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JP5833000B2 - 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬 - Google Patents

二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬 Download PDF

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Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、アンジオテンシンＩＩ １型（ＡＴ１）レセプターアンタゴニスト活性およびネプリライシン（neprilysin）阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明は、そうした化合物を含む薬学的組成物、そうした化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および高血圧症などの疾患を処置するためにそうした化合物の使用方法にも関する。
（技術水準）
降圧治療の目的は血圧を低下させ、心筋梗塞症、脳梗塞および腎疾患などの高血圧症関連の合併症を予防することである。併発症を伴わない（すなわち、危険因子、標的器官損傷または循環器疾患がない）高血圧症を有する患者のためには、血圧を低下させることが、同じ患者において原発性状態と同時に存在する状態である、心臓血管および腎臓の併存症の発症を予防することになることが望まれる。既存の危険因子または併存症を有するそうした患者のための治療目的は、合併している疾患の進行を遅らせ、死亡率を低下させることである。
食生活および／またはライフスタイルの変更では十分にその血圧をコントロールできない患者のために、医師は通常薬理学的治療を処方する。一般に用いられる治療の種類は、利尿、アドレナリン阻害または血管拡張を促進するように作用するものである。どんな併存症があるかに応じて、しばしば薬物の組み合わせたものが処方される。
高血圧症を処置するのに用いられる一般的な薬物には、５つの種類、すなわち、チアジドおよびヒドロクロロチアジドなどのチアジド様利尿薬、フロセミドなどのループ利尿薬ならびにトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬を含む利尿薬；コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールなどのβ１アドレナリン作用性レセプター遮断薬；アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラート、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；ならびに、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンおよびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ １型レセプター遮断薬（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１レセプターアンタゴニストがある。これらの薬物の組み合わせ、例えば、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）とＡＣＥインヒビター（ベナゼプリル）、または利尿薬（ヒドロクロロチアジド）とＡＣＥインヒビター（エナラプリル）も投与される。適切に使用されれば、これらの薬物はすべて、高血圧症の処置に有効である。それでも、高血圧症を目的とする新規な薬物においては、効能と耐性の両方についてさらなる改善がなされなければならない。多くの処置選択肢が可能であるにもかかわらず、最近の国民健康栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）（ＮＨＡＮＥＳ）によれば、高血圧症をもつすべての処置患者の約５０％でのみ、十分な血圧コントロールが達成されていることが示されている。さらに、利用可能な処置に伴う忍容性の問題に起因する患者の薬剤服用順守が不十分であることが処置の成功をさらに難しくしている。
さらに、主な種類の血圧降下薬はそれぞれ何らかの欠点を有している。利尿薬は、脂質やグルコース代謝に悪影響を及ぼす恐れがあり、起立性低血圧症、低カリウム血症、および高尿酸血症を含む他の副作用を伴う。β遮断薬は疲労、不眠症およびインポテンスを引き起こす恐れがあり、いくつかのβ遮断薬は、心拍出量の低下や徐脈も引き起こす恐れがあり、これはある種の患者群においては望ましくないものであり得る。カルシウムチャネル遮断薬は広く用いられているが、他の種類の薬物と比べて、これらの薬物が致死性および非致死性心イベントをどれだけ効果的に低減させるかについては異論のあるところである。ＡＣＥインヒビターは、咳嗽を引き起こす恐れがあり、よりまれではあるが、発疹、血管性浮腫、高カリウム血症および腎機能障害などの副作用を起こす可能性がある。ＡＴ１レセプターアンタゴニストは、ＡＣＥインヒビターと同等に効果的であり、咳の発生はそれほどひどくない。
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、胃腸管、心臓および末梢血管系を含む多くの組織中に見られる内皮膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、循環ブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチドなどのいくつかの血管作動性ペプチドならびにナトリウム利尿ペプチド（後者のペプチドは血管拡張および利尿を含むいくつかの影響を及ぼす）の分解および不活性化に関係している。したがって、ＮＥＰは血圧の恒常性において重要な役割を果たす。ＮＥＰインヒビターは、潜在的な治療剤として研究されており、それらにはチオルファン、カンドキサトリルおよびカンドキサトリラートが含まれる。さらに、ＮＥＰとＡＣＥの両方を阻害する化合物も設計されており、それらにはオマパトリラト、ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）およびサムパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）が含まれる。バソペプチダーゼインヒビターと称される、この部類の化合物は非特許文献１に記載されている。
Ｄａｒｒｏｗらの特許文献１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらの特許文献２；ＰｕらのＣａｎａｄｉａｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（２００４年１０月）で示されている要約；および非特許文献２；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）に記載されているＡＴ１レセプターアンタゴニスト／ＮＥＰインヒビターの組み合わせからも明らかなように、ＡＴ１レセプター拮抗とＮＥＰ阻害を組み合わせると血圧降下の効能を増進させる機会があり得る。
最近、Ｆｅｎｇらの特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト化合物がＮＥＰインヒビター化合物と非共有的に結合しているか、またはアンタゴニスト化合物が非共有結合を介してインヒビター化合物と連結されているＡＴ１レセプターアンタゴニストとＮＥＰインヒビターの複合体を記載している。
国際公開第９２１３５６４号 米国特許出願公開第２００３０１４４２１５号明細書 国際公開第２００７／０４５６６３号 国際公開第２００７／０５６５４６号
Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁 Ｇａｒｄｉｎｅｒら、（２００６年）ＪＰＥＴ３１９巻：３４０〜３４８頁
当技術分野での進歩にもかかわらず、現在は併用療法によってのみしか達成されない、血圧レベルのコントロールをもたらす多重作用機序を有する高い効能の単剤療法が依然として必要である。したがって、様々な高血圧用の薬剤が公知であり、様々な組み合わせで投与されているが、同一分子でＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性とＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することが非常に望ましい。これらの両方の活性を有する化合物は、それらが単一分子薬物動態を有するが２つの独立した作用方式によって降圧活性を示すことになるので、治療剤として特に有用であると期待される。
さらに、そうした二重作用化合物は、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズするか、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置できる他の様々な疾患を処置するのにも有用であると期待される。
（発明の要旨）
本発明は、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することが分かった新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧症および心不全などの状態を治療するための治療剤として有用かつ有利であると期待される。
本発明の１つの局面は、式I:
Figure 0005833000
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式Iにおいて:
Zは:
Figure 0005833000
 から選択されるピラゾールであり;
Arは:
Figure 0005833000
 から選択され;
R1は、-SO2NHC(O)R1a、テトラゾリル、-C(O)OR1b、
Figure 0005833000
 から選択され;
ここでR1aは、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレン-OR、-C3〜7シクロアルキル、-C0〜5アルキレン-NR1bR1b、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、および必要に応じてハロで置換されたフェニルであり;ここで各R1bは独立して、Hおよび-C1〜6アルキルから選択され;
aは、0、1、または2であり;R2はFであり;
R3は、-C2〜5アルキルおよび-O-C1〜5アルキルから選択され;
R4は、-CH2-SR4a、-CH2-N(OH)C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)C(O)OR4cから選択され;ここでR4aは、Hまたは-C(O)-C1〜6アルキルであり;R4bは、Hまたは-OHであり;R4cは、H、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレンモルホリン、-CH2OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C3〜7シクロアルキル、または:
Figure 0005833000
 であり;
R4dは、Hまたは-C(O)-R4eであり;そしてR4eは、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-NH2またはアリールであり;そして
R5は、-C1〜6アルキル、-CH2-フラニル、-CH2-チオフェニル、ベンジル、および１個以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルから選択され;
ここでArにおける各環は、-OH、-C1〜6アルキル、-C2〜4アルケニル、-C2〜4アルキニル、-CN、ハロ、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-S(O)-C1〜6アルキル、-S(O)2-C1〜4アルキル、-フェニル、-NO2、-NH2、-NH-C1〜6アルキルおよび-N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。そうした組成物は、利尿薬、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシンレセプターアンタゴニストおよびその組み合わせなどの他の治療剤を必要に応じて含むことができる。したがって、本発明のさらに別の局面では、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の治療剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本発明の別の局面は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む活性薬剤の組み合わせに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒かまたはそれと別個に処方することができる。別個に処方する場合、薬学的に受容可能なキャリアを、追加の薬剤と一緒にすることができる。したがって、本発明のさらに別の局面は、本発明の化合物および第１の薬学的に受容可能なキャリアを含む第１の薬学的組成物と；第２の治療剤および第２の薬学的に受容可能なキャリアを含む第２の薬学的組成物を含む、薬学的組成物の組み合わせに関する。別の局面では、本発明は、例えば、第１の薬学的組成物と第２の薬学的組成物が別々の薬学的組成物である、そうした薬学的組成物（複数）を含むキットに関する。
本発明の化合物は、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性とＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有しており、したがって、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズし、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される、疾患または障害に罹患した患者を処置するための治療剤として有用であると期待される。したがって、本発明の１つの局面は、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズし、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される、疾患または障害に罹患した患者を処置する方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の別の局面は、高血圧症または心不全を治療する方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらに別の局面は、哺乳動物においてＡＴ１レセプターをアンタゴナイズする方法であって、哺乳動物に、ＡＴ１レセプターアンタゴナイズ量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらに別の局面は、哺乳動物においてＮＥＰ酵素を阻害する方法であって、哺乳動物にＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
特に興味のある本発明の化合物には、ＡＴ１レセプターとの結合について約５．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を有する化合物；特に約６．０以上のｐＫｉを有する化合物；１つの実施形態では、約７．０以上のｐＫｉを有する化合物；特に約８．０以上のｐＫｉを有する化合物；さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉを有する化合物が含まれる。特に興味のある本発明の化合物には、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有する化合物；１つの実施形態では、約６．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物；特に約７．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物；特に約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有する化合物も含まれる。さらに興味のある化合物には、ＡＴ１レセプターとの結合について約７．５以上のｐＫｉと約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する化合物が含まれる。
本発明の化合物はＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性をもつため、そうした化合物は研究用のツールとしても有用である。したがって、本発明の１つの局面は、研究用のツールとして本発明の化合物を用いる方法であって、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施することを含む方法に関する。本発明の化合物は、新規な化合物を評価するためにも使用することができる。したがって、本発明の別の局面は、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を得る工程と、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を得る工程と（工程（ａ）は、工程（ｂ）の前か、その後かまたはそれと同時に実施する）；（ｃ）工程（ａ）からの第１のアッセイ値と工程（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較する工程とを含む方法に関する。生物学的アッセイの例には、ＡＴ１レセプター結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。本発明のさらに別の局面は、ＡＴ１レセプター、ＮＥＰ酵素またはその両方を含む生物学的系またはサンプルを試験する方法であって、（ａ）生物学的系またはサンプルを本発明の化合物と接触させる工程と、（ｂ）その化合物によって引き起こされた生物学的系またはサンプルに対する効果を判定する工程とを含む方法に関する。
本発明のさらに別の局面は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の局面は、本発明の化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、式１の化合物と式２の化合物とをカップリングさせる工程であって:
Figure 0005833000
 ここで:Ar*はAr-R1*を表わし、ここでR1*は、R1であるかまたはR1の保護形態であり;そしてR4*は、R4を表わすかまたはR4の保護形態を表わす、工程;および必要に応じて、R1*がR1の保護形態であり、そして/またはR4*がR4の保護形態である場合、その生成物を脱保護する工程を包含する。本発明の別の局面は、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスに関し、このプロセスは、遊離酸または遊離塩基の形態にある式Iの化合物を、薬学的に受容可能な塩基または酸と接触させる工程を包含する。他の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるプロセスのうちのいずれかにより調製される生成物、およびこのようなプロセスにおいて使用される新規中間体に関する。本発明の１つの局面において、新規中間体は、本明細書中で定義されるような、式V、式VIまたは式VIIを有する。
本発明のさらに別の局面は、医薬品の製造、特に血圧症または心不全を治療するのに有用な医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の使用に関する。本発明の別の局面は、哺乳動物におけるＡＴ１レセプターをアンタゴナイズするかまたはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の局面は、研究用のツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の別の局面および実施形態を本明細書で開示する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式I:
Figure 0005833000
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
Zは:
Figure 0005833000
から選択されるピラゾールであり;
Arは:
Figure 0005833000
から選択され;
R 1 は、-SO 2 NHC(O)R 1a 、テトラゾリル、-C(O)OR 1b 、
Figure 0005833000
から選択され;
ここでR 1a は、-C 1〜6 アルキル、-C 0〜6 アルキレン-OR、-C 3〜7 シクロアルキル、-C 0〜5 アルキレン-NR 1b R 1b 、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、および必要に応じてハロで置換されたフェニルであり;ここで各R 1b は独立して、Hおよび-C 1〜6 アルキルから選択され;
aは、0、1、または2であり;R 2 はFであり;
R 3 は、-C 2〜5 アルキルおよび-O-C 1〜5 アルキルから選択され;
R 4 は、-CH 2 -SR 4a 、-CH 2 -N(OH)C(O)H、-CH(R 4b )C(O)NH(OR 4d )、および-CH(R 4b )C(O)OR 4c から選択され;ここでR 4a は、Hまたは-C(O)-C 1〜6 アルキルであり;R 4b は、Hまたは-OHであり;R 4c は、H、-C 1〜6 アルキル、-C 0〜6 アルキレンモルホリン、-CH 2 OC(O)O-C 1〜6 アルキル、-CH(CH 3 )OC(O)O-C 1〜6 アルキル、-CH(CH 3 )OC(O)O-C 3〜7 シクロアルキル、または:
Figure 0005833000
 であり;
R 4d は、Hまたは-C(O)-R 4e であり;そしてR 4e は、-C 1〜6 アルキル、-C 1〜6 アルキル-NH 2 またはアリールであり;そして
R 5 は、-C 1〜6 アルキル、-CH 2 -フラニル、-CH 2 -チオフェニル、ベンジル、および１個以上のハロ基、-CH 3 基、または-CF 3 基で置換されたベンジルから選択され;
ここでArにおける各環は、-OH、-C 1〜6 アルキル、-C 2〜4 アルケニル、-C 2〜4 アルキニル、-CN、ハロ、-O-C 1〜6 アルキル、-S-C 1〜6 アルキル、-S(O)-C 1〜6 アルキル、-S(O) 2 -C 1〜4 アルキル、-フェニル、-NO 2 、-NH 2 、-NH-C 1〜6 アルキルおよび-N(C 1〜6 アルキル) 2 から独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Zが:
Figure 0005833000
である、項目1に記載の化合物。
（項目３）
Arが:
Figure 0005833000
である、項目1に記載の化合物。
（項目４）
R 1 が、-SO 2 NHC(O)CH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 CH 3 、-SO 2 NHC(O)OCH 3 、-SO 2 NHC(O)OCH 2 CH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 OH、-SO 2 NHC(O)CH(CH 3 )OH、-SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 OH、-SO 2 NHC(O)CH 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)-シクロプロピル、-SO 2 NHC(O)NH(CH 3 )、-SO 2 NHC(O)N(CH 3 ) 2 、-SO 2 NHC(O)NH(CH 2 CH 3 )、-SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 NH 2 、-SO 2 NHC(O)-2-ピリジル、-SO 2 NHC(O)-4-ピリジル、-SO 2 NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO 2 NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO 2 NHC(O)-1-ピロリジル、-SO 2 NHC(O)-4-モルホリニル、-SO 2 NHC(O)フェニル、-SO 2 NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH 3 、
Figure 0005833000
である、項目1に記載の化合物。
（項目５）
R 3 が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシである、項目1に記載の化合物。
（項目６）
R 4 が、-CH 2 SH、-CH 2 N(OH)C(O)H、-CH 2 C(O)NH(OH)、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、または-CH 2 COOHである、項目1に記載の化合物。
（項目７）
R 4 が、-CH 2 -S-C(O)CH 3 、-CH 2 C(O)NH-OC(O)CH 3 、-CH 2 C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH 2 C(O)NH-OC(O)-CH(NH 2 )[CH(CH 3 ) 2 ]、-CH(OH)C(O)OCH 3 、-CH 2 C(O)OCH 3 、-CH 2 C(O)OCH 2 CH 3 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O)O(CH 2 ) 2 CH 3 、-CH 2 C(O)O(CH 2 ) 3 CH 3 、-CH 2 C(O)O(CH 2 ) 4 CH 3 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 )OC(O)OCH 2 CH 3 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 )OC(O)OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 )OC(O)O-シクロヘキシル、
Figure 0005833000
である、項目1に記載の化合物。
（項目８）
R 5 が、i-ブチル、-CH 2 -フラン-2-イル、-CH 2 -チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、項目1に記載の化合物。
（項目９）
式II:
Figure 0005833000
を有する、項目１に記載の化合物であって、式IIにおいて:
Arは:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
であり;
R 1 は、-SO 2 NHC(O)CH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 CH 3 、-SO 2 NHC(O)OCH 3 、-SO 2 NHC(O)OCH 2 CH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 OH、-SO 2 NHC(O)CH(CH 3 )OH、-SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 OH、-SO 2 NHC(O)CH 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)-シクロプロピル、-SO 2 NHC(O)NH(CH 3 )、-SO 2 NHC(O)N(CH 3 ) 2 、-SO 2 NHC(O)NH(CH 2 CH 3 )、-SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 NH 2 、-SO 2 NHC(O)-2-ピリジル、-SO 2 NHC(O)-4-ピリジル、-SO 2 NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO 2 NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO 2 NHC(O)-1-ピロリジル、-SO 2 NHC(O)-4-モルホリニル、-SO 2 NHC(O)フェニル、-SO 2 NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH 3 、
Figure 0005833000
であり;
R 3 は、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり;
R 4 は、-CH 2 SH、-CH 2 -S-C(O)CH 3 、-CH 2 N(OH)C(O)H、-CH 2 C(O)NH(OH)、-CH 2 C(O)NH-OC(O)CH 3 、-CH 2 C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH 2 C(O)NH-OC(O)-CH(NH 2 )[CH(CH 3 ) 2 ]、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、-CH(OH)C(O)OCH 3 、-CH 2 COOH、-CH 2 C(O)OCH 3 、-CH 2 C(O)OCH 2 CH 3 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O)O(CH 2 ) 2 CH 3 、-CH 2 C(O)O(CH 2 ) 3 CH 3 、-CH 2 C(O)O(CH 2 ) 4 CH 3 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 )OC(O)OCH 2 CH 3 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 )OC(O)OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O)OCH(CH 3 )OC(O)O-シクロヘキシル、
