DK175824B1 - Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............ - Google Patents

Description

DK 175824 B1 ! 1

Opfindelsen angår forbindelser, der er eller er analoger til styrylpyrazoler og styrylisoxazoler, farmaceutiske præparater til anvendelse som inhibitor for 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase, solbeskyttende præ-5 parat til anvendelse som solbeskyttende middel, sådanne præparater med yderligere indhold af andre aktive midler, anvendelse af forbindelserne alene eller i kombination med andre aktive midler til fremstilling af farmaceutiske præparater og endelig fremgangsmåder til frem-10 stilling af de omhandlede forbindelser.

Styrylisoxazolderivater med cardiovaskulær aktivitet er kendt. F.eks. beskriver EP-A-34 754 og EP-A-5 192 og DE-ansøgning nr. 2943-405 med Derwent Abstract nr. 66318 D/37, 84501 B/47 og 34567 D/20, en forbindelse 15 med den almene formel λ 20

O

B

Imidlertid afviger forbindelserne ifølge opfindelsen fra sådanne referencer ved en fuldstændig anderledes side-25 kæde i forhold til, hvad der er vist bundet til phenyl-gruppen i 2-stillingen gennem en ethergruppe i alle referencer. Derudover beskriver EP-A-5 186, Derwent Abstract nr. 844908/47 som mellemprodukt en isoxazol med formlen DK 175824 B1 2 li—if4ll5yl QC^

OH

5 for hvilken ingen farmaceutisk anvendelse ses beskrevet.

Pyrazolderivater med biologisk, især antiinflam-matorisk, aktivitet findes i belgisk patentskrift nr.

819.890 og 844.972, Derwent Abstract nr. 20948W/13 og 10 09405Y/06. Et lignende derivat beskrives i DE-patent-skrift nr. 2920941, Derwent Abstract nr. 86535C/49. Imidlertid kræver alle disse beskrevne pyrazolderivater substituenter på nabostillede carbonatomer på pyrazol-ringen.

15 Specielt undtaget fra forbindelserne ifølge op findelsen er forbindelserne ifølge FR-patentskrift 2104932, Derwent Abstract nr. 46150T-B, der er nyttige som hypocholesterolemica, antiinflammatoriske midler, analgetica, sedativer, antipyretica og i visse tilfælde 20 diuretica. Forbindelserne ifølge det franske patent beskrives med den almene formel 0H/CH2C02e ^νΐ^γ-furyl

25 M £3 T

B (B/halogen/alkyl/alkoxy/NOj)q_3 lavere alkyl, aryl, aralkyl, eller nitroaryl i 30 Af mindre interesse er det, at man kender adskil lige imidazoler med varierende farmaceutisk virkning.

F.eks. beskriver US-patentskrift 3 812 111 og GB-patent-skrift 1,046,248 forbindelser med den almene formel * DK 175824 B1 i 3 5 B or Cl phenyl, isopropyl, eller hydroxyetbyl og 1 10 T^CH“CB^«C- hvori - repræsenterer forskellige substituenter. Imidlertid afviger disse imidazoler fra forbindelser ifølge 15 opfindelsen, idet forbindelserne har et andet ringsystem, der afviger fra pyrazolerne.

De nye forbindelser ifølge opfindelsen tilvejebringer aktivitet til anvendelse ved behandling af sygdomme, hvori 5-lipoxygenase enzymaktivitet bidrager til 20 den sygelige tilstand. F.eks. er anvendelsen af de nye forbindelser ifølge opfindelsen, præparater og frem-gangsmåder forderesindgivelsetilallergi,astma,arthritis, hudsygdomme, såsom psoriasis eller acne, inflammation, f.eks. inflammatoriske tarmsygdomme eller smerter, og de-25 rudover også cardiovaskulære sygdomme inkluderende in-farkt angina, arrhythmier, hjerteslag, migræne, athero-sclerose, sår og andre sygelige tilstande, der især kan forbedres ved cytoprotektiv aktivitet. En yderligere egenskab ved de nye forbindelser ifølge opfindelsen er 30 deres anvendelighed f.eks. til beskyttelse mod sollys, idet de absorberer UV-lys.

Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser, der er ejendommelige ved den almene formel I

DK 175824 B1 4 - ^ og farmaceutisk acceptable salte deraf; hvori (1) ---- betegner en enkelt- eller en dobbeltbinding; (2) R, Rj og R2, der kan være ens eller forskellige, ud-10 vælges blandt hydrogen, Ci-C4 al kyl, hydroxy, 0R3, hvori R3 betegner Ci-C4 alkyl, CfOjOR*, hvor R4 betegner hydrogen eller Cj.-C4 alkyl, 0C(0)R3, hvori R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, C(0)R3, hvori R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, NR6R7, hvori R6 og R7, der kan væ-re ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Ci-C4 alkyl, NHC(0)R3, hvor R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, NHCHO, NHS02R3i hvori R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, NHCONHRj, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, hydroxymethyl, halogen, trifluor-20 methyl, SRt, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, eller nitro; {3) Q betegner CH=CH eller CH=C-C02R*, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret; (4) X og Y betegner 25 (i) -N-; (ii) NR5, hvori Rs betegner hydrogen, Ci-C4 alkyl, -C (Ri') CO2R2', hvori Ri' og R2", der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Ci-C4 alkyl, C(0)R4, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, 30 cycloalkyl med 3-8 carbonatomer i ringen og 3-20 car-bonatomer i alt, phenyl, der ikke er substitueret eller er substitueret med en, to eller tre substituenter som en eller flere af hver af Ci-C4 alkyl, OR4, hvor R« uafhængigt er som ovenfor defineret, SR4, hvor R4 uafhæn- 5 DK 175824 B1 gigt er som ovenfor defineret, R4COO, hvor R* uafhængigt er som ovenfor defineret, C (O)OR*, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, NR6R7» hvor R* og R7 hver uafhængigt er som ovenfor defineret, nitro eller halogen, el-5 ler dette phenyl kan være tilbundet via methylenyl, ethylenyl, propylenyl, butylenyl eller isomerer deraf; (iii) O; (iv) S; idet dog X og Y på en gang ikke begge kan være 0 og S; 10 og idet dog den ene af X og Y ikke kan være O, når den anden af X og Y er S eller NR5, og den ene af X og Y ik ke kan være S samtidigt med, at den anden af X og Y er NRS, og idet den ene af X og Y er NR5, hvor den anden af X og Y samtidigt er =N-, hvis både X og Y er nitrogen; i (5) 2 betegner H, C1-C4 alkyl, phenyl, der ikke er substitueret eller er substitueret med en, to eller tre substituenter som en eller flere af hver af C1-C4 alkyl, OR4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, SR4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, R4C(0)0, 20 hvor R« uafhængigt er som ovenfor defineret, C(0)0R4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, NR6R7, hvor Re og R7 hver uafhængigt er som ovenfor defineret, nitro eller halogen, eller dette phenyl kan være tilbundet via methylenyl, ethylenyl, propylenyl, butylenyl eller 25 isomerer deraf; 0C(0)R3, hvor R3 uafhasngigt er som ovenfor defineret, CO(0)R4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, C(0)R3# hvor·R3 uafhængigt er som ovenfor i defineret, CH(Rx')C02 (R2'), hvor Ri' og R2' uafhængigt er som ovenfor defineret, halogen, trifluormethyl, ch=ch— *2 DK 175824 B1 6 hvori R, Ri og R2 uafhængigt er som ovenfor defineret; med det totale forbehold, at hvis en af grupperne R, Ri og R2 betegner 2-hydroxy, X betegner 0, Y betegner N, og Q betegner CH=CH, kan Z ikke betegne H eller alkyl; og 5 endvidere hvis R, Ri og R2 er hydroxy eller C1-C4 alkyl, Y og X betegner =N- eller NH, og n er nul, kan Z ikke betegne furyl, ikke substitueret phenyl eller phenyl substitueret med halogen, trifluormethyl, alkyl, alkoxy eller N02.

10

Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat til behandling af en sygdom, såsom allergi, astma, arthritis, psoriasis, acne, inflammation, smerter eller 15cardiovaskulære sygdomme, som omfatter en antiallergisk, antiinflammatorisk analgesisk eller gavnlig cardiovasku-lær effektiv mængde af en forbindelse med den almene formel I

R χ_ 20 R1-i R2 og farmaceutisk acceptable salte deraf; samt en farma-25 ceutisk acceptabel bærer.

Opfindelsen angår også et præparat, der omfatter en forbindelse med formel I uden det ovennævnte totale forbehold og en bærer udvalgt blandt bærere, der er kendt som nyttige i forbindelse med et solbeskyttende 30 middel.

Opfindelsen angår yderligere anvendelse af en forbindelse med formel I, alene eller i kombination med DK 175824 B1 i 7 i andre farmaceutisk aktive forbindelser, til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af inflammation, arthritis, ulcerationer, allergier, astma, psoria-| sis og hjerte-kar tilfælde hos pattedyr med sådanne li- | 5 delser, eller til fremstilling af UV-beskyttende præpa- j rater.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til anvendelse af en forbindelse med formel I igen som ovenfor defineret, men uden det totale forbehold, som et sol-10 beskyttende middel, f.eks. til påsmøring på mennesker, i malinger og lignende.

Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til at fremstille en forbindelse med formel I som ovenfor defineret .

15 I forbindelserne med formel I omfatter C1-C4 al kyl, methyl, ethyl, propyl eller butyl og isomere deraf.

Halogen inkluderer især fluor, chlor, brom eller iod.

Aryl betegner phenyl, der er usubstitueret eller 20 substitueret som ovenfor anført.

Aralkyl betegner aryl som ovenfor defineret og tilbundet gennem en alkylenylgruppe. såsom methylenyl-/ ethylenyl-, propylenyl-, butylenyl- og isomere deraf.

Heteroaryl betyder 2- eller 3-pyrrolyl; 2- eller 25 3-furyl; 2- eller 3-thiophenyl; 2-, 4- eller 5-oxazolyl; 2-, 4- eller 5-thiazolyl; l-, 2- eller 4-imidazolyl; 2-, 3- eller 4-isothiazolyl; 2-, 3- eller 4-isoxazolyl; 1-, 2- eller 3-pyrrazolyl; og 2-, 3- eller 4-pyridyl.

Ved forbindelser ifølge opfindelsen påtænker man 30 forbindelser med følgende ringsystemer DK 175824 B1 8 Α· i N HR,

R,N-N

1 H-O

jd, l ; n—s

' S-N

M.

DK 175824 B1 9 hvori ----, R5 og Z er som ovenfor defineret.

Når R5 betegner hydrogen, må det forstås, at ringsystemet repræsenteres ved følgende ligevægt:

Vri — VYi «-«I BN-i ,

Forbindelserne med formel I er nyttige både på 10 fri baseform, på form af basesalte, hvor det er muligt og på form af syreadditionssalte. De tre former tilhører opfindelsen. I praksis er anvendelsen af saltformen æk-valent med anvendelse af baseformen. Passende farmaceutisk acceptable salte ifølge opfindelsen er sådanne, der 15 er afledt fra mineralsyrer, såsom saltsyre og svovlsyre, organiske syrer, såsom methansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre og lignende, hvorved man opnår hydrochloridet, sulfamatet, methansulfonatet, benzen-sulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende, eller sådan-20 ne afledt fra baser, såsom passende organiske og uorganiske baser. Eksempler på passende uorganiske baser til dannelse af salte af forbindelser ifølge opfindelsen inkluderer hydroxider, carbonater og bicarbonater af ammonium, natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium, 25 aluminium, zink og lignende.

Man kan også danne salte med passende organiske baser. Baser, der er egnede til dannelse af farmaceutisk acceptable baseadditionssalte med forbindelser ifølge opfindelsen inkluderer organiske baser, som er ugiftige 30 og stærke nok til at danne sådanne salte. Disse organiske baser danner en gruppe, som fagmanden er i stand til afgrænse. Som illustration kan nævnes, at gruppen inklu- 10 DK 175824 B1 derer mono-, di- og trialkylaminer, såsom methylamln, dimethylamin og triethylamin; mono-, di- eller tri-hydroxyalkylaminer, såsom mono-, di- og triethanolamin; aminosyrer, såsom arginin og lysin; guanidin; N-methyl-5 glucosamin; N-methylglucamin; L-glutamin; N-methylpipe-razin; morpholin; ethylendiamin; N-benzylphenethylamin; tris (hydroxymethyl)aminoethan og lignende. (Se f.eks. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm Sci. 66(1), 1-19 (1977)).

10 Syreadditionssaltene af de nævnte basiske forbin delser fremstilles, idet man enten opløser den frie base tilhørende en forbindelse med formel I, 1' eller IX i vand eller vandig alkohol eller i et andet passende opløsningsmiddel, der indeholder den relevante syre eller 15 base og isolerer saltet, idet man inddamper opløsningen, eller ved at man lader den frie base med en forbindelse med formel I, 1' eller II reagere med syre eller lader en forbindelse med formel I, 1' eller II med en syregruppe i formlen reagere med en base, idet reaktionerne 20 foregår i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket tilfælde saltet udfældes direkte eller kan tilvejebringes ved koncentrering af opløsningen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indeholde et asymmetrisk carbonatom. Opfindelsen inkluderer de en-25 kelte stereoisomere og blandinger deraf. Man kan fremstille eller isolere de enkelte isomere ved kendt teknik.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen med formel I er sådanne, hvori Y betegner N, og Y betegner 30 NH, eller hvor Y betegner N, og X betegner O.

De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen, er 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-bis(l,l-dimethylethyl)-phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol, 3-[β-(4'-hydroxy-31- 11 DK 175824 B1 methoxyphenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol og 5-[β-( 4' -hydroxy- 31,51-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol. j En gennemsnitlig læge eller dyrlæge kan uden videre hos en patient genkende symptomer for en hvilken som 5 helst eller flere af de sygdomme, der beskrives ovenfor. Uafhængigt af den valgte indgivelsesvej formulerer man forbindelserne ifølge opfindelsen med formel I som beskrevet i forbindelse med farmaceutiske præparater ovenfor, i farmaceutisk acceptable dosisformer ved konven-10 tionelle fremgangsmåder kendt i farmacien.

Forbindelserne kan indgives i sådanne orale enhedsdosisformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granulater. De kan også indgives rektalt eller vaginalt i former som stikpiller eller bougier; de 15 kan indgives parenteralt (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært), idet man benytter former, der er kendt indenfor farmacien. De kan også påføres direkte til et angrebet areal (f.eks. som øjendråber eller ved inhalation). Til behandling af astma eller allergier og 20 især ved hudsygdomme, såsom erythem, psoriasis og acne, kan forbindelserne også indgives topisk som salver, geler eller lignende. Imidlertid er den foretrukne indgivelsesvej sædvanligvis den orale.

Man benytter en effektiv, men ugiftig mængde af 25 forbindelsen ved behandlingen. En gennemsnitlig læge eller dyrlæge kan uden videre bestemme og ordinere en effektiv mængde af en forbindelse til at forhindre eller standse udbredelsen af den sygdom, der skal behandles.

Derved kan lægen eller dyrlægen først benytte temmelig lave doser og derefter lade dosis vokse, indtil det bedste resultat opnås.

Begyndelsesdoser for forbindelser med formel I ifølge opfindelsen i farmaceutiske præparater er almin- 12 DK 175824 B1 deligvis på 10 mg-2 g/dag oralt, foretrukkent 10 mg-500 mg/dosis oralt, indgivet 1-4 gange om dagen eller efter behov. Når man benytter andre indgivelsesveje, indgiver man ækvivalente doser.

5 Derudover omfatter opfindelsen præparater, der indeholder forbindelser med formel I til anvendelse som solbeskyttende midler, idet de er i forbindelse med en passende bærer.

Man kan almindeligvis påvise de UV-absorberende 10 egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen ved en sammenligning med p-aminobenzoesyre som er det aktive middel i de fleste kommercielle solbeskyttende midler.

Sådanne egenskaber er inden for det UV-absorberende område på 260-300 nM kritisk for effektiviteten. I den 15 følgende tabel sammenlignes en repræsentativ forbindelse ifølge opfindelsen med p-aminobenzoesyre.

Tabel

Forbindelse_UV max_α_ 20 p-aminobenzoesyre 285 nM 132,2 3“[β~(4'-hydroxy-3’-methoxy- 292 nM 111,1 phenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol

Fremgangsmåderne til fremstilling af forbindel-25 serne ifølge opfindelsen vil almindeligvis afhænge af definitionen af X og Y og er ejendommelige ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.

F.eks. fremstiller man almindeligvis forbindelser med formel I, hvori X og Y hver for sig er =N- el-30 ler NR5 på en måde som vist i følgende reaktionsskema: i 13 DK 175824 B1

' REAKTIONSSKEMA I

5 V 0 °B

Rj ΠΪ./ΙΙΙ3 10

Trin 1 B-.NNB- 4. 2 Ψ R2 ς* MRj hvori" Re- er andet end' hydrogen 20 eventuelt Step 2 N|-^ 25 Ri fcjT* 2 hvoi-i Rj er andet end- hydrogen 1:

R R5N-H

30 R

_/ ’ hvori Rc er andet end -· hydrogen R, 5 2 im, .

14 DK 175824 B1 hvori 2ZZZ.' R' Ri' r2' rs °9 2 er som ovenfor defineret.

I trin 1 i reaktionsskema I kombinerer man ækvi-molære andele af hydrazinhydrat og en forbindelse med formel III, hvori R, R^, R2 og Z er som defineret oven-5 for, i et opløsningsmiddel, såsom 1 del ethanol og 1 del butanol eller 2-propanol og lignende. Man tilsætter en lille mængde på ca. 0,1-10 ml, foretrukkent 0,5 ml, eddikesyre sammen med hydrazinhydrat. Eventuelt kan man lade produktet fra trin 1 med formel 1^ yderligere reagere som vist i trin 2 med en forbindelse MR5, hvori 10 m er et elektronfrastødende middel, såsom halogen, sul-fonat eller lignende, og Rg er som ovenfor defineret med andet end hydrogen til opnåelse af en blanding af forbindelser med formler I^ og 1^”, hvori---, R, R2, R5 bortset fra hydrogen, og Z er som ovenfor defineret.

15 Man kan adskille forbindelserne 1^· og Ij" ved kendt teknik.

På lignende måde kan man fremstille forbindelser med formel I, hvori X og Y hver for sig er -N- eller NRg, hvori Q betegner CH2, og n er 1, ved følgende reak-20 tionsskema la, idet man benytter tilsvarende betingelser som ved reaktionsskema I ovenfor.

