JP5844376B2 - 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物 - Google Patents

Description

発明の背景
腎臓は細胞外液量の調節、酸塩基と電解質バランスの維持などの恒常性機能を含むいくつかの目的を果たす重要な臓器で、代謝物の排泄には不可欠である。腎臓は尿酸分泌／再吸収に重要な役割を果たす。腎臓トランスポータータンパク質の異常（すなわち、機能変化）は痛風など様々な疾患に関与する。ヒトでは、プリンヌクレオチド、ヌクレオシド、及び塩基（すなわちアデニン、イノシン、及びグアニン）キサンチンを経由して（尿酸１、図１）尿酸に代謝される。

多くの生物は、酵素ウリカーゼを有し、これが１の尿酸をより水溶性のアラントイン２に分解するが、この酵素は（Zubay、1998; Neogi、2011）は、ヒトには存在しない。尿酸は血中に高いレベルに存在すると抗酸化作用を有するが、血液中の尿酸レベルの上昇（高尿酸血症と呼ばれる状態）により引き起こされる急性の炎症性関節炎の繰り返しのエピソードを伴う痛風という病態を惹起する（辛ら、2011）。ライフスタイルや食生活も血清尿酸（SAAGら、2006）に関与することはよく知られている。私達は尿酸排泄が低下する年齢になると腎機能が低下する。また、体内での尿酸レベルの上昇は、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、及び心臓血管疾患などの他の疾患において重要な役割を果たすと考えられている（SAAGら、2006、Feigら2008;安西ら、2010）。したがって、尿酸血清レベルに影響を与える新薬を開発することが治療上重要である。

尿酸レベルを（図２）を制御するための異なる創薬戦略がある。いくつかの購入可能な低分子薬物は、米国において血清尿酸を下げるために投与される。アロプリノール３は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤で、米国で最も一般的に使用される尿酸低下薬である。化合物3は時折、スティーブンス・ジョンソン症候群を引き起こし、（Lemke and
Williams、2008）致命的かもしれない。別の薬剤、フェブキソスタット４は非プリン型のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるが、心血管系合併症を伴うことが知られている。プロベネシド5、スルフィンピラゾン６とベンズブロマロン7は尿酸排泄薬であり、それらは、1つ又は複数のトランスポータータンパク質（辛ら、2011）を介した再吸収を阻害することにより尿酸の腎排泄を増加させる。

腎排泄は血清尿酸レベル（Becker and Jolly, 2006;安西ら、2007; Kutzing and
Firestein、2008）を制御することに主要な役割を果たしている。尿酸は、ネフロンに沿って再吸収と分泌される。ヒトでは、管腔側表面（図3）に、ヒト尿酸トランスポーター1（SLC22A12 hURATl）、有機アニオントランスポーター10（URAT2 hOATIO）、電位依存性のヒト有機アニオントランスポーター１とも呼ばれるナトリウム依存リン酸トランスポーター４（NPT4、hOATvl; SLC17A3）が存在する（辛ら、2011; 榎本ら、2002; Roch-Ramel and Guisan、1999; Mountら、2006）。したがって、これらのトランスポーターは尿と接触している。

基底側膜表面にもトランスポーターが存在し、これらは血液と接触しており、促通拡散型グルコーストランスポーター９があり、これはまた電圧依存尿酸トランスポーター１とも呼ばれる（GLUT9、URATvl; SLC2A9）(Mount ら, 2006, Jutabhaら、2010;安西ら、2008; Caulfieldら, 2008）。ここには、尿酸や非ステロイド性抗炎症薬、β-ラクタム、パラ-アミノ馬尿酸などの広い基質特異性を有することが知られているヒト有機アニオントランスポータータンパク質1（hOATl; SLC22A6）や同3(hOAT3; SLC22A8）も存在する（関根ら、1997）。

ベンズブロマロン７は、効率良く血清尿酸レベルを低下させ、以前は欧州でも臨床的に投与されていたが、日本では使用されている。しかし、７は米国で承認されていない。CYP2C9（主要に）とCYP2C19（付加的に）とで代謝とされ、７に関連付けられている特異な肝毒性の発症は、最初の代謝物８（McDonaledとRettie、2007）よりも下流の代謝物に起因するという仮説を立てている。2008年に、Leeと共同研究者は７（100 mg / kg体重）in vivoでの経口投与による有効性（尿酸降下作用）は４（300 mg /日）又は５（1000 mg /日）よりも強いと結論付けた（Leeら、2008）。我々の研究室からの前の結果は、強力なhURATl阻害特性（榎本ら、2002; 辛ら、2011）を持っている７と８を示す。そこで我々は、一連の新規化合物を合成し、尿酸輸送に関わるトランスポータータンパク質との相互抑制作用に関連した構造的な要件の探査を試みた。

発明の概要
本発明に係る第１の実施形態は、一般式Ｉ：

｛式中、Ａ〜Ｋは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択され;Ｘ＝−Ｏ、−ＮＲ_１又は−Ｓであり；Ｒ_１〜１１は、相互に独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、置換されたＣ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ_１２、Ｓ−Ｒ_１２、ＳＯ_２−Ｒ_１２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１２及び−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_１２は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヒドロキシヘテロアリール（該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものである）から選択される｝で表される少なくとも１種の化合物、薬学的に許容される塩又はそのエステル、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、又は重水素化若しくは放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物である。

本発明に係る第２の実施形態は、一般式ＩＩ：

｛式中、Ａ〜Ｋは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択され;Ｘ＝−Ｏ、−ＮＲ_１又は−Ｓであり；Ｒ_１〜１１は、相互に独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、置換されたＣ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ_１２、Ｓ−Ｒ_１２、ＳＯ_２−Ｒ_１２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１２及び−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_１２は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヒドロキシヘテロアリール（該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものである）から選択される｝で表される少なくとも１種の化合物、薬学的に許容される塩又はそのエステル、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、又は重水素化放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物である。

本発明に係る第３の実施形態は、一般式III：

｛式中、Ａ〜Ｉは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択され;Ｘ＝−Ｏ、−ＮＲ_１又は−Ｓであり；Ｒ_１〜１１は、相互に独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、置換されたＣ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ_１２、Ｓ−Ｒ_１２、ＳＯ_２−Ｒ_１２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１２及び−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_１２は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヒドロキシヘテロアリール（該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものである）から選択される｝で表される少なくとも１種の化合物、薬学的に許容される塩又はそのエステル、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、又は放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物である。

付加的な実施形態は、式Ｉ〜IIIの少なくとも1つの化合物で表される化合物で、化合物、薬学的及び/又は皮膚科的な担体を含む組成物の有効量を投与することを含む症状を治療するための方法に関する。

更なる実施形態は、式Ｉ〜IIIの少なくとも1つの化合物で表される化合物で、化合物、薬学的及び/又は皮膚科的な担体を含む組成物を有効量投与する工程を含む、状態を診断及び/又は監視するための方法に関する。

詳細な説明
本発明は、式Ｉ〜III：

｛式中、Ａ〜Ｋは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択され;Ｘ＝−Ｏ、−ＮＲ_１又は−Ｓであり；Ｒ_１〜１１は、相互に独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、置換されたＣ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ_１２、Ｓ−Ｒ_１２、−ＳＯ_２−Ｒ_１２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１２及び−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_１２は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヒドロキシヘテロアリール（該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものである）から選択される｝の少なくとも１種の化合物、薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物、で表される一連の新規化合物及びそれらの組成物に関する。

本出願を通じて使用される場合、用語“医薬使用のための化合物の薬学的有効量”は、投与された場合に意図的に投与する医薬もしくは治療又は診断効果を示す化合物の量を意味する。投与の方法の例としては、経口投与に限定されるもの（例えば、経口摂取、バッカル又は舌下投与）、肛門又は直腸投与、局所適用、エアロゾル・アプリケーション、吸入、腹腔内投与、静脈内投与、経皮投与、非皮内投与、筋肉内投与、子宮内投与、膣内投与、体腔、外科的投与（例えば、内部損傷の位置で）、臓器の内腔又は実質部位への非経口投与である。組成物は、任意の手段により任意の形態で投与することができる。投与形態の例としては、注射剤、液剤、クリーム剤、ゲル剤、インプラント、軟膏、乳剤、懸濁剤、微小球、粉末、粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、ペースト、パッチ、カプセル剤、坐剤、錠剤、経皮送達デバイス、スプレー剤、坐剤、エアロゾル、又は当業者によく知られている他の手段が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、組成物は他の成分と組み合わせることができる。例としては、デポ、時間放出及び浸透圧ポンプ部品用基質であるが、これらに限定はされない。

用語“溶解剤”は、化合物と溶媒との相互作用によって形成される化合物を意味する。好適な溶解剤は、薬学的に許容される溶媒和物であり、例えば、一水和物や半水和物を含む、水和物類である。用語“薬学的に許容される塩”は、薬学的に許容され、親化合物の期待される薬理活性を有する化合物の塩を意味する。そのような塩は、（ｉ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、とから形成される酸付加塩;有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸等、とから形成される酸付加塩、又は、（ｉｉ）親化合物中に存在する酸性プロトンを金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン、で置換されるときに形成されるイオン；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基類との配位体、を含んでいてもよい。

いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物又は組成物中に、期待される生理学的又は薬理学的結果をもたらす任意の用量範囲内の物質を提供することで人又は動物に投与される。投与量は、投与した物質や物質、所望のエンドポイント、所望の診断エンドポイント、作用部位又は体液中での所望の有効濃度、投与形態に依存する。物質の適切な用量は、当該技術分野において当業者に既知であり、L.S. Goodman and A. Gilmen, eds, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing, New York, and Katzun, Basic & Clinical
Pharmacology, Appleton & Lang, Norwalk, Conn. (6. sup. th Ed. 1995)にて示されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、被験動物に投与することができる。至適な試料は、細胞、細胞集団、組織又は生物を含む。特定の実施形態において、被験体はヒトなどの哺乳動物である。化合物は、in vitro又はin vivoで投与することができる。

本発明は、1つ又は１つ以上の化合物が混合物であるか、又は他の方法で併用される1つ又は１つ以上の化合物と一般的に使用される賦形剤の存在下又は非存在下であってもよいとする方法を含み、例えば、限定されないが、ｉ）希釈剤や担体、例えばデンプン、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、セルロース等；ｉｉ）結合剤、例えば、デンプンペースト、ゼラチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等；ｉｉｉ)潤滑剤、例えば、ステアリン酸、タルク、シリカ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等；iｖ）吸収剤、着色剤、甘味剤等；ｖ）崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム）、例えば、発泡性混合物類ｖｉ）賦形剤（例えば、シクロデキストリンなど）ｖｉｉ）界面活性剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート）、吸着性キャリア（例えば、カオリン及びベントナイト）、乳化剤などが挙げられる。担体の例としては、限定されないが、例えば、液体、液晶、固体又は半固体を含み、例えば、水又は生理食塩水、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、溶剤、希釈剤、流体軟膏基剤、軟膏剤、ペースト剤、インプラント、リポソーム、ミセル、巨大ミセル類で、材料としての使用に適しているもの等がある。

更に、本発明は、通常の混合、造粒、又はコーティングの方法で作られる生成物で、活性成分を０．０１〜９０質量％含有する組成物を含む。いくつかの実施形態では、1つあるいはそれ以上の化合物は、医薬用又は診断用である。このような方法は、例えば、化合物の溶解度を向上させるバイオ増強医薬組成物の産生に使用され得る。いくつかの実施形態で得られる組成物は、薬学的に有効な量での医薬又は診断のための化合物を含む。得られた生成物（製剤）は、単位剤形で提供することができ、薬学分野で周知の方法によって調製することができる。全ての方法論は、１つ又は複数の担体から成る構成成分と、活性体とでつくられる。したがって、組成物（製剤）液体担体又は微粉固体担体及び／又は両方と活性成分を配合し、その後、必要に応じて、生成物を好ましい製剤に調製される。

皮膚部位への局所適用は、担体と、特に、活性成分がそれ自体可溶であるか又は有効に可溶化された（例えば、エマルション又はマイクロエマルションなど）ものと、の組み合わせにてなされる。使用されるとき、担体は、活性又は補助成分の不活性化又は酸化をもたらさないという意味で、更にはそれが適用される皮膚領域に悪影響をもたらすことはないという意味ではないという意味で、不活性である。例えば、本発明に係る化合物は、局所適用を容易にするように皮膚科学的に許容可能なキャリア又は賦形剤（例えば、ローション、クリーム、軟膏、石鹸、スティック、等）と混合して適用される。そして、ある場合には、本発明に係る化合物は、例えば、病気に冒された皮膚領域の保湿することでもたらされるかもしれない追加の有益な効果を供する。皮膚用組成物の担体は水等の比較的単純な溶媒又は分散媒からなることができるが、一般的には担体が局所適用を促す組成物を含むことが好ましい。特に、適用を局所化するため、水に浸漬することによる又は発汗に対するかなりの耐性を供するため、及び／又は、活性成分の経皮送達における補助のため、皮膚用組成物は、皮膚にフィルム又は層を形成するであろう。多くの調合は、当技術分野で知られており、油及び／又はアルコールを含むローション、オリーブオイル、炭化水素油及びワックスのような皮膚軟化剤、シリコーン油、他の植物、動物又は海産脂肪又は油、グリセリド誘導体、脂肪酸又は脂肪酸エステル又はアルコール又はアルコールエーテル、レシチン、ラノリン及びその誘導体、多価アルコール類又はエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質等、一般的な乳化剤（非イオン性、カチオン性又はアニオン性）を挙げることができる（皮膚軟化剤のいくつかはもともと乳化特性を有するが）。これらと同一な一般成分は、ローションよりむしろクリーム中に、又はゲル中に、又は固体スティック中に、当該成分の様々な比率の利用、及び／又は、ガム又は親水性コロイドの他の形態のような増粘剤の利用により、配合させ得る。このような組成物は、皮膚的に、皮膚科学的又は薬学的に許容される担体という。

“治療有効量”又は“有効量”は、疾病の或いは疾病又は障害の臨床的徴候の、治療又は診断又は監視のために対象者に投与されたとき、当該疾病又は当該障害又は当該徴候の処置に影響を与えるに十分である化合物の量を指す。“治療有効量”は、化合物、疾病、障害、及び／又は、疾病又は障害の徴候、疾病の重篤度、障害、及び／又は、疾病又は障害の徴候、治療対象の対象者の年齢、及び／又は、治療対象の対象者の体重、に依存して変わり得るものである。任意に与えられた例における適切な量は、当業者にとって自明であり又は日常的実験によって決定し得る。