Figure 0005833000
であり;そして
R 5 は、i-ブチル、-CH 2 -フラン-2-イル、-CH 2 -チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、
化合物。
（項目１０）
式IV:
Figure 0005833000
 を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Zが:
Figure 0005833000
であり;
Arが:
Figure 0005833000
であり;
R 1 が、-SO 2 NHC(O)CH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 CH 3 、-SO 2 NHC(O)OCH 3 、-SO 2 NHC(O)OCH 2 CH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)CH 2 OH、-SO 2 NHC(O)CH(CH 3 )OH、-SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 OH、-SO 2 NHC(O)CH 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)(CH 2 ) 2 OCH 3 、-SO 2 NHC(O)-シクロプロピル、-SO 2 NHC(O)NH(CH 3 )、-SO 2 NHC(O)N(CH 3 ) 2 、-SO 2 NHC(O)NH(CH 2 CH 3 )、-SO 2 NHC(O)C(CH 3 ) 2 NH 2 、-SO 2 NHC(O)-2-ピリジル、-SO 2 NHC(O)-4-ピリジル、-SO 2 NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO 2 NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO 2 NHC(O)-1-ピロリジル、-SO 2 NHC(O)-4-モルホリニル、-SO 2 NHC(O)フェニル、-SO 2 NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH 3 、
Figure 0005833000
であり;
R 3 が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり;
R 4b が、Hまたは-OHであり;そしてR 4c が、H、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-(CH 2 ) 2 CH 3 、-(CH 2 ) 3 CH 3 、-(CH 2 ) 4 CH 3 、-CH(CH 3 )OC(O)OCH 2 CH 3 、-CH(CH 3 )OC(O)OCH(CH 3 ) 2 、-CH(CH 3 )OC(O)O-シクロヘキシル、
Figure 0005833000
であり;そして
R 5 が、i-ブチル、-CH 2 -フラン-2-イル、-CH 2 -チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモ
ベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、
項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有
する薬学的組成物。
（項目１３）
利尿薬、β １ アドレナリン作用性レセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ １ レセプターアンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシンレセプターアンタゴニストおよびその組み合わせからなる群より選択される第２の治療剤をさらに含む、項目12に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)式1の化合物を式2の化合物とカップリングさせて:
Figure 0005833000
式:
Figure 0005833000
を有する化合物を生成する工程であって、ここで:Ar*はAr-R 1* を表わし、ここでR 1* は、R 1 であるかまたはR 1 の保護形態であり;そしてR 4* は、R 4 を表わすかまたはR 4 の保護形態を表わす、工程;およびR 1* がR 1 の保護形態であり、そして/またはR 4* がR 4 の保護形態である場合、必要に応じて該生成物を脱保護する工程；
(b)R 1* がR 1 の保護形態であり、そして/またはR 4* がR 4 の保護形態である場合、工程(a)
の生成物を脱保護して、式Iの化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目１５）
項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物の合成において有用な中間体またはその塩であって、該中間体は:
Figure 0005833000
 からなる群より選択され;ここで:
Ar*はAr-R 1* であり;R 1* は、-SO 2 NH-P 6 またはテトラゾリル-P 4 であり;R 4* は、-CH 2 -S-P 3 、-CH 2 -N(O-P 5 )-C(O)H、-CH(R 4b )C(O)NH(O-P 5 )、または-CH(R 4b )C(O)O-P 2 であり;P 2 は、カルボキシ保護基であり;P 3 は、チオール保護基であり;P 4 は、テトラゾール保護基であり;P 5 は、ヒドロキシル保護基であり;そしてP 6 は、スルホンアミド保護基である、
中間体またはその塩。
（項目１６）
治療において使用するための、項目1〜11のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
高血圧症または心不全の処置において使用するための、項目16に記載の化合物。
（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0005833000
 または薬学的に受容可能なその塩に関する。
本明細書で用いる「本発明の化合物」という用語は、式II、式III、式IVおよび式Vで表わされる種などの式Ｉによって包含されるすべての化合物を含む。さらに、本発明の化合物はいくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）も含むことができ、したがって、そうした化合物は、遊離塩基、遊離酸としてまたは種々の塩形態で存在することができる。そうしたすべての塩形態は本発明の範囲内にある。したがって、本発明の化合物は、プロドラッグとしても存在することができる。したがって、当業者は、本明細書でのある化合物への参照、例えば「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への参照は、別段の指示のない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを含むことを理解されよう。さらに、「または薬学的に受容可能なその塩および／またはプロドラッグ」という用語は、プロドラッグの薬学的に受容可能な塩などの塩およびプロドラッグを並べ替えたものすべてを含むものとする。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物も本発明の範囲内にある。
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体として調製し、使用することができる。したがって、本発明は、別段の指示のない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、立体異性体を富化された混合物などに関する。本明細書において化学構造が、立体化学を含まず表わされている場合、可能なすべての立体異性体がそうした構造に含まれると理解されたい。したがって、例えば「式Ｉの化合物」という用語は、その化合物の可能なすべての立体異性体を含むものとする。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されるかまたは名前をつけられている場合、当業者は、別段の指示のない限り、本発明の組成物中に少量の他の立体異性体が存在している可能性があることを理解されよう。ただし、そうした他の異性体の存在によって、その組成物の全体としての有用性が排除されないという前提である。個々の鏡像異性体は、適切なキラル固定相もしくは支持体を用いたキラルクロマトグラフィー、または、それらを化学的にジアステレオマーに変換させ、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの慣用的な手段でジアステレオマーを分離し、元の鏡像異性体を再生成させることを含む、当技術分野で周知の多くの方法によって得ることができる。さらに、適用できる場合、別段の指定のない限り、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体およびトポ異性体（topoisomeric form）は本発明の範囲に包含される。
１つの可能なキラル中心は、R5が-C1〜6アルキルなどの基（例えば、-CH2CH(CH3)2）である場合に、-CHR4R5基の炭素に存在し得る。このキラル中心は、記号*によって示される炭素原子に存在する:
Figure 0005833000
 本発明の１つの実施形態において、記号*によって識別される炭素原子は、(R)立体配置を有する。この実施形態において、式Iの化合物は、記号*によって識別される炭素原子において(R)立体配置を有するか、またはこの炭素原子において(R)立体配置を有する立体異性体形態が富化されている。別の実施形態において、記号*によって識別される炭素原子は、(S)立体配置を有する。この実施形態において、式Iの化合物は、記号*によって識別される炭素原子において(S)立体配置を有するか、またはこの炭素原子において(S)立体配置を有する立体異性体形態が富化されている。
本発明の化合物はまた、例えば、R4が-CH(OH)C(O)OHであってR5がベンジルである場合、-CHR4R5基に２つのキラル中心を有し得る。これらのキラル中心は、記号*によって識別される炭素原子および**によって識別される炭素原子に存在する:
Figure 0005833000
 このような場合、４つの可能なジアステレオマーが存在し得る。例えば、両方の炭素原子が(R)立体配置を有し得、そしてこのような実施形態において、式Iの化合物は、記号*によって識別される炭素原子および**によって識別される炭素原子において(R)立体配置を有するか、またはこれらの原子において(R,R)立体配置を有する立体異性体形態が富化されている。別の実施形態において、両方の炭素原子が(S)立体配置を有し得、そしてこのような実施形態において、式Iの化合物は、記号*によって識別される炭素原子および**によって識別される炭素原子において(S,S)立体配置を有するか、またはこれらの原子において(S)立体配置を有する立体異性体形態が富化されている。なお別の実施形態において、記号*によって識別される炭素原子が(S)立体配置を有し得、そして記号**によって識別される炭素原子が(R)立体配置を有し得、そしてこのような実施形態において、式Iの化合物は、記号*によって識別される炭素原子および**によって識別される炭素原子において(S,R)立体配置を有するか、またはこれらの原子において(S,R)立体配置を有する立体異性体形態が富化されている。さらに別の実施形態において、記号*によって識別される炭素原子が(R)立体配置を有し得、そして記号**によって識別される炭素原子が(S)立体配置立体配置を有し得、そしてこのような実施形態において、式Iの化合物は、記号*によって識別される炭素原子および**によって識別される炭素原子において(R,S)立体配置を有するか、またはこれらの原子において(R,S)立体配置を有する立体異性体形態が富化されている。
いくつかのケースでは、例えば高血圧用の薬剤として、本発明の化合物の治療活性を最適化するために、記号*によって識別される炭素原子および／または＊＊で特定される炭素原子が特定の(R)立体配置、(S)立体配置、(R,R)立体配置、(S,S)立体配置、(S,R)立体配置、または(R,S)立体配置を有することが望ましくあり得る。
本発明の化合物ならびにその合成において使用される化合物は、同位体で標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が自然界で支配的に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子を富化された化合物も含むことができる。式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、例えばこれらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが含まれる。
式Ｉの化合物は、ＡＴ１レセプターアンタゴナイズ活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが分かった。いくつかある特徴の中で特に、そうした化合物は、高血圧症などの疾患を処置するための治療剤として有用であると期待される。単一化合物中に二重の活性を組み込むことによって２つの治療を実施することができる、すなわち、単一活性成分を用いてＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を得ることができる。１つの活性成分を含む薬学的組成物は一般に、２つの活性成分を含む組成物より簡単に処方されるので、そうした単一成分組成物は、２つの活性成分を含む組成物より、顕著な利点を提供する。さらに、本発明の特定の化合物は、アンジオテンシンＩＩ ２型（ＡＴ２）レセプターの阻害に対してよりＡＴ１レセプターの阻害に対して、より選択性があることも分かった。これは治療上の利点をもつことができる特性である。
本発明の化合物を呼ぶのに本明細書で使用する命名法を、本明細書の実施例で示す。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて得られたものである。
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供しようとするものである。これらの代表値は、そうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、別の実施形態を排除しようとする、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この点に関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に示されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除しようとするものでは決してない。
１つの局面において、本発明は、式I:
Figure 0005833000
 の化合物に関し、Zは:
Figure 0005833000
 から選択されるピラゾールを表す。
従って、本発明の化合物はまた、式IIおよび式III:
Figure 0005833000
 とも書かれ得る。
Arは:
Figure 0005833000
 から選択されるアリール基を表す。
整数「a」は、0、1、または2であり、そしてR2基はフルオロである。フルオロで置換された例示的なAr部分としては:
Figure 0005833000
 が挙げられる。
Arにおける各環はまた、-OH、-C1〜6アルキル、-C2〜4アルケニル、-C2〜4アルキニル、-CN、ハロ、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-S(O)-C1〜6アルキル、-S(O)2-C1〜4アルキル、-フェニル、-NO2、-NH2、-NH-C1〜6アルキルおよび-N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換され得、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。
R1は、-SO2NHC(O)R1a、テトラゾリル、-C(O)OR1b、
Figure 0005833000
 から選択される。
R1a部分は、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレン-OR、-C3〜7シクロアルキル、-C0〜5アルキレン-NR1bR1b、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、および必要に応じてハロで置換されたフェニルである。各R1bは独立して、Hおよび-C1〜6アルキルから選択される。
１つの特定の実施形態において、R1は、R1aが-C1〜6アルキルである-SO2NHC(O)R1aである。この実施形態の例としては、-SO2NHC(O)CH3およびSO2NHC(O)CH2CH3が挙げられる。１つの特定の実施形態において、R1は、1H-テトラゾール-5-イルまたは5H-テトラゾール-5-イルなどのテトラゾリルである。
１つの特定の実施形態において、R1は、R1aが-C0〜6アルキレン-ORである-SO2NHC(O)R1aである。この実施形態の例としては、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、および-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3が挙げられる。
別の特定の実施形態において、R1は、R1aが-C3〜7シクロアルキルである-SO2NHC(O)R1aである。この実施形態の例としては、-SO2NHC(O)-シクロプロピルが挙げられる。別の特定の実施形態において、R1は、R1aが-C0〜5アルキレン-NR1bR1bである-SO2NHC(O)R1aである。この実施形態の例としては、SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、および-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2が挙げられる。
別の特定の実施形態において、R1は、R1aがピリジルである-SO2NHC(O)R1aであり、例えば、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-3-ピリジル、または-SO2NHC(O)-4-ピリジルである。「ピリジル」という用語は、式:
Figure 0005833000
 の複素環式化合物を意味し、この化合物は、任意の利用可能な付着点に結合され、そして:
Figure 0005833000
 が挙げられる。
別の特定の実施形態において、R1は、R1aがイソオキサゾリルである-SO2NHC(O)R1aであり、例えば、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-4-イソオキサゾリル、および-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリルである。「イソオキサゾリル」という用語は、式:
Figure 0005833000
 の複素環式化合物を意味し、この化合物は、任意の利用可能な付着点に結合され、そして:
Figure 0005833000
 が挙げられる。
１つの特定の実施形態において、R1は、R1aがメチルイソオキサゾリルである-SO2NHC(O)R1aであり、例えば、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチルまたは-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル-3-メチルである。「メチルイソオキサゾリル」という用語は、式:
Figure 0005833000
 の複素環式化合物を意味し、この化合物は、任意の利用可能な付着点に結合され、そして:
Figure 0005833000
 が挙げられる。
別の特定の実施形態において、R1は、R1aがピロリジニルである-SO2NHC(O)R1aであり、例えば、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-2-ピロリジル、および-SO2NHC(O)-3-ピロリジルである。「ピロリジニル」という用語は、式:
Figure 0005833000
 の複素環式化合物を意味し、この化合物は、任意の利用可能な付着点に結合され、そして:
Figure 0005833000
 が挙げられる。
１つの特定の実施形態において、R1は、R1aがモルホリニルである-SO2NHC(O)R1aであり、例えば、-SO2NHC(O)-4-モルホリニルである。「モルホリニル」という用語は、式:
Figure 0005833000
 の複素環式化合物を意味し、この化合物は、任意の利用可能な付着点に結合され、そして:
Figure 0005833000
 が挙げられる。
なお別の特定の実施形態において、R1は、R1aが必要に応じてハロで置換されたフェニルである-SO2NHC(O)R1aである。１つの実施形態において、このフェニル基は置換されておらず、そしてR1は-SO2NHC(O)フェニルである。別の実施形態において、このフェニル基は、1個または2個のハロ原子で置換されている。なお別の実施形態において、これらのハロ原子は、フルオロ原子である。この実施形態の例としては、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニルが挙げられる。
さらに別の特定の実施形態において、R1はテトラゾール-5-イルである。さらに別の特定の実施形態において、R1は、R1bがHまたは-C1〜6アルキルである-C(O)OR1bであり、例えば、R1は-COOHであるか、またはR1は-C(O)OCH3である。なお別の実施形態において、R1は:
Figure 0005833000
 である。
そしてなお別の実施形態において、R1は:
Figure 0005833000
 である。
R3は、-C2〜5アルキルおよび-O-C1〜5アルキルから選択される。-C2〜5アルキルの例としては、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、CH(CH3)-CH2CH3、および-(CH2)4CH3が挙げられる。１つの実施形態において、R3は、プロピル、エチル、またはブチルである。-O-C1〜5アルキルの例としては、-OCH3、-OCH2CH3、および-OCH(CH3)2が挙げられる。１つの実施形態において、R3はエトキシである。
R4は、-CH2-SR4a、-CH2-N(OH)C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)C(O)OR4cから選択される。このR4a部分は、Hまたは-C(O)-C1〜6アルキルである。このR4b部分は、Hまたは-OHであり、そしてこのR4c部分は、Hまたは-C1〜6アルキルである。このR4d部分は、Hまたは-C(O)-R4eであり、そしてR4eは、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-NH2またはアリールである。
１つの特定の実施形態において、R4は-CH2-SR4aである。この実施形態の例としては、-CH2SHおよび-CH2-S-C(O)CH3が挙げられる。
別の実施形態において、R4は-CH2N(OH)C(O)Hである。１つの特定の実施形態において、R4は、R4d部分がHである-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)であり、例えば、-CH2C(O)NH(OH)または-CH(OH)C(O)NH(OH)である。別の特定の実施形態において、R4は、R4d部分が-C(O)-R4eである-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)であり、例えば、-CH2C(O)NH-OC(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)-フェニル、または-CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2]である。
１つの実施形態において、R4は、R4bとR4cとの両方がHである-CH(R4b)C(O)OR4cである。すなわち、R4は-CH2COOHである。別の実施形態において、R4は、R4bがHであり、そしてR4cが-C1〜6アルキルである、-CH(R4b)C(O)OR4cである。R4のこのような例としては、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)O(CH2)2CH3、-CH2C(O)O(CH2)3CH3、および-CH2C(O)O(CH2)4CH3が挙げられる。
別の実施形態において、R4は、R4bがHであり、そしてR4cが-C0〜6アルキレンモルホリンである、-CH(R4b)C(O)OR4cであり、例えば、R4は:
Figure 0005833000
 であり得る。
別の実施形態において、R4は、R4bがHであり、そしてR4cが-CH2OC(O)O-C1〜6アルキルまたは-CH(CH3)OC(O)O-C1〜6アルキルである、-CH(R4b)COOR4cである。このようなR4基の例としては、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3および-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2が挙げられる。別の実施形態において、R4は、R4bがHであり、そしてR4cが-CH(CH3)OC(O)O-C3〜7シクロアルキルである、-CH(R4b)COOR4cである。このようなR4基の例としては、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシルが挙げられる。別の実施形態において、R4は、R4bがHであり、そしてR4cが:
Figure 0005833000
 である、-CH(R4b)C(O)OR4cであり、例えば、R4は:
Figure 0005833000
 であり得る。
別の実施形態において、R4は、R4bが-OHであり、そしてR4cがHまたは-C1〜6アルキルである、-CH(R4b)COOR4cであり、これの例としては、-CH(OH)COOHおよび-CH(OH)COOCH3が挙げられる。
R5は、-C1〜6アルキル、-CH2-フラニル、-CH2-チオフェニル、ベンジル、および１個以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルから選択される。１つの特定の実施形態において、R5は-C1〜6アルキルである。この実施形態の例としては、i-ブチルが挙げられる。別の実施形態において、R5は、-CH2-フラン-2-イルまたは-CH2-フラン-3-イルなどの-CH2-フラニルである。１つの特定の実施形態において、R5は、-CH2-チオフェン-2-イルまたは-CH2-チオフェン-3-イルなどの-CH2-チオフェニルである。なお別の特定の実施形態において、R5はベンジルである。さらに別の実施形態において、R5は、１個以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルである。この実施形態の例としては、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、および2-トリフルオロメチルベンジルが挙げられる。
１つの実施形態において、R4は、R4bがHであり、そしてR5が１個以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルである、-CH(R4b)COOR4cである。
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物は、式II:
Figure 0005833000
 で表わされる種、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、Ar、R3、R5およびR6は、式Iについて定義されたとおりである。１つの特定の実施形態において、Arは:
Figure 0005833000
 であり;
R1は、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル、-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
Figure 0005833000
 であり、;
R3は、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり;
R4は、-CH2SH、-CH2-S-C(O)CH3、-CH2N(OH)C(O)H、-CH2C(O)NH(OH)、-CH2C(O)NH-OC(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2]、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、-CH(OH)C(O)OCH3、-CH2COOH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)O(CH2)2CH3、-CH2C(O)O(CH2)3CH3、-CH2C(O)O(CH2)4CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