REAKTIONSSKEMA la 15 DK 175824 B1 5 r R 2 1 y&> o o R5HH-NH2, r/^ eddikesyre 2 10 ' eller

Rl *2 15

Derudover kan forbindelser med formel I2' fremstilles som vist i de følgende reaktionsskemaer II og Ila.

REAKTIONSSKEMA II

16 DK 175824 B1 'k/M O-f-U.

* 1 O

*2 ^ IIX2 (A)

0-N

"· Ο^ΑΛ, 15 “'oXjci,

20 Q

25 W* Π2

30 » Γ" :T . X—-Y

___^^ eventuelt ^ J2 *2 ‘2 17 DK 175824 B1 hvori X og Y er 0 eller N og S eller N.

R REAKTIONSSKEMA Ila or >lii a 21,a

4 N—S

10 i r rii 1 eiier

R2 Rl J

K

20 V-—---y-f

V

Triphenylphosphoniumhalogenid, foretrukkent chlo-rid, med formlen ll2 eller II2a bringes i kontakt med en overskud af en forbindelse med formel m2 eller 25 III2a i et opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, toluen eller lignende, til hvilket man har sat en ækvivalent mængde af kalium-t-butoxid. Man holder blandingen under omrøring ved ca. stuetemperatur i 10 minutter-2 timer eller længere under en inert atmosfære. Man til-vejebringer en forbindelse med formel I2' eller I2a1, hvori R, Rj_, R2 og Z er som ovenfor defineret, og Y og X hver for sig er henholdsvis enten N og O eller N og S.

18 DK 175824 B1

Man kan udføre en mild hydrogenering ved teknik kendt af fagmanden til opnåelse af en forbindelse med formel I2", hvori R, R^, R2 °9 z er som ovenfor defineret, og y og x henholdsvis er O og N eller S og N.

5 Derudover for forbindelser, hvori 2 er defineret på en sådan måde, at de to substituenter på den hetero-cycliske ring med formel B— o

10 AjX

eller 15 ykJk er ens, kan man fremstille forbindelserne ifølge reaktionsskema ill.

Reaktionsskema III

20

R H YP=\X

51 i H-NOH - BC1 R\ 25 2 R 5 Σ1Ι1 1 hvori Z betegner R 1 2 og hvori R, R1# R2 og Q er som ovenfor defineret, og Y og X er enten 0 og N eller N og 0.

19 DK 175824 B1

Man udfører almindeligvis reaktionerne i reaktionsskema III med ækvimolære andele af forbindelsen med formlen III3 og hydroxylamin, hydrochlorid i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol og lignende under 5 tilstedeværelse af en puffer, såsom natriumacetat ved tilbagesvalingstemperatur, indtil reaktionen bestemt ved TLC er løbet til ende.

20

REAKTIONSSKEMA,IV

DK 175824 B1

- n j. CHO OH O N

’ R2 Li R2

10 HCl/MeOH

S2

- R .CHO Γ OH X—V

20 i R. Γ * Rl^ to2R4 2 C02R4 2 Χ»Υ - alle kombinationer af (“H^O)(-00^) - Ν,Ο/Ο,Ν/Ν,-ΝΗ ^ \( por r =fj 25 <ή2ο) \ jOi

For R4=alkyl X Y 1 !0 ^3rca i *ΐγ C02S4 R2 a 21 DK 175824 B1 hvori R, R1# R2 og z er som ovenfor defineret.

Syntesen i reaktionsskema IV, trin 1 udføres almindeligvis analogt til, hvad der beskrives hos C. Ka-shima et al., Bull. Chem. Soc Japan, 46, 310 {1973) og 5 C. Kashima et al., Heterocycles, 6, 805, (1977). Uventet kan afvandingen i trin 2, når R4 betegner H eller alkyl, også den senere decarboxylering, når R4 betegner H, udføres fortløbende sammen med reaktionstrin 1. Betingelserne for trin 2 er analoge til, hvad en fagmand 10 vil kende.

Reaktionsskema v

« H—BB

O N R II T

*1-0 21 b2»-m2 1 R2 2 20

Reaktionsbetingelserne for ovenstående reaktions-skema V er analoge til, hvad der beskrives af M. Nitta, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 877, 1982.

Endelig er reaktionsbetingelser, der svarer til 25 hvad der beskrives i den samtidige ansøgning PD-3493 USSN 851.003, indleveret 11. april 1986, nyttige i trin 1 i nedenstående reaktionsskema VI. Man udfører trin 2 i reaktionsskema VI, idet man benytter vandfri betingelser i et inert opløsningsmiddel i temperaturområdet 30 0-50°C i 90 minutter-18 timer.

DK 175824 B1 22

Reaktionsskema VI 5 R R NOH TRIN 2 R Η ? R2- r2 eller R2 h2c*c-z i i 23 DK 175824 B1

Reaktionsskema VII 5

·η£Γ · XX

R2 ' r

15 p O OH

20 2 I«; > »«i ' t 25 o 0 08 R2 30 IIIJ / 11I3 24 DK 175824 B1

Forbindelserne i reaktionsskema VII er forbindelser, hvori R, Rlf R2 og Z er som defineret ovenfor for forbindelser med formel III3’ og III3", men III^ og III^" er symmetriske.

5 En anden fremgangsmåde til fremstilling af for bindelser med formel III3 ses i reaktionsskema VIII nedenfor .

* 25 DK 175824 B1

Reaktionsskema VIII 5

REAKTIONSSKEMA VIII

10 ^

*2 I

15 R\ 1

Rj .O O

20 (l)i XoX* • »<A ▼

„ R O OH

mi 30 I , ♦ «vt.

R O OB

, -*r“· ¾ III*' 26 DK 175824 B1

Endelig kan forbindelserne med formel Ii2 som vist i reaktionsskema II ovenfor fremstilles ved følgende fremgangsmåde.

5 Reaktionsskema IX

10 «»xJLAi “OCX.,

0 N 0 -in B

no^AJkj civJvl,!

15 Pb3P

►-* Λ '» II2 I f »—s βο^ΧΛζ dJU, 20 b°<A*A2 ^ .

25 Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte enten N eller 0 i mellemprodukter i ovennævnte fremgangsmåde med passende kendte beskyttende grupper. Indførelse og fjernelse af sådanne passende beskyttende grupper for oxygen og nitrogen, er velkendt indenfor or- 30 ganisk kemi, se f.eks. "Protective Groups in Organic Che mistry," J. F. W. McOmie, ed., (New York, 1973), side 27 DK 175824 B1 43ff, 95ff, J.F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, 191-281 (1963); R. A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, Vo. 3, 159-190 (1963); og J.F. W.

McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979).

5 Eksempler på passende beskyttende grupper for oxygen er benzyl, t-butyldimethylsilyl, ethoxyethyl og lignende. Beskyttelse af en enhed, der indeholder N-H, er nødvendig for visse af fremgangsmåderne beskrevet her til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen.

10 passende beskyttende grupper for nitrogen er benzyl, triphenylmethyl, trialkylsilyl, trichlorethylcarbamat, trichlorethoxycarbonyl, vinyloxycarbamat og lignende.

Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte to forskellige oxygenatomer med forskellige 15 beskyttende grupper, så den ene selektivt kan fjernes under bibeholdelse af den anden. Man benytter benzyl- og t-butyldimethylsilylgrupper på denne måde; de kan hver for sig fjernes under bevarelse af den anden, idet man fjerner benzyl ved katalytisk hydrogenolyse, og man 20 fjerner t-butyldimethylsilyl ved reaktion med f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid.

Ved de her beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen vil fagmanden i organisk kemi kunne se, hvornår det er nødvendigt at be-25 hytte beskyttende grupper og anvendelse af passende beskyttende grupper er derfor inkluderet i fremgangsmåderne i skemaerne ovenfor, selvom de ikke direkte er angivet.

Produkterne fra de beskrevne reaktioner isoleres 30 ved kendt teknik, såsom ekstraktion, destillation, chro-matografi og lignende.

Heri ikke beskrevne udgangsmaterialer kan tilvejebringes kommercielt, er kendt eller kan fremstilles ved kendt teknik.

28 DK 175824 B1

Man fremstiller salte af de ovenfor beskrevne forbindelser med formel I, idet man lader en passende base eller syre reagere med et støkiometrisk ækvivalent af forbindelserne med formel I til opnåelse af farmaceutisk 5 acceptable salte deraf.

Opfindelsen beskrives yderligere ved repræsentative eksempler.

Eksempel 1 10 3.5- BlsΓ 3-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]pyrazol.

Man opløser curcumin (5,93 g, 16,1 mmol) (Sigma Co., St. Louis) i 100 ml 50% ethanol i butanol. Man til-15 sætter hydrazinhydrat (0,81 g, 16,1 mmol) og 0,5 ml eddikesyre. Reaktionen opvarmes i et oliebad til 60°C i 24 timer. Man fjerner opløsningsmidlet under vakuum og chromatograferer remanensen på silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af et rødt fast stof.

20 Omkrystallisering af produktet fra methanol/vand tilvej ebringer 0,3 g af produktet som hydrat.

Analyse for C21H2qN204'0/1 H2°

Beregnet: C-68,87 H-5,52 N~7,65

Fundet: C-68,77 H-5,50 N-7,44 25 Smp. - 211-214°C.

Eksempel 2 3.5- Bis[β-(4’-hydroxy-3 *-methoxyphenyl) ethylIpyrazol.

30

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 1,7-bis(41-hydroxy-31-methoxyphenyl)-3,5-heptadion (Bull. Acad. Polon, Sci. 6, 481-486, 1958) reagere med 29 DK 175824 B1 hydrazinhydrat til opnåelse af 3,5-bis[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethyl]pyrazol i 65% udbytte.

Smp. = 125-128°C.

5 Eksempel 3 3,5-BlsΓ β-(41-hydroxyphenyl) ethyl1pyrazol.

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel l lader man 10 i,7-bis(4’-hydroxyphenyl)-3,5-heptadion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3,5-bis[8-{4'-hydroxyphe-nyl)ethyl]pyrazol med 45% udbytte, smp. = 193-195*0.

Eksempel 4 15 3-(8-(41-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyll-5-phenyl-pyrazol.

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel l lader man 20 l-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-5-phenyl-l-penten-3,5-dion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3‘-methoxyphenyl )ethenyl]-5-phenylpy razol med 9% udbytte, smp. = 132-134*0.

25 . Eksempel 5 3-[β-(4 *-Hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-py-razol.

30 Ifølge fremgangsmåden fra eksempel l lader man 1-{4'hydroxy-3'-methoxyphenyl)-l-hexen-3,5-dion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(41-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-pyrazol med 53% udbyt- te, smp. 144-146 °C.

30 DK 175824 B1

Eksempel 6 5 3-Γ P-(41-Hydroxy-3'-methoxyphenyl) ethyl]-5-methyl-pyra-zol.

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 1-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-3,5-hexandion reagere 10 med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethyl]-5-methyl-pyrazol med 68% udbytte, smp. = 84-86 °C.

Eksempel 7 15 3-Γ β-(41-Hydroxy-31-chlorphenyl)ethenyl1-5-methyl-pyra-zol ♦

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 20 i-(4’-hydroxy-3'-chlorphenyl)-l-hexen-3,5-dion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3'-chlorphenyl)ethenyl]-5~methyl-pyrazol med 61% udbytte, smp. = 183-184°C.

25 Eksempel 8 3-[ β-(41-Methoxy-31-methoxyphenyl)ethenyl1-5-methyl-pyrazol.

30 Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 1-(4'-hydroxy-3’-hydroxyphenyl)-l-hexen-3,5-dlon reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(4'-methoxy-3 '-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-pyrazol med 72% udbytte, smp. - 221-222°C.

31 DK 175824 B1

Eksempel 9 5 3-fβ-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl1-5-ethyl-py-razol.

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel l lader man l- (4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-l-hepten-3,5-dion reagere 10 med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[iJ-(4’-hydroxy-3'-methoxyphenyl) ethenyl ]-5-ethyl-pyrazol med 26% udbytte, smp. 61-64eC.

Eksempel 10 15

Ethyl-3-Γ 3-(3-methoxy-4-hvd roxypheny1)ethenyl1-lH-pyra-zol-5-carboxvlat.

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 90 ethyl-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2,4-dioxo-5-hexenoat reagere med hydrazinhydrat til opnåelse ethyl-3-[p-(3-methoxy-4-hydroxypheyl) ethenyl ]-lH-pyrazol-5-carboxylat med 51% udbytte, smp. = 99-101 °C.

25 Eksempel 10A

3-Γβ-(41-Hydroxy-3 *-methoxyphenyl)ethenyl1-5-trlfluorme thylpyrazol.

30 Ifølge fremgangsmåden fra eksempel l lader man 1-(4 *-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-6,6,6-trifluor-l-hexen- 3,5-dion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(41-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-5-trifluor- methylpyrazol med 71% udbytte, smp. = 145-147°C.

32 DK 175824 B1

Eksempel 10B

5 3-Γ β-(4 *-t-Butyldlmethylsllyloxy-31-methoxyphenyl)ethe-nyll-5-methylpyrazol.

Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 1-(4 *-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methoxyphenyl) -1-hexen-10 3,5-dion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3—[β—(4'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methoxyphenyl]-5-methylpyrazol med 52% udbytte, tilstrækkelig rent til yderligere anvendelse.

15 Eksempel 10C

3-Γ 3-(4 *-t-Butyldlmethvlsllyloxy-3,5-dimethoxyphenyl-ethenyl1-5-methylpyrazol.

20 Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 1 lader man 1-(4'-t-butyldimethylsilyloxy-3',5' -dimethoxyphenyl) -1-hexen-3,5-dion reagere med hydrazinhydrat til opnåelse af 3-[β-(4'-t-butyldimethylsilyloxy-3',5'-dimethoxyphenyl )ethenyl]- 5-methylpy razol med 32% udbytte, smp. = 25 133-136°C.

33

Eksempel 10D

DK 175824 B1 (E) -5- Γ e- (41 -Hydroxy- 31 ,5 * -dimethoxypheny 1) ethenyl 13-me-thvl-lH-pyra2ol-l-eddlkesvre,ethylester♦ 5

Man sætter en opløsning af X-(4,-hydroxy-3,,5’-dimethoxyphenyl)-l-hexen-3,5-dion (1,0 g, 3,8 mmol) i absolut ethanol (100 ml) til en opløsning af ethylhy-drazinoacetat i absolut ethanol (100 ml), idet man føl-10 ger fremgangsmåde ifølge A. Carmi et al., J. Org. Chem., ·.· 25, 44 (1960). Man gør reaktionsblandingen sur med eddikesyre (2 ml) og holder den under omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet bortfordampes, og man udsuspenderer remanensen i vand (50 ml). Det faste 15 stof fraskilles og renses ved flash chromatografi (sili-cagel 1:1 methylenchlorid/ethylacetat) og påfølgende omkrystallisering (methylenchlorid/ethylacetat 1:1) til opnåelse af 45 g (34%) af (E)-5-[3-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-eddike-20 syre,ethylester, smp. = 159-160°C.

Analyse for 018Η22Ν205.

Beregnet: C-62,42, H-6,40, N-8,09

Pundet: C-62,08, H-6,39 N-8,26 i i 34

Eksempel 10E

DK 175824 B1 5-Γ β-(4 *-t-Butyldlmethylsilyloxy-3 *-methoxyphenyl)ethe-nvll-3-methyl-lH-pvrazol-l-eddlkesyre, methylester; og 5 Γ P-f 41-t-butyldlmethylsllyloxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddlkesyre, methylester.

Man opløser 3-[β-(4'-butyldimethylsilyloxy-3'-methoxyphenyl) ethenylJ-5-methylpyrazol (2,57 g, 7,5 mmol) 10 i DMF (20 ml). Man tilsætter fint pulveriseret kalium-carbonat (10,30 g, 75 mmol) til blandingen, som holdes under omrøring ved stuetemperatur i ti minutter under argonatomsfære. Man tilsætter methylbromacetat og holder reaktionsblandingen under omrøring i 2 timer, hvo-15 refter den udhældes i vand (200 ml) og neutraliseres med vandig HCl. Man adskiller lagene og vasker det vandige lag med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag vaskes med vand og saltvand. Ved tørring over MgS04 og påfølgende bortfordampning af opløsningsmidler opnår man 20 en brun olie. Flash chromatografi (10% ethylether i methylenchlorid) adskiller to produkter: 1. 3-[β-{4’-t-butyldimethylsilyloxy-31-methoxyphenyl)- ethenyl]-5-methyl-ΙΗ-pyrazol-l-eddikesyre, methylester (Rf = 0,31; 1,5 g; og 25 2. 5-[0-(4'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methoxyphenyl)-ethenyl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester (Rf = 0,14), 0,55 g.

35

Eksempel 10F

DK 175824 B1 j 3— Γ β-(41-t-butyldlmethylsllyloxy-31,5'-dimethoxyphenyl) ethenyl 1-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester 5 og 5-Γ β-(4'-t-butyldlmethylsilyloxy-31,51-dimethoxyphe-nyl)ethenyl1-3-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester.

Ved fremgangsmåde ifølge eksempel 10E lader man 10 3-[p-{4,-t-butylmethylsilyloxy-3',5'-dimethoxyphenyl)-ethenyl]-5-methylpyrazol (3,5 g, 9,35 mmol) reagere med methylbromacetat til opnåelse af 3-[3-(4'-t-butyldime-thylsilyloxy-31, 5’-dimethoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-lH- i pyrazol-l-eddikesyre, methylester, 2,3 g (55%), smp = 15 139-141 °C ; og 5-[β-(4'-t-butyldimethylsilyloxy-31,5'-di methoxyphenyl)ethenyl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester, 0,9 g (21%), smp = 150-151°c.

Eksempel 10G

20 3-f β-(41-Hydroxy-31,5'-di-t-butylphenyl)ethenyl1-5-roe-thyl-lH-pyrazol-l-eddlkesyre, methylester og 5-f 3-(4-hydroxy-3*,5t-dl-t-butylphenyl)ethenylT-3-methyl-lH-pyrazol-1-eddikesyre, methylester.

25

Ved fremgangsmåde ifølge eksempel 10E lader man 3[β-(4-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)ethenyl]-5-methyl-pyrazol (3,0 g, 9,6 mmol) reagere med methylbromacetat i DMP, i det man dog benytter natriumacetat i stedet for 30 kaliumcarbonat. Flash cromatografi adskiller 3-[β-(4·-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)ethynyl]-5-methyl-lH-py-razol-l-eddikesyre, methylester, 0,65 g (18%), smp = 170-174°C; og 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)- 36 DK 175824 B1 ethenyl ]- 3-methyl-lH-py razol-l-eddikesy re, methylester, (som HCl-salt) 0,72 g (17%), smp = 179-180°C.