何らかの疾患又は障害の“治療する”又は“治療”は、疾患、障害、又は疾患又は障害の臨床的徴候の少なくとも一つを止める又は改善すること、疾患、障害、又は疾患又は障害の臨床的徴候の少なくとも一つに至るリスクを低減すること、疾患、障害、又は疾患又は障害の臨床的徴候の少なくとも一つが進行するリスクを低減すること、を意味する。“治療する”又は“治療”はまた、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方、又は対象者には識別できない可能性ある少なくとも一の身体的パラメータを抑制すること、である。更に、“治療する”又は“治療”は、たとえ対象者が疾病や障害の徴候を経験したことがない又は見たことがないとしても、疾患又は障害にかかりやすい又は以前に患った対象者において、疾患、障害又はそれらの少なくとも徴候を遅延させること又は予防すること、を意味する。

本発明の典型的な組成物は、約９０〜約８０質量％、約８０〜約７０質量％、約７０〜約６０質量％、約６０〜約５０質量％、約５０〜約４０質量％、約４０〜約３０質量％、約３０〜約２０質量％、約２０〜約１０質量％、約１０〜約４質量％、約４．０〜約２．０質量％、約２．０〜約１．０質量％、そして、約１．０〜約０．０１質量％ですら、化合物を含む。より低い濃度はそれほど目立った状態に関して用いられ得る一方、より高い濃度はより深刻な状態に関して用いられ得る。本発明の化合物又は組成物の有効量は、対象者体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの量の範囲であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、又は０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、又は２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇで投与される。他の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、約５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ、又は約７５ｍｇ／ｋｇ〜１００５ｍｇ／ｋｇで投与される。

上述した特記成分は単なる例であること、本発明の組成物を含む製剤のいくつかの実施形態は他の適切な成分や剤を含むこと、は理解されるべきである。本発明は更に、本発明の化合物を含むパッケージ、器又は任意のタイプの容器を含む。

一般合成スキームと実施例
本発明は以下の合成方法により更に例示され得る。しかしながら、これらの実施例は単に例示の目的のために含まれるに過ぎず、特に断らない限り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではないと理解されるであろう。

材料と方法
ベンズアルデヒド、クロロアセトン、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、ヒドラジン（５５％水溶液）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、無水硫酸マグネシウム（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）、二硫化炭素（ＣＳ_２）、ｐ−アニソイルクロリド、ｍ−アニソイルクロリド、３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド、スズ（ＩＶ）クロリド、濃塩酸（ＨＣｌ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（ｏ−ジバニリン）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾインドール、４−フルオロベンゾイルクロリド、４−シアノベンゾイルクロリド、３−クロロ−４−メトキシ安息香酸、３−ブロモ−４−メトキシ-安息香酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭素（Ｂｒ_２）、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）、３−ヨード−４−メトキシ安息香酸、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、３，５−ジメチル−４−メトキシ-安息香酸、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸、ヨードメタン、ベンゾイルクロリド−ｄ_５、ナトリウム＝エタンチオラート（ＮａＳＥｔ）及びギ酸を、Sigma-Aldrich Chemical Company（セントルイス、MO）から購入した。アセトン、ヘキサン類（Ｈｅｘ）、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）、ベンゼン、トルエン、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ＤＣＭ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ＨＰＬＣグレードのメタノール（ＭｅＯＨ）、ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（ＡＣＮ）、イソプロパノール、酢酸（ＡＡ）及びＨＰＬＣグレードの水（Ｈ_２Ｏ）を、Fisher Scientific（ピッツバーグ、PA）より購入した。化合物：３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−フルオロ−ｐ−アニス酸、２−ブチルベンゾフラン及び５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、TCI America（シカゴ、IL）から購入した。ＮＭＲ溶媒：ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６及びＤ_２Ｏを、Sigma-Aldrich社又はCambridge Isotope Laboratories, Inc.（アンドーバー、MA）のどちらかから購入した。反応は、シリカゲルＩＢ２−Ｆ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートによりモニターしたが、それはJ.T.Baker（フィリップス、NJ）から購入した。

^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、400MHz Bruker NMR, Avance III 400を用いて記録した。化学シフトはppmで報告されている。Applied Biosystems Sciex 4000（Applied Biosystems；フォスターシティ、CA）は、島津ＨＰＬＣ（Shimadzu Scientific Instruments, Inc.；コロンビア、MD）が装備されており、Leap auto-sampler（LEAP Technologies；カーボロ、NC）を用いた。液体クロマトグラフィーは、Agilent Technologies, Zorbax extended-C18 50×4.6mm、５ミクロンカラムを４０℃、０．４ｍｌ／分の流速にて用いた。移動相は、Ａ：１０ｍＭ（ＮＨ_４ＯＡｃ）、Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸、Ｂ：５０：５０＝ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、から構成した。使用したクロマトグラフィー法は、９５％Ａで１分；３．００分で９５％Ｂに傾斜させ、４．５分維持し、最後に８．５分で９５％Ａに戻し、１．０分維持した（全作動時間９．５分）。個々の化合物に関し特記しない限り、化合物は、エレクトロスプレーイオン化陽イオンモード（ＥＳＩ^＋）を介し、以下の条件：ｉ) イオンスプレー電圧が５５００Ｖ；ｉｉ)温度が４５０℃；カーテンガス（ＣＵＲ；１０にセット）及び衝突活性化解離（ＣＡＤ；５にセット）ガスを窒素とした；ｉｖ)イオン源ガス１（ＧＳ１）及び２（ＧＳ２）を２０又は２５のいずれかにセットし、個々の化合物セクションを特に意味づけた；ｖ)入口電位を１０Ｖにセットした；ｖｉ)４つ（quadruple）の１（Ｑ１）及び（Ｑ３）をUnit resolutionにセットした；ｖｉｉ)滞留時間を２００ｍ秒にセットした；ｖｉｉｉ) Declustering Potential（ＤＰ）、衝突エネルギー（ＣＥ）及びCollision Cell Exit Potential（ＣＸＰ）は電圧（Ｖ）、を用いてモニタリングされた。サンプル（１０μｌ）をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析した。ＴＬＣ、ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析によって判定されたように、すべての精製された化合物は、＞９５％の純度であった。

化学合成
２−エチル−ベンゾフラン：ｌ−（ベンゾフラン−２−イル）エタノン（１０Ａ）：Ｋ_２Ｃ０_３（１３．６ｇ）を、攪拌棒（ＳＢ）を挿入した丸底フラスコ（ＲＢＦ；２５０ｍＬ）に加える。無水アセトン（１４０ｍＬ）で希釈し、ベンズアルデヒド（１０．０ｇ；８１．９ｍｍｏｌ）を滴下（２−３ｍｉｎ）しながら内容物を攪拌した。次に、クロロアセトン（８．７５ｇ；９４．６ｍｍｏｌ）を加えた（２−３ｍｉｎ）。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した（６ｈ）。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。その後、固形物をアセトン（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（２：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色固形物を得た（１２．３ｇ；５９．９ｍｍｏｌ；収率９１％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 2-7.70 (d, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.33-7.29 (t, 1H), 2.61 (s, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 188.7, 155.7, 152.7, 128.4, 127.1, 124.0, 123.4,
113.2, 112.5, 26.6。同様の手法を用いて、以下の類似体を用意した：ｌ−（５−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（１０Ｂ）：（収率８５％）。¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.47-7.43 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 188.6, 156.6, 153.3, 150.9, 127.6, 118.5, 113.5,
113.2, 103.9, 55.8, 26.4。ｌ−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（１０Ｃ）：（収率８３％）。¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.56-7.54 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95-6.92 (d, 1H), 3.87 (s, 3H),
2.56 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 187.9, 161.2, 157.3, 152.3, 123.7, 120.3, 114.4, 113.9, 95.6, 55.7, 26.2。ｌ−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（１０Ｄ）：（収率９１％）。¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.48 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.95-6.94 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 188.8, 153.0, 146.1, 145.3,
128.7, 124.6, 115.1, 112.8, 109.4, 56.1, 26.7。

２−エチルベンゾフラン（１１Ａ）：ケトン（１２．１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）とＤＥＧ（２９０ｍＬ）をＲＢＦ／ＳＢ（５００ｍＬ）にて混合し、加熱した（１２０−１３０℃）。混合物を攪拌し、ヒドラジン（１６．１ｇ、５５％水性溶液）を滴下した（１５−２０ｍｉｎ）。混合物を更に加熱し（１８０−１９０℃、１０ｍｉｎ）、その後１２０−１３０℃まで冷却した。次に、ＫＯＨ（１３．２ｇ）を小分けにし、慎重に滴下し加熱した（１２０−１３０℃；６ｈ）。内容物を氷水（２２０−２３０ｍＬ）で希釈し、抽出した（ＤＣＭ；４×３５０ｍＬ）。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色油を得た（６．０５ｇ；４１．３ｍｍｏｌ；収率５５％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.51-7.47 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.50-7.22 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 2.83-2.77 (q, 2H),
1.34-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 161.1, 154.8,
129.1, 123.2, 122.5, 120.3, 110.8, 101.1, 21.9, 12.0。同様の手法を用いて、以下の類似体を用意した：２−エチル−５−メトキシベンゾフラン（１１Ｂ）：（収率６８％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.35-7.32 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82-6.80 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.79-2.75 (q, 2H), 1.33-1.27 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 160.2, 157.3, 155.6, 122.4, 120.3, 111.1, 100.7, 95.9, 55.8, 21.9, 12.1。２−エチル−６−メトキシベンゾフラン（１１Ｃ）：（収率90％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.32-7.29 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.80 (dd, 1H), 6.32 (1H), 3.83 (s, 3H),
2.79-2.75 (q, 2H), 1.35-1.29 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 162.0, 155.8, 149.7, 129.7, 111.4, 111.1, 103.3, 101.1, 56.0, 22.0, 12.0。２−エチル−７−メトキシベンゾフラン（１１Ｄ）：（収率９１％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.12-7.08 (m, 2H), 6.74-6.72 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.83-2.81 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 161.3, 145.0, 143.8, 130.7,
123.2, 112.9, 105.4, 101.5, 56.0, 21.9, 12.1。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１２）：ベンゾフラン（１１A；２．５０ｇ；１７．１ｍｍｏｌ）をＲＢＦ／ＳＢ（２５０ｍＬ）にて、ＣＳ_２（５０ｍＬ）で希釈した。反応容器にｓｕｒｅ−ｓｅａｌでキャップし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。容器を氷浴にて冷却した（３０ｍｉn）。続いて、ｐ−アニソイルクロリド（１．３ｍｏｌ当量）を滴下し（３−４ｍｉｎ）、その後、塩化スズ（ＩＶ）（１．３ｍｏｌ当量）を滴下した（５−７分）。内容物を攪拌し（３ｈ）、雰囲気温度まで温めた（３ｈ）。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を希釈ＨＣｌ（０．５Ｎ、３０ｍＬ）で洗い、次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）、１．０ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ)にて洗った。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０：１：０．２５；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色固形物１２を得た（４．６１ｇ；１６．４ｍｍｏｌ；収率９６％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.86-7.83 (d, 2H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.29-7.25 (t, 1H), 7.21-7.17 (t, 1H),
6.99-6.94 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H), 1.35-1.29 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 190.6, 165.5, 163.6, 153.7, 132.0, 131.8, 127.3,
124.3, 123.5, 121.4, 116.3, 113.8, 111.0, 55.6, 21.8, 12.5. LC/MS-MS: 281.1 →
135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 66, CE = 29, CXP = 8, t_R =
4.73 min。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１３）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ベンゾフラン（１２；１．００ｇ；３．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）で希釈し、ＮａＳＥｔ（４５５ｍｇ）を加えた。次に、混合物をクエンチし（２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液)、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ)で抽出した。有機相をＨ_２Ｏで洗い、次いで、ＮａＣｌ水溶液にて洗った。そして、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として１３を得た（８５７ｍｇ；３．２２ｍｍｏｌ；収率９０％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 10.4 (bs, 1H;
exchangeable in D₂O), 7.80-7.78 (d, 2H), 7.49-7.47 (d, 1H),
7.43-7.41 (d, 1H), 7.30-7.26 (t, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H), 6.98-6.94 (d, 2H),
2.95-2.89 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
192.1, 165.9, 161.5, 153.6, 132.2, 130.9, 129.0, 124.4, 123.5, 121.1, 116.1,
115.6, 111.0, 21.8, 12.2. LC/MS-MS: 267.0 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at
20, DP = 46, CE = 29, CXP = 6, t_R = 4.31 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（７）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ヒドロキシ−ベンゾフラン（１３；３１８ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）をＡＡ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、Ｂｒ_２（１３８μＬ）を添加した。１５分後、混合物をＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ)にて洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（３：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色固形物として７を得た（１７６ｍｇ；０．４６９ｍｍｏｌ；収率３５％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.2 (bs, 1H;
exchangeable in D₂O), 7.91 (s, 2H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.43-7.41 (d,
1H), 7.36-7.33 (t, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H), 2.83-2.77 (q, 2H), 1.28-1.24 (t,
3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆: 187.5, 165.8, 156.1, 153.5, 133.7,132.3, 126.9, 125.2, 124.3, 121.2, 115.6, 112.2, 111.7, 21.84, 12.4. LC/MS-MS: 424.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at 20, DP = 96, CE = 37,
CXP = 16, t_R = 4.65 min。あるいは、ＮＢＳが臭素化剤として使用される。ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ＤＣＭ（９．０ｍＬ)に含まれているＮＢＳ（０．２００ｇ,１．１３ｍｍｏｌ）を、−１０℃（氷塩水冷却槽）１０ｍｉｎにてＤＭＦ（０．３３ｍＬ）で希釈した。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）に含まれている１３（０．１５０ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴまで温め、攪拌した（１７ｈ）。反応混合物をクエンチし（水；５ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗い（４回；それぞれ１０ｍＬ）、次いで、塩水にて洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）にて２回精製し、白色固形物として７を得た（１９２ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ，８２％）。