Figure 0005833000
 であり;そして
R5は、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルであり;
またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの実施形態において、R4は、-CH2-SR4a、-CH2-N(OH)C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)C(O)OR4cから選択され;ここでR4a、R4c、およびR4dはHであり;そしてR4bは、式Iについて定義されたとおりである。別の局面において、これらの実施形態は、式IIまたは式IIIを有する。
なお別の実施形態において、R4は、-CH2-SR4a、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)C(O)OR4cから選択され;ここでR4aは-C(O)-C1〜6アルキルであり;R4cは、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレンモルホリン、-CH2OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C3〜7シクロアルキル、または:
Figure 0005833000
 であり;
R4d部分は-C(O)-R4eであり;そしてR4bおよびR4eは、式Iについて定義されたとおりである。本発明の１つの局面において、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書中に記載される合成手順における中間体として、特定の有用性を見出し得る。別の局面において、これらの実施形態は、式IIまたは式IIIを有する。
１つの局面において、本発明は、式IV:
Figure 0005833000
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式IVにおいて、Ar、R3、R4b、R4c、およびR5は、式Iについて定義されたとおりである。１つの特定の実施形態において、Zは:
Figure 0005833000
 であり;
Arは:
Figure 0005833000
 であり;
R1は、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル,-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
Figure 0005833000
 であり;
R3は、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり;
R4bは、Hまたは-OHであり;そしてR4cは、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
Figure 0005833000
 であり;そして
R5は、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルであり;
またはその薬学的に受容可能な塩である。
さらに、興味のある特定の式Ｉの化合物には、以下の実施例で示すものならびにその薬学的に受容可能な塩が含まれる。
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、別段の表示のない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書で用いる、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用の文脈で明らかな別の表示がない限り、対応する複数形を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包含的なものであり、そこで挙げた要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。本明細書で使用する成分の量、分子量などの特性、反応条件その他を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変わり得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではないが、各数字は少なくとも、報告される有効数字に照らし、かつ、通常の端数を丸める手法を適用して解釈されるべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルキル基は１〜１０個の炭素原子を一般に含み、それらには、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、-C1〜5アルキル、-C2〜5アルキル、-C1〜6アルキル、および−Ｃ１〜１０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
本明細書で使用する特定の用語について特定の炭素原子数を意図しようとする場合、その炭素原子数をその用語の前に下付き文字として示す。例えば、ぞれぞれ、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「-C3〜7シクロアルキル」という用語は、3個〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、ここでその炭素原子は受容される任意の立体配置にある。
「アルキレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルキレン基は一般に０〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ０〜１アルキレン、−Ｃ０〜２アルキレン、−Ｃ０〜３アルキレン、−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｃ０〜６アルキレン、−Ｃ１〜２アルキレン−および−Ｃ１〜１２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基には、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。アルキレンという用語が、-C0〜5アルキレン-または-C0〜6アルキレン-などのゼロ個の炭素を含む場合、そうした用語は、炭素原子が存在しないことを含むこと、すなわち、アルキレンという用語で分離されている基（複数）を連結する共有結合以外にそのアルキレン基が存在しないこととすることを理解されたい。
「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で定義する通りである式−Ｏ−アルキルの一価の基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルコキシ基は一般に１〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび-O-C1〜5アルキルが含まれる。代表的なアルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は一価の飽和炭素環炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたシクロアルキル基は一般に３〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「シクロアルキレン」という用語は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンなどの二価のアリール基を意味する。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書で用いる「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定しようとするものではなく、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が通常用いられるのと同じ仕方で用いられる。
「必要に応じて置換された」という用語は、対象の基が、置換されていなくても、１〜３回または１〜５回などの１回または複数回置換されていてもよいことを意味する。例えば、ハロ原子で「必要に応じて置換された」フェニル基は、置換されていなくても、１、２、３、４または５個のハロ原子を含んでもよい。
「薬学的に受容可能な」という用語は、本発明で用いる場合、生物学的にもそれ以外も受容されないものではない物質を指す。例えば、「薬学的に受容可能なキャリア」という用語は、組成物中に混ぜ込むことができ、受容されない生物学的作用を引き起こすことも受容されない仕方でその組成物の他の成分と相互作用をすることもなく、患者に投与することができる物質を指す。そうした薬学的に受容可能な物質は一般に、毒物学的試験および製造試験で必要な基準に適合しており、それらには、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって適切な不活性成分であると認定されている物質が含まれる。
「薬学的に受容可能な塩」という用語は、哺乳動物などの患者に投与するのに受容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与形態で受容される哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかし、患者への投与を目的としていない中間体の塩などの本発明に包含される塩は、薬学的に受容可能な塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機または有機の塩基および薬学的に受容可能な無機または有機の酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物がアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分とカルボン酸またはテトラゾールなどの酸性部分の両方を含む場合、両性イオンが形成され、それらは、本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などが含まれる。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む第１、第２および第３アミンの塩が含まれる。薬学的に受容可能な無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に受容可能な有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が含まれる。
「その保護（された）誘導体」という用語は、その化合物の１つまたは複数の官能基が、保護または封鎖基によって、望ましくない反応を受けることから保護または封鎖されている、指定された化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基の例には、例えばカルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基が含まれる、などである。カルボキシ基のための代表的な保護基には、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミドおよびヒドラジドが含まれ；アミノ基のためには、カルバメート化（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミド；ヒドロキシル基のためには、エーテルおよびエステル；チオール基のためには、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基のためには、アセタールおよびケタールなどが含まれる。そうした保護基は当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用された文献に記載されている。
本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、例えば正常な代謝過程によって体内でその活性な形態に変換される、薬物の不活性な（または著しく活性が低い）前駆体を意味するものとする。この用語は、最終脱保護段階より前に作ることができる式Ｉの化合物の特定の保護誘導体も含むものとする。そうした化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰで薬理学的活性をもたないかもしれないが、経口または非経口で投与し、その後、体内で代謝されて、ＡＴ１および／またはＮＥＰで薬理学的に活性な本発明の化合物を生成することができる。したがって、式Ｉの化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。遊離のカルボキシル基、スルフヒドリル基またはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当技術分野で周知の技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によるかまたは生理学的条件下で変換されて遊離のカルボキシル化合物、スルフヒドリル化合物および／またはヒドロキシ化合物となる。プロドラッグの例には、Ｃ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルを含むエステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、ケタールおよびジスルフィドが含まれる。１つの実施形態では式Ｉの化合物は遊離のスルフヒドリルまたは遊離のカルボキシルを有し、プロドラッグはそのエステル誘導体である、すなわち、プロドラッグは、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３などのチオエステルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３などのエステルである。
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の１つまたは複数の分子と、溶媒の１つまたは複数の分子によって形成される複合体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は一般に、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与したとき処置を達成するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、高血圧症を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧症の症状を低減、抑制、排除または防止するか、あるいは高血圧症の元にある原因を処置するのに必要な化合物の量である。１つの実施形態では、治療有効量は、血圧を低下させるのに必要なその薬物の量、または正常な血圧を維持するのに必要な薬物の量である。他方、「有効量」という用語は、望ましい結果を得るのに十分な量を意味し、その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ＡＴ１レセプターを含む系を検討する場合、「有効量」は、そのレセプターをアンタゴナイズするのに必要な量であってよい。
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、以下の：（ａ）疾患または医学的状態（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）が生じることを防止すること、すなわち患者の予防処置；（ｂ）患者の疾患または医学的状態を排除するかまたはその退縮をもたらすことなどにより、その疾患または医学的状態を改善すること；（ｃ）患者の疾患または医学的状態の進行を遅延させるかまたはその進行を止めることなどにより、疾患または医学的状態を抑制すること；あるいは、（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和させることの１つまたは複数を含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（高血圧症など）を処置することまたは処置を意味する。例えば、「高血圧症を処置する」という用語は、高血圧症を発症するのを予防し、高血圧症を改善し、高血圧症を抑制し、高血圧症の症状を緩和する（例えば、血圧を低下させる）ことを含む。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要としているか、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防もしくは処置を現在施されているヒトなどの哺乳動物、ならびに、本発明の化合物が、アッセイ、例えば動物モデルで評価されるかまたは使用されている試験対象を含むものとする。
本明細書で使用するすべての他の用語は、それに属する技術分野の技術者によって理解されているようなその通常の意味を有するものとする。
（一般的な合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いる、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を用いることによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を例示し得るが、本発明の別の実施形態は、同じかもしくは同様の方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を用いて同様に調製することができることを理解されたい。典型的または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解されよう。最適の反応条件は、具体的な反応物、溶媒および使用する量などの種々の反応パラメーターに応じて一般に変わることになるが、当業者は、慣用的な最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを阻止するために、慣用的な保護基が必要とされ得るか、またはそれが望ましくあり得る。特定の官能基に適した保護基、ならびに、そうした官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当該分野において周知である。望むなら、本明細書で説明する手順で例示されるもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用された文献に記載されている。より具体的には、以下の略語および試薬を以下に示すスキームにおいて使用する。
Ｐ１は「アミノ保護基」を表し、これは、アミノ基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが含まれる。Ｐ１基を除去するために標準的な脱保護の手法が用いられる。例えば、ＢＯＣ基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を用いて除去することができ、一方でＣｂｚ基は、アルコール性溶媒中、Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃなどの接触水素化条件（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）を用いることによって除去することができる。
Ｐ２は「カルボキシ保護基」を表し、これは、カルボキシ基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なカルボキシ保護基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが含まれる。Ｐ２基を除去するために標準的な脱保護の手法および試薬が用いられ、それは、どの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ２がメチルである場合には水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが一般に使用され、Ｐ２がｔ−ブチルである場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ２がベンジルである場合Ｈ２／Ｐｄ／Ｃが使用され得る。
Ｐ３は「チオール保護基」を表し、これは、チオール基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なチオール保護基には、これらに限定されないが、エーテル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などのエステルなどが含まれる。Ｐ３基を除去するために標準的な脱保護の手法、ならびにＮａＯＨ、第一アルキルアミンおよびヒドラジンなどの試薬が用いられる。
Ｐ４は「テトラゾール保護基」を表し、これは、テトラゾール基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なテトラゾール保護基には、これらに限定されないが、トリチルおよびジフェニルメチルが含まれる。標準的な脱保護の手法、およびＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの試薬を用いてＰ４基を除去することができる。
Ｐ５は「ヒドロキシル保護基」を表し、これは、ヒドロキシル基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なヒドロキシル保護基には、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリＣ１〜６アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチルおよびピバロイルなどのＣ１〜６アルカノイル基ならびにベンゾイルなどの芳香族アシル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基などが含まれる。標準的な脱保護の手法および試薬を用いてＰ５基を除去することができ、それは、どの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ５がベンジルである場合にはＨ２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用されるが、Ｐ５がアシル基である場合にはＮａＯＨが一般に使用される。
Ｐ６は「スルホンアミド保護基」を表し、これは、スルホンアミド基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なスルホンアミド保護基には、これらに限定されないが、ｔ−ブチルおよびアシル基が含まれる。アシル基の例には、ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基などの脂肪族低級アシル基、ならびにベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなどの芳香族アシル基が含まれる。標準的な脱保護の手法および試薬を用いてＰ６基が除去され、それは、どの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルである場合にはＨＣｌが一般に使用されるが、Ｐ６がアシル基である場合にはＮａＯＨが一般に使用される。
さらに、Ｌは「離脱基」を表わすために用いられ、これは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子に置き換わることができる官能基または原子を意味するために本明細書で使用する用語である。例を挙げると、代表的な離脱基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；メシレート、トリフレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；ならびにアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が含まれる。
これらのスキームで使用するのに適した塩基には、例示のためであってこれらに限定されないが、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび金属水素化物が含まれる。
これらのスキームで使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒には、例示のためであってこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが含まれる。
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性希釈剤中で行い、慣用的なアミド結合形成条件下で実施する。
すべての反応は、約−７８℃〜１１０℃の範囲内の温度、例えば室温で一般に実施される。反応はそれが完了するまで、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを用いてモニターすることができる。反応は数分で終わることもあるが、数時間、一般に１〜２時間、最大で４８時間かかり得る。反応が完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を以下の手順：濃縮および分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水との間、またはＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍリン酸との間で）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄（例えば、ＮａＣｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４を用いて、または減圧下で）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃやヘキサンから）；濃縮（例えば、減圧下で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣまたは結晶化）のうちの１つまたは複数にかけることができる
例示として、式Iの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、式1の化合物を式2の化合物とカップリングさせることにより調製され得る:
Figure 0005833000
 Ar*は、Ar-R1*を表し、ここでR1*は、R1であるかまたはR1の保護形態である。例えば、-テトラゾリル-BOCであるか、または-CNなどの、引き続いてテトラゾリルに転換されるR1の前駆体である。R4*は、R4を表わすか、またはR4の保護形態を表す。従って、R1*がR1を表し、そしてR4*がR4を表わす場合、この反応は、このカップリング工程後に完了する。
他方、Ｒ１＊がＲ１の保護形態を表し、かつ／またはＲ４＊がＲ４の保護形態を表わす場合、続く一括または逐次での脱保護工程によって非保護化合物が得られる。同様に、Ｒ１＊がＲ１の前駆体を表わす場合、続く転換工程によって所望の化合物が得られる。脱保護のための試薬および条件は化合物中の保護基の特性によって変わる。したがって、本発明の化合物を調製する１つの方法は、化合物（１）と化合物（２）とをカップリングし、Ｒ１＊がＲ１の保護形態であり、かつ／またはＲ４＊がＲ４の保護形態である場合必要に応じて脱保護する工程を実施し、これによって式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩を形成させることを含む。
本明細書で説明する特定の中間体は新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、本発明のさらなる局面として提供され、例えば、式V、式VIおよびの化合物VIIまたはその塩が挙げられ:
Figure 0005833000
 式Vにおいて、Ar*はAr-R1*であり;Ar、Z、R3、R4、およびR5は、式Iについて定義されたとおりであり；そしてR1*は、-SO2NH-P6またはテトラゾリル-P4であり;ここでP4はテトラゾール保護基であり、そしてP6はスルホンアミド保護基であり;
Figure 0005833000
 式VIにおいて、Ar、Z、R3、およびR5は、式Iについて定義されたとおりであり；R4*は、-CH2-S-P3、-CH2-N(O-P5)-C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(O-P5)、または-CH(R4b)C(O)O-P2であり;そしてR4bは式Iについて定義されたとおりであり;ここでP2はカルボキシ保護基であり、P3はチオール保護基であり、P5はヒドロキシル保護基であり;そして
Figure 0005833000
 式VIIにおいて、Ar*はAr-R1*であり;Ar、Z、R3、およびR5は、式Iについて定義されたとおりであり；R1*は、-SO2NH-P6またはテトラゾリル-P4であり;R4*は、-CH2-S-P3、-CH2-N(O-P5)-C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(O-P5)、または-CH(R4b)C(O)O-P2であり;そしてR4bは式Iについて定義されたとおりであり;ここでP2はカルボキシ保護基であり、P3はチオール保護基であり、P4はテトラゾール保護基であり、P5はヒドロキシル保護基であり、そしてP6はスルホンアミド保護基である。従って、本発明の化合物を調製する別の方法は、式V、式VI、または式VIIの化合物を脱保護する工程を包含する。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示す実施例において説明する。
（有用性）