Analyse for C23H33ClN2°3·

Beregnet C-65,62, H-7,90, N-6,65, Cl-8,42.

5 Fuijdet C-65,53, H-7,99, N-6,46, Cl-8,31.

Eksempel 10G1 10 3-f β- (4 * -Hydroxy-3 *, 51 -dl-t-butylphenyl) ethenyl ]-l, 5-dimethylpyrazol og 5-i 3-(41-hydroxy-3 *,51-di-t-butyl-phenyl)ethenyl1-1,3-dlmethylpyrazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 10G, 15 lader man 3-[β-(4*-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)-ethenyl ]-5-methylpyrazol reagere med methyliodid og natriumacetat til opnåelse af 2 regioisomere produkter 3-[β-(4 '-hydroxy-3' ,5'-di-t-butylphenyl)ethenyl]-1,5-dimethylpyrazol ( %), smp = 155-157°C; og 20 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)ethenyl]-l,3-dimethylpyrazol ( %), smp = 120-122°C.

Eksempel 10H 25 3-f 3-41-Hydroxy-3', 5'-dlmethylphenyl)ethenyl1-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddlkesyre, methylester.

Til en opløsning af 3— [β—{4'-t-butyldimethyl-si-30 lyloxy-3' , 5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-lH-pyra-zol-l-eddikesyre, methylester (2,25 g, 5,0 mmol) i vandfri THF (150 ml) sætter man ved o °C tetra-n-butyl-ammoniumfluorid (7,5 ml, 1M opløsning i THF). Man holder 37 DK 175824 B1 reaktionsbiandingen under omrøring ved 0 °C i en time og standser reaktionen ved dråbevis tilsætning af saltvand (100 ml) ved 0 °C. Man adskiller lagene og ekstraherer det vandige lag med ethylacetat. De kombinerede organis-5 ke*lag Inddampes og man renser remensen ved flash chro-matografi (ethylacetat/methylenchlorid 1:1) til opnåelse af 1,35 g (80%) af 3-[β-41hydroxy-3',5’-dimethoxyphenyl) ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester smp = 112-114 “C.

10 Analyse for C17H2oN205.

Beregnet C-61,44, H-6,07, N-8,43.

Fundet C-61,23, H-6,08, N-8,44.

15

Eksempel 101 5— C 3—(41-Hydroxy-31-methoxvphenyl)ethenvl1-3-methvl-lH-pyrazol-l-eddlkesyre, methylester.

20

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 10H, lader man 5-[p-(4'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methoxy-phenyl)ethenyl]-3-methyl-lH-pyrazol-i-eddikesyre,methylester reagere med tetra-n-butylammoniumfluorid til ^ opnåelse af 3-[(3-(4’-Hydroxy-3'-methoxyphenyljethenyl]- 5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester med 46% udbytte, smp = 159-160 °C .

Analyse for C16H18N2°4·

Beregnet C-63,55, H-6,01, N-9,27.

30 Fundet C-63,68, H-6,05, N-9,20.

Eksempel 10J

38 DK 175824 B1 3-f β-4’Hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-ΙΗ-pyrazol-l-eddikesyre, methylester.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 10H, lader man 3-[β-(4'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-methoxyphenyl )ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-i-eddikesyre, methylester, reagere med tetra-n-butylammoniumfluorid til 10 opnåelse af 3-[p-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]- 5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre,methyl-ester, med 78% udbytte, smp = 141-143 °C .

Analyse for c16h18n2°4·

Beregnet C-63,55, H-6,0i, N-9,27.

15 Fundet C-63,53, H-6,02, N-8,89.

Eksempel 10K

20 3-[β-4'Hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre,

En opløsning af 3-[β-(4'-hydroxy-3*-methoxyphenyl )ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre,methyl-25 ester,(1,1 g, 3,6 mmol) i vandig natriumhydroxid (200 ml, IN opløsning) og en minimal mængde varm ethanol nødvendig til opløsning, ophedes på et dampbad i 2 timer.

Man afkøler reaktionsblandingen og neutraliserer med 4 N HCl. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalisereres fra 30 2-propanol/vand til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl ) ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, 0,64 g (62%), smp = 225-232 °C .

Analyse for Ci5h16n2o4.

Beregnet C-62,49, H-5,59, N-9,72.

Fundet C-62,35, H-5,64, N-9,69.

39 DK 175824 B1 5

Eksempel 10L

5- f β- (41 -Hydroxy- 31 -methoxyphenyl) ethenyl 1 - 3-methyl-iH-pyrazol-l-eddlkesvre.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 10K, forsæber man 5-[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]- 3-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester til opnåelse af 5-[β-(4’-hydroxy-3’-methoxyphenyl)ethenyl]-3-15 methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre med 71% udbytte. Smp = 265-268 °C .

Analyse for C15H16N2°4*

Beregnet C-62,49, H-5,59, N-9,72.

Fundet C-62,26, H-5,58, N-9,56.

20

Eksempel 10M

5-Γ β-(4'-Hydroxy-31,5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methyl- 25 lH-pyrazol-1-eddikesyre.

Idet man følger fremgangsmåden i eksempel 10K, forsæber man 5-[β—(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)ethe- ; nyl]-3-methyl-iH-pyrazole-l-eddikesyre, methylester til 30 opnåelse af 5-[8-(4'-hydroxy-3',5,-dimethoxyphenyl)ethe-nyl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, med 90% udbytte,

Smp = 240-243 °C .

Analyse for c16h18n,o,i, h2o.

Beregnet C-60,03, H-5,73, N-8,75.

Fundet af C-59,90, H-5,50, N-8,66.

40 DK 175824 B1 5

Eksempel ION

3-Γ β-(4 *-Hydroxy-31,5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddlkesyre.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra Eksempel 10K, foorsæber man 3-[β-(4»-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl) ethenyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3’,5’-dimethoxyphenyl) 15 ethenylj-5~methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre med 65% udbytte. Smp = 232-234°C.

Analyse for C1gH1gN205·

Beregnet C-60,37, H-5,70, N-8,80.

Fundet C-60,20, H-5,88, N-8,53.

20

Eksempel 10P

5-fβ-(41-Hydroxy-3 r,51-dl-t-butylphenyl)ethenyl]-3-methyl-25 lH-pyrazol-1-eddikesyre.

Idet man følger fremgangsmåden for Eksempel 10K, forsæber man 5-[β-(4’hydroxy-3',5’-di-t-butylphenyl) ethenyl-3-methyl- lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester 30 til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-di-t-butylphe-nyl)ethenyl]-3-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre med 50% udbytte. Smp = 220-224 °C .

Analyse for C22^30N2®3*

Beregnet C-71,32, H-8,16, N-7,56.

Pundet C-71,14, H-8,16, N-7,46.

41 DK 175824 B1 5

Eksempel 10Q

3-f β-(4'-Hydroxy-31,5 *-dl-t-butylphenyl)ethenyl]-5-me-thyl-lH-pyrazole-l-eddikesyre.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 10K forsæber man 3-[β-(4'-hydroxy-3 *,5'-di-t-butylphenyl) ethenyl ]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre, methylester til opnåelse af 3-[β-(4’-hydroxy-3',S1-di-t-butylphenyl) 15 ethenyl ]-5-methyl-lH-pyrazol-l-eddikesyre med 50% udbytte. Smp = 227-229 *C .

Analyse for C22H30N2°3*

Beregnet C-71,32, H-8,16, N-7,56.

Fundet C-71,22, H-8,18, N-7,53.

20

Eksempel 11 3-f β- (3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) ethenyl l-lH-pyrazol-5-25 carboxylsyre.

Man sætter ethyl-3-[8-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl) ethenyl]-lH-pyrazol-5-carboxylat (0,49 g, 1,7 mmol) til en opløsning af KOH (0,38 g, 6,8 mmol) i 50 ml EtOH og 30 holder reaktionsblandingen under tilbagesvaling natten over. Efter afkøling til stuetemperatur fortynder man reaktionsblandingen til 200 ml med H20 og gør sur til pH 4 med HC1. Der dannes et hvidt bundfald, som man 42 DK 175824 B1 frafiltrerer. Vakuumtørring under tilstedeværelse af p2°5 tilvejebringer 0,3 g (68%) af det ønskede produkt,

Smp = 270-271 °C (sønderdeling).

5

Eksempel 12 3,5-Bis f 0-(4 *-hydroxy-31-methoxyphenyl) ethyl1-lsoxazol.

10 Man opløser 1,7-Bis(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)- 3., 5-heptodion (1,00 g, 2,7 mmol) (Bull. Acad. Polon.

Sci. 6,481-486, 1958), hydroxylaminhydrochlorid (0,19 g, 2,7 mmol), og natriumacetat (0,44 g, 5,4 mmol) i 50 ml i 95% ethanol. Reaktionsblandingen holder under omrøring j 15 og tilbagesvaling natten over, hvorefter man fjerner i opløsningsmidlet og opløser remanensen i ethylacetat.

Ethylacetatopløsningen vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter henstand ved stuetemperatur i 2 dage er der dannet et bundfald, som frafiltreres til 20 opnåelse af et hvidt fast stof. Stoffet opløses i 20 ml ethanol med indhold af 0,5 ml 2N saltsyre og opløsningen holdes under tilbagesvaling i en time. Efter neutralisering med natriumbicarbonat bortfordamper man ethanol og udryster remanensen med ethylacetat og vand. Man tørrer 25 det organiske lag over magnesiumsulfat og lader det passere en sllicagelsøjle, som vaskes med 1:1 ethylacetat/ hexan. Bortfordampning af opløsningsmidlet tilvejebringer 0,2 g af produktet som hydrat. Smp = 106-107 cC .

Analyse for C22H25N06' °'4 H20· 30 Beregnet C-66,97, H-6,38, N-3,72.

Fundet C-67,13, H-6,41, N-3,47.

DK 175824 B1 43

Eksempel 13 5-Γ β-(41-Acetoxy-3 *-methoxyphenyl)ethenyl1-3-trlfluor-methyllsoxazol.

5

Til en opløsning af isoxazol-3-trifluormethyl-5-methyltriphenylphosphoniumchlorid (350 mg, 0,78 mmol) i dimethylsulfoxid (5 ml) sætter man kalium-t-butoxid (120 mg, 1,10 mmol). Man holder blandingen under omrøring ved 10 stuetemperatur i 45 minutter under inert atmosfære. Man tilsætter acetylvanillin (170 mg, 0,89 mmol) og holder r^aktionsblandingen yderligere l time under omrøring, hvorefter man udhælder blandingen i mættet vandig ammo-niumchlorid og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker 15 det organiske lag med vand og tørrer over magnesiumsulfat. Koncentrering og flash chromatografi (hexan/ ethylacetat 3:1) tilvejebringer 150 mg 5-[β-(41acetoxy- 3'-methoxyphenyl)ethenyl]-3-trifluormethylisoxazol, til- i ! strækkeligt rent til at kunne benyttes i en følgende 20 reaktion.

Eksempel 13A

25 (E)-5-[β-(4♦-Hydroxy-3',51-bis(1,1-dlmethylethyl) phenyl ethenyl1-3-trlfluormethyllsoxazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 13, lader man kalium t-butoxid (264 mg), isoxazol-3-trifluor-30 methyl-5-methyl-triphenylphosphoniumchlorid (1.054 g), og 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (250 mg) reagere i DMSO i 24 timer ved stuetemperatur til opnåelse af en 44 DK 175824 B1 cis-/trans-blanding af 2 olefinagtige produkter. Ophed-ning til tilbagesvaling af denne isomere blanding i HCl/methanol (12 timer) tilvejebringer ren (E)—5—[β—(4* -hydroxy-3’,51-bis(1,1-dimethylethyl)phenylJethenyl]-3-5 trifluormethylisoxazol (350 mg); Smp 132-134 °C .

Analyse for C20H24NO2F3.

Beregnet 065,38, H-6,58, N-3,81.

Fundet C-65,58/ H-6,68, N-3,92.

10

Eksempel 14 5-f β-(4'-Hyd roxy-3'-methoxypheny1)ethenyl]-3-trifluormethylisoxazol 15

Man afkøler en opløsning af 5-[3-(4'-acetoxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-3-trifluormethylisoxazol (120 mg, 0,34 mmol) i methanol (3 ml) til 0 °C , hvorefter man tilsætter natriummethoxid (40mg, 0,68 mmol) og holder 20 blandingen under omrøring i 30 minutter. Man fortynder blandingen med ethylacetat og vasker med vand. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og indkoncentreres. Omkrystallisering fra hexan/ethylacetat tilvejebringer 80 mg ren 5-[3-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-3-25 trifluormethylisoxazol; udbytte 82%; Smp 83-87 cC .

DK 175824 B1 45

Eksempel 15 1,7—Bis— (4 * -hydroxyphenyl) -3,5-heptadlon.

5 Man hydrogenerer en opløsning af 1,7-bis-(4'-hy droxyphenyl )-l,6-heptadien-3,5-dion (1,99 g, 6,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) over Raney-nikkel (0,2 g) under 30,4 psi H2. Man bortfordamper THP og chromatograferer remanensen med 5% MeOH/CHCl3 til opnåelse af 1,6 g (79%) 10 af det ønskede produkt, Smp = 108-110 °C .

Eksempel 16 15 1- (3'-Methoxy-4 *-hydroxyphenyl)hexan-3,5-dlon.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 15, hydrogenerer man l-(3’-methoxy-4f-hydroxyphenyl)-l- hexen-3,5-dion til opnåelse med 90% udbytte af l-(3'-me-20 thoxy-4'-hydroxyphenyl)hexan-3,5-dion som en olie.

Eksempel 17 25 i-(4*-Hydroxy-31-methoxyphenyl)-l-hexen-3,5-djon.

Man holder borsyreanhydrid (16,32 g, 237,2 mmol) og acetylacetone under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen i 12 timer. Man kombinerer 4-hydroxy-3-methoxy-30 benzaldehyd (18,06 g, 118,8 mmol) og tributylborat (364 g, 3,16 mmol) med komplekset af acetylacetone/borsyre-anhydrid i 100 ml ethylacetat og holder reaktionsbian- 46 DK 175824 B1 dingen under omrøring ved stuetemperatur i l time, hvorefter man tilsætter n-butylamin (4,34 g, 59,4 mmol) i 4 lige store portioner over 8 timer. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 12 timer, hvorefter man til-5 sætter 300 ml vand med indhold af 20 ml koncentreret saltsyre til reaktionsblandingen og holder den under omrøring i 2 timer. Det dannede bundfald fjernes ved filtrering gennem celit, og man adskiller lagene i filtratet. Ethylacetat-laget vaskes med 2 x 100 ml mættet 10 natriumbicarbonat, og derefter med 100 ml saltvand. Man tørrer over magnesiumsulfat og bortfordamper opløsningsmidlet til opnåelse af et rødt fast stof. Chromatografi med 5% ethylacetat/chloroform tilvejebringer 11,06 g (40%) af et gult fast stof. Smp = 146-147 °C .

15 Analyse for C13H1404 kræver C-66,65, H-6,04.

Fundet C-66,88, H-6,18.

* i / 47 DK 175824 B1

De følgende forbindelser blev fremstillet ved den ovennævnte fremgangsmåde: K *1 15 Ex. R h. Z SMP __ . Udbytte 18 HO Cl Me 155-157°C 14% 19 MeO HO Me 160-162°C 13% 20 20 HO MeO |^) 1 155-157°C 75% 21 HO MeO Et1 101-102 »C 21% 25 X'· ' iJsiSs

Ud fra i · Π

Ud

Eksempel 22 48 DK 175824 B1

Ethyl 6-(31-methoxy-41-hydroxyphenyl)-2,4-dioxo-5-hexe-noat.

5

Man opløser natriummetal (1,8 g, 0,07 8 mol), i absolut ethanol (50 ml) under inert atmosfære. Man sætter derefter langsomt en ethanolisk opløsning af l-(3'-methoxy-4'-hydroxy-phenyl)-l-buten-3-on (5,00 g, 0,026 10 mole) til opløsningen af natriumethoxid og holder blandingen under omrøring i 10 minutter, hvorefter man tilsætter diethyloxalat (3,80 g, 0,026 mol). Man holder reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i 5 timer, hvorefter man gør sur med koncentret HCl og hol-15 der blandingen under omrøring ved 0 °C i en time. Bundfaldet indsamles og tørres, til opnåelse af 4,8 g ethyl 6-(3’-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-2,4-dioxo-5-hexenoat; 63% udbytte; Smp 97-98 °C .

20

Eksempel 22A

1-(41-t-Butyldlmethvlsllyloxy-31-methoxyphenyl)-l-hexen- 3,5-dlon.

25

Man afkøler en opløsning af 1-(4'-t-butyldime-thylsilyloxy-3'-methoxyphenyl)-l-buten-3-on (12,8 g, 41,8 mmol) i THF (50 ml) til -78 “c under argon atmosfære. Man tilsætter langsomt lithiumdiisopropylamid 30 (83,5 mmol, i 50 ml THF) til reaktionsblandingen og hol

der denne under omrøring ved -78 °C i 30 minutter. Man tilsætter acetylchlorid (16,4 g, 209 mmol) opløst i THF

49 DK 175824 B1 (20 ml) til reaktionsblandingen i løbet af 30 minutter, , hvorefter man standser reaktion med vandig HCl, adskil ler lagene og vasker det vandige lag med ethylacetat. De kombinerede organiske lag vaskes med mættet vandig na-1 5 triumbicarbonat tørres over MgS04, og inddampes til op nåelse af en rød olie. Flash chromatografi (ethylether/ hexan 2:8) tilvejebringer 5,0 g (34%) af i-(4'-t-butyl-dimethylsilyloxy-3'-methoxy-phenyl)-l-hexen-3,5-dion,

Smp = 81-85 °C .

10

Eksempel 22B

1-(41-Hydroxy-3 *-methoxyphenyl)-6,6,6-trifluor-l-hexen- 3,5-dlon.

15

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 22A, lader man l-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-l-buten-3-on reagerer med lithiumdiisopropylamid (3,0 ækv) og tri-fluoreddikesyreanhydrid (2,0 ækv) til opnåelse af l-(4’-20 hydroxy-31-methoxyphenyl)-6,6,6-trifluor-l-hexen-3,5-dion med 10% udbytte, smp = 97-100 °C .

Eksempel 22C

25 1—(41-t-Butyldimethylsllyloxy-3'-methoxyphenyl)-l-buten- 3-on.