（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンメタノン（１４）、（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１５）（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−７−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１６）：ＲＢＦ／ＳＢ（２５０ｍＬ）にて、ベンゾフラン（１１Ｂ；６．１０ｇ；３４．６ｍｍｏｌ）をＣＳ_２（１００ｍＬ）にて希釈した。反応容器にｓｕｒｅ−ｓｅａｌでキャップし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。ＲＢＦを氷浴により冷却し（３０ｍｉｎ）、ｐ−アニソイルクロリド（１．３ｍｏｌ当量）を滴下し（３−４ｍｉｎ）、その後、塩化スズ（ＩＶ）（１．３ｍｏl当量）を滴下し（５−７分）、混合物を攪拌した（３ｈ）。内容物をＲＴまで温め（３ｈ）、水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を希釈ＨＣｌ（０．５Ｎ、７５ｍＬ）で洗い、次いで、Ｈ_２Ｏ（７５ｍＬ）、１．０ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬ)、ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ)にて洗った。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０：１：０．２５；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製し、３つの生成物を得た（１４：１５：１６、比率２．６：１．０：６．６）。１４：淡黄色油（１．８０ｇ；５．８０ｍｍｏｌ；収率１６．８％）¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃:
7.86-7.82 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 6.97-6.93 (m, 3H), 6.88-6.85 (dd, 1H),
3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.87-2.79 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 190.7, 166.1, 163.5, 156.4, 148.7, 131.9, 131.7,
127.9, 116.5, 113.7, 113.0, 111.4, 104.0, 55.9, 55.6, 22.1, 12.4. LC/MS-MS:
311.1 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 46, CE = 29, CXP = 8, t_R
= 4.64 min。１５：淡黄色油（７０２ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ；収率７％）¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.84-7.81 (d, 2H), 7.44-7.41 (d, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.76-2.70 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 194.3,
163.7, 163.4, 153.1, 149.8, 132.3, 131.1, 129.4, 119.9, 113.6, 112.5, 108.1,
100.7, 57.1, 55.5, 22.0, 11.7. LC/MS-MS: 311.1 → 203.1 m/z; GS1 and GS2
at 25, DP = 41, CE = 21, CXP = 12, t_R = 4.48 min。１６:白色固形物（４．６１ｇ；１４．９ｍｍｏｌ；収率４３％）¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.82-7.79 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90-6.87 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.82-2.77 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
194.9, 163.8, 163.5, 153.9, 148.8, 132.4, 131.7, 131.2, 125.2, 113.5, 111.6,
102.4, 101.5, 56.3, 55.5, 22.1, 11.9. LC/MS-MS: 311.1 → 203.1 m/z; GS1
and GS2 at 25, DP = 51, CE = 25, CXP = 12, t_R = 4.49 min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した１４：１５：１６の比率は、５℃にて２．６：１．０：６．６であり、室温（ＲＴ）にて１．１：１．０：２．７であった。

（２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１７）及び（２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１８）：ＲＢＦ／ＳＢ（２５０ｍＬ）にて、ベンゾフラン（１１Ｃ；６．２７ｇ；３５．６ｍｍｏｌ）を、ＣＳ_２（１００ｍＬ）で希釈し、反応容器にｓｕｒｅ−ｓｅａｌでキャップし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。ＲＢＦを氷浴により冷却し（３０ｍｉｎ）、ｐ−アニソイルクロリド（１．３ｍｏｌ当量）を滴下し（３−４ｍｉｎ）、その後、塩化スズ（ＩＶ）（１．３ｍｏl当量；５−７分）を滴下し、混合物を攪拌し（３ｈ）、ＲＴまで温めた（３ｈ）。内容物を希釈し（Ｈ_２Ｏ；４０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を希釈ＨＣｌ（０．５Ｎ、７５ｍＬ）で洗い、次いで、Ｈ_２Ｏ（７５ｍＬ）、１．０ＭのＮａＯＨ（７５ｍＬ)、ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ)にて洗った。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０：１、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５．３：１．０の比率で、２つの生成物を得た（１７：１８）。１７：淡黄色固形物（７．９２ｇ；２５．５ｍｍｏｌ；収率７２％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.85-7.81 (d, 2H), 7.27-7.25 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96-6.94 (d, 2H), 6.83-6.80 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.89-2.83 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 190.5, 164.5, 163.5, 158.0, 154.7, 132.1, 131.7,
121.5, 120.6, 116.2, 113.7, 112.1, 95.9, 55.8, 55.5, 21.8, 12.5. LC/MS-MS:
311.1 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 31, CXP = 9, t_R
= 4.65 min。１８：淡黄色固形物（１．５０ｇ;４．８０ｍｍｏｌ;収率１４％）¹H-NMR
(400 MHz) CDCl₃: 7.81-7.78 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.03 (s, 1H),
6.91-6.88 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.79-2.75 (q, 2H),
1.34-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 195.3, 163.4,
161.1, 156.6, 155.2, 132.4, 131.3, 125.2, 121.8, 121.0, 113.5, 100.9, 94.5,
56.1, 55.5, 21.8, 12.0. LC/MS-MS: 311.1 → 203.1 m/z; GS1 and GS2 at 25,
DP = 56, CE = 25, CXP = 14, t_R = 4.48 min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した１７：１８の比率は、５℃における５．３：１．０からＲＴにおける２．６：１．０まで変化した。

（２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１９）及び（２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（２０）：ＲＢＦ／ＳＢ（１００ｍＬ）にて、ベンゾフラン（１１Ｄ；３．９６ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）をＣＳ_２（１００ｍＬ）で希釈した。ＲＢＦにｓｕｒｅ−ｓｅａｌでキャップし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。反応容器を氷浴により冷却し（３０ｍｉｎ）、ｐ−アニソイルクロリド（１．３ｍｏｌ当量）を滴下し（３−４ｍｉｎ）、その後、塩化スズ（ＩＶ）（１．３ｍｏl当量；５−７分）を滴下した。混合物を攪拌し（３ｈ）、ＲＴまで温めた（３ｈ）。内容物を希釈し（Ｈ_２Ｏ；４０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、４０ｍＬ）で洗い、次いで、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）、ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ)にて洗った。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０：１、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１．０：９．７の比率で２つの生成物１９：２０を得た。１９：淡黄色油（５５９ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ；収率８％）¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.81-7.78 (d, 2H), 7.51-7.49 (d, 1H), 7.00-6.95 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75-6.72 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.85-2.82 (q, 2H), 1.37-1.32 (t,
3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 194.5, 163.3, 162.8, 148.0,
143.8, 132.2, 131.6, 131.5, 128.5, 123.1, 113.5, 104.3, 102.7, 56.3, 55.5,
21.9, 11.9. LC/MS-MS: 311.0 → 203.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 51, CE
= 27, CXP = 14, t_R = 4.47 min。２０：淡黄色固形物（５．４３ｇ；１７．５ｍｍｏｌ；収率７８％）¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.83-7.81 (d, 2H), 7.18-7.17 (d, 2H), 6.92-6.90 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.87-2.81 (q, 2H), 1.38-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 194.9, 163.4, 162.8, 145.0, 142.8, 133.8, 132.4,
131.7, 126.0, 124.0, 113.9, 113.4, 101.6, 60.9, 55.5, 21.7, 11.8. LC/MS-MS:
311.1 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 31, CXP = 8, t_R
= 4.54 min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した１９：２０の比率は、反応温度に合わせて、５℃における１．０：９．７から、ＲＴにおける１．０：９．０まで変化した。

（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２１）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ベンゾフラン（１５；１．０１ｇ；３．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）で希釈した。反応混合物に２ｖｏｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ)で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固形物として２１を得た（７０６ｍｇ；２．３８ｍｍｏｌ；収率７３％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 10.5 (bs, 1H), 7.80-7.77 (d, 2H), 7.37-7.35 (d, 1H), 6.95-6.93 (m, 3H), 6.89-6.86 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.89-2.83 (q, 2H), 1.32-1.29 (t, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 191.8, 166.6, 161.1, 156.3, 148.6, 132.1, 131.2, 127.7,
116.3, 115.5, 113.0, 111.4, 104.0, 55.9, 22.0, 12.2. LC/MS-MS: 297.0 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 41, CE = 31, CXP = 6, t_R = 4.30 min。

（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（２２）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ＡｌＣｌ_３（０．４０３ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）及びエタンチオール（ＨＳＥｔ；０．８２９ｍＬ）を氷浴にて冷却した（２０ｍｉn）。化合物１４（０．２０ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４.３ｍＬ）中に溶かし、添加し撹拌した（１．０ｈ）。次に、反応混合物を１．０ＮＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭ（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、白色固形物として２２を得た（０．１４８ｇ,０．４９９ｍｍｏｌ，収率７７％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.82-7.79 (d, 2H), 7.32-7.30 (d, 1H), 7.22-7.21 (s, 1H),
6.98-6.95 (d, 2H), 6.85-6.82 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.79-2.73 (q, 2H),
1.30-1.26 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz); CDCl₃: 191.8, 166.6, 163.5, 153.0, 148.5, 131.8, 131.6, 127.9, 116.3, 113.8, 113.1, 111.3,
106.5, 55.5, 22.1, 12.2. LC/MS-MS: 297.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD=5, DP = 66, CE = 31, CXP = 8, t_R = 4.25 min。

（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２３）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ＡｌＣｌ_３（０．１１４ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）及びＨＳＥｔ（０．２３４ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（１．３ｍＬ）に含まれている化合物２１（０．０５４ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を加え（０℃）、攪拌した（１．０ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏ／ＨＣｌによってクエンチし、抽出した（ＤＣＭ；３×７５ｍＬ）。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、黄色固形物２３を得た（１０．３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率２５％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, 2H), 7.40-7.37 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 2H), 6.72-6.69 (m, 2H), 2.78-2.72 (q, 2H), 1.22-1.19 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz)
DMSO-d₆: 189.9, 165.2, 162.5, 154.3, 147.6, 132.0, 130.3, 128.0,
116.2, 115.7, 113.4, 111.8, 105.9, 21.7, 12.6. LC/MS-MS: 283.1 → 121.2 m/z;
GS1 and GS2 at 25, DP = 66, CE = 29, CXP = 6, t_R = 3.97 min。

（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−４−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２４）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に１５（７０１ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ）を溶かした。ＮａＳＥｔ（２８５ｍｇ）を加え、混合物を加熱した（１１５−１２０℃；０．５ｈ）。次に、反応混合物をクエンチし（２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色固形物２４を得た（６３１ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ；収率９４％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.4 (bs, 1H;
exchangeable in D₂O), 7.59-7.57 (d, 3H), 7.05-7.03 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.75-2.69 (q, 2H), 1.21-1.17 (t,
3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆: 193.3, 163.4, 162.9,
152.7, 149.4, 132.4, 129.2, 128.5, 120.0, 115.8, 112.7, 108.8, 100.7, 57.0,
21.6, 12.0. LC/MS-MS: 297.0 → 203.0 m/z; GS1 and GS2 at 20, DP = 66, CE
= 23, CXP = 14, t_R = 4.17 min。

（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（２５）及び（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２６）：ＲＢＦ／ＳＢ（２５ｍＬ）にて、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）に１５（０．２００ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を溶かした。ＮａＳＥｔ（０．２７０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱した（１１０±５℃；１９ｈ）。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｖｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し下記を得た：ｉ）淡黄色固形物として２４（１１１．５mg，収率６０％）ｉｉ）黄色固形物として２５（４．８ｍｇ，０．０１６１ｍｍｏｌ，収率２．５％）,¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 11.5 (s, 1H), 7.69-7.66 (d, 2H), 7.52-7.49 (d, 1H), 6.99-6.95 (d, 2H), 6.91-6.89 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.68-2.53 (q, 2H), 1.21-1.17 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 199.1, 163.0, 162.3, 159.4, 148.4, 132.2, 131.4,
129.5, 118.3, 113.6, 113.2, 111.8, 102.9, 55.5, 21.8, 11.8. LC/MS-MS: 297.0 →
189.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=5, DP = 71, CE = 29, CXP = 12, t_R
= 4.80 min、ｉｉｉ）黄色体として２６（８．５ｍｇ，０．０３０１ｍｍｏｌ，収率５％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 11.5 (bs, 1H), 7.65-7.61 (d, 2H), 7.52-7.50 (d,
1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 2.68-2.63 (q, 2H),
1.21-1.17 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 199.1, 162.4,
159.4, 159.3, 148.5, 132.4, 131.6, 129.5, 118.4, 115.2, 113.2, 111.7, 102.8,
21.8, 11.8. LC/MS-MS: 283.1 → 189.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=5, DP =
66, CE = 29, CXP = 12, t_R = 4.26 min。

（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−７−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２７）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ＤＭＦ（２６ｍＬ）に溶けている１６（２．１７ｇ；６．９９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。ＮａＳＥｔ（８８４ｍｇ）を加え、加熱した（１００−１０５℃；３．０ｈ）。反応混合物をクエンチし（２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃ（４×１２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（２：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色粘性固形物として２７を得た（９０８ｍｇ；３．０６ｍｍｏｌ；収率４４％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 10.3 (bs, 1H), 7.78-7.75 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87-6.83 (d, 2H), 6.38 (s, 1H),
3.74 (s, 3H), 2.82-2.77 (q, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 192.0, 165.0, 161.4, 157.8, 154.5, 132.1, 130.9, 121.3,
120.3, 116.0, 115.5, 112.2, 95.7, 55.7, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 297.0 → 203.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 36, CE = 27, CXP = 14, t_R = 4.20 min。

（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（２８）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、１６（０．２００ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）で希釈し、ＮａＳＥｔ（０．１０８ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し（１１０±５℃，１．０ｈ）、その後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし（２ｖｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、以下を得た：ｉ）白色固形物２７（９７．０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，収率５１％）ｉｉ）黄色固形物２８（８．１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率４％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 11.9 (s, 1H),
7.74-7.72 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.07 (s, 1), 7.02-7.00 (d, 2H), 6.36 (s, 1H),
3.91 (s, 3H), 2.81-2.76 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz); CDCl₃: 199.9, 167.1, 162.6, 158.9, 147.6, 136.6, 131.6, 130.8,
115.2, 114.3, 113.6, 107.1, 101.6, 55.5, 22.1, 11.5. LC/MS-MS: 297.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 106, CE = 33, CXP = 8, t_R = 4.82 min。

（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２９）：ＲＢＦ／ＳＢ（２５ｍＬ）にて、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）に１６（０．２００ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。ＮａＳＥｔ（０．２７０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を攪拌し加熱した（１１０±５℃；１６ｈ）。次に、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、以下を得た：ｉ）オフホワイト固形物２７（８２．０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，収率４３％）ｉｉ）黄色固形物２９（２１．３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，収率１２％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 11.9 (bs, 2H), 7.69-7.67 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, 2H), 6.36 (s, 1H),
2.80-2.78 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
200.0, 167.2, 159.1, 158.8, 147.6, 136.8, 131.9, 131.0, 115.2, 115.1, 114.4,
107.2, 101.7, 22.1, 11.5. LC/MS-MS: 283.1 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at
25, DP = 61, CE = 33, CXP = 6, t_R = 4.37 min。

（２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３０）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ベンゾフラン（１７；２．００ｇ；６．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）で希釈した。ＮａＳＥｔ（８２０ｍｇ）を加え混合物を攪拌し、内容物を温めた（１０５−１１０℃；１．０ｈ）。混合物をクエンチし（ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし（２ｖｏｌ 飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏで洗った後、ＮａＣｌ水溶液で洗い、更に、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。原料を濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固形物として３０を得た（１．５４ｇ；５．２０ｍｍｏｌ；収率８１％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 10.3 (bs, 1H),
7.79-7.78 (d, 2H), 7.28-7.26 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 6.93-6.91 (d, 2H),
6.84-6.82 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.84 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 191.8, 165.0, 161.0, 157.9, 154.6, 132.1, 131.2,
121.4, 120.3, 116.0, 115.5, 112.2, 95.8, 55.7, 21.8, 12.4. LC/MS-MS: 297.0 →
121.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 46, CE = 27, CXP = 6, t_R =
4.28 min。

