica o transdérmica de dicho
péptido.
17. Péptido según la reivindicación 16 en el que
la aplicación tópica o transdérmica se realiza mediante
iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica,
gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones,
mediante inyecciones sin agujas mediante presión, mediante parches
microeléctricos o cualquier combinación de ellas.
18. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15 en el que el tratamiento y/o cuidado se
realiza mediante administración oral de dicho péptido.
19. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18 en el que el tratamiento y/o cuidado de la
piel se realiza para disminuir, retrasar y/o prevenir los signos del
envejecimiento, fotoenvejecimiento, celulitis y/o olor corporal.
20. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18 para el tratamiento o la higiene
capilar.
21. Péptido según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18 para el tratamiento y/o cuidado de la piel
del cuerpo o para la higiene corporal.
22. Procedimiento de preparación de un péptido
de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos,
o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado
porque se realiza en fase sólida o en solución.
23. Procedimiento según la reivindicación 22,
caracterizado porque los grupos protectores de los grupos
amino libre se seleccionan del grupo formado por Boc, Fmoc, Trt,
Alloc, Mtt, Z, ClZ, Dnp, Dde, ivDde y Adpoc, los grupos protectores
de los grupos carboxilo libre se seleccionan del grupo formado por
esteres de tBu, Bzl, Chx, All, Dmab,
2-fenilisopropilo, Fm y Trt, la cadena lateral de
histidina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo
formado por Trt, Dnp, Boc, Bom, Bzl, Mtt, Mts y Tos y la cadena
lateral de asparagina se encuentra libre o se protege con un grupo
protector seleccionado del grupo formado por Mtt, Trt y Xan.
24. Composición cosmética o farmacéutica que
comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al
menos un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros,
mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente
aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y al
menos un excipiente o adyuvante cosmética o farmacéuticamente
aceptable.
25. Composición según la reivindicación 24,
caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se
encuentra a una concentración comprendida entre el 0,000001% y el
20% en peso, con respecto al peso total de la composición.
26. Composición según la reivindicación 25,
caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) se
encuentra a una concentración comprendida entre el 0,0001% y el 5%
en peso, con respecto al peso total de la composición.
27. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, caracterizada porque el péptido de
fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o
sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra
incorporado a un sistema de vehiculización o a un sistema de
liberación sostenida cosmética o farmacéuticamente aceptable
seleccionado del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos,
oleosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas,
ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos,
micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo,
miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas,
microemulsiones, nanoemulsiones, milipartículas, micropartículas,
nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas.
28. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, caracterizada porque el péptido de
fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o
sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra
adsorbido sobre un polímero orgánico sólido o soporte sólido
cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo
formado por talco, bentonita, sílice, almidón y maltodextrina.
29. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque se presenta en
una formulación seleccionada del grupo formado por cremas,
emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas,
aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema,
soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos,
sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos,
mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles,
cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos, comprimidos recubiertos
de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, solucionas,
suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y
gelatina.
30. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque se encuentra
incorporada a un producto seleccionado del grupo formado por
correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones
desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de
labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.
31. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque el péptido de
fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o
sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra
incorporado en un tejido, un
tejido-no-tejido o un producto
sanitario.
32. Composición según la reivindicación 31,
caracterizada porque el tejido,
tejido-no-tejido o producto
sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas,
camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes,
pañales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles,
parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y
mascarillas faciales.
33. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 32, caracterizada porque comprende
adicionalmente una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de
al menos un adyuvante seleccionado del grupo formado por otros
agentes capturadores de RCS, agentes inhibidores de MMP, agentes
estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes
blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes
autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de
la NO-sintasa, agentes inhibidores de la
5\alpha-reductasa, agentes inhibidores de lisil-
y/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes,
agentes capturadores de radicales libres y/o
anti-contaminación atmosférica, agentes
antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antieméticos,
agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes
emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes
líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que
retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos,
hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, pigmentos
o colorantes, tintes, polímeros gelificantes, espesantes,
tensioactivos, suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de
disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes,
agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes
fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos,
agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o
epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación,
agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes
estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de
la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de
laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas,
agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes
estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores
de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la
síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de
sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y
componentes del estrato córneo, agentes estimuladores de la síntesis
de ceramidas, agentes inhibidores de la degradación de colágeno,
agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes
inhibidores de proteasas de serina como leucocito elastasa o
catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de
fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de
queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de
adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de
melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de
queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de
adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes
dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de
glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes
comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN,
agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes
anti-prúrito, agentes para el tratamiento o cuidado
de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes
anti-estrías, agentes astringentes, agentes
reguladores de la producción de sebo, agentes lipolíticos o
estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes
antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes
coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la
reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización,
factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes
antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la
circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores
de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad
vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el
metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión
dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento
del cabello, agentes inhibidores del crecimiento del cabello,
conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales,
aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un
procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos
celulares y filtros solares, agentes fotoprotectores de naturaleza
orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o
mezclas de ellos
34. Composición según la reivindicación 33,
caracterizada porque el agente activo es de origen sintético
o es un extracto vegetal o proviene de un procedimiento de
biofermentación.
35. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 33 a 34, caracterizada porque el adyuvante
se selecciona del grupo formado por agentes capturadores de RCS,
agentes capturadores de radicales libres y/o agentes
antiglicación.
36. Composición según la reivindicación 35,
caracterizada porque el agente capturador de RCS, agente
capturador de radicales libres y/o agente antiglicación es GHK o
carnosina.
37. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 33 a 34, caracterizada porque el adyuvante
se selecciona del grupo formado por agentes antiarrugas y/o agentes
antienvejecimiento.
38. Composición según la reivindicación 37,
caracterizada porque el agente antiarrugas y/o agente
antienvejecimiento se selecciona del grupo formado por
Pentapéptido-18, Acetil
hexapéptido-8, Acetil
heptapéptido-4, Acetil
octapéptido-3, Acetil
Tetrapéptido-5, Dimetilmetoxi Cromanol,
Dimetilmetoxi Cromanil palmitato y extracto del fermento de
Pseudoalteromonas.
39. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 33 a 34, caracterizada porque el adyuvante
se selecciona del grupo formado por agentes anticelulíticos, agentes
lipolíticos y/o agentes venotónicos.
40. Composición cosmética o farmacéutica según
la reivindicación 39, caracterizada porque el agente
anticelulítico, agente lipolítico y/o agente venotónico se
selecciona del grupo formado por cafeína, escina, extracto de rusco,
extracto de yedra, yoduro de trietanolamina y carnitina.
Priority Applications (13)
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| BRPI0913831A BRPI0913831B8 (pt) | 2008-10-03 | 2009-10-02 | peptídeo com a fórmula geral (i), seus estereoisômeros, suas misturas, ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, processo para a preparação de um peptídeo com a fórmula geral (i), seus estereoisômeros, suas misturas, ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis e composição cosmética ou farmacêutica |
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