30 Til en opløsning i methylenchlorid (100 ml) af 1-(4'-hydroxy-3’-methoxyphenyl)-l-buten-3-on (10,0 g, 52 mmol) sætter man triethylamin (5,8 g, 57,2 mmol) og t-butylchlordimethylsilan (15,7 g, 104 mmol). Man holder reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i 50 DK 175824 B1 12 timer under en argonatmosfære, reaktionsblandingen vaskes med vand (3 xlOO ml) og saltvand (100 ml). Man tørrer det organiske lag over MgS04 og inddamper. Flash chromatografi (ethylether/hex an 1:1) tilvejebringer 5 12,8 g (80%) af den ønskede 1-(4 *-t-butyldimethyl-sily-loxy-31-methoxyphenyl)-l-buten-3-on, smp = 65-68 °C .

Eksempel 22D

10 1-(41-t-Butyldlmethylsllyloxy-31,51-dlmethoxyphenyl)-1-hexen-3,4-d ion.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 22C, 15 lader man 1-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)-l-hexen- 3,5-dion reagere med t-butylchlordlmethylsilan til opnåelse af l-^’-t-butyldimethylsilyloxy-S',5'-dimethoxy-phenyl)-l-hexen-3,5-dion, tilstrækkeligt rent til yderligere anvendelse.

20

Eksempel 23 5-Chloromethyl-3-trifluormethyiisoxazol.

25

En opløsning af 3-trifluormethyl-5-hydroxy-methylisoxazol [(700 mg, 4,2 mmol) se K. Tanaka et al.

Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2184 (1984)] og triphenyl- phosphin (1,43 g, 5,4 mmol) i carbontetrachlorid (50 ml) 30 og dichlormethan (20 ml) holdes under tilbagesvaling i 6 timer. Man afkøler derefter reaktionsblandingen til stuetemperatur og filtrerer gennem silicagel. Koncentrering tilvejebringer med 82% udbytte det ønskede 5-chlor- 51 DK 175824 B1 methyl-3-trifluormethyl-isoxazol med tilstrækkelig renhed til det følgende reaktionstrin (eksempel 24).

5 Eksempel 24

Isoxazol, 3-trlfluormethyl-5-methyltrlphenylphosphonl- umchlorld♦ 10 Man opløser triphenylphosphin (1.016 g, 3,9 mmol) og 5-chlormethyl-3-trifluormethylisoxazol (0,72 g, 3,9 mmol) i toluen (40 ml)og opheder blandingen til tilbagesvaling i 24 timer. Ved afkøling dannes et hvidt bundfald, ved frafiltrering tilvejebringes med 60% udbytte 15 den ønskede isoxazol, 3-trifluormethyl-5-methyltriphe-nylphosphoniumchlorid, smp = 245-250 °C .

Eksempel 25 20 5-Isoxazolethanol, α-Γ 3,5-bls(l,l-dimethylethyl)-4-hy-droxyphenyl1-3-methyl-.

Man opløser 3,5-dimethylisoxazol (26 g, 2,7 x 25 iq-1 m) i vandfri THF (100 ml) og afkøler til -78 °C med et acetone/tøris bad. Man tilsætter n-butyllithium (2,7 x 10-1 M) dråbevis via en sprøjte. Blandingen af 3,5-dimethylisoxazol og n-butyllithium holdes under omrøring ved -78 *C i 2 timer under en argon atmosfære. Man 30 opløser 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (18 g, 17,68 x 10"2 M) i vandfri THF (200 ml) og tilsætter opløsningen dråbevis via en kanyle under argonatmosfære til blandingen af 3,5-dimethylisoxazol og n-butylli- 52 DK 175824 B1 thium. Man lader reaktionsblandingen opvarme sig til stuetemperatur og holder den under omrøring i yderligere t 8 timer, hvorefter man inddamper næsten til tørhed, genopløser i ethylacetat (500 ml) vasker med destilleret 5 vand og derefter med saltvand. Man tørrer den organiske fase over natriumsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed og flash chromatograferer på silica med hexan:ethylacetat 3:2 til opnåelse af 16,8 g (70% udbytte) af den ønskede 5-isoxazolethanol, a-[3,5-bis(l,l-dimethyl-10 ethyl)-4-hydroxyphenyl]-3-methyl; smp = 145-147 °C .

Analyse for C20H29°3N (331,46).

Beregnet C-72,47, H-8,81, N-4,22.

Fundet C-72,31, H-8,84, N-4,24.

15

Eksempel 25A

5-Isoxazolethanol, a-[4-hydroxyphenyl1-3-methyl-.

20 Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 4-hydroxy-‘benzaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[4-hy-droxyphenyl]-3-methyl-, tilstrækkeligt rent til yderligere anvendelse.

Eksempel 25B

53 DK 175824 B1 i 5-lsoxazolethanol, α~Γ3,5-dlmethyl-4-hydroxyphenyl]-3-methyl-.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 3,5-dimethyl- 4- hydroxybenzaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]-3-methyl-, med 31% 10 udbytte.

i

Eksempel 25C

15 5-lsoxazolethanol, g-f3,5-bis(l,l-dlmethylethyl)-4-hy-droxyphenyl1-3-phenyl.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3-phenyl-5-methylisoxazol reagerer med 3,5-bis 20 (i,i-dimethylethyl)-4-hydroxybenzaldehyd til opnåelse af 5- isoxazolethanol, a-[3,5-bis(l,l-dimethyl-ethyl)-4-hy-droxyphenyl]-3-phenyl-, med 33% udbytte.

^ Eksempel 25P

5-lsoxazolethanol, a-f3,5-dlmethoxy-4-hydroxyphenyl1-3-phenyl-.

Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 25, lader man 3-phenyl-5-methylisoxazol reagere med 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd til opnåelse af 5-iso- 54 DK 175824 B1 xazolethanol, a-[3,5-dimethoxy-4-hydroxy-phenyl] - 3 -phenyl-, med 30% udbytte.

5 Eksempel 25E

5-lsoxazolethanol, q-f 3-methoxy-4-hydroxyphenyl]-3-phe- | py i--· 10 idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3-phenyl-5-methylisoxazol reagere med vanillin til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[3-methoxy-4-hydroxy-phenyl]-3-phenyl-, med 41% udbytte.

15

Eksempel 25F

20 5-isoxazolethanol, α-Γ 3,5-dlbrom-4-hydroxyphenyl]-3-me-thyl-.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 3,5-dibrom- ί 25 4-hydroxybenzaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl]-3-methyl-, med 53% udbytte. Smp = 139-143 °C .

Eksempel 25G

55 DK 175824 B1 5-Isoxazolethanol, α-Γ3,5-dlchloro-4-hvdroxyphenvl1-3-methyl-.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 3,5-dichlor- 4- hydroxybenzaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl]-3-methyl-, med 61% udbyt 10 te. Smp = 129-131 °C .

Eksempel 25H

15 5-Isoxazolethanol, q-r2-hydroxy-3-methoxyphenyl1-3-me- thyl.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 251, lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 2-hydroxy-3-20 methoxybenzaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[2-hydroxy-3-methoxyphenyl]-3-methyl, som en olie med 63% udbytte.

25 Eksempel 25J

5- Isoxazolethanol, α-f2~hydroxy-3,5-dibromphenyll-3-methyl-.

20 Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 3,5-di-bromsalicylaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, 56 DK 175824 B1 ct-[2-hydroxy-3,5-dibromphenyl]-3-methyl-, med 47% udbytte.

Eksempel 25K 5 5-lsoxazolethanol, g-f2-hydroxy-3,5-dichlorphenyl1-3-methyl-.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, 10 lader man 3,5-dimethylisoxazol reagere med 3,5-dichlor-sallcylaldehyd til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[2-hydroxy-3,5-dichlorphenyl]-3-methyl med 74% udbytte, smp =151-153 °C .

15

Eksempel 26 5-Isoxazolethanol, a-[~4-hydroxy-3-methoxvphenyl1-3-me- ihXL.

20

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol (10 g, 0.103 mol) reagere med n-butyllithium (0,103 mol) og vanillin (7,8 g, 0,0515 mol) til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[4-hy-25 droxy-3-methoxyphenyl]-3-methyl- (10 g, 78%); Smp = 128-135 °C .

Eksempel 27 57 DK 175824 B1 5-Isoxazolethanol, g-f4-hydroxy-3/5-bls(1-methylethyl) phenyl1-3-methyl-♦ 5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, lader man 3,5-dimethylisoxazol (11,5 g, 0,049 mol) reagere med n-butyllithium (0,049 mol) og 3,5-bis<1-methylethyl )-4-hydroxybenzaldehyd (5 g, 0,0243 mol) til op-10 nåelse af 5-isoxazolethanol, a-[4-hydroxy-3,5-bis(l-me~ thylethyl)phenyl]-3-methyl-,(4,0 g, 56%) smp = 79 °C .

Eksempel 28 15 5-lsoxazolethanol, a-[4-hydroxv-3,5-dimethoxyphenylT- 3-methyl-.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 25, 20 lader man 3,5-dimethylisoxazol (4,26 g, 0,044 mol) reagere med n-butyllithium (0,044 mol) og 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd (4,00 g, 0,022 mol) til opnåelse af 5-isoxazolethanol, a-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-3- methyl- (3,82 g, 63%); smp 142 °C .

Eksempel 29 58 DK 175824 B1 5— Γ β—(41-Hydroxy-31,5'-bis(1,1-dlmethylethyl) phenyl)ethe-nyl1-3-methylisoxazol.

5

Man holder en opløsning af 5-isoxazolethanol, a-[3,5-bis(l,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-3-methyl-(16,8 g, 0,0507 mol) i HCl-mættet methanol (300 ml) under tilbagesvaling i 24 timer, hvorefter man inddamper 10 reaktionsblandingen til tørhed, genopløser i ethylacetat (400 ml), neutraliserer med 15% vandig natriumbicarbonat opløsning og vasker med saltvand. Den organiske fase tørres (natriumsulfat) og indkoncentreres til en remanens. Flash chromatografi (hexan/ethylacetat 3:1) 15 tilvejebringer 11 g af 5-[p-(4'-hydroxy-3’,5'-bis(l,i-dimethylethyl)phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol; Smp = 174-175 °C .

Beregnet C-76,64, H-8,68, N-4,47.

Fundet C-76,60, H-8,62, N-4,33 20

Eksempel 30 5-Γ β- (4 1 -Hydroxy-3 '-methoxyphenvDethenyll-S-methyl-25 isoxazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[4-hydroxy-3-methoxyphe-nyl]-3-methyl- (10 g, 0,04 mol) reagere med HCl-methanol 30 til opnåelse af 5-[8*-{4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethe-nyl]-3-methylisoxazol; Smp = 123-127 °C .

59 DK 175824 B1

Beregnet C-67,52, H-5,67, N-6,06.

Fundet C-67,14, H-5,68, N-5,96.

5 Eksempel 31 5-Γβ-(41 -Hydroxy-3* ,5'-bls(l,l-methylethyl)phenyl)ethe-nyll-3-methylisoxazol.

10 Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[4-hydroxy-3,5-bis(l,l-methylethyl) phenyl ]-3-methyl- (4,0 g, 0,013 mol) reagere med HCl-methanol til opnåelse af 5-[B-(4'-hydroxy-3' , 51 -bis (1 -methylethyl) phenyl) etheny 1 ] - 3 -methylisoxazol; 15 (3,9 g, 98%); Smp = 119-120 °C .

Beregnet C-75,76, H-8,12, N-4,91.

Fundet C-75,68, H-8,16, N-4,96.

20 Eksempel 32 5- [ β-(41-Hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol .

25 . Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl]-3-methyl-(3,00 g, 10,7 mmol) reagere med HCl-methanol til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-dimetho-xyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (1,92 g, 69%); Smp = 30 152-157 °C .

Beregnet C-64,36, H-5,79, N-5,36.

Fundet C-64,30, H-5,74, N-5,34.

Eksempel 32A

60 DK 175824 B1 5 -Γβ-(4'-Hydroxyphenyl)ethenyl1-3-roethyllsoxazol.

5 Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[4-hydroxyphenyl]-3-methyl-reagerer med HCl-methanol til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxy-phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (6,74 g, 14%); Smp = 117-119 ec .

10

Eksempel 32B

5-f β-(4'-Hydroxy-31,51-dimethylphenyl)ethenyl1-3-methyl-lsoxazol.

15

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenyl]-3-methyl reagere med HCl-methanol til opnåelse af 5—[β—(4'-hydroxy-31,5’-dimethylphenyl)ethenyl]-3-me-20 thylisoxazol (0,62 g, 85%) ; Smp = 158-161 °C .

Analyse for C14H15N02·

Beregnet C-73,34, H-6,59, N-6,10.

Fundet C-73,35, H-6,44, N-6,05.

Eksempel 32C

61 DK 175824 B1 5-[β-(4'Hydroxy-31,51-bis(1,l-dimethylethyl)phenyl)et-henyl]-3-phenyllsoxazol.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl )-4-hydroxyphenyl]-3-phenyl- reagere med HCl-methanol til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-bis(l,l-dimethyl-10 ethyl)phenyl)ethenyl]-3-phenylisoxazol (0,35 g, 90%);

Srnp = 157-161 °c .

Analyse for C25H29NO2.

Beregnet C-79,96, H-7,78, N-3,73.

Fundet C-79,78, H-7,74, N-3,71.

15

Eksempel 32D

5-Γ β-(41-Hydroxy-3 *,5-dlmethoxyphenyl)ethenyl]-3-phenyl-20 isoxazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[3,5-dimethoxy-4-hydroxy-phenyl]-3-phenyl reagerer med HCl-methanol til opnåelse 25 af 5-[β-(4'.hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-phenylisoxazol (1,1 g, 95%); Srnp s 135-140 oc I Analyse for C19H17N04.

Beregnet C-70,58, H-5,30, N-4,33.

Fundet C-70,70, H-5,17, N-4,25.

Eksempel 32E

62 DK 175824 B1 5-Γ 3-(41-Hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-3-phenyllso-xazol.

5 Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[3-methoxy-4-hydroxyphe-! nyl]-3-phenyl- reagere med HC1-methanol til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxy-3’-methoxyphenyl)ethenyl]-3-phenyl-iso-xazol (1,0 g, 95%); Smp * 148-152 °C .

10 Analyse for C18H15N03.

Beregnet C-73,71, H-5,15, N-4,77.

Pundet C-73,33, H-5,13, N-4,69.

15 Eksempel 32F

5-Γ 3-(21-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl1-3-methy11so-xazol.

20 Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[2-hydroxy-3-methoxyphe-nyl]-3-methyl- reagere med HCl-methanol til opnåelse af 5-[p-(2’-hydroxy-3 *-methoxyphenyl)ethenyl]-3-methyl-isoxazol (31%); Smp = 129-131 °C .

25 Analyse for C-^Hj^NOj.

Beregnet C-67,51, H-5,68, N-6,06.

Fundet C-67,51, H-5,70, N-5,95.

’ Eksempel 32G

63 DK 175824 B1 5 -[β-(41 -Hydroxy-31 ^»-dlchlorphenypethenyll-S-methyl-Isoxazol.

5 Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 29, lader man 5-isoxazolethanol, a-[3,5 dibrom-4-hydroxy-phenyl]-3-methyl- reagerer med HC1-methanol til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxy-3',5'-dibromphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol(15%); Stup = 167-169 °C .

10 Analyse for C12H9Br2N02*

Beregnet C-40,12, H-2,53, N-3,90.

Fundet C-40,18, H-2,48, N-3,64.

15 Eksempel 32H

5-f β-(4 *-Hydroxy-31,5ldichlorphenyl)ethenyl1-3-methyl-Isoxazol.

Man opvarmer en toluenopløsning (100 ml)af 5-iso-20 xazolethanol, a-[3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl]-3-methyl-(5,5 g, 19,1 mmol) med indhold af en katalytisk mængde af p-toluensulfonsyre til tilbagesvaling i 3 timer idet man azeotropisk fjerner vand af. Man bortfordamper opløsningsmidlet og chromatograferer remanensen (ethyl-25 acetat/chloroform (1:9)) til opnåelse af 5-[β—(4'-hydroxy- 3',5'-dichlorphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (2,3 g, 45%); Smp = 184-186 °C.

Analyse for C25H29C12N02*

Beregnet C-79,96, H-7,78, N-3,73.

30 Fundet C-79,78, H-7,74, N-3,7l.

Eksempel 321 64 DK 175824 B1 5-f β-(2*-Hydroxy-31, S-dlbromphenyDethenyll-S-methyllso-xazol .

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 32H, lader man 5-isoxazolethanol, a-[2-hydroxy-3,5-dibromphe-nyl]-3-methyl- reagere med p-toluensulfonsyre/toluen til opnåelse af 5-[β-(2'-hydroxy-3',5'-dibromphenyl) 10 ethenyl]-3- methylisoxazol med 70% udbytte; Smp = 150-157 °C.

Analyse for C12H9N02Br2·

Beregnet C-40,15, H-2,53, N-3,90.

Pundet C-39,85, H-2,47, N-3,75.

15

Eksempel 32J

5-Γβ~(21-Hydroxy-3 * ,5 *-dlchlorphenyl)ethenyl]-3-methyl-20 isoxazol>

Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 32H, lader man 5-isoxazolethanol, a-[2-hydroxy-3,5-dichlorphe-nyl]-3-methyl- reagere med p-toluensulfonsyre/toluen 25 til opnåelse af 5-[β-(2'-hydroxy-3?,51-dichlorphenyl) ethenyl]-3-methylisoxazol med 80% udbytte; Smp = 143-145 Analyse for C12H9N02C-*-2'

Beregnet C-53,36, H-3,36, N-5,19, Cl-26,25.

Fundet C-53,12, H-3,05, N-5,11, Cl-26,26.

Eksempel 33 65 DK 175824 B1 ! i ! 4-Acetoxy- 3-roethoxyclnnaroaldehyd.

i 5 Man opløser acetoxyvanillin (5,0 g, 2,6 x 10~2 M) 1 vandfri THF (300 ml) sammen med formylmethylentriphe-nyphosphoran (78g, 2,6 x 10“ 2 M) og blandingen holdes under tilbagesvaling under en argona tmos faere i 80 timer. Man koncentrerer reaktionsblandingen til tørhed 10 og flashchromafografer på silica til opnåelse af 4-acetoxy-3-methoxycinnamaldehyd (3 g, 54% udbytte); Smp = 83-86 °C.

v15 Eksempel 34 4-Acetoxy-3-methoxyclnnamaldehydoxlm.