（２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（３１）と（２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３２）：ＡｌＣｌ_３（０．４０３ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）が入っているＲＢＦ／ＳＢを氷塩槽にて冷却し（１０ｍｉｎ）、その後ＨＳＥｔ（０．８２９ｍＬ)を添加し、混合した。DCＭ（４．３ｍｌ）に含まれている化合物１７（０．２００ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した（１．０ｈ）。その後、反応物をクエンチし（１．０ＮＨＣｌ；５ｍＬ）、抽出した（ＤＣＭ）。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、以下を得た：ｉ）黄色体３１（１０７．８ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ，収率５６％）¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 7.86-7.84 (d, 2H), 7.21-7.19 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96-6.94 (d, 2H),
6.79-6.76 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.88-2.82 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) DMSO-d₆: 191.5, 164.8, 163.6, 154.5, 154.1, 131.8, 131.7,
121.4, 120.2, 116.0, 113.7, 112.6, 98.1, 55.5, 21.7, 12.4. LC/MS-MS: 297.0 →
135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD = 6, DP = 66, CE = 31, CXP = 8, t_R
= 4.24 minｉｉ）淡黄色固形物３２（１４．７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率８％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.4 (bs, 1H), 9.6 (bs, 1H), 7.67-7.65 (d, 2H),
7.14-7.12 (d, 1H), 6.94-6.93 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 2H), 6.73-6.71 (d, 1H),
2.75-2.69 (q, 2H), 1.21-1.18 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆:
189.9, 162.8, 162.5, 156.0, 154.6, 132.0, 130.3, 121.3, 119.1, 116.1, 115.7,
113.1, 97.9, 21.6, 12.8. LC/MS-MS: 283.0 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD = 5, DP = 41, CE = 29, CXP = 6, t_R = 4.45 min。

（２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−４−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３３）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＭＦ（１１．０ｍＬ）で１８（７００ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ）を希釈した。混合物に、ＮａＳＥｔ（３６７ｍｇ）を加え、内容物を温めた（１０５−１１０℃；３．０ｈ）。その後、反応物をクエンチし（２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×７０ｍＬ）有機相をＨ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固形物として３３を得た（３０８ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ；収率４６％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.4 (bs, 1H; exchangeable in D₂O), 7.59-7.57 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.84-6.82
(d, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.84-2.77 (q, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆: 194.3, 162.6, 160.9, 156.1, 154.9, 132.5, 129.5,
125.8, 121.7, 120.3, 115.6, 101.5, 95.7, 56.5, 21.6, 12.2. ¹H-NMR
(400 MHz) CDCl₃: 7.79-7.77 (d, 2H), 7.28-7.26 (d, 1H), 7.21 (bs, 1H;
exchangeable in D₂O), 7.02-7.01 (d, 1H), 6.93-6.91 (d, 2H),
6.84-6.81 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.84 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 191.5, 165.0, 160.8, 157.9, 154.6, 132.1, 131.5,
121.4, 120.4, 116.0, 115.4, 112.2, 95.8, 55.8, 21.8, 12.4. LC/MS-MS: 297.0 →
121.2 m/z; GS1 and GS2 at 20, DP = 41, CE = 29, CXP = 6, t_R =
4.27 min。

（２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（３４）及び（２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３５）：ＲＢＦ／ＳＢ（１５ｍＬ）にて、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）で１８（０．２００ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を希釈した。混合物に対して、ＮａＳＥｔ（０．１０８ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を加熱した（１１０±５℃；４．０ｈ）。更にＮａＳＥｔ（０．１０８ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱した（１４ｈ）。次に、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ ｖｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、以下を得た：ｉ）白色固形物３３（９８．０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，収率５１％)ｉｉ）黄色固形物３４（２１．７ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ，収率１１％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 12.2 (bs, 2H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.04 (s, 1H),
7.02-6.99 (d, 2H), 6.25, (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.77-2.75 (q, 2H), 1.33-1.30
(t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 200.2, 162.7, 161.9,
161.0, 159.2, 131.7, 131.0, 125.4, 121.5, 116.1, 113.6, 100.8, 99.5, 55.5,
21.7, 11.7. LC/MS-MS: 297.0 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 61, CE
= 29, CXP = 8, t_R = 4.90 min；ｉｉｉ）黄色固形物３５（５．７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率3%）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 12.1 (bs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.69-7.65 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96-6.93 (d,
2H), 6.26 (s, 1H), 2.79-2.73 (q, 2H), 1.33-1.30 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 200.2, 161.9, 161.0, 159.3, 158.9, 132.0, 131.3,
125.4, 121.5, 116.1, 115.2, 100.8, 99.5, 21.7, 11.7. LC/MS-MS: 283.1 → 121. m/z;GS1 and GS2 at 25, DP = 46, CE = 31, CXP = 6, t_R = 4.44 min.

（２−エチル−７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（３６）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）で１９（０．１００ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を希釈し、ＮａＳＥｔ（０．０８１ｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を加え、加熱した（１０５−１１５℃；２１ｈ）。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ ｖｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、淡黄色固形物として３６を得た（２２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率２３％）.¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 12.9 (s, 1H),
7.74-7.71 (d, 2H), 7.46-7.43 (d, 2H), 7.01-6.99 (d, 2H), 6.97-6.94 (d, 1H),
6.42 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.91-2.85 (q, 2H), 1.39-1.36 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 200.3, 165.7, 162.6, 149.5, 142.7, 136.5, 131.7,
131.0, 127.5, 114.7, 113.6, 110.1, 102.2, 55.5, 22.1, 11.8. LC/MS-MS: 296.8 →
135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 56, CE = 39, CXP = 10, t_R
= 4.76 min。

（２−エチル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（３７）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍｌ）にて、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）で２０（５４８ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を希釈した。ＮａＳＥｔ（２２４ｍｇ）を加え、温めた（８０−８５℃；２０ｍｉｎ）。反応混合物を１．２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（３：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、オフホワイト固形物として３７を得た（４５１ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ；収率８６％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.9 (s, 1H;
exchangeable in D₂O), 7.70-7.67 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H),
7.08-7.06 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.76-6.74 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85-2.80 (q,
2H), 1.32-1.26 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆: 193.4,
162.9, 162.5, 146.6, 143.1, 131.9, 131.6, 131.5, 129.1, 121.0, 114.0, 109.3,
102.8, 55.8, 21.5, 12.1. LC/MS-MS: 297.0 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25,
DP = 41, CE = 29, CXP = 8, t_R = 4.19 min。

（２−エチル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３８）：ＲＢＦ／ＳＢ（１００ｍｌ）にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で２０（１．３８ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を希釈する。ＮａＳＥｔ（１．１３ｇ）を加え、温めた（１０５−１１０℃；４．５ｈ）。そして、混合物を２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（２：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、オフセット固形物として３８を得た（１．１７ｇ；４．１４ｍｍｏｌ；収率９３％）.¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.9 (bs, 1H; exchangeable in D₂O), 10.3 (bs, 1H; exchangeable in D₂O), 7.61-7.59 (d, 2H, 7.35-7.30 (d, 1H), 6.89-6.86 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.75-6.73
(d, 1H), 2.86-2.79 (q, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz)
DMSO-d₆: 193.5, 162.9, 161.6, 146.6, 143.3, 132.5, 131.7, 130.2,
129.0, 121.4, 115.5, 109.4, 103.0, 21.7, 12.3. LC/MS-MS: 283.1 → 121.2 m/z;
GS1 and GS2 at 25, DP = 51, CE = 29, CXP = 6, t_R = 3.89 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−３−イル）メタノン（３９）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に含ませたＮＢＳ（０．１８０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を冷却した（氷塩水冷却槽；１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませた化合物２１（０．１５０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。そして、混合物をＲＴまで温め、攪拌した（１７ｈ）。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ，ＮａＣｌ水溶液にて４回洗い、その後、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、淡橙色固形物３９を得た（０．０５０ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ，収率２２％）¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.00 (s, 2H), 7.39-7.36 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.43 (bs, 1H), 3.77 (s,
3H), 2.89-2.83 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
187.7, 167.2, 156.7, 153.1, 148.7, 133.7, 133.5, 127.1, 115.6, 113.6, 111.6,
110.0, 103.5, 55.9, 22.2, 12.2. LC/MS-MS: 454.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2
at 25, CAD=4, DP = 71, CE = 37, CXP = 18, t_R = 4.59 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）メタノン（４０）：ＡｌＣｌ_３（０．０４１ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を‐１０℃にてエタンチオール（０．０８４ｍＬ）に滴下した。この溶液を、溶液ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に３９（３９．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液へ加えた。反応混合物を当該温度にて１．０ｈ攪拌し、その後、水及び１．０ＮＨＣを加えクエンチした。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一体化された有機相を塩水にて洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅｓ：ＥｔＯＡｃ，４：１）によって精製し、白色固形物として４０を得た（１１．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率３８％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 9.26 (s, 1H; exchangeable D₂O), 7.88 (s, 2H), 7.42-7.40 (d, 1H), 6.74-6.73 (bd, 2H; 1 exchangeable in D₂O), 2.78-2.72 (q, 2H), 1.25-1.21 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 187.6, 166.5, 154.5, 147.6, 133.6, 127.6, 115.6,
113.7, 112.1, 112.0, 110.0, 109.0, 105.8, 21.9, 12.5. LC/MS-MS: 440.9 → 278.9 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 121, CE = 39, CXP = 16, t_R = 4.31 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−４−イル）メタノン（４１）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（７．４ｍＬ）に含ませたＮＢＳ（０．１６８ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＦ（０．２８ｍＬ）を加え、混合物を氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませた化合物２４（０．１４０ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴまで温めた（１７ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＮａＣｌ水溶液でクエンチした。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、白色固形物４１を得た（０．１１０ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ，収率５１％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.94 (s, 2H),
7.49-7.47 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.79-2.74 (q,
2H), 1.31-1.28 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 191.8,
164.0, 153.5, 153.0, 149.8, 133.8, 133.1, 129.8, 117.9, 113.6, 109.7, 107.7,
100.7, 56.7, 21.9, 11.6. LC/MS-MS: 454.9 → 203.2 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD=4, DP = 26, CE = 33, CXP = 14, t_R = 4.42 min.

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）メタノン（４２）：ＡｌＣｌ_３（０．０６５ｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を‐１０℃にてエタンチオール（０．１３３ｍＬ）に滴下した。この溶液を、溶液ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に４１（４７．０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を含む溶液へ０℃にて加えた。反応混合物を当該温度にて１．０ｈ攪拌し、その後、水及び１．０ＮＨＣを加えクエンチした。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一体化された有機相は塩水にて洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅｓ：ＥｔＯＡｃ，４：１）によって精製し、黄色固形物として４２を得た（１５．２ｍｇ，０．０３４５ｍｍｏｌ，収率３３％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 11.4 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.57-7.54 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.72-2.67 (q, 2H),
1.24-1.21 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 195.9, 163.2,
159.9, 152.7, 148.5 133.9, 133.3, 129.2, 119.3, 113.4, 110.8, 109.8, 102.4,
21.8, 12.0. LC/MS-MS: 441.0 → 189.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD = 4, DP
= 76, CE = 39, CXP = 12, t_R = 4.57 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−７−イル）メタノン（４３）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に含まれるＮＢＳ（０．１８０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませた化合物２７（０．１５０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴまで温めた（１７ｈ）。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を４回Ｈ_２Ｏにて洗い、その後、ＮａＣｌ水溶液にて洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、白色固形物として４３を得た（１４５ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ，収率６３％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.92 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.36-1.33
(t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 192.4, 164.5, 153.9,
152.8, 148.8, 133.9, 133.2, 132.7, 123.4, 111.9, 109.6, 102.4, 101.5, 56.1,
22.0, 11.7. LC/MS-MS: 454.9 → 203.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP =
86, CE = 35, CXP = 12, t_R = 4.47 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）メタノン（４４）：ＡｌＣｌ_３（０．１１７ｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）とエタンチオール（０．２４１ｍＬ）をＲＢＦ／ＳＢにて混合し、氷浴にて冷却した。次に、溶液ＤＣＭ（１．３ｍＬ）に含ませた化合物４３（０．０８５ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した（１．０ｈ）。混合物をＨ_２Ｏ／１．０ＮＨＣｌ（１ｖｏｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）にて希釈した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、黄色固形物として４４を得た（５３．９ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，収率６５％）. ¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.9 (bs, 1H),
10.2 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.80-2.74
(q, 2H), 1.27-1.23 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆:
193.9, 165.4, 155.1, 153.7, 148.0, 134.3, 134.0, 132.2, 120.2, 112.3, 111.8,
106.8, 102.1, 21.8, 12.0. LC/MS-MS: 441.0 → 189.0 m/z; GS1 and GS2 at
25, CAD=4, DP = 60, CE = 37, CXP = 18, t_R = 4.81 min。

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−３−イル）メタノン（４５）：ＲＢＦ／ＳＢ（５０ｍＬ）にて、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に含ませたＮＢＳ（０．１８０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を氷塩浴にて冷却し（１０ｍｉｎ）、その後、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませたベンゾフラン（３０；０．１５０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまで温め（２０ｈ）、その後、水（５ｍＬ）でクエンチし、更にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え希釈した。原料Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗い、その後ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）にて精製し、淡黄色固形物として４５を得た（０．１４８ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ，収率６４％）. ¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 11.0 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.91-6.88 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.78-2.73 (q, 2H),
1.26-1.25 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆: 187.6,
164.9, 158.2, 154.6, 133.6, 132.2, 121.4, 119.8, 115.4, 113.0, 112.0, 96.6,
56.2, 21.8, 12.5. LC/MS-MS: 454.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=5,
DP = 76, CE = 35, CXP = 18, t_R = 4.58 min。

６−ヒドロキシ−ベンズブロマロン（８）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）：氷塩浴で冷却されたＲＢＦ／ＳＢにて、エタンチオール（ＨＳＥｔ；１．２９ｍＬ）を加え、その後ＡｌＣｌ_３（０．４１４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）に含ませた化合物４５（０．３００ｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した（１．５ｈ）。その後、反応混合物を１．０ＮＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で希釈した。有機相を、ＮａＣｌ水溶液で洗い、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、淡褐色体として８を得た（２２６ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ，収率７８％）. ¹H-NMR
(400 MHz) DMSO-d₆: 10.9 (bs, 1H), 9.7 (s, 1H), 7.88 (s, 2H),
7.19-7.17 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.72 (d, 2H), 2.74 − 2.69 (q, 2H), 1.23-1.19 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz); DMSO-d₆: 187.7, 164.4, 156.2, 155.4, 154.7, 133.6, 133.0, 121.4,
118.6, 115.5, 113.4, 112.0, 98.0, 21.8, 12.6. LC/MS-MS: 441.0 → 278.9 m/z;
GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 101, CE = 35, CXP = 18, t_R = 4.20 min。