本発明の化合物はアンジオテンシンＩＩ １型（ＡＴ１）レセプターアンタゴニスト活性を有する。１つの実施形態では本発明の化合物は、ＡＴ２レセプターの阻害に対してより、ＡＴ１レセプターの阻害に対してより選択的である。本発明の化合物はネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性も有する、すなわち、本発明の化合物は酵素基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はアンジオテンシン変換酵素の阻害活性はそれほど示さない。式Ｉの化合物は、活性薬物であってもプロドラッグであってもよい。したがって、本発明の化合物の活性を論じる場合、そうした任意のプロドラッグは、代謝されると期待された活性を有することを理解されたい。
ＡＴ１レセプターについての化合物の親和性の１つの尺度は、ＡＴ１レセプターと結合するための阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの負の常用対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの尺度は阻害濃度（ＩＣ５０）である。これは、ＮＥＰ酵素による、基質変換の最大半量阻害をもたらす化合物濃度である。ｐＩＣ５０値はＩＣ５０の負の常用対数である。ＡＴ１レセプターアンタゴナイズ活性とＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する本発明の化合物は特に興味のあるものであり、それらには、ＡＴ１レセプターで約５．０以上のｐＫｉを示し、ＮＥＰについて約５．０以上のｐＩＣ５０を示すものが含まれる。
１つの実施形態では、興味ある化合物は、ＡＴ１レセプターで≧約６．０のｐＫｉ、ＡＴ１レセプターで≧約７．０のｐＫｉまたはＡＴ１レセプターで≧約８．０のｐＫｉを有する。興味ある化合物は、ＮＥＰについて≧約６．０のｐＩＣ５０またはＮＥＰについて≧約７．０のｐＩＣ５０を有するものも含む。別の実施形態では、興味ある化合物は、ＡＴ１レセプターで約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉを有し、ＮＥＰについて約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有する。
別の実施形態では、特に興味のある本発明の化合物は、ＡＴ１レセプターと結合するための約７．５以上のｐＫｉおよび約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する。別の実施形態では、興味ある化合物は約８．０以上のｐＫｉおよび約８．０以上のｐＩＣ５０を有する。
いくつかのケースでは、本発明の化合物は、二重活性を有してはいても、弱いＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性かまたは弱いＮＥＰ阻害活性のいずれかを有することができることに留意されたい。これらのケースでは、当業者は、これらの化合物がそれでも、それぞれ主にＮＥＰインヒビターかまたはＡＴ１レセプターアンタゴニストとしての有用性を有する、あるいは研究用のツールとしての有用性を有することを理解されよう。
ＡＴ１レセプター結合および／またはＮＥＰ阻害活性などの本発明の化合物の特性を判定するための例示的アッセイを実施例において説明するが、それには、例示のためであってこれらに限定されないが、ＡＴ１およびＡＴ２結合ならびにＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ１で説明する）が含まれる。有用な二次的アッセイには、ＡＣＥ阻害（これもアッセイ１で説明する）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが含まれる。麻酔をかけたラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１およびＮＥＰについてのインビボでの阻害能力を評価するための薬力学的アッセイを、アッセイ２で説明する（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ７（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁も参照されたい）。ここで、ＡＴ１阻害をアンジオテンシンＩＩ昇圧反応の阻害率％として測定し、ＡＣＥ阻害をアンジオテンシンＩ昇圧反応の阻害率％として測定し、ＮＥＰ阻害を尿中の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）出力の増大として測定する。有用なインビボでのアッセイには、ＡＴ１レセプター遮断を測定するのに有用なレニン依存性高血圧症モデルである覚醒自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル（アッセイ３で説明する；Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい）、およびＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存的高血圧症モデルである覚醒デスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデル（アッセイ４で説明する；Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）（前出）も参照されたい）が含まれる。ＳＨＲモデルとＤＯＣＡ塩モデルはどちらも、試験化合物が血圧を低下させる能力を評価するのに有用である。ＤＯＣＡ塩モデルは、血圧の上昇を防止するまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのにも有用である。本発明の化合物は、上記したアッセイまたは似たような性質のアッセイのいずれかで、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズし、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することが期待される。したがって、上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下薬としての有用性を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロおよびインビボでのアッセイを用いて実証することができる。
本発明の化合物は、ＡＴ１レセプター拮抗および／またはＮＥＰ阻害に応答する医学的状態を処置および／または予防するのに有用であると期待される。したがって、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズするかつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患した患者を、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって処置できると期待される。例えば、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズする、したがってアンジオテンシンＩＩのそのレセプターに対する作用を妨害することによって、これらの化合物は、強力な昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩによってもたらされる血圧の上昇を阻止するのに有用性を見出すことが期待される。さらに、ＮＥＰを阻害することによって、これらの化合物は、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性の腸内ペプチドなどの、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチドの生物学的作用を増進することも期待される。例えば、ナトリウム利尿ペプチドの効果を増進することによって、本発明の化合物は、緑内障を治療するのに有用であると期待される。これらの化合物は、例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖器系および胃腸系に対する他の生理的作用も有すると期待される。
本発明の化合物は、心臓血管および腎疾患などの医学的状態を処置および／または予防するのに有用性を見出すことが期待される。特に興味のある循環器疾患には、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全ならびに急性および慢性非代償性心不全などの心不全が含まれる。特に興味のある腎疾患には、糖尿病性ネフロパシーおよび慢性腎臓疾患が含まれる。本発明の１つの実施形態は、高血圧症を処置する方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。一般に、治療有効量は患者の血圧を低下させるのに十分な量である。１つの実施形態ではその化合物を経口剤形で投与する。
本発明の別の実施形態は、心不全を処置する方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。一般に、治療有効量は、血圧を低下させるかつ／または腎機能を改善するのに十分な量である。１つの実施形態では、化合物は静脈内投薬形態で投与される。心不全を治療するのに用いる場合、化合物を、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチドおよびアデノシンレセプターアンタゴニストなどの他の治療剤と併用して投与することができる。
本発明の化合物は、予防的治療、例えば、心筋梗塞症後の心不全の進行を予防し、血管形成術後の動脈再狭窄を予防し、血管手術後の血管壁の肥厚を予防し、アテローム性動脈硬化症を予防し、糖尿病性血管症を予防するのにも有用であると期待される。
さらに、ＮＥＰインヒビターとして、本発明の化合物はエンケファリナーゼを阻害することが期待され、これは内因性エンケファリンの分解を阻害する。したがって、そうした化合物は、鎮痛剤としての有用性も見出すことができる。そのＮＥＰ阻害特性のため、本発明の化合物は、鎮咳薬および下痢止め薬（例えば、水様下痢の処置用）として有用であり、また、生理不順、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）ならびに男性の勃起機能不全および女性の性的興奮障害を含む男性および女性の性的機能不全の処置でも有用性が見出されることも期待される。より具体的には、本発明の化合物は、性的表現において満足を見出すことへの女性患者の困難性またはそれができないこととしてしばしば定義される、女性の性的機能不全を処置するのに有用であると期待される。これには、例示のためであってこれらに限定されないが、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛性障害を含む様々で多様な女性の性的障害が包含される。そうした疾患、特に女性の性的機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物を、以下の二次的薬剤：ＰＤＥ５インヒビター、ドーパミンアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲンおよびエストロゲンの１つまたは複数と併用することができる。
用量当たりに投与される本発明の化合物の量または一日当たりに投与されるその全量は、予め決め得るか、あるいは、患者の状態の特徴および重篤度、処置を受ける状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、その活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、その化合物の活性、効能、薬物動態学および毒物学的プロファイルなどの薬理学的考慮事項ならびに投与される任意の二次的薬剤などを含む多くの要素を考慮して個々の患者ベースで決定することができる。疾患または医学的状態（高血圧症など）に罹患した患者の処置は、所定の投薬量または担当医によって決められる投薬量で開始され得、その疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または軽減するのに必要な期間続行される。そうした処置を受ける患者は一般に、治療効果を判断するために定常的なベースでモニターされる。例えば、高血圧症の処置において、血圧測定により処置効果を判断することができる。本明細書で説明する他の疾患および状態のための同様の指標は周知であり、担当医はこれを容易に利用することができる。医師による継続的なモニタリングは、最適量の本発明の化合物を所与の任意の時間に投与し、また、処置期間の判断を容易にするのを確実にする。二次的薬剤も投与する場合、その選択、投薬量および処置期間も調節する必要があり得るので、そうしたモニタリングは特に有益である。このようにして、所望の有効性を示す最少量の活性薬剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく処置するのに必要な限りにおいてのみ投与が続行されるように、処置レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調節することができる。
本発明の化合物は、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有するので、そうした化合物は、例えば、ＡＴ１レセプターまたはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を試験するために、ＡＴ１レセプターまたはＮＥＰ酵素を有する生物学的系またはサンプルを研究または試験する研究用のツールとしても有用である。ＡＴ１レセプターおよび／またはＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系またはサンプルを、インビトロでもインビボでも実施できるそうした試験において使用することができる。そうした試験に適した代表的な生物学的系またはサンプルには、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれる。哺乳動物が特に関心のあるものである。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＡＴ１レセプターは、ＡＴ１アンタゴナイズ量の本発明の化合物を投与することによってアンタゴナイズされる。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、ＮＥＰ阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いた生物学的アッセイを実施することにより、研究用のツールとしても使用することができる。
研究用のツールとして使用する場合、ＡＴ１レセプターおよび／またはＮＥＰ酵素を含む生物学的系またはサンプルを、一般に、ＡＴ１レセプターアンタゴナイズ量またはＮＥＰ酵素阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系またはサンプルをその化合物に曝露した後、結合アッセイでレセプター結合を測定するか、または機能的アッセイでリガンド媒介変化を測定するなどの慣用的手順および装置を用いて、ＡＴ１レセプターをアンタゴナイズし、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果を測定する。曝露ということは、細胞または組織をその化合物と接触させること、その化合物を、例えば腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、静脈内（ｉ．ｖ．）投与または皮下（ｓ．ｃ．）投与により哺乳動物に投与することなどを含む。この測定工程は、応答を測定すること（定量分析）を含むことができ、または、観察をすること（定性分析）を含むことができる。応答の測定には、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの慣用的手順および装置を用いて生物学的系またはサンプルに対する化合物の効果を測定すること、および機能的アッセイでリガンド媒介変化を測定することが含まれる。アッセイ結果を用いて、活性レベルならびに望ましい結果を達成するのに必要な化合物量、すなわちＡＴ１レセプターアンタゴナイズおよび／またはＮＥＰ酵素阻害量を決定することができる。一般に、測定工程は、ＡＴ１レセプターリガンド媒介の効果を決定し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果を決定することを含む。
さらに、本発明の化合物を他の化合物を評価するための研究用のツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＡＴ１レセプターアンタゴナイズ活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにも有用である。この仕方で、本発明の化合物をアッセイにおける標準品として使用して、試験化合物と本発明の化合物で得られた結果を比較し、もしあれば、おおよそ同等かまたはそれより優れた活性を有する試験化合物を特定することができる。例えば、１つの試験化合物または一群の試験化合物についてのＫｉデータ（例えば結合アッセイで測定して）を、本発明の化合物についてのＫｉデータと比較して、所望の特性を有する試験化合物、例えば、もしあれば、おおよそ同等かまたはそれより優れたＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別の実施形態として、比較データの作成（適切なアッセイを用いて）と興味ある試験化合物を特定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物を、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を得る工程と、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を得る工程（工程（ａ）は工程（ｂ）の前か、後かまたはそれと同時に実施する）と；（ｃ）工程（ａ）からの第１のアッセイ値を工程（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較する工程とを含む方法で評価することができる。生物学的アッセイの例には、ＡＴ１レセプター結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。
（薬学的組成物および処方物）
本発明の化合物は一般に、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、眼内および非経口の投与方式を含む受容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば経口で、１日複数用量（例えば、日に２、３または４回）、１日１回用量または週１回用量などで投与することができる。特定の投与方式に適した任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物等）を、本明細書で論じる薬学的組成物で使用できることを理解されよう。
したがって、１つの実施形態では、本発明は薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。これらの組成物は、必要なら、他の治療剤および／または処方剤を含むことができる。組成物について論じる場合、「本発明の化合物」は、本明細書では、キャリアなどの処方物の他の成分と区別されるように「活性薬剤」とも称される。したがって、「活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
本発明の薬学的組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、その薬学的組成物が、治療有効量を超える量（例えばバルク組成物）または治療有効量より少ない量（すなわち、複数回投与が治療有効量を達成するように設計された個別の単位用量）を含むことができることを理解されよう。一般に、組成物は、約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％が挙げられる約０．０１〜９５重量％の活性薬剤を含むが、実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度などによって変わる。１つの実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。
任意の慣用的なキャリアまたは賦形剤を本発明の薬学的組成物で用いることができる。具体的なキャリアもしくは賦形剤またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者または型の医学的状態もしくは病状を処置するのに用いられる投与方式に依存する。これに関して、特定の投与方式に適した組成物の製剤は、十分に製薬技術分野の技術者の知識の範囲内である。さらに、そうした組成物で使用されるキャリアまたは賦形剤は市販されている。さらに例を挙げると、慣用的な処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、これらに限定されないが、以下のもの、すなわち、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん；微結晶性セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなどの圧縮噴射ガス；ならびに薬学的組成物に使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
薬学的組成物は一般に、活性薬剤を薬学的に受容可能なキャリアおよび１つまたは複数の必要に応じた成分と完全にかつ密に混合またはブレンドして調製する。次いで得られた均一ブレンド混合物を、慣用的手順および装置を用いて錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形するかまたは詰めることができる。
本発明の化合物がチオール基を含む処方物では、チオールが酸化してジスルフィドを生成することを最少化するまたは排除するためにさらなる考慮を加えることができる。固体処方物では、これを、乾燥時間を短縮し、処方物の水分含量を減少させ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの物質、ならびに、ラクトースと微結晶性セルロースの混合物などの物質を含有させることによって遂行することができる。液体処方物では、チオールの安定性を、アミノ酸、酸化防止剤またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸の組み合わせを加えて改善することができる。
１つの実施形態では、この薬学的組成物は経口投与に適している。経口投与に適した組成物は、それぞれ所定量の活性薬剤を含む、カプセル剤、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁剤；水中油型もしくは油中水型乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよい。
固体剤形で（カプセル剤、錠剤、丸薬など）経口投与しようとする場合、その組成物は一般に、活性薬剤、およびクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリアを含む。固体剤形は、でんぷん、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充てん剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはその混合物などの滑剤；着色剤；ならびに緩衝剤も含むことができる。
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も薬学的組成物中に存在してよい。錠剤、カプセル剤、丸薬等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどの腸溶コーティングに用いられるものが含まれる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが含まれる。
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、活性薬剤の遅延放出もしくは制御放出を提供するように処方することもできる。さらに、本発明の薬学的組成物は乳白剤を含むことができ、それらが活性薬剤だけを放出するか、胃腸管の特定の部分で優先的に、必要に応じて遅延した形で放出するように処方することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、必要に応じて、上記賦形剤の１つまたは複数を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。
経口投与のための適切な液体剤形には、例示すると、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤、ならびに不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含む。懸濁剤は、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
経口投与しようとする場合、本発明の薬学的組成物を単位剤形にパッケージ化することができる。「単位剤形」という用語は患者に投薬するのに適した物理的に離散した単位を指す。すなわち、各単位は単独か、または１つもしくは複数の追加の単位と併用して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む。例えば、各単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸薬などであってよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、一般にエアロゾルまたは粉末の形態である。そうした組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定量吸入器などの周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は、組成物を、患者の気道中に運ばれるミストとして噴霧する、高速の空気流を発生させる。例となる噴霧器処方物は、キャリア中に溶解されて溶液を形成しているか、微細化され、キャリアと一緒にされて吸い込み可能なサイズの微細化粒子の懸濁液を形成する活性薬剤を含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、患者の吸気の際に気流中に分散される自由流動性粉末として投与する。例となる乾燥粉末処方物は、ラクトース、でんぷん、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドおよびその組み合わせなどの賦形剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射剤ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。定量吸入器用処方物の例には、クロロフルオロカーボンまたはハイドロフルオロアルカンなどの液化した噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そうした処方物の必要に応じた成分には、エタノールまたはペンタンなどの共溶媒ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が含まれる。そうした組成物は一般に、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を入れた適切な容器に冷却または加圧したハイドロフルオロアルカンを加えることによって調製される。懸濁剤を作るためには、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と混合する。あるいは、懸濁剤処方物は、噴霧乾燥して活性薬剤の微粒子上に界面活性剤のコーティング物を施すことによって調製することができる。次いで、処方物を、吸入器の一部を形成するエアロゾルキャニスター中に詰め込む。
本発明の化合物は、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射によって）で投与することもできる。そうした投与のためには、活性薬剤は滅菌液剤、懸濁剤または乳剤で提供される。そうした処方物を調製するための溶媒の例には、水、生理食塩水、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコール、油類、ゼラチン、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルなどが含まれる。非経口処方物は、１つまたは複数の酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。界面活性剤、追加の安定剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝液）および酸化防止剤は、処方物に安定性を提供するため、例えば、エステル結合およびアミド結合の加水分解または化合物中に存在する可能性のあるチオールの二量体化を最少化するかまたはそれを回避するために特に有用である。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射または熱を用いて滅菌することができる。１つの特定の実施形態では、非経口処方物は、薬学的に受容可能なキャリアとしてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンには、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどのような結合により１，４位で結合した６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環状分子が含まれる。シクロデキストリンの例には、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導体が含まれる。そうした処方物のための緩衝溶液の例には、クエン酸、乳酸およびマレイン酸緩衝液などのカルボン酸をベースとした緩衝液が含まれる。