Man opløser 4-acetoxy-3-methoxycinnamaldehyd (2,0 20 g, 9,1 x 10~3 M) i methanol (100 ml) og afkøler til 0°C med et is/vandbad. Man tilsætter hydroxylaminhydrochlorid (0,8 g, 1,2 X 10” 2 M) sammen med natriumacetat (0,97 g, 1,1 x 10" 2 M) og holder blandingen under omrøring i en time. Reaktionsblandingen koncentreres næsten til 25 tørhed, hvorefter man genopløser i ethylacetat (150 ml).

Den organiske fase vaskes 2 gange med vand, tørres over na.triumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed og flash chromatograferes på silica under anvendelse af hexan:ethylacetat 3:1 til opnåelse af 1,45 g af 4-ace-30 toxy-3-methoxycinnamaldehydoxim med 68% udbytte; Smp = 72-74 °C.

DK 175824 B1 66

Eksempel 35 3-ί β- (4 1 -Acetoxy-31 -methoxyphenyDethenyll-S-phenyl-lso-xazol.

5

Man opløser oximet af 4-acetoxy-3-methoxycinnam-aldehyd (0,6 g, 2,5 x 10“3 M) i vandfri DMF (15 ml) ved 0°C. under en argonatmosfære. Man opløser N-chlorsuccin-imid (0,4 g, 3,0 x 10~3 M) i vandfri DMF (10 ml) og 10 overfører det til opløsningen af 4-acetoxycinnamalde-hyd/DMF gennem en kanyle under en argonatomsfære. Reaktionsblandingen holdes under omrøring ved 0°C i knap 2 timer. Man blander phenylacetylen (1,3 g, 1,3 x 10 “2 M) med triethylamin (0,38 g, 3,8 x 10-3 M) og vandfri DMF 15 (5 ml ). Denne blanding sættes nu via en sprøjte til blandingen af cinnamaldehyd og NCS. Man lader hele blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den holdes under omrøring natten over. Man genopløser reaktionsblandingen i acetylacetat (150 ml), vasker først med 20 vand og derefter med saltvand, hvorefter man tørrer den organiske fase over natriumsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed. Man flash chromatograferer remanensen på silica under anvendelse af hexan:ethylacetat 3:2 til opnåelse af 0,45 g 3[β-(4'-acetoxy-3'-methoxyphenyl)ethe-25 nyl]-5-phenyl-isoxazol med 54% udbytte; Smp = 139- 144°C.

Eksempel 35A

67 DK 175824 B1 3-Γ β-(4 *-Acetoxy-3 *-methoxyphenyl)ethenyl1-5-(21-hy-droxyethyl)-Isoxazol.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 35, lader man 4-acetoxy-3-methoxycinnamaldehyd-oxim reagere med N-chlorsuccinimid og 3-butyn-l-ol til opnåelse af 3—[β—(4 *-acetoxy-3’-methoxyphenyl)ethenyl]-5-(2 * -10 hydroxyethyl)isoxazol (2,0 g, 50%); Smp = 62-64°C.

Eksempel 35B

15 3-[β-(41-Acetoxy-31-methoxyphenyl)ethenyl1-5-hydroxy-methylisoxazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 35, lader man 4-acetoxy-3-methoxycinnamaldehyd-oxim reagere 20 med N-chlorsuccinimid og propargylalkolhol til opnåelse af 3-[β-(4'-acetoxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-5-hydroxy-methylisoxazol <2,5 g, 67%); tilstrækkelig rent til yderligere anvendelse.

25

Eksempel 35C

3-Phenyl-5-methyllsoxazol.

3° Man opløser benzaldehydoxim (20,0 g, 0,165 mol) i DMF (250 ml) og afkøler til 4°C i et isbad.

Man tilsætter n-chlorsuccinimid (33,1 g, 0,248 mol) 68 DK 175824 B1 til reaktionsblandingen, som holdes under omrøring i en time. Derefter tilsætter man isopropenylacetat (4i,3 g, 0,41 mol) og triethylamin (24,8 g, 0,247 mo- 1) via en tilsætningstragt med trykudjævning til opløs-5 ningen af benzaldehedhydroxaminchlorid. Man fjerner isbadet og holder blandingen under omrøring 1 24 timer, hvorefter man opløser i ethylacetat (1 1), vasker med vand ( 2x11). Man tørrer det organiske lag og en natriumsulfat og inddamper til opnåelse af en remanens.

10 Flash chromatografi (hexan/ethylacetat 9:1) tilvejebringer 12,0 g af 3-phenyl-5-methylisoxazol som en gul olie.

Eksempel 36 15 3-Γ P-(41-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl1-5-phenyliso-xazol.

Man opløser 3-[β-(4'-acetoxy-3'-methoxyphenyl)-20 ethenyl]-5-phenylisoxazol (0,3 g, 8,9 x 10-4 M) i MeOH (20 ml) og holder blandingen under omrøring med natrium-methoxid (0,1 g, 1,8 x 10-3 M) i en time. Man indkoncentrerer reaktionsblandingen til tørhed, genopløser i ethylacetat (75 ml), vasker to gange med vand. Man tørrer 25 den organiske fase over natriumsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed og flash chromatograferer på silica under anvendelse af hexan:ethylacetat til opnåelse af 0,25 g 3-[β—(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-5-phe-nylisoxazol med 97% udbytte; Smp = 135-138 °C .

30 Beregnet C-73,71, H-5,15, N-4,77.

Fundet C-73,35, H-5,35, N-4,77.

Eksempel 36A

69 DK 175824 B1 3- [β-(4♦ -Hydroxy-31 -methoxyphenyl) ethenyl 1-5- (2 * -hydroxy ethyl ) -lsoxazol♦ 5

Idet. man følger fremgangsmåden fra eksempel 36, lader man 3-[β—(4’-acetoxy-3’-methoxyphenyl)ethenyl] -5-(2'-hydroxyethyl)isoxazol reagere med natrium-methoxid/methanol til opnåelse af 3-[3-(4’-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-5-(2'-hydroxyethyl)isoxazol (0,24 g, 93%); Smp = 127-131 °C .

Analyse for C14H15N04*

Beregnet C-64,35, H-5,99, N-5,36.

Fundet C-64,40, H-5,79, N-5,15.

15

Eksempel 36B

3— Γ β—(41-Hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl3-5-hydroxy-20 methyllsoxazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 36, lader man 3-[β-(4'-acetoxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-5-hydroxymethylisoxazol reagere med natriummethoxid/me-25 thanol til opnåelse af 3-[p-(4’-hydroxy-3'-methoxyphe-nyl)ethenyl]-5-hydroxymethylisoxazol (0,6 g, 79%); Smp = 139-143 °C .

Analyse for C13H13N04' 0,4 H20.

Beregnet C-63,36, H-5,46, N-5,50.

30 Fundet C-63,34, H-5,53, N-5,30.

Eksempel 37 70 DK 175824 B1 3-f β-(41-Acetoxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-5-methyl-py-razol.

5

Til en opløsning af 3-[β-(4'-acetoxy-3'-methoxyphenyl )ethenyl]-5-methylpyrazol (2,50 g, 10,9 mmol) i pyridin (30 ml) sætter man eddikesyreanhydrid (5,54 g, 54,3 mmol). Man holder reaktionsblandingen under om-10 røring ved temperatur i 12 timer, hvorefter man sætter reaktionsblandingen dråbevis under kraftig omrøring til isvand (500 ml). Man lader den dannede suspension stå i 50 minutter, hvorefter man frafiltrerer det rå diacetylproduct (3,2 g). Man opløser dette rå diacetyl-15 product i acetone (300 ml),vand (30 ml) og methanol (30 ml). Man tilsætter basisk alumina (100 g, Woelm basic, tic grade) og holder reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 4½ time. Man frafiltrerer alumina og renser med acetone (100 ml). Man inddamper de kombinerede filtrater 20 og udryster remenensen med vand og ethylacetat. Det organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse efter flash chromatografi (chloroform:ethylacetat 3:1), af 1,71 g rent 3-[β-{4’-acetoxy-3'-methoxyphenyl)ethe-nyl]-5-methylpyrazol; Smp = 131-136 °C .

25 Analyse for C15H16N2°3·

Beregnet C-66,16, H-5,92, N-10,29.

! Pundet C-66,49, H-5,92, N-10,29.

Eksempel 38 71 DK 175824 B1 3-Γβ-(41-Hydroxy-31, 5 *-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl)ethe-nyl1-5-methylpyrazol.

5 Man holder en opløsning af 5-[β-(4'-hydroxy-3',5- bis(1,1-dimethylethyl)phenyl)-ethenyl]-3-methylisoxazol (2,00 g, 6,4 mmol), vand (0,115 g, 6,4 mmol) og molyb-denhexacarbonyl (1,27 g, 48 mmol) i acetonitril (75 ml) under tilbagesvaling i 12 timer under nitrogen atmosfæ-10 re. Man afkøler reaktionsblandingen og inddamper til tørhed, hvorefter man opløser remenensen i methanol (250 ml) og gør sur til pH ca. l med 4 N HC1. Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur bortfordamper man methanol, , neutraliserer den dannede opløsning med 1 N NaOH, hvor- ! 15 efter man ekstraherer det organiske materiale med ethyl- acetat. Den organiske opløsning filtreres gennem en skive silicagel (150 g) og elueres derefter med chloroform (400 ml). Man inddamper de kombinerede filtrater til tørhed, opløser i en ringe mængde ethylacetat og filtre-20 rer igen gennem en silicagelskive. Den resulterende rå diketon (1,25 g) suspenderes i en blanding af eddikesyre (100 ml) og 97% hydrazin (1,9 ml). Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 12 timer ved stuetemperatur. Inddampning tilvejebringer en gummiagtig remanens, der 25 bliver fast ved omrøring med vand (100 ml) i 30 minutter. Man renser det faste stof ved flash chromatografi (methylenchlorid/ethylacetat 1:1) til opnåelse af 1,10 g 3-[β-(4*-hydroxy-3',5'-bis(l,1-dimethylethyl)phenyl)-ethenyl]-5-methylpyrazol; Smp 218-223 °C ·

Analyse for C2qH28N20.

Beregnet C-76,88, H-9,03, N-8,96.

Fundet C-76,63, H-8,84, N-9,02.

72 DK 175824 B1 5

Eksempel 38A

3-Γβ-(4’-Hydroxy-3' , 5'-bis(1,1-methylethyl)phenyl)ethe-nyl1-5-methylpyrazol.

, 10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 38, lader man 5-[ø-(4'-hydroxy“3,,5,-bis(l-methylethyl)-phenyl)ethenyl ]-3-methylisoxazol reagere med molybdaen-hexacarbonyl til opnåelse af 3-[β-(41-hydroxy -3',5-bis-15 (l,i-dimethylmethyl)phenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol med 53% udbytte; Smp = 183-184 °C .

Analyse for ci8H24N20, 0,1 H20.

Beregnet C-75,54, H-8,52, N-9,79.

Fundet C-75,33, H-8,72, N-9,46, 20

Eksempel 38B

3-Γβ-(41-Hydroxy-3 *,51-dlmethoxyphenyl)ethenyl1-5-methyl-25 pyrazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 38, lader man 5[β-(4'hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]- 3-methylisoxazol reagere med molybdænhexacarbonyl til 2° opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)- ethenyl]-5-methylpyrazol med 56% udbytte; Smp = 153-158 °C .

Analyse for C14H16N2°3·

Beregnet C-64,60, H-6,19, N-10,76.

Pundet C-64,35, H-6,24, N-10,61.

73 DK 175824 B1 5

Eksempel 38C

3— Γ β—(4'-Hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenylΊ-5-methylpyra-zol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 38, lader man 5-[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol reagere med molybdenhexacarbonyl til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)ethenyl]-15 5-methylpyrazol med 65% udbytte; Smp = 145-147 °C .

Analyse for Cl3H14N2°2·

Beregnet C-67,81, H-6,13, N-12,17.

Fundet C-67,62, H-6,18, N-11,93.

20

Eksempel 38D

3—[β— f 4'-Hydroxy-31,5'-dibromphenyl)ethenyll-5-methyl-25 pyrazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 38, lader man 5-[β-(2'hydroxy-3',5'-dibromphenyl)ethenyl]~ 3-methylisoxazol reagere med molybdenhexacarbonyl til 30 opnåelse af 3-[β-(2'-hydroxy-3',5'-dibromphenyl)ethenyl] 5-methylpyrazol med 30% udbytte; Smp = 191-200 °C .

Analyse for Ci2HioN2OBr2.

Beregnet C~40,26, H-2,82, N-7,82. Br-44,64

Fundet C-40,02, H-2,82, N~7,71, Br~44,35.

74 DK 175824 B1 5

Eksempel 39 5-Γ β-(4'-Hydroxy-31,5'-dlmethoxyphenyl)ethenyl]-3-me-thyllsoxazol.

10

Man holder en opløsning af 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre (10,0 g, 71 mmol) [se reference R.G. Mice-tich, Canadian J.Chem., 48, 2006 (1970)], syringaldehyd (12,9 g, 71 mmol), piperidin (0,6 g, 7 mmol), og eddike-15 syre (0,42 g, 7 mmol) i toluen (500 ml) under tilbagesvaling med azeotropisk fjernelse af vand i 3 timer. Man afkøler blandingen og frafiltrerer det faste stof. Man opløser det faste stof i pyridin (100 ml) og holder opløsningen under tilbagesvaling i 4 timer. Man bortfor-20 damper opløsningsmidlet og renser remanensen ved flash chromatografi (methanol/chloroform 1:9) og omkrystallisering (ethylacetat) til opnåelse af 5-[β-(4'-hydroxys’ ,5’-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (7,73 g, 42%);. Srnp = 152-155 °C .

25 Analyse for C14H15N04.

Beregnet C-64,36, H-5,79, N-5,36.

Fundet C-64,16, H-5,69, N-5,28.

Eksempel 39A

75 DK 175824 B1 5-fβ-(3 *-Methoxy-41-hydroxy-51bromphenyl)ethenylT-3-me-thylisoxazol.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 39, lader man 5-bromvanillin reagere med 3-methyl-5-isoxa-zol eddikesyre til opnåelse af 5[β-<3'-methoxy-4'-hydroxy-5 '-bromphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol med 55% ud-10 bytte; Smp = 178-180 °C .

Analyse for

Beregnet C-50,33, H-3,90, N-4,54.

Pundet C-50,35, H-3,88, N-4,44.

15

Eksempel 40 5- [ g-Carbomethoxy-β- (4 ’ -hydroxy- 31,5' -dimethoxyphenyl) ethenyl1-3-methyllsoxazol.

20

Man holder en opløsning af 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester (7,75 g, 50 mmol), syringaldehyd (9,1 g, 50 mmol), piperidin (0,42 g, 5 mmol) og eddikesyre (0,3 g, 5 mmol) i toluen (250 ml) under tilbagesva-25 ling i 12 timer under azeotropisk fjernelse af vand. Indkoncentrering tilvejebringer en remanens, der opløses i ethylacetat og absorberes på en tør skive af silicagel. Man vasker skiven med ethylacetat og inddam-j per filtratet. Omkrystallisering fra ethylacetat/hexan ! 30 tilvejebringer 5-[a-carbomethoxy-8-(4'-hydroxy-3',5’-di methoxyphenyl) ethenyl]-3-methylisoxazol (7,9 g, 50%);

Smp = 130-132 °C .

i

Analyse for C16H17N06·

Beregnet C-60,17, H-5,38, N-4,39 .

Pundet C-60,17, H-5,53, N-4,34 .

76 DK 175824 B1 5

Eksempel 41 5-Γ q-Carbomethoxy-8-(4'-hydroxy-31,51-dichlorphenyl) ethenyl]-3-methylisoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester reagere med 3,5-dichlor-4-hydroxybenzaldehyd til opnåelse af 5-[a-carbomethoxy-p-(4'-hydroxy-31,5'-dichlor-15 phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (37%); Smp =198-200 °C .

Analyse for C14HllCl2N04*

Beregnet C-51,24, H-3,39, N-4,27, Cl-21,61 .

Fundet C-50,99, H-3,28, N-4,37, Cl-20,88 .

20

Eksempel 42 5-[a-Carbomethoxy-8-(41-hydroxy-3 *,51-bis(1-methylethyl) phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol.

25

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazoleddikesyre, methylester reagere med 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd til opnåelse af 5-[a-carbomethoxy-p-(4'-hydroxy-3’,5’-bis{1,1-30 dimethylmethyl)phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (41%);

Smp =126-128 °C .

Analyse for C20H25NO4*

Beregnet C-69,94, H~7,35, N-4,08 .

Pundet C-69,88, H-7,29, N-3,72.

77 DK 175824 B1 5

Eksempel 43 5-ra-Carbomethoxy-8-(4'-hydroxy-31,51-dlmethylphenyl) ethenyl]-3-methyllsoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester reagere med 4-hydroxy-3',5'-dimethylbenzaldehyd til opnåelse af 5-[a-carbomethoxy-β-(4’-hydroxy-3', 5'-dimethyl 15 phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (45%); Smp =176-178 °C .

Analyse for C16H17N04*

Beregnet C-66,88, H-5,98, N-4,88 .

Fundet C-66,46, H-6,01, N-4,85 .

20

Eksempel 44 5-ra-Carbomethoxy-8-(41-hydroxy-31,51-dlbromphenyl) ethenyl]-3-methylisoxazol.

25

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester reagere med 4-hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd til opnåelse af 5-[a-carbomethoxy-8-(4'-hydroxy-3',5'-dibrom-30 phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (48%); Smp =164-166 °C .

Analyse for C14H11Br2N04.

Beregnet C-40,32, H-2,66, N-3,46, Br-36,32 .

Pundet C-40,34, H-2,61, N-3,30, Br-38,38 .

i 78 DK 175824 B1 5

Eksempel 45 5-fg-Carbomethoxy-β-(41-hydroxy-3’-methoxyphenyl)ethenyl1-3-methylisoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester reagere med vanillin til opnåelse af 5-[a-carbomethoxy-β-(4'-hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol 15 (51%); Smp =117-119 °C .

Analyse for C15H15NO5.

Beregnet C-60,17, H-5,38, N-4,39 .

Fundet C-60,17, H-5,53, N-4,34.

20

Eksempel 46 5-Γa-Carbomethoxy-β-(41-hydroxy-3',5'-bis(1,l-dimethyl-ethyl)phenyl)ethenyl1-3-methylis ox a z ol.