（５−ブロモ−２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（４６）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（３．９ｍＬ）に含ませたＮＢＳ（０．２７０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）で希釈し、氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶けた化合物３０（０．１５０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴまで温めた（１７ｈ）。混合物をＨ_２Ｏ（１ｖｏｌ）にてクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈した。有機相をＨ_２Ｏにて４回、その後ＮａＣｌ水溶液にて洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、オフホワイト固形物として４６を得た（０．１４６ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ 収率５４％）. ¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 11.1 (bs, 1H),
7.91 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.76-2.71 (q, 2H),
1.25-1.24 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) DMSO-d₆: 187.2, 165.7, 155.6, 153.8, 153.7, 133.7, 132.6, 124.3, 121.0, 114.9, 112.0, 107.5,
97.0, 57.3, 22.0, 12.4. LC/MS-MS: 532.9 → 453.9 m/z (M-Br); GS1 and GS2
at 25, CAD=5, DP = 70, CE = 31, CXP = 30, t_R = 4.70 min。

（６−ブロモ−２−エチル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（４７）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（９．０ｍＬ）により希釈されたＮＢＳ（０．１８９ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．３１ｍＬ）を混合し、混合物を氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませた化合物３８（０．１５０ｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴまで温めた（１７ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を４回Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液にて洗い、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、白色固形物として４７を得た（１２５ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ，収率４５％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.91 (s, 2H), 7.62
(s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (bs, 2H), 2.88-2.82 (q, 2H), 1.38-1.34 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 190.4, 164.7, 152.8, 142.5, 141.7, 133.8, 132.9,
131.7, 130.1, 122.1, 109.9, 103.1, 102.7, 21.9, 11.7. LC/MS-MS: 520.9 (M+2,
isotope mass → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 101, CE = 37, CXP =
18, t_R = 4.36 min. LC/MS-MS: 454.9 → 135.1 m/z; GS1 and GS2
at 25, CAD = 4, DP = 61, CE = 37, CXP = 8, t_R = 4.56 min。

（４，６−ジブロモ−２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（４８）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）により希釈されたＮＢＳ（０．０３６ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０６ｍＬ）を混合し、混合物を氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（０．８ｍＬ）に含ませた化合物２２（０．０３０ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴまで温めた（１８ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏにてクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を４回Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液にて洗い、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって２回精製し、橙色油として４８を得た（７．９ｍｇ，０．０１７４ｍｍｏｌ，収率１７％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.85-7.83 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.95-6.92 (d, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72-2.66 (q, 2H),
1.27-1.23 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.9, 164.1,
162.5, 147.9, 146.1, 132.0, 128.0, 116.6, 114.3, 114.1, 114.0, 105.8, 99.6,
55.5, 21.2, 12.2。

（５，７−ジブロモ−２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（４９）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）により希釈されたＮＢＳ（０．０６０ｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）を混合し、混合物を氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませた化合物３１（０．０５０ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴまで温めた（１７ｈ）。次に、混合物を水にてクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を４回Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液にて洗い、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、黄色油として４９を得た（２７．０ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ，収率３５％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.82-7.80 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.99-6.97 (d, 2H), 5.93 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.88-2.82 (q,
2H), 1.35-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.5,
165.4, 163.8, 151.1, 146.9, 131.6, 131.3, 122.8, 122.1, 116.2, 113.9, 106.1,
91.8, 55.6, 21.9, 12.3. LC/MS-MS: 454.9 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD=4, DP = 71, CE = 37, CXP = 8, t_R = 4.56 min。

（６−ブロモ−２−エチル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（５０）：ＲＢＦ／ＳＢにて、化合物３７（２０３ｍｇ；０．６８５ｍｍｏｌ）をＡＡ（１２ｍＬ）で希釈し、攪拌した。次に水（２５０μＬ）を加え、更にＢｒ_２（７４μＬ）を加えた。混合物を攪拌し（５ｍｉｎ）、Ｈ_２０（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（３：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡赤色固形物として５０を得た（１７６ｍｇ；０．４６９ｍｍｏｌ；収率６９％）

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（フェニル）メタノン（５１）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．２００ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、ベンゾイルクロリド（０．２１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．２１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（２１ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として５１を得た（２２０ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ，収率６４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃:
7.84-7.82 (d, 2H), 7.63-7.59 (t, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.39-7.37 (d, 1H),
7.31-7.26 (t, 1H), 7.21-7.17 (t, 1H), 2.94-2.88 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 192.0, 166.5, 153.7, 139.4, 132.6, 129.1, 128.4,
127.0, 124.3, 123.5, 121.4, 116.1, 110.9, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 251.1 → 105.0 m/z; GS1 and
GS2 at 25, DP = 56, CE = 29, CXP = 6, t_R = 4.99 min。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（５２）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．２００ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）で希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．２１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．２１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（３ｄ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、橙色油として５２を得た（１６０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，収率４３％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.88-7.84 (t, 2H), 7.49-7.47 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 2.94-2.89 (q, 2H),
1.35-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 190.3,
166.8, 166.4, 164.3, 153.7, 135.6, 131.8, 126.8, 124.4, 123.6, 121.2, 115.8,
111.1, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 269.0 → 123.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP =
61, CE = 29, CXP = 6, t_R = 4.85 min.

４−（２−エチルベンゾフラン‐３−カルボニル）ベンゾニトリル（５３）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．１７０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（３．５ｍＬ）で希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、４−シアノベンゾイルクロリド（０．２５０ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．１９ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（３ｄ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として５３を得た（１６．６ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率５％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.92-7.89 (d, 2H), 7.81-7.79 (d, 2H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.33-7.29 (t, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H),
2.96-2.90 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
190.2, 167.8, 153.7, 142.9, 132.4, 129.4, 126.2, 124.8, 123.9, 121.0, 118.0,
115.9, 115.4, 111.3, 22.0, 12.2. LC/MS-MS: 276.0 → 123.0 m/z; GS1 and
GS2 at 25, DP = 71, CE = 27, CXP = 8, t_R = 4.57 min。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（５４）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．２００ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）で希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（０．３３５ｇｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．２２ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、室温までゆっくりと温めた（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として５４を得た（２１８ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，収率５４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.65-7.63 (d, 2H),
7.49-7.47 (d, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 7.31-7.26 (t, 1H), 7.22-7.19 (t, 1H),
7.03-6.99 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.95-2.89 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 189.5, 165.8, 153.6, 153.2, 151.8, 150.7, 132.1,
126.7, 124.4, 123.5, 121.1, 116.8, 115.8, 112.3, 111.0, 56.3, 21.8, 12.3.
LC/MS-MS: 298.7 → 153.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 41, CE = 29, CXP =
10, t_R = 4.77 min。

（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（５５）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．１６５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）で希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、３−クロロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（０．２８０ｇｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．１８ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色油として５５を得た（０．１４０ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ，収率４０％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.92 (s, 1H),
7.78-7.75 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (t, 1H),
7.23-7.19 (t, 1H), 6.70-6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.3, 165.9,
158.6, 153.6, 132.5, 131.5, 129.8, 126.9, 124.4, 123.5, 122.8, 121.1, 115.8,
111.2, 111.0, 56.4, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 315.0 → 169.1 m/z; GS1 and GS2
at 25, DP = 56, CE = 31, CXP = 10, t_R = 4.99 min。

（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（５６）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．２００ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）で希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、３−ブロモ−４−メトキシベンゾイルクロリド（０．４４４ｇｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．２２ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、室温までゆっくりと温めた（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として５６を得た（０．１９５ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，収率４０％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.10 (s, 1H),
7.83-7.80 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.29-7.27 (t, 1H),
7.23-7.21 (t, 1H), 6.97-6.94 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.2, 165.9,
159.5, 153.7, 134.7, 132.9, 130.6, 126.9, 124.4, 123.6, 121.2, 115.8, 111.8,
111.1, 111.0, 56.5, 21.9, 12.3. LC/MS-MS: 361.0 → 214.8 m/z; GS1 and GS2
at 25, DP = 71, CE = 31, CXP = 14, t_R = 5.20 min。

３−ヨード−４−メトキシベンゾイルクロリド（５７）：３−ヨード−４−メトキシ安息香酸（１．００ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（１２．０ｍＬ）に溶かし、８０℃にて攪拌した（２２ｈ）。次に、低圧にてＳＯＣｌ_２を除去し、ベンゼンで２回共沸し、白色固形物として５７を得た（０．７００ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，３２％). ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.50 (s, 1 H), 8.12-8.10 (d, 1 H), 6.88-6.86 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz)
CDCl₃: 165.1, 162.8, 141.9, 133.2, 126.3, 109.4, 85.2, 56.2.

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノン（５８）：ＳＢを挿入した、乾燥させたＲＢＦ（２５ｍＬ）へとベンゾフラン１１Ａ（２００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、５７（０．４７５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、更に、塩化スズ（ＩＶ）（０．２２ｍＬ）を滴下した。内容物を０℃にて攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、水、sat.ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として５８を得た（３１０ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ，５６％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.31 (s, 1 H), 7.86-7.84 (d, 1 H), 7.50-7.48 (d, 1 H), 7.43-7.41 (d, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H),
7.23-7.20 (m, 1 H), 6.88-6.86 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.93-2.87 (q, 2 H),
1.37-1.33 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.0,
165.8, 161.6, 153.6, 140.9, 133.5, 131.6, 126.9, 124.4, 123.5, 121.1, 115.8,
111.0, 110.0, 85.7, 56.6, 21.8, 12.3.

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（５９）：ＲＢＦ／ＳＢにて、５４（０．０９ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＤＭＦ（５．０ｍＬ）にて希釈し、ＮａＳＥｔ（０．１２７ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えて温めた（１０５−１１０℃；１６ｈ）。混合物は、その後、２ｖｏｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色油として５９を得た（４６ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ，収率５４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃:
7.68-7.64 (d, 1H0, 7.60-7.57 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H),
7.31-7.26 (t, 1H), 7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.45 (bs, 1H),
2.95-2.90 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
189.9, 166.1, 153.6, 152.0, 149.6, 148.4, 132.1, 127.3, 126.8, 124.4, 123.6,
121.1, 117.1, 115.8, 111.0, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 285.0 → 139.0 m/z; GS1 and
GS2 at 25, DP = 61, CE = 29, CXP = 8, t_R = 4.49 min。

（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン‐３−イル）メタノン（６０）：ＲＢＦ／ＳＢにて、５５（０．０５ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＤＭＦ（３．０ｍＬ）にて希釈し、ＮａＳＥｔ（０．０６６ｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）を加えて温めた（１０５−１１０℃；１６ｈ）。混合物は、その後、２ｖｏｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、褐色油として６０を得た（２１．１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，収率４４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.31-7.26 (t, 1H),
7.21-7.19 (t, 1H), 7.11-7.09 (d, 1H), 6.11 (bs, 1H), 2.95-2.89 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.3, 166.0,
155.3, 153.7, 132.9, 130.7, 130.4, 126.8, 124.4, 123.6, 121.1, 120.3, 116.0,
115.8, 111.1, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 300.9 → 155.0 m/z; GS1 and GS2 at
25, DP = 66, CE = 29, CXP = 8, t_R = 4.59 min。

（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン‐３−イル）メタノン（６１）：ＲＢＦ／ＳＢにて、５６（０．０５ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＤＭＦ（２．５ｍＬ）にて希釈し、ＮａＳＥｔ（０．０５８ｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を加えて温めた（１０５−１１０℃；１６ｈ）。混合物はその後、２ｖｏｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（３：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色油として６１を得た（２３．２ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率５７％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.06-8.05 (d, 1H), 7.76-7.74 (dd, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.31-7.29 (t, 1H),
7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.08 (d, 1H), 6.21 (bs, 1H), 2.94-2.89 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.2, 166.0,
156.3, 153.7, 133.8, 133.2, 131.1, 126.8, 124.5, 123.6, 121.1, 115.9, 115.8,
111.1, 110.5, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 344.9 → 198.8 m/z; GS1 and GS2 at
25, DP = 61, CE = 33, CXP = 12, t_R = 4.59 min.

（２−エチルベンゾフラン‐３−イル）（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）メタノン（６２）：ＲＢＦ／ＳＢにて、５８（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８．０ｍＬ）にて希釈し、ＮａＳＥｔ（０．２０７ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、攪拌した（１６ｈ）。反応物にｓａｔ.ＮＨ_４Ｃｌを加えることでクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し不純生成物を得、更にカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ２５％）による２度目の精製を行い、白色固形物として６２を得た（４０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，２％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.23 (s, 1 H), 7.78-7.75 (d, 1 H), 7.50-7.48 (d, 1 H), 7.42-7.40 (d, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H),
7.23-7.20 (m, 1 H), 7.06-7.04 (d, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 2.94-2.88 (q, 2 H),
1.37-1.33 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 189.1,
166.0, 158.8, 153.6, 140.2, 133.6, 132.0, 126.8, 124.4, 123.6, 121.1, 115.7,
111.0, 85.5, 21.9, 12.3. LC/MS-MS: 393.0 → 246.9 m/z; GS1 and GS2 at 30,
DP = 86, CE = 35, CXP = 16, t_R = 4.56 min。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（６３）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．２００ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、３−メトキシベンゾイルクロリド（０．２５ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた；次に、塩化スズ（ＩＶ）（０．２１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（３ｄ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として６３を得た（０．２４０ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ，６２％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.49-7.47 (d, 1H), 7.43-7.41 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.30-7.26 (t, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H),
7.15-7.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.93-2.88 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 191.7, 166.5, 159.8, 153.7, 140.8, 129.5, 127.0,
124.4, 123.5, 121.9, 121.5, 119.2, 116.1, 113.2, 110.9, 55.5, 21.9, 12.3.
LC/MS-MS: 281.0 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 29, CXP =
6, t_R = 4.96 min。

（３，５−ジメトキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（６４）及び（３，５−ジメトキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−６−イル）メタノン（６５）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ベンゾフラン（０．２００ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、３．５−メトキシベンゾイルクロリド（０．３５７ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた；次に、塩化スズ（ＩＶ）（０．２１ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温め、その後４０℃まで温められた（２４ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し以下を得た；黄色油として６４（３．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率８％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.49-7.47 (d, 2H),
7.29-7.28 (d, 1H), 7.23-7.19 (t, 1H), 6.96-6.95 (d, 2H), 6.69-6.68 (t, 1H),
3.81 (s, 6H), 2.93-2.88 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 191.6, 166.5, 160.8, 153.7, 141.4, 126.9, 124.4, 123.5,
121.5, 116.1, 110.9, 106.7, 105.2, 55.6, 22.0, 12.3. LC/MS-MS: 311.0 → 173.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 29, CXP = 10, t_R = 4.94 min；透明油として６５（７．９ｍｇ，１９％，０．０２５ｍｍｏｌ）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.80 (s, 1H),
7.74-7.72 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.93-6.92 (d, 2H), 6.68-6.66 (t, 1H),
6.46 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.85-2.83 (q, 2H), 1.38-1.36 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 196.1, 164.8, 160.5, 154.0, 140.4, 140.3, 133.4,
132.6, 125.0, 113.1, 107.8, 104.4, 101.5, 55.6, 22.0, 11.7. LC/MS-MS: 311.0 →
165.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 71, CE = 27, CXP = 10, t_R
= 4.96 min。