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および賦形剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどの透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系中に組み込むことができる。望むなら、そうした経皮組成物中に、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の賦形剤を使用することができる。
望むなら、本発明の化合物を、１つまたは複数の他の治療剤と併用して投与することができる。したがって、１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含む。例えば、組成物は、利尿薬、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビターおよびその組み合わせの群から選択される１つまたは複数の薬物（「二次的薬剤」とも称される）をさらに含むことができる。そうした治療剤は当技術分野で周知であり、具体的な例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を二次的薬剤と組み合わせることによって、２つの活性成分だけを用いて、３つの治療、すなわち；ＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性、および二次的薬剤（例えば、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬）に伴う活性を実現することができる。２つの活性成分を含む組成物は一般に、３つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるため、そうした２成分組成物は、３つの活性成分を含む組成物より著しい利点を提供する。したがって、本発明のさらに別の局面では、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む。第３、第４等の活性薬剤も組成物中に含めることができる。併用療法では、投与する本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤療法において通常投与される量より少なくすることができる。
本発明の化合物を、第２の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか；あるいは、各薬剤を別々の区別できる組成物として存在させ、これを患者に同時または別々の時間で投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、慣用的手順および装置を用いて第２の活性薬剤と一緒にして、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に受容可能なキャリアと一緒にして、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を形成させることができる。この実施形態では、一般にその組成物の成分を混合するかまたはブレンドして物理的混合物を作製する。次いでその物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかを用いて治療有効量で投与する。
あるいは、活性薬剤を、患者に投与する前に、別々の区別できる状態にしておくことができる。この実施形態では、投与前に薬剤を物理的に一緒に混合はせず、同時かまたは別々の時間に別個の組成物として投与する。そうした組成物は、別々にパッケージ化し得るか、またはキット中で一緒にパッケージ化することができる。別々の時間に投与する場合、二次的薬剤は一般に、本発明の化合物の投与後２４時間以内に本発明の化合物の投与と同時〜投与後約２４時間までのどこかの範囲で投与される。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物は、各活性薬剤について１つの錠剤で、他の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口で２つの錠剤を用いて投与することができる。ここで、逐次的とは、本発明の化合物の投与の後直ちにか、またはある所定時間後（例えば、１時間または３時間後）に投与することを意味し得る。あるいは、その併用薬を異なる投与経路、すなわち、一方を経口で他方を吸入により投与することができる。
１つの実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形、および本明細書で示す二次的薬剤の１つまたは複数を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形と第２（または第３等）の剤形は、患者における疾患または医学的状態を処置または予防するための治療有効量の活性薬剤を一緒に構成する。
含まれる場合、二次的薬剤は治療有効量で存在する、したがって、それらは一般に、本発明の化合物と同時投与されたとき治療的に有利な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物の形態であってよく、また必要に応じて純粋な立体異性体などであってもよい。二次的薬剤は、プロドラッグ、例えば、エステル化されたカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書で示す二次的薬剤はそうしたすべての形態を含むものとし、これらは市販されているか、または慣用的手順および試薬を用いて調製することができる。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬と併用して投与される。代表的な利尿薬には、これらに限定されないが、アセタゾールアミドおよびジクロフェナミドなどの炭酸脱水酵素インヒビター；アセタゾールアミド、アンブシド、アゾセミド（ａｚｏｓｅｒｎｉｄｅ）、ブメタニド、ブタゾールアミド（ブタゾラミド）、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミドおよびキシパミドなどのスルホンアミド誘導体、ならびに、エタクリン酸などの非スルホンアミド利尿薬およびチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバートなどの他のフェノキシ酢酸化合物を含むループ利尿薬；マンニトールなどの浸透圧利尿薬；スピロノラクトンなどのアルドステロンアンタゴニストおよびアミロリドおよびトリアムテレンなどのＮａ＋チャネルインヒビターを含むカリウム保持性利尿薬；アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジドおよびトリクロロメチアジドなどのチアジドおよびチアジド様利尿薬；およびその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、その利尿薬は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレンおよびその組み合わせから選択される。利尿薬は、一日当たり約５〜５０ｍｇ、より典型的には一日当たり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。一般的な投与量は一日当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
本発明の化合物は、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬と併用して投与することもできる。代表的なβ１アドレナリン作用性レセプター遮断薬には、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベテロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール，コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロールなどのメトプロロール、モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロールおよびその組み合わせが含まれる。１つの特定の実施形態では、そのβ１アドレナリン作用性レセプター遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロールおよびその組み合わせから選択される。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と併用して投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミルおよびその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、そのカルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミルおよびその組み合わせから選択される。
本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターと併用して投与することもできる。代表的なＡＣＥインヒビターには、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルおよびその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、そのＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルおよびその組み合わせから選択される。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ １型レセプター遮断薬（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１レセプターアンタゴニストと併用して投与される。代表的なＡＲＢには、これらに限定されないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンおよびその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、そのＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびその組み合わせから選択される。塩の例には、エプロサルタンメシレート、ロサルタンカリウム塩およびオルメサルタンメドキソミルが含まれる。一般に、ＡＲＢは、用量当たり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。１日投与量の例は一日当たり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）インヒビターと併用して投与される。代表的なＮＥＰインヒビターには、これらに限定されないが、カンドキサトリル；カンドキサトリラート；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）のＷＯ２００６／０２７６８０に記載されている３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグであるＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグであるラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（親であるAHU-377酸、およびプロドラッグであるAHU-377エステル;ＷＯ２００７／０５６５４６）；Ｋｈｄｅｒら（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）のＷＯ２００７／１０６７０８に記載されているダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸］；およびその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、そのＮＥＰインヒビターは、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、AHU-377(親またはプロドラッグ)、およびその組み合わせから選択される。ＮＥＰインヒビターは、一日当たり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。一般的な１日投与量は、一日当たり５０〜７００ｍｇ、より一般的には一日当たり１００〜６００または１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用して投与される。代表的なＮＳＡＩＤには、これらに限定されないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オクスピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、オキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、そのＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびその組み合わせから選択される。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は抗脂質薬と併用して投与される。代表的な抗脂質薬には、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなどのスタチン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）；ならびにその組み合わせが含まれる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は抗糖尿病薬と併用して投与される。代表的な抗糖尿病薬には、注入用薬物および経口で有効な薬物ならびにその組み合わせが含まれる。注入用薬物の例には、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が含まれる。経口で有効な薬物の例には、これらに限定されないが、メトホルミン；グルカゴンアンタゴニストなどのビグアニド；アカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼインヒビター；レパグリニドなどのメグリチニド；オキサジアゾリジンジオン；クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドおよびトラザミドなどのスルホニル尿素；ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン；ならびにその組み合わせが含まれる。
１つの実施形態では、本発明の化合物は抗血栓剤と併用して投与される。代表的な抗血栓剤には、これらに限定されないが、アスピリン、抗血小板薬、ヘパリンおよびその組み合わせが含まれる。本発明の化合物は、レニンインヒビターと併用して投与することもでき、その例には、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレンおよびその組み合わせが含まれる。別の実施形態では、本発明の化合物はエンドセリンレセプターアンタゴニストと併用して投与され、その代表例には、これらに限定されないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタンおよびその組み合わせが含まれる。本発明の化合物はエンドセリン変換酵素インヒビターと併用して投与することもでき、その例には、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３およびその組み合わせが含まれる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物はアルドステロンアンタゴニストと併用して投与され、その代表例には、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトンおよびその組み合わせが含まれる。
併用治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法にも役に立つことができる。例えば、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）という名称で市販されているＡＣＥインヒビターであるエナラプリル（マレイン酸塩の形態で）と利尿薬であるヒドロクロロチアジドの併用薬、またはカルシウムチャネル遮断薬であるアムロジピン（ベシレート塩の形態で）とＡＲＢであるオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグの形態で）の併用薬、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンの併用薬もやはりすべて、本発明の化合物と一緒に用いることができる。二重作用剤もやはり本発明の化合物を用いた併用療法に役に立つことができる。例えば、ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サンパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびその組み合わせなどのアンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）インヒビターも含めることができる。１つの特定の実施形態では、そのＡＣＥ／ＮＥＰインヒビターは、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サンパトリラトおよびその組み合わせから選択される。
α２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびバソプレシンレセプターアンタゴニストなどの他の治療剤も併用療法に役に立つことができる。α２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストの例には、クロニジン、デクスメデトミジンおよびグアンファシンが含まれる。バソプレシンレセプターアンタゴニストの例には、トルバプタンが含まれる。
以下の処方物は本発明の代表的な薬学的組成物を例示するものである。
（経口投与のための硬ゼラチンカプセル剤の例）
本発明の化合物（５０ｇ）、４４０ｇのスプレー乾燥したラクトースおよび１０ｇステアリン酸マグネシウムを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬ゼラチンカプセル中に詰める（１つのカプセル当たり５００ｍｇの組成物）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、でんぷん（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を４５番メッシュの米国標準篩（Ｎｏ．４５ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）にかけ、これを硬ゼラチンカプセル中に詰める（１つのカプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
（経口投与のためのゼラチンカプセル剤処方物の例）
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびでんぷん粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに詰める（１つのカプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３；２６０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに詰める（サイズ番号１、白色、不透明）（１つのカプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
（経口投与のための錠剤処方物の例）
本発明の化合物（１０ｍｇ）、でんぷん（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を２０番メッシュの米国標準篩にかけ、十分に混合する。このように製造された顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュの米国標準篩にかける。ポリビニルピロリドンの溶液（４ｍｇ、滅菌水中１０％溶液として）を、カルボキシメチルスターチナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を１６メッシュの米国標準篩にかける。次いでカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、二酸化ケイ素（ヒュームド）（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤（１つの錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）を形成する。
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、トウモロコシでんぷん（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して単一の割線を有する錠剤（１つの錠剤当たり６００ｍｇの組成物）にする。
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ゼラチン（２０ｍｇ）の水溶液でトウモロコシでんぷん（１００ｍｇ）と十分にブレンドする。混合物を乾燥し、粉砕して微粉にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン処方物と混合し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して錠剤（１つの錠剤当たり１００ｍｇの本発明の化合物）にする。
（経口投与のための懸濁剤処方物の例）
以下の成分を混合して懸濁液１０ｍＬ当たり１００ｍｇの本発明の化合物を含む懸濁剤を得る。
Figure 0005833000
 （経口投与のための液体処方物の例）
適切な液体処方物は、クエン酸、乳酸およびマレイン酸緩衝液などのカルボン酸をベースとした緩衝液を用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと事前混合されていてよい）を１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝液とブレンドしｐＨをｐＨ５に調整するか、１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドしｐＨをｐＨ２に調整する。そうした溶液にはシクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含めることもできる。例えば、その溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むことができる。
他の適切な処方物には、シクロデキストリンを含むか含まない、５％ＮａＨＣＯ３溶液が含まれる。
（注入による投与のための注入可能処方物の例）
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、得られた溶液のｐＨを０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４に調整し、次いで十分な注入用水を加えて２０ｍＬの合計体積を得る。次いで混合物を滅菌用フィルター（０．２２ミクロン）で濾過して注入による投与に適した滅菌溶液を得る。
（吸入による投与のための組成物の例）
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンド混合物をゼラチン吸入カートリッジに充てんする。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
あるいは、微粉化された本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）中に溶解して調製した溶液中に分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して約１．５μｍ未満の平均径を有する粒子を含む微粉化組成物を得る。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与したとき用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジに充てんする。
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝化（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌し超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要なら、１ＮのNaOH水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調整する。溶液を、用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いて投与する。
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を提供する。しかし、これらの具体的実施形態は、特に指示のない限り、本発明の範囲を限定しようとするものでは全くない。
以下の略語は、別段の指示のない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用するが定義されていない他の任意の略語は、その標準的な一般に受け入れられている意味を有する。
ＡＣＥ アンジオテンシン変換酵素
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＰＰ アミノペプチダーゼＰ
ＡＴ１ アンジオテンシンＩＩ１型（レセプター）
ＡＴ２ アンジオテンシンＩＩ２型（レセプター）
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ 酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
Ｍｃａ （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＰ ネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１）
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＳＨＲ 高血圧自然発症ラット
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０ ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
別段の言及のない限り、試薬、出発物質および溶媒などのすべての材料は、市場の供給者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｕｎなど）から購入したものであり、これらをさらなる精製は行わないで使用した。
別段の記載のない限り、反応は窒素雰囲気下で実施した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）および質量分析でモニターし、その詳細を具体的な実施例で示す。分析用ＨＰＬＣで用いた溶媒は以下の通りである。溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／Ｌ ＴＦＡであり；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／Ｌ ＴＦＡであった。
反応は、それぞれ調製例および実施例において具体的に説明したようにして実施した。一般に反応混合物は、抽出、温度および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿などの他の精製を用いて精製した。さらに、反応混合物は、一般にＭｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充てん剤および慣用的な溶離液を用いて、分取ＨＰＬＣにより慣行的に精製した。反応の進行を、代表的に、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)により測定した。異性体の特徴付けを、核オーバーハウザー効果分光法(NOE)により行った。反応生成物の特性評価は、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分析により慣行的に実施した。ＮＭＲ測定のために、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて標準的な観察条件下で得た。化合物の質量分光学的な同定は一般に、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ １５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて実施した。
（調製1）