25

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester reagere med 4-hydroxy-3',5’-bis(l,l-dimethylethyl)ben-zaldehyd (idet man dog anvender en længere reaktionstid 30 på 6 dage) til opnåelse af 5-[a-carbomethoxy-β-(4’-hydroxy- 3',5'-bis(1,1-dimethylethyl) phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (25%); Smp =131-136 °C .

DK 175824 B1 t l ( 79

Analyse for c20h29NO4*

Beregnet C-71,13, H-7,87, N-3,77.

Pundet C-71,41, H-7,99, N-3,75.

5

Eksempel 46A

5~ra-Carbomethoxy-p-(41-methoxy-41-hydroxy-51-bromphenyl) ethenyl1-3-methylisoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazol-eddikesyre, methylester reagere med 5-bromvanillin til opnåelse af 5-[a~carbo-methoxy-β-(3'-methoxy-4’-hydroxy-51-bromphenyl}ethenyl]-3-methylisoxazol med 38% udbytte; Smp =138-140 °C .

Analyse for C15H14N05Br·

Beregnet C-48,93, H-3,84, N-3,80, Br-21,70 .

Pundet C-49,10, H-3,88, N-3,96, Br-21,35 .

20

Eksempel 47 5-ra-Carboxy-8-(41-hydroxy-31,5'-dimethoxyphenyl) ethenylj-3-methylisoxazol.

25

Man holder en opløsning af 5-[a-carbomethoxy-p-(41-hydroxy-31,5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxa zol (3,0 g, 9,4 mmol) i l N vandig Κ0Η (100 ml) under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Man gør opløs-30 ningen sur med vandig HCl og frafiltrerer bundfaldet. Omkrystallisering fra methanol/vand 1:9 tilvejebringer 5-[a-carboxy-β-(4'hydroxy-3',5’-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (2,17 g, 76%); Smp = 217-219 °C .

Analyse for C15H15N06.

Beregnet C-59,01, H-4,96, N-4,59 .

Fundet C-58,96, H-4,90, N-4,51.

80 DK 175824 B1 5

Eksempel 48 5- f g-Carboxy-β- (41 -hydroxy-3', 5' -dichlorphenyl) ethenyl ] -3-methyllsoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-β-(4'-hydroxy-3',5'-dichlorphenyl) ethenyl]-3-methylisoxazol til opnåelse af 5-[a-carboxy-β-(4’-hydroxy-3',5'-dichlorphenyl)ethenylJ-15 3-methylisoxazol (64%); Smp =229-230 °C .

Analyse for C-^H^C^NiO^.

Beregnet C-49,70, H-2,89, N-4,46, Cl-22,57.

Fundet C-49,46, H-2,65, N-4,17, Cl-22,54.

20

Eksempel 49 S-f a-Carboxy-β-(4 *-hydroxy-31,5*-bis(1-methylethyl)phenyl )ethenyl1-3-methylisoxazol.

25

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-β-(4'-hydroxy-3',5'- bis(1-methylethyl)phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol til opnåelse af 5-[a-carboxy-β-(4'hydroxy-3',5'-bis(1,1-di-30 methylmethyl)phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (83%); Smp = 192-194 °C .

Analyse for C19H23N04.

Beregnet c-69,27, H-7,05, N-4,25.

Fundet C-69,51, H-7,06, N-4,16.

DK 175824 B1

Bl 5

Eksempel 50 5-Γq-Carboxy-β-(41-hydroxy-31-methoxyphenyl)ethenyl]-10 3-methylisoxazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-p-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl) ethenyl]-3-methylisoxazol til opnåelse af 5-[a-15 carboxy-β- (4' -hydroxy-31 -methoxyphenyl)ethenyl]-3-methyl isoxazol (73%); Smp =198-199 °C .

Analyse for C14H13NO5.

Beregnet C-61,08, H-4,77, N-5,09.

Fundet C-60,74, H-4,72, N-4,65.

20

Eksempel 51, 5-fa-Carboxy-β-(4*-hydroxy-3*,51-bis(1,1-dlmethylethyl) phenyl)ethenyl1-3-methylisoxazol.

Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-ø-(4'hydroxy-3',5'-bis i (l,l-dimethylethyl)phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol til i opnåelsen af 5-[a-carboxy-β-(4 *-hydroxy-3',5*-bis(1,1- ' dimethylethyl)phenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol (85%);

Smp = 219-212 °C .

Analyse for C21H27N04.

Beregnet 070,55, H-7,63, N-3,92 .

Fundet 070,48, H-7,64, N-3,84.

82 DK 175824 B1 5

Eksempel 52 5-Γg-Carboxy-β-(4'-hydroxy-31,5 *-dimethylphenyl)ethenyl1-3-methyllsoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-β-(4'-hydroxy-3',5'-di-methylphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol til opnåelse af 5-[a-carboxy-p-(4'-hydroxy-3’,5'-dicmethylphenyl)ethe-15 nyl]3-methylisoxazol (90%); Smp =228-229 °C .

Analyse for C15H15N04·

Beregnet 065,91, H-5,54, N-5,13.

Fundet 066,30, H-5,62, N-5,06.

20

Eksempel 53 5-ra-Cafboxy-p-(4,-hvdroxy-31,51 -dibromphenyl)ethenyl]-3-methylisoxazol.

25

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-p-(4'-hydroxy-3',5'-dibromphenyl) ethenyl]- 3-methylisoxazol til opnåelse af 5-[a-carboxy-β-(4'hydroxy-3’,5'-dibromphenyl)ethenyl]-30 3-methylisoxazol (77%); Smp = 229-230 °C .

Analyse for C13HgBr2N04.

Beregnet C-38,74, H-2,02, N-3,48, Br-39,65.

Fundet C-38,75, H-2,20, N-3,45, Br-39,93.

83 DK 175824 B1 5

Eksempel 53A

5-ra-Carboxy-p-(31-methoxy-41-hydroxy-51bromphenyl)-ethenyl1-3-roethylisoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 5-[a-carbomethoxy-p-(3'-methoxy-4’-hydroxys'-bromphenyl )ethenyl]-3-methylisoxa2ol til opnåelse af 5-[ct-carboxy-8- (3' -methoxy-4 ’ -hydroxy-5' -bromphenyl)et-15 henyl]-3-methylisoxazol (98%); Smp «225-227 °c -Analyse for C14H12N05Br.

Beregnet C-47,47, H-3,42, N-3,96, Br-22,56.

Fundet C-47,45, H-3,42, N-4,14, Br-22,84.

20

Eksempel 54 3—Γβ—(4*-Hydroxy-31,5 *-bis (1,1-dimethylethyl) phenyl)-ethenyl1-5-methyllsoxazol.

25

Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 39, lader man 5-methyl-3-isoxazoleddikesyre reagere med 4-hydroxy-3,5-bis{l,1-dimethylethyl)benzaldehyd til opnåelse af 3-[8-(4'-hydroxy-3',5'-bis(l,l-dimethylet-hyl)phenyl)ethenyl]-5-methylisoxazol med 44% udbytte.

Smp = 172-174 °C .

Analyse for C20H27N®2'

Beregnet C-76,64, H-8,68, N-4,47 .

Pundet C-76,44, H-8,58, N-4,59.

84 DK 175824 B1 5

Eksempel 54A

3-f β-(41-hydroxy-3 * ,5 *-dlbromphenyl)ethenyl1-5-methyl-Isoxazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 39, lader man 5-methyl-3-isoxazoleddikesyre reagere med 4-hydroxy-3',5'-dibrombenzaldehyd til opnåelse af 3-[β-(4'-hydroxy-3',5’-dibromphenyl)ethenyl]-5-methylisoxazol 15 med 86% udbytte; Smp = 178-182 °C .

Analyse for c12H9N02Br2*

Beregnet C-40,14, H-2,53, N-3,90.

Pundet C-40,09, H-2,54, N-3,99.

20

Eksempel 55 3-[β-(4'-Hydroxy-31,51-bis(1,1-dimethylethyl) phenyl)-ethenyl1-5-carboxymethylisoxazol.

25

Man afkøler en opløsning af 3-[B-(4'-hydroxy-3', 5 *-bis(1,1-dimethylethyl)phenylethenyl]-5-methylisoxa-zol (0,5 g, 1,6 mmol) i THF (15 ml) til -78 °C , hvorefter man tilsætter N-butyllithium (2 ml, 3,2 mmol) dråbe-30 viS og holder opløsningen under omrøring i yderligere 20 i i minutter. Derefter udhælder man reaktionsblandingen på tøris og lader den opvarme sig til stuetemperatur under en strøm af argongas. Man tilsætter vand (100 ml) og ek- 85 DK 175824 B1 straherer blandingen med ethylacetat (200 ml). Man vasker det organiske lag med mættet vandig NH4C1 (IX) og vand (2X), hvorefter man tørrer over natriumsulfat. Chromatografi af remanensen på silica (chloroform/me-5 thanol 95:5 med indhold af 0,1% eddikesyre) tilvejebringer 3-[β-(41-hydroxy-3·,5'-bis(1,l-dlmethylethyl)phe nyl )ethenyl]-5-carboxymethylisoxazol (0,4 g, 70%); Smp = 205-210 °C .

Analyse for C21H27NO4.

10 Beregnet C-70,56, H-7,61, N-3,92.

Fundet C-70,19, H-7,86, N-3,80.

Eksempel 56 15 3—Γ P—(41-hydroxy-31,51-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl)-ethenyl1-5-methylpyrazol.

Man holder en opløsning af 3-methyl-5-pyrazol-20 eddikesyre (20,0 g, 0,14 mol), 4-hydroxy-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)benzaldehyd (33,4 g, 0,14 mol), piperidin (1,2 g, 0,014 mol) og eddikesyre (0,85 g, 0,014 mol) i toluen (1 1) under tilbagesvaling i 24 timer under azeo-tropisk fjernelse af vand. Man afkøler blandingen og 25 inddamper til opnåelse af en remanens, som man opløser i methanol/ethylacetat (1:9) og ekstraherer med vand (300 ml). Man inddamper det organiske lag og omkrystalliserer fra hexan/ethylacetat (5:1) til opnåelse af 3—[β-(4 * —hy— droxy-3',5'-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl)ethenyl]-5-me-30 thylpyrazol (27,4 g, 61%). Smp = 220-224 °C .

Analyse for C2oH28N20·

Beregnet C-76,88, H-9,03, N-8,96.

Pundet C-77,15, H-9,14, N-9,09.

86 DK 175824 B1 5

Eksempel 57 3— f β—(4 *-hydroxy-3',51-dlmethylphenyl)ethenyl]-5-methyl-pyrazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 56, lader man 3-methyl-5-pyrazoleddikesyre reagere med 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd til opnåelse af 3-[β~ (4'-hydroxy-3',51-dimethylphenyl)ethenyl]-5-methylpyra-zol med 50% udbytte. Smp = 185-188 °C .

Analyse for

Beregnet C-73,66, H-7,06, N-12,27.

Fundet C-73,68, H-7,13, N-12,26.

20

Eksempel 58 3-Γ β-(4'-Hydroxy-3',5'-dlbromphenyl)ethenyl1-5-methyl- pyrazol.

25

Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 56, lader man 3-methyl-3-pyrazoleddikesyre reagere med 4-hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd til opnåelse af 3-[β-(4’-hydroxy-3·,5'-dlbromphenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol med 30 51% udbytte. Smp =101-108 °C ·

Analyse for C12HxoBr2N2®*

Beregnet C-40,26, H-2,82, N-7,82 .

Pundet C-39,92, H-2,83, N-7,70.

87 DK 175824 B1 5

Eksempel 58A

3-Γ β-(4'-Methoxy-4-hydroxy-bromphenyl)ethenyl1-5-methyl-pyrazol.

10

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 56, lader man 3-methyl-5-pyrazoleddikesyre reagere med 3-methox-4,-hydroxy-5’-brombenzaldehed til opnåelse af 3- [ β-(3'-methoxy-41 hydroxy-5'-bromphenyl)ethenyl]-5-me-15 thylpyrazol med 20% udbytte; Smp =158-160 °C .

Analyse for ci3Hi3N202Br.

Beregnet C-50,50, H-4,24, N-9,06.

Fundet C-50,84, H-4,37, N-8,88.

20

Eksempel 59 3- [ q-Carbomethoxy-β- (4 * -hydroxy-3 *, 51 -dibromphenyl) ethe-nvll-5-methylpyrazol, 25

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-pyrazoleddikesyre, methylester reagere med 4-hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd til opnåelse af 3-[a-carbomethoxy-β-(4'-hydroxy-3',51-dibromphenyl) 30 ethenyl]-5-methylpyrazol med 40% udbytte, Smp = 182-184 °C .

Eksempel 59A

88 DK 175824 B1 5-fg-Carbomethoxy-β-(4'-hydroxy-3 *,51dlchlorphenyl)ethe-nyll-3-methylpyrazol.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-isoxazoleddikesyr, methylester reagere med 4-hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd til opnåelse af 3-[a-carbomethoxy-p-(4'-hydroxy-3',5'-dichlorphenyl) 10 e thenyl]-5-methylpyrazol med 16% udbytte, Smp = 210-212 ’C .

Analyse for C14Hl2N2°3Cl2·

Beregnet C-51,39, H-3,70, N-8,56.

Pundet C-51,77, H-3,80, N-8,43.

15

Eksempel 59B

3-Γa-Carbomethoxy-β-(31-methoxy-41-hydroxy-5 *-bromphenyl) 20 ethenyl1-5-methylpyrazol.

Idet man følger fremgangsmåde fra eksempel 40, lader man 3-methyl-5-pyrazoleddikesyre, methylester reagere med 5-bromvanillin til opnåelse af 3-[a-carbome-25 thoxy-β-(3'-methoxy-41hydroxy-5'-bromphenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol med 17% udbytte; Smp =200-201 °C .

Analyse for 015Η15Ν204Βγ.

Beregnet C-49,06, H-4,13, N-7,63 .

Fundet C-49,29, H-4,11, N-7,66.

i

Eksempel 60 89 DK 175824 B1 3-Methyl-5-pyrazolaceticacld, methylester.

5 Man mætter en opløsning af 3-methyl-5-pyrazol- eddikesyre (5,0 g, 35,7 mmol) [se C.Ainsworth,J. Amer.

Chem. Soc., 76, 3172 (1954)] i methanol (50 ml) med HC1 gas. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 5 timer, hvorefter man indkoncentrerer. Man opløser den faste 10 remanens i chloroform og vasker med 0,5 N vandig natri-umbicarbonat tørrer over MgS04 og inddamper til opnåelse af 3-methyl-5-pyrazoleddikesyre, methylester (3,9 g, 70%) tilstrækkelig rent til yderligere anvendelse.

15

Eksempel 61 3-ra-Carboxy-8-(4'-hydroxy-31,5t-dlbromphenyl)ethenyl]-20 5-methylpyrazol.

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 3-[a-carbomethoxy-8-(4’-hydroxy-3',5'-dibromphenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol til opnåelse af 25 3-[a-carboxy-p-(41 hydroxy-3',51-dibromphenyl)ethenyl]-3-methylpyrazol med 88% udbytte; Smp = 194-197 °C .

Analyse for Ci3HioN2°3Br2’

Beregnet C-38,83, H-2,51, N-6,97.

Fundet C-38,80, H-2,51, N-6,98.

Eksempel 62 90 DK 175824 B1 3-fa-Carboxy-g-(41-hydroxy-31,51-dichlorphenyl)ethenyl1-5-methylpyrazol.

5

Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 3-[a-carbomethoxy-8-(4'-hydroxy-3,5'-di-chlorphenyl)ethenyl]-3-methylpyrazol til opnåelse af 3-[a-carboxy-p-(4'-hydroxy-3',5'-dichlorphenyl)ethenyl]-10 5-methylpyrazol med 71% udbytte; Smp =223-225 °C .

Analyse for C^HjQi^C^Cl^

Beregnet C-49,87, H-3,23, N-8,85, Cl-22,64.

Fundet C-49,66, H-3,13, N-8,82, Cl-22,72.

15

Eksempel 63 3-f q-Carboxy-β-(31-methoxy-4'-hydroxy-5' -bromphenyl) ethenyl]-5-methylpyrazol.

20 Idet man følger fremgangsmåden fra eksempel 47, forsæber man 3-[a-carbomethoxy-β-(3'-methoxy-4'-hydroxys' -bromphenyl)ethenylJ-5'-methoxypyrazol til opnåelse af 3-[a-carbomethoxy-β-(3'-methoxy-4'-hydroxy-5'-bromphenyl) ethenyl] -5' -methoxypyrazol med 65% udbytte. Smp 145-25 148 °C .

Analyse for C14H13N204Br, 0,5 H20.

Beregnet C-46,42, H-3,62, N-7,74, Br-22,06.

Fundet C-46,64, H-3,82, N-7,82, Br-22,01.

Eksempel 64 91 DK 175824 B1 5-F β-(41 -Hydroxy-31 -methoxyphenyl) ethenyl 1 -3-methyl--iso-thiazol.

5

Til en suspension af 4-acetoxy-3-methoxybenzyl-triphenylphosphoniumchlorid [L. Lonsky et al. Monatshef-te filr Chemie, 107, 685-695 (1976)] (2,24 g, 4,7 mmol) i vandfri THF (100 ml) og DMSO (4 ml) ved 0 PC sætter man 10 under argonatomosfære natriumhydrid som en 60% suspension i olie (0,18 g, 4,7 mmol). Man holder reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i en time, hvorefter man tilsætter 3-methylisothiazol-5-carboxalde-hyd (D.Buttimore et al., JCS, 2063, (1963)) (0,6 g, 4,7 15 mmol). Man holder reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter man udhælder den i en mættet opløsning i ammoniumchlorid (250 ml) og ek-straherer produktet med ethylacetat (2x200 ml). Man renser det rå mellemprodukt 5-[β-(4’-acetoxy-3'-methoxyphe-20 nyl)ethenyl]-3-methylisothiazol (blanding af cis og trans isomere) ved flash chromatografi (silica, 25%

EtOAc/CH2C12). Man opløser acetoxy-mellemforbindelsen (0,72 g) i methanol (20 ml) og behandler med natriummet-hoxid (0,26 g), idet man holder reaktionsblandingen un-25 der omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Man fortynder reaktionsblandigen med ethylacetat (50 ml) og vasker med vand (50 ml), man tørrer det organiske lag (MgS04) og inddamper til opnåelse af 5-[β—(4'-hydroxy-3’-methoxy-phenyl)ethenyl]-3-methyl-isothiazol (0,54 g). Flash 30 chromatografi (silica, 5% EtOAc/CHCl3) gav adskillelse af trans og cis isomererne, Høj Rf isomer (0,35 g, 30%), Rf =0,53 (silica, 8:1/ 92 DK 175824 B1 CH2Cl2:EtOAc); Smp 187-169 °C .