１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）エタノン（６６）：Ｋ_２ＣＯ_３（６．１７ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を、攪拌棒（ＳＢ）を挿入した、乾燥させた丸底フラスコ（ＲＢＦ；２５０ｍＬ）に加えた。内容部を無水アセトン（１００ｍＬ）で希釈し、５−フルオロ−２ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；３５．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら攪拌した（２−３ｍｉｎ）。次に、クロロアセトン（３．５６ｍＬ；４２．８ｍｍｏｌ）を加えた（２−３ｍｉｎ）。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した（１９ｈ）。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。固形物をアセトン（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（６：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固形物として６６を得た（４．８ｇ；２６．９ｍｍｏｌ；収率７５パーセント）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.53-7.50 (dd, 1H),
7.45 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, 1H), 7.27-7.17 (t, 1H), 2.60 (s, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 188.5, 160.7, 158.3, 154.1, 151.9, 127.8, 116.4,
113.5, 112.6, 108.3, 26.5。

２−エチル−５−フルオロベンゾフラン（６７）：ケトン６６（５．００ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）とＤＥＧ（２９０ｍＬ）をＲＢＦ／ＳＢ（５００ｍＬ）にて混合し、加熱した（１２０−１３０℃）。混合物を攪拌し、ヒドラジン（６．０ｍＬ；５５％水性溶液，１１９ｍｍｏｌ）を滴下した（１５−２０ｍｉｎ）。混合物を更に加熱し（１８０−１９０℃；１０ｍｉｎ）、その後、１２０−１３０℃まで冷却した。次に、ＫＯＨ（４．８８ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）を小分けにし、慎重に加え、加熱した（１２０−１３０℃；６ｈ）。内容物を氷水（１２０−１３０ｍＬ）で希釈し、抽出した（ＤＣＭ；４×１５０ｍＬ）。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、透明油６７を得た（２．８０ｇ；１５．８ｍｍｏｌ；収率５６％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃:
7.35-7.31 (d, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H), 6.96-6.91 (t, 1H), 6.35 (s, 1H),
2.83-2.77 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
162.9, 160.3, 157.9, 129.8, 111.1, 110.6, 105.7, 101.3, 21.9, 11.7。

（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（６８）：ＲＢＦ／ＳＢにて、６７（２．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（３５．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、４−メトキシベンゾイルクロリド（２．７０ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）を加えた；次に塩化スズ（ＩＶ）（１．９６ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ、そしてその後、３：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として６８を得た（１．６０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，収率４４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.84-7.81 (d, 2H),
7.41-7.38 (d, 1H), 7.09-7.06 (d, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.93-2.87
(q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 190.0, 167.1, 163.6, 160.7, 158.3, 149.8, 131.6, 128.2, 116.5, 113.8, 112.0,
111.7, 107.0, 55.5, 21.9, 12.2. LC/MS-MS: 299.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2
at 30, DP = 11, CE = 31, CXP = 8, t_R = 4.69 min。

（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン‐３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（６９）：ＲＢＦ／ＳＢにて、６８（１．００ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＤＭＦ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＳＥｔ（１．４１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加え、温めた（１０５−１１０℃；１６ｈ）。そして反応混合物を１．２ｖｏｌ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物６９を得た（５５０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，収率５８％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.79-7.77 (d, 2H),
7.42-7.38 (dd, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 7.02-6.95 (t, 1H), 6.95-6.92 (d, 2H),
6.57 (bs, 1H), 2.93-2.88 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 190.7, 167.4, 160.6, 158.3, 149.8, 132.0, 131.4, 115.5,
112.1, 111.9, 111.6, 107.2, 107.0, 21.9, 12.2. LC/MS-MS: 285.0 → 121.2 m/z;
GS1 and GS2 at 30, DP = 4, CE = 29, CXP = 6, t_R = 4.31 min.

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン‐３−イル）メタノン（７０）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）により希釈されたＮＢＳ（０．２５０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を混合し、混合物を氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませた化合物６９（２００ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴまで温めた（１７ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を４回Ｈ_２Ｏ，ＮａＣｌ水溶液にて洗い、その後、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、黄色固形物として７０を得た（１７６ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，収率５７％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.97 (s, 2H), 7.43-7.40 (dd, 1H), 7.19-7.11 (d, 1H), 7.04-7.01 (t, 1H), 6.53 (bs, 1H),
2.88-2.84 (q, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
187.4, 167.9, 160.9, 158.5, 153.3, 149.9, 133.3, 127.5, 115.6, 112.5, 112.3,
111.8, 110.1, 107.0, 106.8. LC/MS-MS: 442.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at
30, DP = 21, CE = 35, CXP = 18, t_R = 4.59 min.

１−（７−フルオロベンゾフラン−２−イル）エタノン（７１）：Ｋ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を、攪拌棒（ＳＢ）を挿入した、乾燥させた丸底フラスコ（ＲＢＦ；５０ｍＬ）に加えた。内容部を無水アセトン（２０ｍＬ）で希釈し、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を滴下しながら攪拌した（２−３ｍｉｎ）。次に、クロロアセトン（０．６９ｍＬ；８．５６ｍｍｏｌ）を加えた（２−３ｍｉｎ）。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した（１６ｈ）。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。固形物をアセトン（２×１５ｍＬ）ですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（９：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固形物として７１を得た（０．９１ｇ；５．１１ｍｍｏｌ；収率７２％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.53-7.52 (d, 1H),
7.49-7.47 (d, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 188.6, 153.7, 149.6, 147.1, 143.0, 130.5, 124.4, 188.8,
113.8, 112.3, 26.6。

２−エチル−７−フルオロベンゾフラン（７２）：ケトン７１（０．９０ｇ；５．０５ｍｍｏｌ）とＤＥＧ（２０ｍＬ）をＲＢＦ／ＳＢ（１００ｍＬ）にて混合し、加熱した（１２０−１３０℃）。混合物を攪拌し、ヒドラジン（１．０８ｍＬ；５５％水性溶液，２１．２ｍｍｏｌ）を滴下した（１５−２０ｍｉｎ）。混合物を加熱し（１８０−１９０℃；１０ｍｉｎ）、その後、１２０−１３０℃まで冷却した。次に、ＫＯＨ（０．８５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を小分けにし、慎重に加え、加熱した（１２０−１３０℃；１６ｈ）。内容物を氷水（４０−５０ｍＬ）で希釈し、抽出した（ＤＣＭ；４×１００ｍＬ）。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、透明油として７２を得た（０．４５ｇ；２．７４ｍｍｏｌ；収率５４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃:
7.26-7.23 (d, 1H), 7.17-7.07 (t, 1H), 6.97-6.92 (t, 1H), 6.42 (s, 1H),
2.86-2.80 (q, 2H), 1.37-1.34 (t, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
162.1, 149.0, 146.5, 132.6, 122.9, 115.8, 109.5, 101.5, 21.7, 11.8。

（２−エチル−７−フルオロベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（７３）：ＲＢＦ／ＳＢにて、７２（４５０ｍｇ，２，７４ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（８．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、４−メトキシベンゾイルクロリド（６０７ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加えた；次に塩化スズ（ＩＶ）（０．４４ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ、そしてその後、３：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色７３を得た（２７５ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ，収率３４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.82-7.85 (d, 2H),
7.13-7.17 (d, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 6.95-6.97 (d, 2H),
3.89 (s, 3H), 2.89-2.95 (q, 2H), 1.33-1.37 (t, 3H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 189.9, 166.0, 163.7, 148.9, 146.4, 140.7, 132.3, 131.5,
130.7, 124.0, 116.8, 113.6, 110.5, 55.5, 21.7, 12.3. LC/MS-MS: 299.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 6, CE = 31, CXP = 8, t_R = 4.74 min。

（２−エチル−７−（エチルチオ）ベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（７４）：ＲＢＦ／ＳＢにて、７３（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＤＭＦ（１２ｍＬ）にて希釈し、ＮａＳＥｔ（２８２ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えて温めた（１０５−１１０℃；１６ｈ）。混合物は、その後、２ｖｏｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油７４を得た（５０．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，収率２３％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.78-7.80 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.12-7.15 (t, 1H), 6.91-6.93 (d, 2H), 6.58 (bs, 1H),
3.06-3.12 (q, 2H), 2.90-2.96 (q, 2H), 1.32-1.37 (m, 6H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 191.3, 165.7, 161.0, 152.5, 132.2, 131.2, 127.3,
125.9, 124.0, 119.6, 119.0, 116.5, 115.5, 27.3, 21.8, 14.7, 12.5. LC/MS-MS:
327.0 → 121.0 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 26, CE = 31, CXP = 6, t_R
= 4.55 min。

（１，２−ジメチル−ｌＨ−インドール−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（７５）：ＲＢＦ／ＳＢにて、１，２−ジメチル−ｌＨ−インドール（０．４００ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（８．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、４５−メトキシベンゾイルクロリド（０．５３ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた；次に、塩化スズ（ＩＶ）（０．４２ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温めた（１６ｈ）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、水、ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ〜Ｈｅｘ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡褐色固形物として７5を得た（２１５ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ，収率２８％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.78-7.80 (d, 2H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.33-7.31 (d,
1H), 7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.95-6.93 (d, 2H), 3.89 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
191.7, 162.5, 143.8, 136.5, 133.8, 131.6, 127.1, 121.8, 121.1, 120.9, 113.8,
113.4, 109.1, 55.4, 29.6, 12.4. LC/MS-MS: 280.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2
at 30, DP = 21, CE = 29, CXP = 8, t_R = 4.25 min。

（ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−インドール−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（７６）：ＲＢＦ／ＳＢにて、７２（５０．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＤＭＦ（４．０ｍＬ）にて希釈し、ＮａＳＥｔ（７５ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）を加え、温めた（１０５℃−１１０℃，１６ｈ）。その後、混合物を２ｖｏｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４：１；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として７６を得た（４０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，収率８４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.75-7.73 (d, 2H),
7.37-7.32 (t, 2H), 7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.89-6.87 (d, 2H),
5.57 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
191.8, 158.9, 144.0, 136.5, 133.9, 131.9, 127.1, 121.9, 121.2, 120.9, 115.0,
113.7, 109.1, 29.7, 12.4. LC/MS-MS: 266.0 → 121.1 m/z; GS1 and GS2 at
30, DP = 21, CE = 31, CXP = 6, t_R = 3.96 min.

（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（１，２−ジメチル−１Ｈ-インドール−３−イル）メタノン（７７）：ＲＢＦ／ＳＢにて、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に含ませたＮＢＳ（２６．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．０２ｍＬ）で希釈し、氷浴にて冷却した（１０ｍｉｎ）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした化合物７６（２０．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴまで温めた（１７ｈ）。混合物をＨ_２Ｏ（１ｖｏｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を４回Ｈ_２Ｏにて洗い、その後、ＮａＣｌ水溶液にて洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、白色固形物７７を得た（１７．０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，収率５４％）. ¹H-NMR (400 MHz) DMSO-d₆: 10.7 (bs, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.31-.7.32 (d, 1H), 7.18-7.22 (t, 1H),
7.07-7.11 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz)
DMSO-d₆: 187.9, 154.2, 145.6, 136.8, 135.2, 133.4, 126.8, 122.4,
121.8, 120.1, 112.2, 111.8, 110.7, 30.3, 12.9. LC/MS-MS: 423.9 → 278.8 m/z;
GS1 and GS2 at 30, DP = 21, CE = 37, CXP = 18, t_R = 4.26 min。

３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（７８）：３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（８００ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（１０．０ｍＬ）に溶かし、反応混合物をＲＴにて攪拌し（１６ｈ）、その後、加熱還流した（５ｈ）。次に、低圧にてＳＯＣｌ_２を除去し、トルエンで２回共沸し、混合生産物及び開始材料を得た。未精製化合物をＳＯＣｌ_２（８．０ｍＬ）に溶かし加熱還流した（１６ｈ）。次に、低圧にてＳＯＣｌ_２を除去し、トルエンで２回共沸し、褐色固形物として７８を得た（０．５４０ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，６２％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.07 (s, 2 H), 6.59 (bs, 1H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃: 165.5, 153.7, 131.5
126.4, 121.8.

（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（７９）：ベンゾフラン１１Ａ（２００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を、攪拌棒（ＳＢ）を挿入した、乾燥させた丸底フラスコ（ＲＢＦ；２５０ｍＬ）へ量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、７８（０．４０１ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、その後塩化スズ（ＩＶ）（０．２２ｍＬ）を滴下した。内容物を０℃にて攪拌し（３ｈ）、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（１６ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、Ｈ_２Ｏ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘａｎｅｓ〜Ｈｅｘａｎｅｓ中５％ＥｔＯＡｃ）によって３回精製し、オフホワイト固形物として７９を得た（３０．０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，７％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 8.31 (s,1 H), 7.88 (s, 2H), 7.53-7.51 (d, 1 H), 7.42-7.40 (d, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 2.98-2.92
(q, 2 H), 1.40-1.36 (t, 3 H). LC/MS-MS: 339.1 → 146.2 m/z; GS1 and GS2
at 30, DP = 71, CE = 35, CXP = 8, t_R = 4.64 min。

４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（８０）：３，５−ジメチル−４−メトキシ安息香酸（０．５００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＲＴにて攪拌し（１６ｈ）、その後、加熱還流した（１５ｈ）。次に、低圧にてＳＯＣｌ_２を除去し、ベンゼンで２回共沸し、白色固形物として８０を得た（０．５３０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，９６％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.80 (s, 2 H), 3.79
(s, 3 H), 2.34 (s, 6 H)。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）メタノン（８１）：ＳＢを挿入した、乾燥させたＲＢＦ（２５ｍＬ）へとベンゾフラン１１Ａ（３００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を量り分けした。原料をＣＳ_２（６．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、８０（０．５３０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、更に、塩化スズ（ＩＶ）（０．３３ｍＬ）を滴下した。内容物を０℃にて攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（１６ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、Ｈ_２Ｏ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘａｎｅｓ〜Ｈｅｘａｎｅｓ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、透明油として８１を得た（２４８ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ，３９％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.53 (s, 2 H),
7.49-7.45 (t, 2 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.22-7.19 (t, 1 H), 3.80 (s, 3 H),
2.91-2.85 (q, 2 H), 2.32 (s, 6 H), 1.35-1.31 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 191.3, 165.6, 161.0, 153.6, 134.8, 131.1, 130.2, 127.2,
124.2, 123.4, 121.3, 116.2, 110.9, 59.7, 21.8, 16.1, 12.3。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メタノン（８２）：ＳＢを挿入されたＲＢＦ（３５ｍＬ）にて、８１（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＳＥｔ（０．２１８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、攪拌した（１６ｈ）。反応物にｓａｔ.ＮＨ_４Ｃｌを加えクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅｓ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、淡黄色油として８２を得た（３０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１６％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.55 (s, 2 H), 7.49-7.46 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.22-7.18 (t, 1 H), 5.77 (s, 1 H),
2.91-2.86 (q, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.35-1.32 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 191.2, 165.1, 157.0, 153.6, 131.2, 130.6, 127.3, 124.2,
123.3, 123.2, 121.3, 116.3, 110.9, 21.8, 15.9, 12.3. LC/MS-MS: 294.8 → 173.2 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 16, CE = 29, CXP = 18, t_R = 4.49 min。

３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（８３）：３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０．５００ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（７．０ｍＬ）に溶かし、加熱還流した（１８ｈ）。次に、内容物をＲＴにて攪拌し（１６ｈ）、その後に８０℃まで加熱した（４ｈ）。そして、低圧にてＳＯＣｌ_２を除去し、トルエンで２回共沸し、白色固形物として８３を得た（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，９３％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.99 (s, 2 H), 5.97
(s, 1 H), 1.47 (s, 18 H)。

（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（８４）：ベンゾフラン１１Ａ（２００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を、攪拌棒（ＳＢ）を挿入した、乾燥させたＲＢＦ（２５ｍＬ）へ量り分けした。原料をＣＳ_２（４．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、８３（０．４７８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、その後塩化スズ（ＩＶ）（０．２２ｍＬ）を滴下した。内容物を０℃にて攪拌し（３ｈ）、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（１６ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、Ｈ_２Ｏ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（９０％Ｈｅｘ及び１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油８４を得た（２５０ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ，４８％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.77 (s, 2 H),
7.49-7.43 (dd, 2 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.21-7.17 (t, 1 H), 5.74 (s, 1 H),
2.96-2.91 (q, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.37-1.33 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 191.1, 165.4, 158.4, 153.6, 135.7, 130.4, 127.4, 127.2,
124.1, 123.1, 121.5, 116.3, 110.9, 34.4, 30.2, 21.8, 12.4. LC/MS-MS:
379.2 → 1731 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 46, CE = 39, CXP = 10, t_R
= 5.65 min.