5-プロピル-1-[2’-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸エチル(1.0g,5.5mmol)、5-(4’-ブロモメチルビフェニル-2-イル)-1-トリチル-1H-テトラゾール(3.1g,5.5mmol)、および炭酸カリウム(1.5g,11.0mmol)をDMF(40.0mL,516mmol)に溶解し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、この反応がほぼ完了したことを示し、位置異性体の1:1の混合物を示した。この混合物を部分的に濃縮し、次いで水とEtOAcとの間で分配した。次いで、このEtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。これらの位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン、乾式充填)により分離した。位置異性体の同定をNOEにより確認した:5-プロピル-1-[2’-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.2g)および5-プロピル-2-[2’-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.1g)。
5-プロピル-1-[2’-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(400mg,607μmol)をTHF(12.0mL,148mmol)に溶解した。次いで、LiOH一水和物(127mg,3.04mmol)の水(4.0mL,222mmol)中の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で約19時間撹拌した。次いで、この混合物を60℃まで一晩加熱した。LCMSは、この反応が完了したが、２つのさらなる副生成物もまた形成されたことを示した。この混合物を、EtOAcと塩化アンモニウム飽和溶液との間で分配した。そのEtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物(340mg)を得た。LCMSは、副生成物がもはや存在しないことを示した。
（実施例1）
(2R,3R)-3-(1-((2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
Figure 0005833000
 5-プロピル-1-[2’-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(475mg,753mmol)、HATU(286.3mg,753.1μmol)、DIPEA(787.0μL,4518μmol)、およびDMF(21.3mL,274.7mmol)の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸・HCl(175mg,755μmol)を添加し、そして得られた混合物を45℃で加熱し、そして一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、保護された中間体である(2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-({5-プロピル-1-[2’-(1-トリチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸を残渣として得、これを次の工程において直接使用した。その残渣を1,4-ジオキサン(10mL,100mmol)に溶解し、そして1,4-ジオキサン中4.0MのHCl(10mL,40mmol)を添加した。得られた溶液を90分間撹拌した。この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解し、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(176mg;純度96%)を得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C31H31N7O4, 566.24; found 566.6。
（調製2）
(テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸
[2-(1-トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]ボロン酸(11.5g,26.6mmol)を、1,4-ジオキサン(41.5mL,532.1mmol)および1,4-ジオキサン中4MのHCl(13.3mL,53.2mmol)と合わせた。この混合物を2時間撹拌した。EtOAc(100mL)を添加した。10MのNaOHを、pHが約9になるまで、絶えず撹拌しながら添加した。その有機層を抽出して廃棄した。その水層をpH約2までDCM(10mL)で酸性化した。その生成物を砕き、そして濾過し、乾燥させて、表題化合物(3.5g)を白色固体として得た。
（調製3）
1-(4-ブロモベンジル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸エチル(8.0g,43.0mmol)、4-ブロモベンジルブロミド(11.0g,43.0mmol)および炭酸カリウム(5.9g,43.0mmol)をDMF(433mL,5590mmol)に溶解した。得られた懸濁物を室温で約48時間にわたって撹拌した。その材料を濃縮し、次いで水性NaHCO3およびジエチルエーテルで希釈した。その水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1回目40:1 ヘキサン/EtOAc;2回目5:1 ヘキサン/EtOAc)を使用して精製した。２つの異性体を分離し、そしてNMRおよびNOEにより分析した:1-(4-ブロモベンジル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(5.7g)および2-(4-ブロモベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル。
（調製4）
5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 (テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸(650mg,3.4mmol)、1-(4-ブロモベンジル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.0g,2.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg,0.1mmol)、水中1.0MのNaOH(9.0mL,9.0mmol)およびMeOH(14mL,350mmol)の溶液を短時間スパージし、窒素下でキャップをし、そしてマイクロ波中90℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮してMeOHを除去し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を1NのNaOHで抽出した。合わせた水層を1NのHClでpH3〜4まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応を、マイクロ波反応容器の体積制限に起因して２回繰り返し、そしてその残渣を合わせて、表題化合物(2.2g)を得、これをさらに精製せずに使用した。
（実施例2）
(R)-4-フェニル-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
Figure 0005833000
 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(200mg,510μmol)、HOAt(77.1mg,566.4μmol)、EDCI(108.6mg,566.4μmol)、および2,6-ルチジン(357.8μL,3.1mmol)のDCM(6.1mL,94.7mmol)中の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。30分後、この混合物を0℃で冷却し、そして(R)-3-アミノ-4-フェニル酪酸塩酸塩(122.2mg,566.4μmol)を添加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解させ、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(59mg;純度92%)を得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C31H31N7O3, 550.25; found 550.4。
（実施例3）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物3-1〜3-38を調製した:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 1. 5-エトキシ-1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
2. 1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
3. 1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-メルカプトメチル-3-メチルブチル)アミド
4. 5-エトキシ-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
5. 5-エトキシ-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-メルカプトメチル-3-メチルブチル)アミド
6. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
7. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-メルカプトメチル-3-メチルブチル)アミド
8. (2R,3R)-3-({5-エトキシ-1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
9. (2R,3R)-3-({5-エトキシ-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
10. (2R,3R)-3-(1-((2-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
11. 1-((2-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-N-((R)-1-メルカプト-3-フェニルプロパン-2-イル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
12. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル
13. (R)-4-(2-ブロモフェニル)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
14. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(R)-1-ベンジル-2-(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]アミド
15. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(R)-2-(2-クロロフェニル)-1-ヒドロキシカルバモイルメチルエチル]アミド
16. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシカルバモイルメチル-2-フェニルエチル)アミド
17. 1-((2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-N-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
18. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-({1-[2-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
19. (R)-3-({1-[2-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)酪酸
20. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-(1-((3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)ブタン酸
21. (R)-3-(1-((3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸
22. (2R,3R)-3-(1-((2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-4-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシブタン酸
23. (2R,3R)-3-(1-((3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
24. (2R,3R)-3-(1-((2-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
25. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{(R)-1-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-メチルブチル}アミド
26. (2R,3R)-3-(1-((3,5-ジフルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
27. (R)-4-フェニル-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル
28. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸メチルエステル
29. (R)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-o-トリル-酪酸メチルエステル
30. (R)-3-({1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
31. (R)-3-({5-エトキシ-1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
32. (R)-3-({5-エトキシ-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
33. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
34. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
35. (R)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-o-トリル酪酸
36. (R)-3-({5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)酪酸
37. (2R,3R)-3-({5-エチル-1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
38. 5-エトキシ-1-[3-フルオロ-2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-メルカプトメチル-3-メチルブチル)アミド
（調製5）
2-ブロモ-N-[1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデン]ベンゼンスルホンアミド
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(14.6mL,104mmol)を、2-ブロモベンゼン-1-スルホンアミド(20.4g,86.4mmol)のDMF(56mL,720mmol)中の溶液に添加し、そして得られた溶液を室温で90分間撹拌した。硫酸水素ナトリウム(1.7g,14mmol)の水(170mL,9.4mol)中の溶液を0℃で冷却し、次いでこの反応混合物に添加した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(24.3g)を白色固体として得た。
（調製6）
4’-メチルビフェニル-2-スルホン酸1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデンアミド
2-ブロモ-N-[1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデン]-ベンゼンスルホンアミド(5.4g,18.4mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(5.0g,36.8mmol)および炭酸カリウム(5.1g,36.8mmol)を、水(19.7mL,1090mmol)、EtOH(49.2mL,842mmol)およびトルエン(98.3mL,923mmol)に溶解した。得られた混合物を窒素下で撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.4g,1.2mmol)を添加した。この混合物を60℃で115分間、70℃で30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。水(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加した。この混合物を飽和水性NaClで洗浄し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、赤色固体を得た。この生成物を1:1のEtOAc:ヘキサンで粉砕し、濾過し、そしてヘキサンですすいで、赤みがかった褐色の固体を得た。この生成物をEtOAcで粉砕し、濾過し、そしてEtOAcですすいで、表題化合物(4.6g)を淡褐色固体として得た。
（調製7）
4’-ブロモメチルビフェニル-2-スルホン酸1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデンアミド
4’-メチルビフェニル-2-スルホン酸1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデンアミド(540.0mg,1786μmol)、NBS(318mg,1.8mmol)、および過酸化ベンゾイル(4.3mg,17.8μmol)をクロロベンゼン(7.0mL,69mmol)に溶解し、そして得られた溶液を100℃で90分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をDCMで抽出し、飽和NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄し、DCMで再度抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40g,0%〜100% ヘキサン中EtOAc)により精製し、次いでEtOAc(4.5mL)およびDCM(1.5mL)に溶解した。さらなるDCM(3.0mL)を添加し、そしてこの混合物を60℃で加熱した。この混合物をフリーザー中で一晩冷却し、次いで濃縮した。この物質をDCM(2mL)に溶解し、EtOAc(6mL)を添加し、そして得られた溶液をフリーザーに入れた。沈殿物が形成されたので濾過して、表題化合物(279mg)を白色固体として得た。
（調製8）
1-(2’-アセチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸エチル(1.3g,7.2mmol)、4’-ブロモメチルビフェニル-2-スルホン酸1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデンアミド(6.2g,7.2mmol)および炭酸カリウム(2.0g,14.3mmol)をDMF(50mL,700mmol)に溶解し、そして得られた混合物を、その反応がほぼ完了するまで(位置異性体の1:1の混合物)室温で撹拌した。この混合物を部分的に濃縮し、次いで水とEtOAcとの間で分配した。次いで、このEtOAc層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン、乾式充填)により精製して、1-(2’-{[1-ジメチル-アミノメタ-(E)-イリデン]スルファモイル}ビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.2g)を得た。
1-(2’-{[1-ジメチルアミノメタ-(E)-イリデン]スルファモイル}ビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.2g,2.5mmol)のイソプロピルアルコール(15.0mL,196mmol)中の溶液に、水中12MのHCl(3.9mL,46.6mmol)を添加し、そして得られた溶液を5時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。この溶液を、1NのNaOHを使用して5のpHまで調整した。得られた懸濁物を濾過した。その濾液を濃縮してイソプロピルアルコールを除去し、そしてその水層をEtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
その残渣(890mg)を塩化メチレン(13.1mL,204mmol)に溶解した。DIPEA(5.2mL,29.8mmol)および無水酢酸(2.4mL,24.9mmol)を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をt-ブチルアルコール(30mL,300mmol)で希釈した。水中0.20MのLiOH(60mL,10mmol)を添加し、そしてその混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、次いでEtOAcで抽出した。このEtOAcを1NのLiOHで逆抽出した。合わせた水層を1NのHClでpH4〜5まで酸性化した。その酸性の水層をEtOAcおよびDCMで抽出して、表題化合物(1.0g)を得た。
（実施例4）
(2R,3R)-3-(1-((2’-(N-アセチルスルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
Figure 0005833000
 1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(250mg,570μmol)、HATU(215mg,566μmol)およびDIPEA(592μL,3.4mmol)のDMF(18mL,230mmol)中の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。15分後、(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(110mg,566μmol)を添加した。得られた溶液を45℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解させ、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(197mg,純度97%)を得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C32H34N4O7S, 619.22; found 619.6。
（調製9）
N-t-ブチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005833000
 2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(100.9g,394.9mmol)を塩化メチレン(500mL,8.0mol)に溶解し、そして0℃で冷却した。t-ブチルアミン(41.3mL,395mmol)を、約1分間かけて3回にわけて添加した。DIPEA(75.7mL,434mmol)を即座に、約1分間かけて3回にわけて添加した。この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。その生成物を1MのH3PO4(2回)、飽和NaHCO3、および飽和水性NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2-ブロモ-N-t-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(112g)を淡褐色固体として得た。
2-ブロモ-N-t-ブチル-ベンゼンスルホンアミド(10.0g,34.2mmol)を酢酸パラジウム(0.768g,3.42mmol)と混合した。酢酸カリウム(13.4g,137mmol)を添加し、続いてビス(ピナコラト)ジボロン(10.4g,41.1mmol)、次いでDMF(265mL,3420mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、2時間加熱還流し、次いで70℃で48時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、EtOAc(200mL)で分配し、その有機物を飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その生成物をヘキサン:EtOAc 0%〜75%中でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6.3g)を得た。
（調製10）
5-プロピル-1-(2’-スルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
1-(4-ブロモベンジル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.2g,3.3mmol)およびN-t-ブチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.4g,4.0mmol)をトルエン(70.9mL,666.0mmol)およびEtOH(18.5mL,316.7mmol)と合わせた。炭酸カリウム(920mg,6.7mmol)を水(9.6mL,532.8mmol)に溶解し、そしてこの混合物に添加し、そして撹拌した。テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(385mg,333μmol)を手早く加え、そしてこの混合物を100℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。EtOAcおよび水を添加し、そして有機物を抽出し、そしてエバポレートした。その粗製生成物をニートTFA(20mL,300mmol)に溶解し、そして50℃で1.5時間撹拌した。その生成物を減圧下で乾燥させた。DCM(20mL)および飽和NaHCO3(20mL)を添加し、撹拌および抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートして、表題化合物を得た。
（調製11）
1-((2’-(N-(メトキシカルボニル)スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 5-プロピル-1-(2’-スルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(80mg,0.2mmol)を塩化メチレン(2.0mL,30.6mmol)に溶解した。クロロギ酸メチル(17.4μL,224μmol)を、DIPEA(81.5μL,468μmol)と一緒に添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。水中1MのLiOH(1.5mL,1.50mmol)およびTHF:EtOH（2:1mL）を添加し、そして得られた混合物を2時間撹拌した。この反応を1NのHClでクエンチし、そしてDCM(4mL)を添加した。その有機物を抽出し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。
（実施例5）
(2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-(1-((2’-(N-(メトキシカルボニル)-スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-4-フェニルブタン酸
Figure 0005833000
 1-((2’-(N-(メトキシカルボニル)スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(40.2mg,87.8μmol)、DIPEA(91.8μL,527μmol)およびHATU(33.4mg,87.8μmol)の、DMF(0.4mL,4mmol)中の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。1分後、(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(17.1mg,87.8μmol)を添加し、そしてこの混合物を10分間撹拌した。この反応を1NのHClの添加によりクエンチし、そしてDCMで抽出した。その有機層をAcOH(1mL)に添加し、そして減圧中でエバポレートした。次いで、その物質を分取HPLCにより精製して表題化合物(10mg,純度95%)を得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C32H34N4O8S, 635.21; found 635.20。