Lav Rf Isomer (0,10 g, 9%), Rf = 0,43 (silica 8:1/ CH2Cl2:EtOAc); Smp 120-124 “C .

Anvendeligheden af forbindelserne ifølge opfin-5 delsen som inhibitorer for lipoxygenase enzymet eller andre beslægtede biokemiske virkninger demonstreres ved deres effektivitet ved forskellige standardafprøvninger. I det følgende vil de enkelte afprøvninger blive beskrevet.

10 5-Lipoxyqenase Assay under anvendelse af Isolerede huma-ne leukocyter (5LOA2).

15 Man betragter dannelse af 5-HETE i humane leukocy ter som et mål for aktivitet af 5-lipoxygenase. Fremgangsmåden beskrives herefter.

Man blander frisk hepariniseret eller EDTA-behandlet menneskeblod med 6% dextran-3% dextrose i 20 isotonisk saltvand i forholdet 0,25 ml dextranopløsning per 1,0 ml blod. Efter sammenblandingen lader man blodet henstå ved stuetemperatur i ca. 90 minutter, idet RBC sætter sig, i løbet af denne periode fjerner man plasmaet med en plastpipette til nalgensrør.

25 Man centrifugerer plasmaet ved 800 o/m (125 kg) på en Beckman Td-b afkølet centrifuge til fjernelse af blodplader (som forbliver i supernatanten). Man behandler bundfaldet der består af leukocyter og erythrocyter, med 10 ml 0,87% ammoniumchlorid ved stuetemperatur i 4 20 minutter, hvorved man lyserer de røde blodlegemer. Efter denne periode på 4 minutter fortynder man cellerne med det dobbelte volumen af phosphatbufret saltvand pH 7,4 og centrifugerer i 10 minutter. Man vasker cellerne 3 / i 93 DK 175824 B1 gange med phosphatbufret saltvand. Hvis noget af det udcentrifugerede cellemateriale ikke let kan suspenderes under vask, bliver det bortkastet - materialet vil så indeholde blodplader (12-lipoxygenase aktivitet).

5 Efter vask udsuspenderer man cellerne i phosphat- pufret saltvand med indhold af 1,0 mM calcium og 0,5 mM magnesium. Efter tælling fortynder man cellerne til 1,5-2,0 x 107 leukocyter pr. ml.

Til hvert reaktionsrør af polypropylen sætter man 0,48 ml leukocyter i Ca-Mg phosphatpufret saltvand pH 7,4; 1-5 μΐ forbindelse til afprøvning opløst i DMSO og puffer; eller DMSO til kontrolformål.

Man for-inkuberer rørene ved 37 0C i 5 minutter.

Man påbegynder reaktionen ved at tilsætte 20 μΐ 15 af følgende, 0,5 μΐ, 20 mM arachidonsyreslutkoncentra-tion = 20 μΜ; 1 μΐ, 5 mM calcium ionophor A23187-slutkoncentration = 10 μΜ; og 18,5 μΐ puffer.

Man lader reaktionen foregå i 5 minutter, hvorefter man standser den ved tilsætning af 0,5 ml, 0, 5 I 20 mM iskold Tris puffer, pH 8,0. Man afkøler rørene på is i 10 minutter, hvorefter man ekstraherer 3 gange med 1 alt 3,5 ml ethylacetat (3,0 ml fjernet).

Derefter kan man opbevare rørene. Til langvarig opbevaring bør rørene fyldes med nitrogen.

25 Man bortfordamper ethylacetat ved hjælp af et

Sorvall Speed-Vac. Remansen opløses 1 ethanol. Man kan på dette sted også opbevare rørene ved -20 eC under nitrogen .

En del af ethanolopløsningen indsprøjtes i HPLC 30 systemet til bestemmelse af 5-HETE.

HPLC systemet består af et Hewlett-Packard 1040A UV spekt rof otomet risk system sammen med en HP85 computer. Man foretager automatiske injectioner med en 94 DK 175824 B1

Waters Wisp 710B. Pumpen er Spectra Physics SP8700. Man måler toppene med en Hewlett-Packard 3390A integrator.

Man benytter en RP C-18 søjle. Solvenssystemet er iso-cratisk; solventet er 70% methanol og 30% 0,01 M natriu-5 macetat, pH 5,7, pumpet med en hastighed på 1,0 ml/min.

Man undersøger flow ved 235 nm til bestemmelse af 5-HETE. Hvis man benytter en 15 cm Alltech Nucleosil 'C-18 5 yM søjle, vil en prøve passere denne i løbet af ca. 16 minutter.

10 Man beregner IC^q som den mængde forbindelse, der under afprøvning forårsager en 50% inhibition af dannelse af 5-HETE i forhold til kontrolforsøget.

j 15 Cyclooxygenase Ensymassay.

i ! Man betragter yderligere inhibition af cyclooxy- i genase som mål for relevans til pathophysiologien af de ovenfor nævnte sygdomme. Se f.eks. "Inhibition of Im-20 munoglobulin E-Mediated, Antigen-Induced Monkey Asthma And Skin Reactions by 5,8,11,14-Eicosatetraynoic Acid,"

Roy Patterson, M.D. and Kathleen E. Harris, B.S., J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 67, No.2, pp. 146-152.

1 Ved assayet inkuberer man 2 mg pulveriseret tyre- 25 sædblære med 2 mM epinephrin, 2,5 mM reduceret glutat-hion, 100 yM arachidonsyre og forbindelsen til afprøvning, i 20 minutter. Man gør reaktionsblandingen sur og ekstraherer med ethylacetat (3 x 1,0 ml) og inddamper den samlede ekstrakt til tørhed under anvendelse af en 30 Speed Vac Concentrator eller under en strøm af nitrogen. Remanensen opløses i ethanol. En prøvemængde påføres en 2 x 20 cm plade af silicagel og fremkaldes under anvendelse af vand:ethylacetat:hexan:eddikesyre 95 DK 175824 B1 (60:54:25:12,5, øvre fase) til adskillelse af PGE2 fra arachidonsyre. Man identificerer den dannede 14C-PGE2 ved fælles chromatografi med autentisk 3H-PGE2 og bestemmer mængden af radioaktivitet under anvendelse af en 5 automatisk TLC linear scanner (Berthold, Pittsburgh, Pennsylvania) forbundet med en Apple Il-e computer og man beregner IC50 som den mængde af prøveforbindelse der medfører 50% inhibering af cyclooxygenaseenzym i forhold til kontrolprøven.

10 Por de afprøvede forbindelser finder man de oven for beskrevne værdier i tabel 2, idet forbindelsen identificeres ved nummeret på eksemplet.

TABEL 2 96 DK 175824 B1 ^ Eksempel·' nr. 5~L0(IC,-q i UM) BSV(IC^q i, UM) 1 1.0 66.0 2 53.0 67,0^.

3 15.0 44.0 4 4.3 40.0 10 5 7.1 33.0 6 >20 7 5.5 34.0 8 >20 9 7.5 56.0 15 10 18.0 12 29.0 31.0 29 7.8 10.0 30 6.8 32 1.8 ARBL/ARBC Assays for 5-Lipoxyqenase og cyclooxygenase fra hele celler.

25

Man tilvejebragte den basofile leukæmicellelinie (RBL-1) fra rotter fra American Type Culture Collection (Rockville, MD).

Radioimmunassay (RIA) udstyr for LTB4 og PGF2a 30 blev tilvejebragt fra Amersham (Arlington Heights, IL) og Seragen (Boston, MA).

Alle vævskulturmedier blev tilvejebragt fra GIBCO (Grand Island, NY).

Man dyrkede RBL-l celler suspenderet i Eagle's minimum essentielle medium suppleret med 12% kalve- DK 175824 B1 97 fosterserum og 1:100 antibiotika-antimykotika blanding ved 37 °C i en inkubator, hvor man tilførte luft - 5% kuldioxid. Man indsamlede celler ved centrifugering. Cellerne blev vasket med kold phosphatpufret salt-5 vand pH 7,4 {PBS; NaCl 7,1 g; Na2HP04 1,15 g; KH2P04 0,2 g; og KC1 0,2 g /1. Man suspenderede endelig cellerne i PBS, der indeholdt 0,88 Mm calcium med en densitet på 2,4 x 106 celler pr. ml. Man inkuberede cellerne med og uden forbindelse til afprøvning (i DMSO) (1% DMSO havde 10 ingen virkning på metabolisme af arachidonsyre) i 10 minutter ved stuetemperatur, tilsatte calcium ionophor A23187 {5 Mm) og inkuberede cellerne 7 minutter ved 37 °C . Man standsede reaktionen ved at afkøle rørene i is i 10 minutter. Cellerne blev fraskilt ved centrifugering 15 og man opbevarede supernatanten ved -20 °C . Prøvemængder (100 Ml) blev analyseret for LTB4 og PGP2cii idet man benyttede radioimmunassayudstyr fra leverandøren.

Tabel 3 indeholder biokemiske data fra dette RBL-1 assay udført på hele celler.

TABEL 3 98 DK 175824 B1

Eksempel nr. ARBL (IC^p, μΜ)5 ARBC (ICrg, UM)b 5 1 1.6 2.5 5 0.8 13.0 7 9.5 6.8 10 5.2 11.0 10A 3.8 4.5 10 10D 0.3 >30 10G-1 4.5 >30 10G-2 4.1 >30 10H 9.5 >30 101 >10 >25 15 10J >10 30.0 10K >20 10L >20 10M >30 >30 ION >20 >30 20 10P 12.0 >30 10Q >30 >30 29 2.4 1.5 30 5.5 12.0 31 1.0 10.0 25 32 1.4 22.0 32B 4.5 1.2 32D <1.0 5.4 32E 4.5 2.8 32F 12.0 30.0 30 32G 11.0 16.0 32H 21.0 13.8 32J 4.7 >30 36 -

36A 21.5 N

37 3.5 35 38 3.0 0.9 38A 3.6 14-0 TABEL 3 (fortsat) 99 DK 175824 B1

Efcsgmpél· hr. ARBL (ΙΟ,-ρ, UW)a ARBC (IC^, uM)b 38B 2.6 >30 5 39A 4.0 9.3 40 >10 >25 41 >30 5.0 43 17-0 2.2 44 12.0 5.2 ; 10 46 10.0 2.0 46A >30 12.0 51 20.0 2.5 52 >20 >20 54 2.7 »0.3 15 54B 3,3 4.2 55 17.0 >30 57 0.82 4.6 58 5.7 14.5 aRBL-l 5-lipoxygenase fra hele celler, IC5q værdier (ym) 20 ^RBL-1 cyclooxygenase fra hele celler, IC50 værdier (ym) I overensstemmelse hermed angår opfindelsen som nævnt et farmaceutisk præparat til at behandle en af de ovenfor nævnte sygdomme eller sygelige tilstande, som 25 omfatter en hertil effektiv mængde af en forbindelse med formel I som ovenfor defineret sammen med en farmaceutisk acceptable bærer.

Opfindelsen omfatter som nævnt yderligere anvendelse af en forbindelse med formel I til fremstilling af 30 et lægemiddel til behandling af en af de ovenfor nævnte sygelige tilstande hos pattedyr deriblandt mennesker.

Til fremstilling af farmaceutiske præparater udfra forbindelserne ifølge opfindelsen kan de anvendte t 100 DK 175824 B1

Inerte farmaceutisk acceptable bærerer enten være faste eller flydende. Præparater på fast form inkluderer pulvere, tabletter, dispersibelt granulat, kapsler, cachetter og stikpiller. En fast bærer kan være en eller flere 5 forbindelser, der også kan fungere som fortyndingsmidler, aromastoffer, solubiliserende midler, smøremidler, suspenderende midler, sammenbindende midler eller tablet sønderdelende midler: det kan også dreje sig om materialer til Kapsler. Ved pulvere er bæreren et fint opdelt 10 fast stof opblandet med den fint opdelte aktive forbindelse. I tabletter blander man den aktive forbindelse med en bærer med de nødvendige sammenbindende egenskaber i et passende mængdeforhold og presser til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter in-15 deholder foretrukkent fra 5 eller 10 til ca. 70% aktiv forbindelse. Passende faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dex-trein, stivelse, gelatine, tragant, methylcellulose, na-triumcarboxymethylcellulose, en lavt smeltende voks, ka-20 kaosmør og lignende. Betegnelse "præparat" skal inkludere formulering af den aktive forbindelse med inkapslende materiale som bærer, idet der dannes en kapsel, hvori den aktive forbindelse (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, som den således står i forbindelse 25 med. Det samme gælder for cachetter. Tabletter, pulvere cachetter og kapsler kan bruges som faste dosisformer, der er egnet til oral indgivelse.

Til fremstilling af stikpiller smelter man først en lavt smeltende voks såsom en blanding af fedtsyrer, i 30 glycerider eller kakaosmør og dispergerer det aktive I middel homogent deri f.eks ved omrøring. Derefter udhæl- ! der man den smeltede homogene blanding i forme af pas sende størrelse som man afkøler hvorved indholdet størkner.

101 DK 175824 B1

Præparater på væskeform inkluderer opløsninger, suspensioner og emulsioner, man kan eksempelvis nævne vand eller vand-propylenglycol opløsninger til parenteral injektion. Man kan også formulere væskeformige præ-5 parater i opløsning i vandig polyethylenglycol. Man kan fremstille vandige opløsninger egnede til oral brug ved at opløse den aktive forbindelse i vand og tilsætte passende farvestoffer, aromastoffer, stabliliserende og fortykkende midler efter ønske. Man kan fremstille vandi-10 ge suspensioner til oral indgivelse, idet man dispergerer den fint opdelte aktive forbindelse i vand sammen med viskøst materiale dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymet-hylcellulose og andre velkendte suspenderende midler.

15 Præparater på fast form, som kort før anvendelse skal omdannes til præparater på væskeform til enten oral eller parenteral indgivelse, er også omfattet. Sådanne væskeformer inkluderer opløsninger, suspensioner og emulsioner. Disse særlige præparater på fast form tilve-20 jebringes mest bekvemt på enhedsdosisform og man kan benytte dem til at fremstille en enkelt væskedosisenhed.

Man kan også bruge så meget præparat på fast form, at man efter omdannelse til væskeform kan tilvejebringe mange enkelte væskedoser ved at udmåle bestemte rumfang fra 25 præparatet på væskeform f.eks. med en sprøjte, en teske eller lign. Hvis man på denne måde fremstiller mange doser på væskeform er det foretrukkent at opbevare den ik-ke anvendte del af disse væskedoser ved lav temperatur ( dvs. afkølet) så man undgår en evt. nedbrydning. Præpa-ratet på fast form der skal omdannes til væskeform, kan indeholde udover det aktive materiale aromastoffer og farvestoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige sødestoffer, dispergerende midler og forty- 102 DK 175824 B1 kningsmidler, solibiserende midler og lignende. Væsken der skal benyttes til at fremstille præparatet på væskeform kan være vand, isotonisk vand, glycerin, propyleng-lycol og lignende såvel som blandinger deraf. Man må na-5 turligvis vælge væsken afhængig af indgivelsesmåden f.eks. er væskepræparater, der indeholder store mængder ethanol, ikke egnet til parenteral anvendelse.

Det farmaceutiske præparat foreligger foretruk-kent på enhedsdosisform. På en sådan form er præparatet 10 opdelt i enhedsdoser, der indeholder passende mængder aktiv forbindelse. Enhedsdosisformen kan være et indpakket præparat, hvor pakken indeholder adskilte mængder præparat f.eks. indpakkede tabletter, kapsler og pulvere i glas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en 15 kapsel, cachet eller en tablet i sig selv eller den kan være et passende antal af et hvilken som helst af disse på indpakket form.

Mængden af aktive forbindelse i enhedsdosis af præparatet kan varieres eller tilpasses fra 1-500 mg fo-20 retrukkent 1-50 mg afhængig af anvendelsen og af styrken af den aktive ingrediens. Præparatet kan om ønsket også indeholde andre forligelige terapeutiske midler.

Ved terapeutisk anvendelse som beskrevet ovenfor kan dosis varieres afhængig af patientens krav, af alvo-25 ren af den sygelige tilstand der behandles og af den forbindelse man anvender. Bestemmelse af den rigtige dosis i en given situation må foretages af en fagmand. Man begynder almindeligvis en behandling med små doser, mindre end optimumdoser for forbindelsen. Herefter fo-30 røger man dosis lidt efter lidt, indtil man kan opnå den bedste virkning under de givne omstændigheder. Hvis det er bekvemt, kan man opdele det totale daglige dosis og indgive den i portioner i løbet af dagen.

103 DK 175824 B1 I denne forbindelse vil cardiovasculære sygdomme eller sygelige tilstande især inkludere 1) reduktion af omfanget af skader ved et myokardisk infarkt, 2) forhindring af en gentagelse af det myokardiske infarkt, 3) 5 hjerteslag, 4) anafylaktisk shock, og 5) vasospastisk sygdom.

En yderligere fordel ved de cytoprotektive egenskaber af forbindelserne med formel I er, at de f.eks. kan anvendes til beskyttelse imod beskadigelse fra 10 forskellige sygelige tilstande i mave-tarmkanalen.

Man kan benytte forskellige alment anerkendte assays til at måle den cytoprotektive virkning.

Størrelsen af en profylaktisk eller terapeutisk dosis af en forbindelse med formel I vil naturligvis af-15 hænge af arten og alvoren af den sygdom, der skal behandles, af hvilken forbindelse med formel I man benytter og af Indgivelsesvejen. I almindelighed vil det daglige dosisområde ved antiastmatisk, anitallergisk og antiin-flammatorisk anvendelse og ved andre anvendelser end den 20 cytoprotektive ligge i området ca. 10 yg-20 mg/kg kropsvægt hos et pattedyr foretrukkent ca. 50yg-20 mg pr. kg kropsvægt og mest foretrukkent ca. 100 yg-10 mg pr. kg kropsvægt.

Den præcise mængde af en forbindelse med formel I 25 der skal benyttes som cytoprotektivt middel er bla. afhængig af, om den skal benyttes til at hele beskadigede celler eller til at undgå fremtidig beskadigelse, af arten af de beskadigede celler (f.eks. gastro- intestinale sår vs. nephrotisk nekrose), og af hvad der 30 forårsager skaderne. Et eksempel på anvendelse af en forbindelse med formel I til at undgå yderligere beskadigelser er fælles indgivelse af en forbindelse med formel I med et ikke-steoridt antiinflamatorisk middel 104 DK 175824 B1 (f.eks. indomethacin) der ellers ville forårsage sådanne beskadigelser, ved en sådan anvendelse indgiver man forbindelse med formel I fra 30 minutter for og indtil 30 minutter efter indgivelsen af NSAID. Forbindelsen indgives 5 foretrukkent inden eller samtidig med indgivelsen af NSAID (f.eks. som et kombineret præparat).