（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）メタノン（８５）：ＳＢが挿入されたＲＢＦ（２５ｍＬ）にて、７（０．１００ｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）にて希釈し、炭酸カリウム（３７．０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ)を加えた。反応オン号物を攪拌し（１０ｍｉｎ）、ヨードメタン（１６．０μＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）を加え４０℃にて攪拌した（１．６ｈ）。反応物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；６：１）によって精製し、８５を得た（２２．０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，２２％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.99 (s, 2 H),
7.51-7.49 (d, 1 H), 7.43-7.41 (d, 1 H), 7.33-7.30 (t, 1 H), 7.26-7.25 (m, 1 H),
3.98 (s, 3 H), 2.93-2.88 (q, 2 H), 1.38-1.34 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100
MHz) CDCl₃: 188.0, 166.9, 157.7, 153.7, 137.2, 133.6, 126.4, 124.7,
123.9, 121.0, 118.5, 115.3, 111.1, 60.8, 22.0, 12.2. LC/MS-MS: 439.0 → 292.7 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 91, CE = 35, CXP = 18, t_R = 5.68 min。

（２−ブチルベンゾフラン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（８６）：２−ブチルベンゾフラン（４００ｍｇ，０．４０５ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を、ＳＢを挿入した、乾燥させたＲＢＦ（２５ｍＬ）へと量り分けした。原料をＣＳ_２（６．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。混合物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、４−メトキシベンゾイルクロリド（０．４０４ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、更に、塩化スズ（ＩＶ）（０．３７０ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を０℃にて攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（１６ｈ）。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ）、Ｈ_２Ｏ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘａｎｅｓ〜Ｈｅｘａｎｅｓ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、透明油として８６を得た（０．４５５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，６４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.87-7.85 (d, 2 H), 7.49-7.47 (d, 1 H), 7.38-7.36 (d, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.97-6.95 (d, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.95-2.91 (t, 2 H) 1.79-1.75 (m, 2 H),
1.40-1.34 (m, 2 H), 0.92-0.88 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
190.5, 164.6, 163.4, 153.6, 131.9, 131.7, 127.2, 124.1, 123.3, 121.2, 116.8,
113.7, 111.9, 55.5, 30.2, 27.8, 22.4, 13.7。

（２−ブチルベンゾフラン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（８７）：ＳＢを挿入されたＲＢＦ（１００ｍＬ）にて、８６（４００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＳＥｔ（０．４２６ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、攪拌した（１６ｈ）。反応物にｓａｔ.ＮＨ_４Ｃｌを加えクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅｓ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、淡黄色油として８７を得た（０．２１０ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ，５５％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.81-7.78 (d, 2 H), 7.48-7.46 (d, 1 H), 7.37-7.36 (d, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H),
6.94-6.90 (d, 2 H), 6.56 (bs, 1 H), 2.93-2.89 (t, 2 H) 1.79-1.71 (m, 2 H),
1.38-1.32 (m, 2 H), 0.90-0.86 (t, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz) CDCl₃:
191.2, 165.0, 160.4, 153.6, 132.1, 131.6, 127.1, 124.2, 123.4, 121.2, 116.7,
115.4, 111.0, 30.1, 27.9, 22.3, 13.7. LC/MS-MS: 295.0 → 121.2 m/z; GS1
and GS2 at 30, DP = 56, CE = 31, CXP = 6, t_R = 4.51 min。

（２−ブチルベンゾフラン−３−イル）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（８８）：ＳＢを挿入されたＲＢＦ（１５ｍＬ）にて、ＤＣＭ（２．０ｍＬ)に含まれているＮＢＳ（４８．０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を、−１０℃（氷塩水冷却槽）１０ｍｉｎにて、ＤＭＦ（４０μＬ）で処理した。そしてＤＣＭ（２．０ｍＬ）に８７（０．０４０ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を含ませた溶液を添加した。反応混合物をＲＴまで温め、攪拌した（１７ｈ）。Ｈ_２Ｏで反応物をクエンチし、有機相を水で洗い（４×０．５ｍＬ）、次いで、塩水にて洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）にて２回精製し、淡黄色油として８８を得た（２７．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，４４％）. ¹H-NMR (400 MHz) CDCl₃: 7.98 (s, 2 H), 7.50-7.48
(d, 1 H), 7.40-7.38 (d, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 6.36 (bs,
1 H), 2.91-2.87 (t, 2 H) 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.42-1.33 (m, 2 H), 0.94-0.88 (t,
3 H); ¹³C-NMR (100 MH z) CDCl₃: 187.0, 165.0, 152.9,
152.3, 132.9, 132.7, 125.8, 123.8, 123.0, 120.2, 115.1, 110.4, 109.2, 29.3,
27.3, 21.7, 12.9. LC/MS-MS: 452.9 → 278.9 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP =
101, CE = 37, CXP = 16, t_R = 7.82 min。

（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（２，３，４，５，６−ペンタジュウテリオフェニル）メタノン（８９）：ベンゾフラン１１Ａ（０．３８６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を、ＳＢを挿入した、乾燥させたＲＢＦ（２５ｍＬ）へと量り分けした。原料をＣＳ_２（８．０ｍＬ）にて希釈し、キャップをし、Ｎ_２バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した（３０ｍｉｎ）。次に、ベンゾイルクロリド（０．３９９ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた；次に、塩化スズ（ＩＶ）（０．４０ｍＬ）を滴下した。内容物を０℃にて攪拌し（３ｈ）、その後、ＲＴまでゆっくりと温め攪拌した（３ｄ）。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をＨＣｌ（０．５Ｎ，３．０ｍＬ）、水、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製し、放置することで固化する黄色油として、８９を得た（２７０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，４０％）. ¹H-NMR
(400 MHz) CDCl₃: 7.50-7.48 (d, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.29-7.26 (m,
1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 2.94-2.88 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); ¹³C-NMR
(100 MHz) CDCl₃: 192.0, 166.5, 153.7, 139.3, 132.2 (t, CD), 128.7
(t, 2CD), 128.0 (t, 2CD), 127.0, 124.4, 123.5, 121.4, 116.1, 111.0, 21.9, 12.3.
LC/MS-MS: 256.2 → 109.9 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 36, CE = 27, CXP = 6, t_R =
4.78 min。

パート１：化合物の合成
図４を要約すると、化学合成には２−ヒドロキシ‐ベンズアルデヒド９Ａ‐９Ｄを用いた。ベンズアルデヒドとクロロアセトンとを塩基性条件下でカップリングさせ、２−（２−オキソプロポキシ）ベンズアルデヒドを得、続いて塩基性触媒分子内アルドール縮合により、対応する１−ベンゾフラン−２−イル）エタノン１０Ａ−Ｄを得た。

このようにして形成された二環式構造を、それぞれＡ−リングとＢ−リングという（図４）。ケトン類を還元し、２−エチルベンゾフラン１１Ａ−Ｄを得た。化合物１１Ａを酸性条件にてｐ−アニソイルクロリド（４−メトキシフェニルクロリド）と反応させ、（２−エチルベンゾフランー３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン１２を得た（図５）。ここで、付加的なリングとしてＣ−リングを追加することを言及する。Ｃ−リングのｐ−メトキシ基を塩基性条件下（ＮａＳＥｔ／ＤＭＦ）で脱メチル化し、フェノール１３を得、その後ジブロム化してベンズブロマロン７を得た。

類似反応ではあるが、Ｂ−リングの上でのメトキシ基の電子供与により、位置異性体を生成した（すなわち１１Ｂ−１１Ｄ；図５）。５−メトキシ類似体１１Ｂは、１４〜１６の３個の生成物を供し（それぞれ、−３、−４及び−７置換類似体）、一方、６−メトキシ１１Ｃは、１７及び１８の２個の生成物を供し（それぞれ、−３及び−４置換類似体）、そして７−メトキシ１１Ｄは、１９及び２０の２つの生成物を供した（それぞれ、−３及び−４置換類似体）。化合物１４〜２０は、ｉ) DMF中NaSEtによる塩基性、又は、ｉｉ)ＤＣＭ中ＡｌＣｌ_３とＨＳＥｔを用いた酸性、のいずれかを用い、それらの対応するモノ−又はジ−フェノール性類似体に変換された（２１-３８；図６）。

図７を要約すると、Ｃ−リングジブロモ−フェノール性化合物を有する７の類似体と、引き続く、対応するジフェノール性化合物に対する第２のメトキシ基の脱保護体（ＡｌＣｌ_３／ＨＳＥｔ）と、を調製した。５−メトキシ基に関し、化合物２１を３９にハロゲン化し、ジフェノール４０に変換した。２つの他の５−メトキシ異性体、（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−４−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン２４と（２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−７−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン２７を、ジ‐ブロモとジフェノール性類似体（４１〜４２と４３〜４４）にそれぞれ変換した。

化合物３０を４５にジブロム化し、脱保護して、８と、７の主要な代謝物の信頼すべきサンプルを得た。３モル当量のＮＢＳを用い、化合物３０から化合物４６を得た。もう一つのトリブロム化された化合物は４７であった。Ｂ−リングのブロム化類似体の例は、５−ヒドロキシ２２と６−ヒドロキシ３１のハロゲン化による、それぞれ４８及び４９の提供を含む。他方、７−ヒドロキシ類似体３７からはモノ−ブロム化された５０を産した。

図８を要約すると、強力な尿酸トランスポーターインヒビターにする目的で、付加的な化合物を調製し、更に様々な構造的要求の重要性を示すこととする。前もって、化合物１２と１３を調製して使用し、ベンズブロマロン７を製造した。化合物１３はフェノールの重要性を示しており、水素結合相互作用が重要である可能性があることを示唆している。それ故に、ＯＨがｐ位にない類似体５１、及びｐ−フルオロ５２とｐ−シアノ５３を調製した。モノ‐ハロ類似物はジ‐ハロ類似物と比較して、モノ‐フルオロ、モノ‐クロロ、モノ‐ブロモ及びモノ‐イオド類似物５４〜５６、５８〜６２によって重要な誘発する効果を突き止めた。誘起効果の重要性及びモノ−対ジ−ハロ類似体を、モノ−フルオロ、モノ−クロロ、モノ−ブロモ及びモノ−ヨード類似体５４〜５６、５８〜６２を調製することで探査した。オルト‐メトキシ類似体６３と２個のジメトキシ類似体６４及び６５もまた調製した。５−フルオロ−と７−フルオロ前駆物質の６６〜６７及び７１〜７２は、それぞれ類似体６８〜７０及び７３〜７４を生成するために用いた。例として、ベンゾフラン中の酸素原子を窒素原子７５〜７７で置換したもの（すなわちインドール関連のシリーズ）もまた調製した。化合物７９、７のジクロロ類似体を調製した。更にフェノールの機能の重要性を探査するために、ジメチル８１と８２とdi-tert-ブチルの類似体８４を調製した。化合物８５、７のメトキシ類似物の化合物８５を調製し、フェノールの機能の重要性を更に比較した。少しのブチルの類似体、８６〜８８を調製し、アルキル鎖（すなわちエチル対ブチル）の重要性を示した。最後に、重水素化された類似体８９を調製し、生体内サンプル分析のための国内の基準（ＩＳ）として使用した。

hURATlが発現した卵母細胞を介しての機能分析
ピルビン酸ナトリウム、Clostridium histolyticumからのコラゲナーゼ・タイプＩと、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と、をSigma−Aldrich Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)から得た。[¹⁴C]尿酸 (55 mCi/mmol) をMoravek (Brea, CA)から購入した。ゲンタマイシン硫酸塩と溶液調製のための他の化学製品をWako Pure Chemical Industries, Ltd. (Osaka, Japan)から購入した。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）をDojindo Laboratories (Kumamoto, Japan)から購入した。

cRNA合成と卵母細胞注射
hURATv1(pCMV6-XL5)プラスミドをXbaIで線状化し、hURAT2 (pCMV-SPORT6) プラスミドをXhoIで線状化した。そのcRNAsをin vitroでT7 RNAポリメラーゼ(hURATv1用)又はSP6 RNAポリメラーゼ(hURAT2用)にて、mMessage mMachine（登録商標）を用いて合成した。高い収率がtranscription kit(Ambion, Austin, TX, USA)を選択（cap）することに繋がった。3’末端でのcRNAのポリアデニル化を、poly(A) tailing kit (Ambion, Austin, TX, USA)を用いて実施した。メスのアフリカツメガエル（95-120 g)をSato Zoushoku (Chiba, Japan)から購入し、水道水中で育てた(19 ± 3度)。Xenopus laevisから単離した卵母細胞(1.23 ± 0.10 mg/oocyte)を、Ca^２＋フリーの溶液 (96.0 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.0 mM MgCl₂.6H₂O及び5.0 mM HEPES, pH
7.5)中での1.0 mg/ml コラゲナーゼで、25±2℃で2.0時間、濾胞除去した。濾胞除去したXenopus oocytes (stage IV 及びV)をcapped cRNA 25 ngでインジェクションし、18 ℃で２〜３日、ゲンタマイシン（50μg/ml）と2.5mMのピルビン酸ナトリウムを含有するND96溶液中で温置した。