（実施例6）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物6-1〜6-28を調製した:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 1. 1-(2’-アセチルスルファモイル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
2. 1-(2’-アセチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルメチル)-5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
3. (2R,3R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニル-酪酸
4. (2R,3R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
5. 1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
6. 1-(2’-アセチルスルファモイル-2-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
7. (2R,3R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイル-2-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
8. (R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-(2-ブロモフェニル)酪酸
9. (2R,3R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-4-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-酪酸
10. (2R,3R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
11. (2R,3R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
12. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-{[1-(2’-イソブチリルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-フェニル酪酸
13. 1-(2’-アセチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(R)-1-ベンジル-2-(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド
14. (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-アセチルスルファモイル)-3-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
15. 1-(2’-アセチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{(R)-1-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-3-メチルブチル}アミド
16. 1-(2’-アセチルスルファモイル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシカルバモイルメチル-2-フェニルエチル)アミド
17. 1-(2’-アセチルスルファモイル-2-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシカルバモイルメチル-2-フェニルエチル)アミド
18. 1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)アミド
19. (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-アセチルスルファモイル)-3,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
20. 1-(2’-アセチルスルファモイル-3,5-ジフルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシカルバモイルメチル-2-フェニルエチル)アミド
21. 1-(2’-アセチルスルファモイル-2-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-ヒドロキシカルバモイルメチル-3-メチルブチル)アミド
23. 1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(S)-1-ベンジル-2-(ホルミルヒドロキシアミノ)エチル]アミド
23. 1-(2’-アセチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{(S)-1-[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]-3-メチルブチル}アミド
24. (R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-フェニル酪酸
25. (R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)酪酸
26. (R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-o-トリル酪酸
27. (R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)酪酸
28. (R)-3-{[1-(2’-アセチルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-4-フェニル酪酸。
（実施例7）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物7-1〜7-22を調製した:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 1. (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-(エチルカルバモイル)スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
2. (2R,3R)-3-({1-[2’-(シクロプロパンカルボニルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
3. (2R,3R)-3-({1-[2’-(2-フルオロベンゾイルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
4. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{2’-[(ピリジン-4-カルボニル)スルファモイル]ビフェニル-4-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸
5. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-[(1-{2’-[(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)スルファモイル]ビフェニル-4-イルメチル}-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-4-フェニル酪酸
6. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-[(1-{2’-[(イソオキサゾール-5-カルボニル)スルファモイル]ビフェニル-4-イルメチル}-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-4-フェニル酪酸
7. (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-(エトキシカルボニル)スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
8. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(2-メトキシアセチルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
9. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{2’-[(ピリジン-2-カルボニル)スルファモイル]ビフェニル-4-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸
10. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-{[1-(2’-プロピオニルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}酪酸
11. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-(1-((2’-(N-(メチルカルバモイル)スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-4-フェニルブタン酸
12. (2R,3R)-3-{[1-(2’-ベンゾイルスルファモイルビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
13. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-((S)-2-ヒドロキシプロピオニルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
14. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
15. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(2-ヒドロキシアセチルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
16. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-((R)-2-ヒドロキシプロピオニルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
17. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(3-メトキシ-プロピオニルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
18. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-({1-[2’-(2-メトキシアセチルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
19. (2R,3R)-3-({1-[2’-(2-アミノ-2-メチルプロピオニルスルファモイル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
20. (2R,3R)-3-(1-((2’-(N-(ジメチルカルバモイル)スルファモイル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸
21. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{2’-[(ピロリジン-1-カルボニル)スルファモイル]ビフェニル-4-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸
22. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-[(1-{2’-[(モルホリン-4-カルボニル)スルファモイル]ビフェニル-4-イルメチル}-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-4-フェニル酪酸
（調製12）
1-(2’-t-ブトキシカルボニル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸エチル(1.05g,5.8mmol)、4’-ブロモメチル-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸t-ブチルエステル(2.0g,5.8mmol)、および炭酸カリウム(1.6g,11.5mmol)を、DMF(10mL)に溶解した。この混合物を65℃で16時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。その有機層を飽和NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)により精製して、1-(2’-t-ブトキシカルボニル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(2.7g)を得た。
1-(2’-t-ブトキシカルボニル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(758mg,1.6mmol)をMeOH(10mL,0.2mol)で希釈し、そしてLiOH(233mg,4.9mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その残渣をDCMおよび水に溶解し、そしてその水層をAcOHで中和した。その水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)により精製して、表題化合物(710mg)を得た。
（実施例8）
4’-[3-((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチルカルバモイル)-5-プロピルピラゾール-1-イルメチル]-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸
Figure 0005833000
 1-(2’-t-ブトキシカルボニル-3-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(150mg,342μmol)をDMF(5mL)に溶解した。HATU(130mg,342μmol)を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌した。(R)-2-((R)-2-アミノ-3-フェニルプロピルジスルファニル)-1-ベンジルエチルアミン・2[HCl](69.3mg,171μmol)を添加し、続いてDIPEA(149μL,855μmol)を添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで45℃まで温めた。5時間後、この混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(25mL)と10%のLiCl(10mL)との間で分配した。次いで、その有機物を飽和NaHCO3(10mL)、飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、褐色油状物を得た。この混合物を1:1のEtOAc:ヘキサンでクロマトグラフィーで分離して、二量体中間体を得、これを30%TFA:DCM(10mL)に溶解し、そして室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。その物質をTHF(5mL)に再溶解させ、そしてトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(120mg,430μmol)の水(0.5mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮し、そして1:1のAcOH/水に溶解した。その粗製溶液を濾過し、そしてクロマトグラフィー(1:1 水/MeCN（0.1%TFAを含む）)で分離して、表題化合物(100mg)を得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C30H30FN3O3S, 532.20; found 532.4。
（実施例9）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物9-1〜9-7を調製した:
Figure 0005833000
 1. 3’-フルオロ-4’-[3-((R)-1-メルカプトメチル-3-メチルブチルカルバモイル)-5-プロピルピラゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸
2. 4’-[3-((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチルカルバモイル)-5-エトキシピラゾール-1-イルメチル]-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸
3. 4’-[5-ブチル-3-((R)-1-メルカプトメチル-3-メチルブチルカルバモイル)-ピラゾール-1-イルメチル]-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸
4. 4’-[3-((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチルカルバモイル)-5-ブチルピラゾール-1-イルメチル]-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸
5. 4’-[3-((1R,2R)-1-ベンジル-2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-5-プロピルピラゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸
6. 4’-[3-((R)-1-メルカプトメチル-2-フェニルエチルカルバモイル)-5-プロピルピラゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸
7. 4’-[3-((1R,2R)-1-ベンジル-2-カルボキシ-2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-5-プロピルピラゾール-1-イルメチル]-2’,3’-ジフルオロビフェニル-2-カルボン酸
（調製13）
5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 (テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸(180mg,0.97mmol)、1-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(285mg,809μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,40μmol)、水中1.0MのNaOH(3.2mL,3.2mmol)およびMeOH(4.0mL,100mmol)の溶液を短時間スパージし、窒素下でキャップをし、そしてマイクロ波中90℃で2時間加熱した。この混合物を濾過してPdを除去した(MeOHですすいだ)。その濾液を濃縮してMeOHを除去し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を1NのNaOHで抽出した。合わせた水層を1NのHClでpH3〜4まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(122mg)を得、これをさらに精製せずに使用した。
（実施例10）
(R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸
Figure 0005833000
 5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20mg,0.05mmol)、HATU(19.5mg,0.0514mmol)およびDIPEA(44.7uL,257μmol)のDMF(1.59mL,20.5mmol)中の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。30分後、(R)-3-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン酸・HCl(12.8mg,0.0514mmol))を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解させ、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(20.5mg;純度100%)をTFA塩として得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C30H29ClN8O3, 585.21; found 585.4。
（実施例11）
(R)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)酪酸
Figure 0005833000
 5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20mg,0.05mmol)、HATU(19.5mg,0.0514mmol)およびDIPEA(44.7uL,0.257mmol)のDMF(1.59mL,20.5mmol)中の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。30分後、(R)-3-アミノ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸・HCl(14.6mg,51.4μmol))を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解させ、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(21.1mg;純度100%)をTFA塩として得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C31H29F3N8O3, 619.23; found 619.6。
（実施例12）
(R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸
Figure 0005833000
 5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(40mg,103μmol)、HATU(39.0mg,0.103mmol)およびDIPEA(89.4uL,514μmol)のDMF(3.2mL,41.1mmol)中の溶液を撹拌して、その酸を予め活性化させた。30分後、(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸・HCl(24.0mg,103μmol)を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解させ、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(15.7mg;純度100%)をTFA塩として得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C30H29FN8O3, 569.23; found 569.2。
（調製14）
1-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005833000
 2-ブロモ-5-メチルピリジン(3.1g,17.4mmol)の四塩化炭素(40mL,400mmol)中の溶液に、過酸化ベンゾイル(230mg,950μmol)およびNBS(3.4g,19.2mmol)を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。この混合物を0℃で冷却し、そしてそのNBSを濾過により除去した。その濾液を濃縮して2-ブロモ-5-ブロモメチルピリジン(4.6g)を得、これを次の工程において直接使用した。
3-n-プロピルピラゾール-5-カルボン酸エチル(1.7g,9.1mmol)、2-ブロモ-5-ブロモメチルピリジン(4.6g,9.1mmol)および炭酸カリウム(1.8g,12.7mmol)をDMF(70.0mL,904mmol)に溶解した。得られた懸濁物を室温で一晩撹拌した。この物質を水性NaHCO3およびジエチルエーテルで希釈した。その水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー[1回目30:1 ヘキサン/EtOAc;2回目10:1 ヘキサン/EtOAc]を使用して精製した。２つの異性体を分離し、そしてNMRおよびNOEにより分析した:1-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(1.2g)および2-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル。
（調製15）
1-[6-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 0005833000
 N-t-ブチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(722mg,2.1mmol)および1-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(500mg,1.4mmol)のトルエン(4.0mL,37mmol)中の懸濁物に、炭酸カリウム(392mg,2.84mmol)の水中の溶液(530μL,30mmol)を添加した。得られた溶液を窒素で短時間スパージし、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(328mg,284μmol)を添加した。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。水性1%クエン酸を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を部分的に濃縮し、Celite（登録商標）で濾過し(EtOAcですすいだ)、そして濃縮した。その粗製残渣をt-ブチルアルコール(21.6mL,226mmol)で希釈し、そして水中0.20MのLiOH(42.6mL,8.5mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。このEtOAcを1NのLiOHで逆抽出した。合わせた水層を1NのHClでpH4〜5まで酸性化した。その酸性の水層をEtOAcおよびDCMで抽出して、1-[6-(2-t-ブチルスルファモイルフェニル)ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(630mg)を得た。
1-[6-(2-t-ブチルスルファモイルフェニル)ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(480mg,1.0mmol)をTFA(2.8mL,36.8mmol)に溶解し、そして40℃で3時間加熱した。この混合物をトルエンで希釈し、そして濃縮した(3回共沸)。その残渣をDCM(5.53mL,86.2mmol)に溶解し、次いでトリエチルアミン(1.8mL,12.6mmol)および無水酢酸(992μL,10.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。さらなるトリエチルアミンおよび無水酢酸を添加して、この反応を進めた。次いで、この反応を水(150μL)でクエンチし、そしてトルエンとの共沸により乾燥させて、表題化合物(108mg)を得、これをさらに精製せずに使用した。
（実施例13）
(2R,3R)-3-({1-[6-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸
Figure 0005833000
 1-[6-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(100mg,226μmol)のDMF(7.0mL,90mmol)中の溶液をHATU(85.9mg,226μmol)に添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後、(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸・HCl(52.4mg,226μmol)およびDIPEA(315μL,1.8mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、水/MeCN/TFAに再溶解し、そして逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(48mg;純度91%)をTFA塩として得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C31H33N5O7S, 620.21; found 620.4。