Det effektive daglige dosisområde for forbindelser med formel I til cytoprotektiv anvendelse hos pattedyr, især mennesker, vil almindeligvis være ca. 0,002-100 10 mg/kg foretrukkent 0,02-30 mg/kg. Dosis kan indgives på en gang eller opdelt.

Således kan de farmaceutiske præparater foruden forbindelser med formel I også indeholde andre aktive ' ingredienser, såsom inhibitorer for cycloxygenase, ikke- 15 steroide antiinflammatoriske præparater (NSAID), analge-I tiske midler som zomepirac, diflunisal og lign. Vægt- ] forholdet mellem forbindelsen med formel I og den anden aktive ingrediens kan varieres og vil afhænge af den effektive dosis for begge ingredienser. Man skal alminde-! 20 ligvis benytte en effektiv dosis af begge. Når man i ; f.eks. kombinerer en forbindelse med formel I med NSAID, vil vægtforholdet mellem forbindelse med formel I og NSAID almindeligvis ligge i omtådet ca. 1000:1-1:1000 foretrukkent ca. 200:1-1:200. Kombinationer af en for-25 bindelse med formel I og andre aktive ingredienser vil almindeligvis også ligge inden for disse forhold, men man bør i alle tilfælde anvende en effektivt dosis af begge de aktive ingredienser.

Kombinationer af en forbindelser med formel I og i 30 andre aktive ingredienser vil almindeligvis foregå under ! iagttagelse af de ovennævnte forhold.

! Man kan opdele NSAID i 5 grupper: 1. Derivater af propionsyre; 105 DK 175824 B1 2. Derivater af eddikesyre; 3. Derivater af fenaminsyre; 4. Derivater af biphenylcarboxylsyre; og 5. Oxicamer 5 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Derivaterne af propionsyre, som kan anvendes, omfatter: ibuprofen, ibuprufen aluminum, indoprofen, ketoprofen, ! naproxen, benoxaprofen, flurbiprofe, fenoprofen, fenbu- 10 fen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miro-profen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofen, fluprofen og bucloxinsyre. Derivater af propionsyre med lignende struktur og med lignende analgesiske og anti-flammatoriske egenskaber skal også inkluderes i denne 15 gruppe.

Således er "derivater af propionsyre" i denne forbindelse ikke narkotiske analgesica/ikke steroide i antiinflammatoriske medikamenter med en fri -CHfCHjjcoOH

! eller -CH2CH2COOH gruppe (som evt. kan foreligge som en 20 farmaceutisk acceptabel saltgruppe f.eks.

-CH{CH3)COO-Na+ eller -CH2CH2C00-Na+), typisk bundet direkte eller via en carbonylfunktion til et ringsystem foretrukkent et aromatisk ringsystem.

Derivaterne af eddikesyre, som kan anvendes, omfat-25 ter : indomethacin som er et foretrukkent nsaid, sulin-dac, tolmetin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, al-clofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zido-methacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac og fenclosinsyre. Derivater af eddikesyre med lignende 30 struktur og lignende analgesiske og antiinflammatoriske egenskaber skal også omfattes af denne gruppe.

Således vil "derivater af eddikesyre" som her definerede være ikke narkotiske analgesica/ikke steroide 106 DK 175824 B1 antilnflammatoriske medikamenter med en fri -CHjCOOH gruppe (som evt. kan foreligge som en farmaceutisk acceptable saltgruppe f.eks. -CH2C00“Na+), typisk bundet direkte til et ringsystem foretrukket et aromatisk 5 eller et heteroaromatisk ringsstystem.

Derivaterne af fenaminsyre, som kan anvendes omfatter: mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre. Derivater af fenaminsyre med lignende struktur og lignende analgesiske og antiin-X0 flammatoriske egenskaber skal også omfattes af denne gruppe.

Således vil "derivater af fenaminsyre" som her defineret være ikke narkotiske analgesica/ikke steroide antilnflammatoriske medikamenter, som indeholder grundstrukturen: Q-Na-0

COOH

20 hvori der kan være en række substituenter og hvori den frie -COOH gruppe kan foreligge som en farmaceutisk acceptable saltgruppe f.eks. -COO“Na+.

Derivaterne af biphenylcarboxylsyre som kan an-25 vendes omfatter: diflunisal og flufenisal. Derivater af biphenylcarboxylsyre med lignende strukturer og lignende analgesiske og antilnflammatoriske egenskaber skal også omfattes af denne gruppe.

Således vil "derivater af biphenylcarboxylsyre" 30 som her defineret være ikke narkotiske analgesica/ikke steroide antiinflammatoiske medikamenter som Indeholder grundstrukturen: 107 DK 175824 B1 5 hvori der kan være en række substituenter og hvori den fri -COOH gruppe kan foreligge som en farmaceutisk acceptable saltgruppe, f.eks. -COO-Na+.

10 Oxicamer, der kan anvendes ifølge opfindelsen, om fatter: piroxicam, sudoxicam, isoxicam og 4-hydroxyl-l, 2-benzothiazin-l,l-dioxid 4-(N-phenyl)-carboxamid. Oxicamer med lignende struktur og med lignende analgesiske og antiinflammatoriske egenskaber skal også omfattes af 15 denne gruppe, i Således vil "oxicamer" som her defineret være ik ke narkotiske analgesica/ikke steroide antiinflammatoriske medikamenter med den almene formel: 20 OH o 25 hvori R betegner et aryl eller heteroarylringsystem.

Følgende NSAID kan også anvendes: acemetacin, alminoprofin, amfenac natrium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazaclysinat, 30 benzydamin, beprozin, broperamol, bufezolac, carprofen, cinmetacin, ciproquazon, clidanac, cloximat, dazidamin, deboxamet, delmetacin, detomidin, dexindoprofen, diacer- 108 DK 175824 B1 ein, di-fisalamin, difenpyramid, emorfazon, enfenaminsy-re, enolicam, epirizol, etersalat, etodolac, etofenamat, fanetizolmesylat, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fen-flumizol, fentiazac, feprazon, floctafenin, flunixin, 5 flunoxaprofen, fluproguazon, fopirtolin, fosfosal, fur-cloprofen, furofenac, glucametacin, guaimesal, ibupro-xam, lefetamin HCl, leflunomid, lofemlzol, lonazolac calcium, lotofazol, loxoprofen, lysin, clonixinat, me-clofenamat natrium, meseclazon, microprofen, nabumeton, 10 nictindol, ninesulid, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, oxaprozin, perisoxalcitrat, pimeprofen, pimetacin, pi-proxen, pirazolac,pirfenidon, priprofen, pranoprofen, proglumetacinmaleat, proquazon, pyridoxiprofen, sudoxi-cam, suprofen, talmetacin, talniflumat, tenoxicam, thia-15 zolinobutazon, thielavin B, tiaprofeninsyre, tiaramid HCl, tiflamizol, timegadin, tiaxaprofen, tolfenaminsyre, tolpadol, tryptamid, ufenamat og zidometacin.

Endelig kan man også som NSAID anvende salicyla-ter, især aspirin og phenylbutazoner og farmaceutisk 20 acceptable salte deraf.

Farmaceutiske præparater, der omfatter forbindelser med formel I kan også som anden aktive ingrediens indeholde antihistaminer såsom benadryl, dramamin, histadyl, phenergan og lignende. Alternativt kan de omfatte pro-25 staglandin antagonister, såsom hvad der beskrives i EP-A-11 067 eller thromboxan antagonister såsom hvad der beskrives i US patentskrift nr. 4,237,160. De kan også indeholde inhibitorer for histidin decarboxylase, såsom a-fluormethylhistldin beskrevet i US patentskrift 4, 325,961. Forbindelser med formel I kan også med for-30 del kombineres med antagonister for H·^ eller ^-receptorer såsom f.eks. cimetidin, ranitidin, terfenadin, famo-tidin, temelastin, acrivastin, loratadin, cetrizin, ta- 109 DK 175824 B1

zinfyllin, azelastin, aminothiadlazoler beskrevet i EPO

81102976.8 og lignende forbindelser, såsom hvad der beskrives i US patentskrift nr. 4,283,408; 4,362,736; 4,394,508 og EP-A-40 696. De farmaceutiske midler kan 5 også indeholde en inhibitor for K+/H+ ATPase såsom ome-prazol, beskrevet i US patentskrift nr. 4,255,431 og lignende.

i !

Claims (10)

110 DK 175824 B1

1. Forbindelse, kendetegnet ved, at den har den almene formel (I) 10 og farmaceutisk acceptable salte deraf; hvori (1) ---- betegner en enkelt- eller en dobbeltbinding; (2) R, Ri og R2, der kan være ens eller forskellige, udvælges blandt hydrogen, Ci-C4 alkyl, hydroxy, OR3, hvori

15 R3 betegner Ci-C4 alkyl, C{0)0R4, hvor R4 betegner hydrogen eller Ci-C4 alkyl, 0C(0)R3, hvori R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, C(0)R3, hvori R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, NR6R7, hvori R6 og R7, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Ci-C4 2 0 alkyl, NHC(0)R3, hvor R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, NHCHO, NHS02R3, hvori R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, NHCONHR4, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, hydroxymethyl, halogen, trifluor-methyl, SR4, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor define-25 ret, eller nitro; (3) Q betegner CH=CH eller CH=C-C02R4, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret,- (4) X og Y betegner (i) =N-; 30 (ii) NR5, hvori R5 betegner hydrogen, Ci-C4 alkyl, -C (Ri") C02R2', hvori Rx' og R2', der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Ci-C4 alkyl, C(0)R4, hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, » DK 175824 B1 i 111 cycloalkyl med 3-8 carbonatomer i ringen og 3-20 car-bonatomer i alt, phenyl, der ikke er substitueret eller er substitueret med en, to eller tre substituenter som en eller flere af hver af Ci-C4 alkyl, OR*, hvor R* uaf-5 hængigt er som ovenfor defineret, SR4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, R4COO, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, C(0)OR4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, NR6R7, hvor R6 og R7 hver uafhængigt er som ovenfor defineret, nitro eller halogen, el-10 ler dette phenyl kan være tilbundet via methylenyl, ethylenyl, propylenyl, butylenyl eller isomerer deraf; (iii) O; (iv) S; idet dog X og Y på en gang ikke begge kan være O og S; 15 og idet dog den ene af X og Y ikke kan være O, når den anden af X og Y er S eller NR5, og den ene af X og Y ik ke kan være S samtidigt med, at den anden af X og Y er NRs, og idet den ene af X og Y er NRS, hvor den anden af X og Y samtidigt er =N-, hvis både X og Y er nitrogen; 20 (5) Z betegner H, C1-C4 alkyl, phenyl, der ikke er substitueret eller er substitueret med en, to eller tre substituenter som en eller flere af hver af Ci-C4 alkyl, OR4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, SR4, j hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, R4C{0)0, 25 hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, C(0)0R4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, NR6R7, hvor Rg og R7 hver uafhængigt er som ovenfor defineret, nitro eller halogen, eller dette phenyl kan være tilbundet via methylenyl, ethylenyl, propylenyl, butylenyl eller 30 isomerer deraf; 0C(O)R3, hvor R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, C0(0)R4, hvor R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, C{0)R3, hvor R3 uafhængigt er som ovenfor defineret, CH(Ra')C02 (R2'), hvor R3' og R2' uafhængigt er 112 DK 175824 B1 som ovenfor defineret, halogen, trifluormethyl, 5 2 hvori R, Ri og R2 uafhængigt er som ovenfor defineret; med det totale forbehold, at hvis en af grupperne R, Ri og R2 betegner 2-hydroxy, X betegner 0, Y betegner N, og Q betegner CH=CH, kan Z ikke betegne H eller alkyl; og 10 endvidere hvis R, Rj. og R2 er hydroxy eller C1-C4 alkyl, Y og X betegner =N- eller NH, og n er nul, kan Z ikke betegne furyl, ikke substitueret phenyl eller phenyl substitueret med halogen, trifluormethyl, alkyl, alkoxy eller N02-

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at Q betegner CH*C- coor4 20 hvori R4 uafhængigt er som ovenfor defineret, og hvor X og Y er =N- og NRS med Rs som ovenfor defineret, NR5 og =N-, O og =N-, =n- og 0, S og N eller N og S.

3. Forbindelsen 3-[β-(4'-hydroxy-3'-methoxyphen-25 yl)ethenyl]-5-methylpyrazol; eller 3-[/3-(4'-acetoxy-3'- methoxyphenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol.

4. Forbindelsen 5-[/?-(4'-hydroxy-3',5'-bis (1,1-dimethylethyl)phenyl)ethenyl] -3-methylisoxazol; eller 5-[β-{4'-hydroxy-3',5'-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-meth- 30 ylisoxazol.

5. Forbindelsen 3-[j8-(4'-hydroxy-3',5'-bis(l,l-dimethylethyl)phenyl)ethenyl]-5-methylpyrazol. i 113 DK 175824 B1

6. Farmaceutisk præparat til anvendelse som inhibitor for 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase, kendetegnet ved, at det omfatter en 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase inhiberende mængde af en forbin- 5 delse med formel (I) ifølge krav 1.

7. Solbeskyttende præparat til anvendelse som solbeskyt tende middel, kendetegnet ved, at det omfatter en UV-absorberende mængde af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 uden det totale forbehold, 10 og en egnet bærer for denne.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter en effektiv mængde af et andet aktivt middel, der er et ik-ke-steroid antiinflammatorisk medikament, et perifert 15 analgetisk middel, en inhibitor for cyclooxygenase, en antagonist for leukotrien, et antihistamin-middel, en . antagonist for prostaglandin eller en antagonist for thromboxan.

9. Anvendelse af en forbindelse med den almene 20 formel (I) ifølge krav 1, alene eller i kombination med andre farmaceutisk aktive forbindelser, til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af inflammation, arthritis, ulcerationer, allergier, astma, psoriasis og hjerte-kar tilfælde hos pattedyr med så- 25 danne lidelser, eller til fremstilling af UV- beskyttende præparater. 30 114 DK 175824 B1

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man (1) hvis Y og X er 0 og =N-, =N- og O, S og =N- eller 5 =N- og S, lader en forbindelse med formlen Ύ 10 4 hvori R, Ri og R2 er som ovenfor defineret, reagere med en forbindelse med formel 15 ci’ x—? Phj?— CHj— hvori Y og X er O og =N-, =N- og 0, S og =N- eller =N-20 og S, og----og 2 er som ovenfor defineret, under til stedeværelse af en egnet base; til opnåelse af forbindelse med formel (I), hvori Z er som ovenfor defineret, Y og X er 0 og =N-, *N~ og 0, S og =N- eller =N- og S, 1 og R, Rx og R2 er som ovenfor defineret; 25 (2) hvis X og Y er =N- og NH, behandler en forbindelse med formel *j I i 115 DK 175824 B1 hvori R, Ri, R2 og Z er som ovenfor defineret, med hydrazin og hvis ---- repræsenterer en dobbeltbinding, j eventuelt hydrogenerer denne; til opnåelse af en for bindelse med formel I, hvor X og Y er =N- og NH, og R, - 5 Ri og R2 er som ovenfor defineret; i (3) hvis X og Y er 0 og =N- eller =N- og NH, og Q er j CH=C-W, i {trin a) behandler en forbindelse med formel 10 *W>c*> *2 ! hvori R, Ri og R2 er som ovenfor defineret, med en for- 15 bindelse med formel 0——H « 20 hvori Li betegner lithium, W er H eller CO2R4, hvori R4 er som ovenfor defineret, og Z er som ovenfor defineret ; og derefter (trin b) behandler reaktionsproduktet fra trin (a) med 25 saltsyre i methanol til opnåelse af et produkt med formel (I), hvori X og Y er O og =N-, og Q er CH-C-W, og R, Ri og R2 er som ovenfor defineret; og alternativt yderligere behandler forbindelsen opnået i trin (b) .med Mo(CO)s og derefter hydrazin til opnåelse af en forbin-. 30 delse med formel (I), hvori X og Y er =N- og NH, og R, Ra og R2 er som ovenfor defineret; 116 DK 175824 B1 (4) hvis X er =N-, og Y er O og Q er HC---CH, behandler en forbindelse med formel S H°B *2 hvori R, Ri og R2 er som ovenfor defineret, med N-chlorsuccinimid og base fulgt af behandling med en for-10 bindelse med formel HC=CZ eller 15 h2c=ch-z under vandfrie betingelser i et inert solvent ved en temperatur på ca. 0 til 50°C, til opnåelse af en for-20 bindelse med formel (I), hvori X er =N-, Y er 0, Q er HC=CH ,og R, Ri, Z og R2 er som ovenfor defineret; (5) hvis X og Y betegner nitrogen (a) behandler en forbindelse med formel (X) ifølge krav 25 1, i hvilken den ene af X og Y er oxygen, og den anden er nitrogen, med acetonitril under tilstedeværelse af molybdenhexcarbonyl; og derefter (b) behandler med hydrazin til opnåelse af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori X og Y er ni- 30 trogen; 117 DK 175824 B1 (6) hvis den ene af X og Y er NH, og den anden er =N-, eller den ene af X og Y er 0, og den anden er =N-, t (a) bringer en forbindelse med formel 5 vir »i hvori R, Ri og R2 er som ovenfor defineret, i kontakt 10 med en forbindelse med formel X—Y co2r4 15 hvori Z og R4 er som ovenfor defineret, den ene af X og Y er NH, og den anden er =N-, eller den ene af X og Y er 0, og den anden er =N-, og derefter in situ enten (b) afvander og decarboxylerer produktet fra trin (a) , hvori R4 er hydrogen, til opnåelse af en forbindelse 20 med formel 25 R2 hvori den ene af X og Y er NH, og den anden er =N-, eller den ene af X og Y er 0, og den anden er =N-, og R, RI, R2 og Z er som ovenfor defineret; eller 30 (c) afvander reaktionsproduktet fra trin (a) , hvor R4 betegner alkyl, in si tu til opnåelse af en forbindelse med formel 118 DK 175824 B1 X—Υ .ρψ 1,. *3 hvori den ene af X og Y er NH, og den anden er =N-, eller den ene af X og Y er O, og den anden er =N-, og R.

10 Ri, R2, Rt og Z er som ovenfor defineret. 15 20