抑制研究
cRNAを注射された卵母細胞（２−３日）の温置の後、ＮＤ９６の溶液で室温にて、取り込み実験を実施した。試験化合物の有無にかかわらず放射性同位元素で識別された［^１４Ｃ］尿酸（hURATlに対して１０μΜ、hURATvlに対して１５μΜ及びhURAT2に対して３０μΜ）を含有する取り込み溶液と最初の浴溶液とを置換することから、取り込み実験を開始した。６０分のインキュベーションの後、氷のように冷たい取り込み溶液で卵母細胞を洗浄することによって、取り込みは終了した（５回＠それぞれ１．０ｍｌ）。卵母細胞を５％（ｗ／ｖ）のＳＤＳで可溶化し、放射能容量を液体シンチレーションカウンターを使うことで決定した（Aloka 3100; Aloka Co., Ltd. Tokyo, Japan）。hURATl、hURATvl又はhURAT2を発現した卵母細胞から、注射を受けていない（コントロール）卵母細胞による尿酸取り込みが差し引かれた。データを％抑制として示し報告する。ＩＣ_５０データを、様々な化合物濃度にて実行した。

パート２：抑制剤研究
我々は、ゼノプス卵母細胞発現システムという、非常に有用な単細胞インビトロツールを用い、薬分子及び特定の輸送タンパクに対するその相互作用を探知した（Pombrio et al, 2001; Jutabha et al, 2010; Ohtsu et al, 2007）。我々は、機能的なhURATl、hURAT2又はhURATvlを卵母細胞にうまく取り込んだ。表1に整理されているように、我々は、hURATを発現している卵母細胞を通して、５、７、８と１２−５０をテストした。我々は、^１４Ｃ−尿酸（１０．０μΜ）と試験化合物（５０μΜ）が細胞外液に置かれている一般的な検査を実施した。６０分後、卵母細胞の内側の放射能が分析された。プロベネシド５を除き、５０μΜの試験化合物を用いた最初の検査が６０％以上抑制をもたらしたとき、我々は、当該試験化合物の濃度を変えて（すなわち５、１０、５０、１００、５００ｎＭと５、１０、５０μΜ）、更なる実験を行った。ＩＣ_５０値、対照卵母細胞実験と比較して５０％hURATlを発現している卵母細胞における^１４Ｃ−尿酸取り込みを減少させる化合物の濃度、を提示するためにデータを用いた。ＩＣ^５０値は、Ｓ字状用量応答（勾配変化のある法面）関係を使って導いた。

我々は、ベンズブロマロン関連化合物の構造−活性相関を徹底調査した。表１のデータは、７には非常に有力なhURATl抑制剤としての可能性があることを示している。６−ヒドロキシ-代謝物質８は、７より弱い抑制剤であった；それぞれIC₅₀ 138nM対26nM。200nMと35nM（５．７倍の違い）が報告されたMDCK-hURATlデータに、これらのデータはそれぞれ相当する（ＥｎｄｏｕとＯｌｋａｗａ、２００９）。Ｃ−Ｒｉｎｇに１個のメトキシ基を有する化合物１２と５０μΜのジメトキシの類似体（１４−２０、図５）は、^１４Ｃ−尿酸輸送抑制が弱いかあるいは存在しなかった。２個のジメトキシ化合物（１４と１９）は、弱い抑制を示し、両方とも、ベンゾフラン位置３にに結合したＣ−Ｒｉｎｇを含む。１２をベンザロン１３（図５）と比較して、Ｃ−Ｒｉｎｇにおけるフェノール性−ＯＨの重要性は、ＩＣ_５０が５０μΜ超から２.8μΜに変わることから、明白である。７を与える１３のハロゲン化は、非常に強い活性で、低いナノ・モルhURATl抑制剤であるという結果となる（すなわちＩＣ_５０＜５０ｎＭ）。

代謝物質８を１７から調製した；３０のＣ−リング脱保護（図６）とそれに続く４５のハロゲン化（図７）及び脱保護。Ｂ−Ｒｉｎｇフェノール３１に対して化合物３０は、より有力なＣ−Ｒｉｎｇフェノール抑制剤傾向を例示した（３．９μΜに対して５０μΜ超）。３０と３２の比較（３．９μΜ対１．１μΜのＩＣ_５０）は、Ｂ−Ｒｉｎｇ上のメトキシがそのジフェノールの類似体より弱い（ＩＣ_５０値超）ということを例示した。１８のような６−メトキシ位置異性体は、ジメトキシ化された類似体３３、３４及び３５と比較して、抑制傾向を示した：（１８、ジMeO＜３４、C-Ring-OMe ＜35、ジOH＜33、B-リング-OMe）。５−メトキシ・シリーズ（図６、表１）は、１４の開裂の結果、２１、２２と２３を生じ、一方、１６は２７、２８及び２９を生じた。３−イル・シリーズも、Ｃリング・フェノールの（ＩＣ_５０２２＞＞２１=２３）抑制体活性を例示する。

化合物１５を脱保護させると２４、２５及び２６が生じる一方、２０は３７及び３８を生じ、１９の開裂は３６を与えた（図６）。２７−２９（表１）の比較も、C-Ringフェノールの重要性、そして、ジフェノールが抑制体活性に有害である場合があるか、有害でない場合があることを示す。化合物３９−５０（図７と表１）はすべて、１つ（５０）、２つ（４０−４５、４８及び４９）又は３つ（４６と４７）の臭素原子のいずれかによって、臭素化された類似体であった。B-Ring上にメトキシを有する化合物とC-Ring上にジブロモ・フェノール官能基を有する化合物は、B-Ring（４１と４３）がC-Ringと接続している場合に、A-Ring（３９と４５）に結合している場合に対してより強力な抑制剤であった。３９及び４５（C-リングがA-Ring類似体に結合）がそれぞれ４０及び８にデメトキシ化されたとき、一般的な減少した抑制剤力傾向（すなわち、増大したＩＣ₅₀）が存在した。反対に、４１及び４３（C-リングがB-Ring類似体に結合）がそれぞれ４２及び４４にメトキシ化されたとき、より強力な抑制剤（すなわちより低いＩＣ₅₀）が生産された。したがって、膨大な量のデータが、C-Ringジブロモ・フェノールの重要性を支持する；４３対４４（１．４４μΜ対２８７ｎＭ）が、B-Ring-OHが抑制体活性を高めた例示である。

図８に示され、表２及び表３のインビトロデータによって総括されたように、更なる化合物を調製した上、強力な抑制剤の構造の条件を例示する。表２のデータは、電子的且つ立体障害効果（すなわち、フェノールに対するアルファとしての、−Ｆ対−Ｃｌ対−Ｂｒ）を例示し、表３のデータは、我々のインビトロ試験方法が好適な化合物（すなわち、記載された試験方法を用いて、hURAT1、hURAT2及びhURATvlに対して、合わせた抑制率が１６０％以上の化合物が好適な化合物である）を得る手段を如何にして生成するかを論証している。しかし、これらの例が、単に説明のためにだけに含まれるものであって、発明の範囲を限定しないことが理解される；たとえば、化合物８５は合わせた抑制率が１６０％以上を達成しないが、メトキシ官能基がＣＹＰ’ｓを介して代謝され、有効な化合物７が得られるという、有益なプロドラッグとなる場合がある。

インビトロ試験方法論に加えて、雄のＳＤラットへの投与を通じて化合物が経口的な生体利用可能ということを示す下記のインビボ実施例により、更に発明が例証される。生体内部分は、ＡＡＡＬＡＣ公認施設の東テネシー州大学−クイレン医科大学−で行われた。全ての手順はアニマルケアＥＴＳＵ委員会によって調査され承認された。オスのＳＤラットをＨａｒｌａｎ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｄｑｕａｒｔｅｒｓ（インディアナポリス、インディアナ、ＵＳＡ）から購入した。動物は、２２．２±１．１℃、湿度５５±１５％、１２時間の明暗サイクルにて３グループで室内飼育した。明サイクルの開始後２．０−３．０時間後に、投与を行った。全ての動物は、水の摂取が自由であり、投与より前の１４−１６時間はケージにて断食され、投与後４時間で食物が再び与えられた。

製剤を準備するために、化合物を定量し、ＣＭＣを加え、混合した。混合中に形成され得るかたまりや凝集を除去することの一助として、原料を移し、３５−メッシュのふるいに通した。更に混合した後に、産物の混合体は〜２０重量％に相当する化合物を含有していた。じょうごを使用し、製剤をhard shell Torpac Lock ring gel (size 9) capsules (Torpac, USA)へと充填した。ラットに対し、Torpac capsule syringe (Torpac, USA)を用いて経口投与し、その後直ぐに水ボーラス（５００μＬ）投与を行った。尾静脈採血（即ち、２−３ｍｍ、先端部の切除）により、ＥＤＴＡ二カリウム塩を含む小型毛細血管用チューブ（SAFE-T-FILL（登録商標）; RAM Scientific Inc., Yonkers, NY, USA）を用いて、血液サンプル（１２５μｌ）を採血した。容器を満たした後直ぐに、個々のサンプルチューブを混合し、ドライアイスにて保管し、サンプルの準備及びその後のＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析まで、凍らせたまま保存した（−８０±１０℃）。Ｋ２ＥＤＴＡ（Ｌｏｔ＃１６３４５８）に集められたコントロールのラット血液は、Bioreclamation LLC (Westbury, NY)にて購入した。コントロールの血液を、標準曲線を用意するために用い、インビボ血液濃度データの決定に用いた。化合物８９を生体内標準（ＩＳ）として用いた。化合物（５０μＬ）と血液（９５０μＬ）の様々な溶液の追加と完全な混合を用いて標準曲線（ＳＣ）を用意した。ＳＣは直ぐに冷凍した（−８０±１０℃）。ＳＣは、下記のインビボサンプルと類似した方法で抽出され処置された：ＩＳを含む抽出溶液を、（アセトニトリル：メタノール １：１）と水が４：１（ｖ／ｖ）で配合された１００ｍＬ容積のフラスコにて新たに調合した。個々のセットにおいて、ＰＫサンプルチューブを保冷庫（−８０±１０℃）から移し、氷上にて解凍した（３０分）。チューブはボルテックス（３−５ｓ）され、その後、抽出溶液（２５０μＬ）を加え、ボルテックス攪拌（５ｓ）を行い、５分間ＲＴにて放置し、２度目のボルテックス攪拌（５ｓ）を行い、更にその後、Eppendorf minispin centrifuge (Hamburg, Germany)により、１００００ｒｐｍにて遠心分離された（５分間）。上澄みを９６ウェルプレートの個々のプレートに移動した。９６ウェルプレートをLEAP auto-sampler cool-stack（６．０±０．１℃）に置き、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して分析した。Shimadzu HPLC (Shimadzu Scientific Instruments, Inc.; Columbia, MD) 及びLeap auto-sampler
(LEAP Technologies; Carrboro, NC)を装着したApplied Biosystems Sciex 4000（登録商標） (Applied Biosystems; Foster City, CA)を使用した。液体クロマトグラフィーは、Agilent Technologies, Zorbax extended-C18で５×４．６ｍｍ、５ミクロンカラム、４０℃、流量０．４ｍＬ／ｍｉｎを用いた。移動相は、Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水中の０．１％ギ酸、及び、B：５０：５０のＡＣＮ：ＭｅＯＨから成る。個々の化合物に対して前もって与えられた条件を用いて、正イオンモードのエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ＋）によりモニターした。インビボのデータを図９−１４に整理したが、可溶化剤の存在なしでさえ、これらの化合物が生体利用可能であり、尿酸排せつ作用に開発された新種の化合物の開発に対する経口投与の概念実証を例示していることを示している。

図１は、核酸異化の様子を示した図である。 図２は、所定物質の化学構造を示した図である。 図３は、尿細管細胞中のトランスポーターの機能を示した図である。 図４は、２−エチルベンゾフランの合成を示した図である。 図５は、ベンズブロマロン メトキシー（２−エチルベンゾフランーイル（４−メトキシフェニル）メタノンの合成を示した図である。 図６は、モノー及びジーフェノール性化合物の構造を示した図である。 図７は、モノー、ジー及びトリー臭素化化合物の構造（３９−５０）を示した図である。 図８は、プローブＳＡＲへの付加化合物の構造を示した図である。 図９は、ベンズプロマロン７及び代謝産物８のラット血液濃度データを示した図である。 図１０は、６−ヒドロキシ−ベンスブロマロン８のラット血液濃度データを示した図である。 図１１は、６−メトキシ−ベンスブロマロン４５及び代謝産物８のラット血液濃度データを示した図である。 図１２は、５−メトキシ−ベンスブロマロン３９及び代謝産物４０のラット血液濃度データを示した図である。 図１３は、５−ヒドロキシ−ベンスブロマロン４０のラット血液濃度データを示した図である。 図１４は、５−フルオロ−ベンスブロマロン７０のラット血液濃度データを示した図である。 図１５（表１）は、ｈＵＲＡＴ１のインビトロデータを示したものである。 図１６（表２）は、インヒビターの抑制効果とＩＣ_５０とを示したものである。 図１７（表３）は、インヒビターの抑制効果（ＵＲＡＴ１、ＵＲＡＴ２、ＵＲＡＴｖ１）を示したものである。

Claims (5)

1. 一般式III：
   

   

   ｛式中、Ａ〜Ｉは、炭素であり;Ｘ＝Ｏであり；Ｒ _２ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルであり；Ｒ _３〜１１は、相互に独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、置換されたＣ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルアミノ、−Ｏ−Ｒ_１２、Ｓ−Ｒ_１２、−ＳＯ_２−Ｒ_１２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１２及び−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり（但し、Ｒ _４ 又はＲ _５ は、フッ素である）、ここで、Ｒ_１２は、フェニル、ナフチル、又は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヒドロキシヘテロアリール（該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものである）から選択される｝で表される化合物又は薬学的に許容される塩。
2. 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容される塩が、０．０１質量％〜５．０質量％の量で存在する、尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物。
3. 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容される塩が、５．０質量％〜９５質量％の量で存在する、尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物。
4. 請求項１の少なくとも１の化合物又は薬学的に許容される塩を含む尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物と、
   ヒト又は哺乳類への、請求項１の少なくとも１の化合物又は薬学的に許容される塩を含む尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物を投与するための使用説明書と
   を含むキット。
5. 容器であって、該容器の内容は請求項１の少なくとも１の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、該容器は、選択された期間において、選択された細胞、組織、器官と相互作用する方法で、ヒト又は哺乳類への、請求項１の少なくとも１の化合物又は薬学的に許容される塩を含む尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物を投与するための使用説明書を含むか、当該使用説明書によってラベルされているか、又は、当該使用説明書が添付されている容器。
   

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