（実施例14）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物14-1〜14-15を調製した:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 1. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
2. 5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド(TFA塩)
3. 1-[6-(2-アセチルスルファモイル-フェニル)ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド(TFA塩)
4. (R)-4-(2-ブロモフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
5. (2R,3R)-4-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
6. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
7. (R)-5-メチル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]ヘキサン酸(TFA塩)
8. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-5-メチル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]ヘキサン酸d(TFA塩)
9. (2S,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
10. (R)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-4-チオフェン-3-イル-酪酸(TFA塩)
11. (R)-4-フラン-2-イル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
12. (R)-4-(3-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
13. (R)-4-(4-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
14. (R)-3-({1-[6-(2-アセチルスルファモイルフェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-4-(2-クロロフェニル)酪酸(TFA塩)
15. (R)-3-({1-[6-(2-アセチルスルファモイルフェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ)-4-フェニル酪酸(TFA塩)。
（実施例15）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物15-1〜15-4を調製した:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 1. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{5-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-2-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
2. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{5-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-2-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
3. (2R,3R)-3-({1-[5-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピリジン-2-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(TFA塩)
4. (R)-3-({1-[5-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピリジン-2-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-(2-クロロフェニル)酪酸(TFA塩)。
（実施例16）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物16-1〜16-7を調製した:
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 1. 1-[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸((R)-1-ベンジル-2-メルカプトエチル)アミド
2. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
3. (2R,3R)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾール-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
4. (R)-3-({1-[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾール-1-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸
5. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-({1-[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾール-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
6. (2R,3R)-4-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-({1-[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾール-1-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)酪酸
7. (2R,3R)-3-({5-エトキシ-1-[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロテトラゾール-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸。
（実施例17）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物17-1〜17-6を調製した:
Figure 0005833000
 1. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{5-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピラジン-2-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
2. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{5-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピラジン-2-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)
3. (2R,3R)-3-(1-((5-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)メチル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸(TFA塩)
4. (R)-3-({1-[5-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピラジン-2-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-フェニル酪酸(TFA塩)
5. (2R,3R)-3-({1-[5-(2-アセチルスルファモイルフェニル)ピラジン-2-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(TFA塩)
6. (R)-3-({1-[5-(2-アセチルスルファモイル-フェニル)-ピラジン-2-イルメチル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ)-4-(2-クロロ-フェニル)酪酸(TFA塩)。
（実施例18）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物18を調製した:
Figure 0005833000
 1. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリミジン-5-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸(TFA塩)。
（実施例19）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物19-1〜19-3を調製した:
Figure 0005833000
 これらの化合物は、実施例3-16の化合物のプロドラッグである。
Figure 0005833000
 1. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(R)-1-(アセトキシカルバモイルメチル)-2-フェニルエチル]アミド
2. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(R)-1-(ベンゾイルオキシカルバモイル-メチル)-2-フェニルエチル]アミド
3. 5-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{(R)-1-[((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルオキシカルバモイル)メチル]-2-フェニルエチル}アミド。
（実施例20）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物20-1〜20-11を調製した:
Figure 0005833000
 これらの化合物は、実施例10の化合物のプロドラッグである。
Figure 0005833000
 1. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸エチルエステル(TFA塩)
2. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸イソプロピルエステル(TFA塩)
3. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸ブチルエステル(TFA塩)
4. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸ペンチルエステル(TFA塩)
5. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸プロピルエステル(TFA塩)
6. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル(TFA塩)
7. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル(TFA塩)
8. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-エチルエステル(TFA塩)
9. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステル(TFA塩)
10. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチルエステル(TFA塩)
11. (R)-4-(2-クロロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸メチルエステル(TFA塩)。
（実施例21）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物21-1〜21-6を調製した:
Figure 0005833000
 これらの化合物は、実施例12の化合物のプロドラッグである。
Figure 0005833000
 1. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸エチルエステル(TFA塩)
2. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸プロピルエステル(TFA塩)
3. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸ブチルエステル(TFA塩)
4. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸ペンチルエステル(TFA塩)
5. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸イソプロピルエステル(TFA塩)
6. (R)-4-(2-フルオロフェニル)-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸メチルエステル(TFA塩)。
（実施例22）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物22-1〜22-6を調製した:
Figure 0005833000
 これらの化合物は、実施例14-6の化合物のプロドラッグである。
Figure 0005833000
 1. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸イソプロピルエステル(TFA塩)
2. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸ブチルエステル(TFA塩)
3. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸ペンチルエステル(TFA塩)
4. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸エチルエステル(TFA塩)
5. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸プロピルエステル(TFA塩)
6. (R)-4-フェニル-3-[(5-プロピル-1-{6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ピリジン-3-イルメチル}-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酪酸メチルエステル(TFA塩)。
（実施例23）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物23-1〜23-4もまた調製され得る:
Figure 0005833000
 （実施例24）
上記実施例に記載された手順に従って、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物24-1〜24-4もまた調製され得る:
Figure 0005833000
 （アッセイ１）
A.ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらのインビトロアッセイを、ＡＴ１レセプターおよびＡＴ２レセプターと結合する試験化合物の能力を評価するために用いた。
ヒトＡＴ１レセプターまたはヒトＡＴ２レセプターを発現する細胞からの膜調製
クローン化したヒトＡＴ１またはＡＴ２レセプターをそれぞれ安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来の細胞系を、５％ＣＯ２、３７℃の加湿したインキュベーター中、１０％ウシ胎仔血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍｌ ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＨＡＭ’ｓ−Ｆ１２培地中で成長させた。１００ｎＭ ＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２アンタゴニスト）をさらに加えて、ＡＴ２レセプター発現細胞を成長させた。培養液が８０〜９５％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ中で十分に洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡでリフトした。細胞を遠心分離にかけてペレット化し、ＭｅＯＨ−ドライアイス中でスナップ冷凍し（ｓｎａｐ ｆｒｏｚｅｎ）、使用するときまで−８０℃で保存した。
膜調製のために、細胞ペレットを、溶解緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５（４℃で）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１錠の完全プロテアーゼインヒビターカクテル錠剤、５０ｍＬ緩衝液当たり２ｍＭのＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ））中に再懸濁し、氷上でタイトフィットしたＤｏｕｎｃｅガラス製ホモジナイザー（１０ストローク）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを１０００×ｇで遠心分離にかけ、上澄みを収集し、２０，０００×ｇで遠心分離にかけた。最終のペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース（４℃））中に再懸濁し、２０Ｇ標準規格注射針（ｇａｕｇｅ ｎｅｅｄｌｅ）で押し出してホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６年）Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２巻：２４８〜５４頁に記載の方法で測定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイス中でスナップ冷凍し、使用するときまで−８０℃で保存した。
ヒトＡＴ１およびＡＴ２アンジオテンシンレセプターに対する化合物の親和力を測定するためのリガンド結合アッセイ
結合アッセイを、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタープレート（Ｐａｌｌ Ｉｎｃ．、カタログ番号５０２０）を用いて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５（２０℃で）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μＭ ＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中、ヒトＡＴ１レセプターを含む膜について０．２μｇ膜タンパク質、またはヒトＡＴ２レセプターを含む膜について２μｇ膜タンパク質を含む１００μＬの合計アッセイ体積で実施した。リガンドのＫｄ値を測定するための飽和結合試験を、Ｎ末端をユウロピウム標識したアンジオテンシン−ＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いて０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の８つの異なる濃度で実施した。試験化合物のｐＫｉ値の測定のための置換アッセイを、［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを２ｎＭで用いて、１ｐＭ〜１０μＭの範囲の１１つの異なる薬物濃度で実施した。薬物をＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度で溶解し、そこからアッセイ緩衝液中に連続的に希釈した。非特異的結合を１０μＭ非標識化アンジオテンシン−ＩＩの存在下で測定した。アッセイ物を、暗所で、室温または３７℃で１２０分間インキュベートし、Ａｃｒｏｗｅｌｌフィルタープレートで迅速濾過して結合反応を終了させ、続いてＷａｔｅｒｓ濾過マニホールドを用いて２００μＬ氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５（４℃で）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。プレートをタッピング乾燥（ｔａｐｐｅｄ ｄｒｙ）し、振とう機を用いて５０μｌ ＤＥＬＦＩＡエンハンスメント溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号４００１−００１０）で、室温で５分間インキュベートした。フィルターに結合した［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを、時間分解蛍光（ＴＲＦ）法を用いてＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で直ちに定量化した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で、一部位競合（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）のための３パラメーターモデルを用いて非線形回帰分析法により分析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１０μＭアンジオテンシンＩＩの存在下で測定した非特異的結合についての値に当てはめた。薬物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇら、（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜１０８頁に記載されているチェン−プラソフ式により、［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩの観察されたＩＣ５０値およびＫｄ値から算出した。ＡＴ１レセプターについてのＡＴ２レセプターに対する試験化合物の選択性を、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉの比として算出した。試験化合物の結合親和力はＫｉ値の負の常用対数（ｐＫｉ）で表した。
このアッセイで、より高いｐＫｉ値は、試験化合物が、試験レセプターに対してより強い結合親和力を有していることを示す。
B.ヒトおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥでのインヒビター効力（ＩＣ５０）の定量化のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥでの化合物の阻害活性を、以下に示すインビトロアッセイを用いて測定した。
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰを、成体ＳＤラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷却ＰＢＳ中で洗浄し、氷冷溶解緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）で腎臓１グラム当たり５ｍＬの緩衝液の比となるように調製した。サンプルを、ｐｏｌｙｔｒｏｎ手持ち式組織グラインダーを用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、旋回式バケットローター（ｓｗｉｎｇｉｎｇ ｂｕｃｋｅｔ ｒｏｔｏｒ）を用いて１０００×ｇ、３℃で５分間遠心分離にかけた。ペレットを、２０ｍＬの氷冷溶解緩衝液中に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。次いでサンプル（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷クッション緩衝液（６重量／体積％スクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）上で層状にし、３７℃で３〜５分間加熱し、旋回式バケットローターを用いて１０００×ｇ、室温で３分間遠心分離にかけた。２つの上層を吸引除去し、濃縮された膜画分を含む粘性の高い油状沈殿物が残った。グリセロールを加えて５０％の濃度にし、サンプルを−２０℃で保存した。タンパク質濃度を、標準物質としてＢＳＡを用いてＢＣＡ検出装置で定量化した。
酵素阻害アッセイ
組み換えヒトＮＥＰおよび組み換えヒトＡＣＥを市場から得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、それぞれカタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。ヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイでは蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、（２０００年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６巻：１１２〜１１８頁）を使用し、ラットＮＥＰアッセイではＭｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜１１６２頁）を使用した（どちらもＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡから）。
アッセイを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２５℃で、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ Ｚｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中に１０μＭの濃度でそれぞれの蛍光発生ペプチドを用いて、３８４ウェル白色不透明プレートで、室温で実施した。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥを、室温で２０分間以内に５μＭのＭｃａ−ＢＫ２の定量的なタンパク質分解をもたらす濃度で用いた。ラットＮＥＰ酵素調製物を、室温で２０分間以内に３μＭのＭｃａ−ＲＲＬの定量的なタンパク質分解をもたらす濃度で用いた。
試験化合物を、アッセイ緩衝液中、１０μＭ〜２０ｐＭの１２段階の濃度で希釈した。アッセイを、２５μＬの酵素を１２段階の濃度のそれぞれで１２．５μＬの試験化合物に加えて開始させた。試験化合物を酵素と１０分間平衡化させ、続いて１２．５μＬの蛍光発生基質を加えて反応を開始させた。インキュベーションの２０分後に、１０μＬの３．６％氷酢酸を加えて反応を停止させた。
スルフヒドリル含有試験化合物については、試験化合物を、４００μＭの濃度のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩を含むアッセイ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）（ＴＣＥＰ）中に希釈し得る。次いで、試験化合物を室温で４０分間インキュベートし(二量体の切断を可能にするため)、続いて酵素を加える。次いで、試験化合物を酵素で２０分間平衡化させ、続いて蛍光発生基質を加える。上記と同様にして反応を停止させる。
プレートを、それぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した励起波長および発光波長で蛍光光度計を用いて読み取った。生データ（相対的蛍光単位）を、３つの標準的なＮＥＰインヒビターおよびＡＣＥインヒビターをそれぞれ用いて、平均最高読取り値（ａｖｅｒａｇｅ ｈｉｇｈ ｒｅａｄｉｎｇ）（阻害なし、１００％酵素活性）および平均最低読取り値（完全阻害、最高インヒビター濃度、０％酵素活性）から活性％に正規化した。正規化したデータの非線形回帰を、一部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて実施した。データはｐＩＣ５０値として示した。
本発明の化合物をこれらのアッセイまたは類似のアッセイで試験し、以下に示すように、AT1レセプターにおけるpKi値、およびNEP酵素に対するpIC50値を有することがわかった。
Figure 0005833000
Figure 0005833000
 *これらの化合物はプロドラッグであるので、インビトロアッセイにおいてNEP活性を示さないかもしれない。
実施例19、20、21、および22の化合物は、それぞれ実施例3-16、10、12、および14-6の化合物のプロドラッグであるので、このアッセイにおいては試験しなかった。このプロドラッグがその活性化合物に完全に転換すると仮定すると、これらのプロドラッグは、それらの活性対応物に対して、インビトロおよびインビボでの類似のAT1活性を有し、そして同等またはより良好なインビボでのNEP活性を有すると期待される。
（アッセイ２）
麻酔ラットにおける、ＡＣＥ、ＡＴ１およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
オスの正常血圧ＳＤラットを１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンで麻酔をかける。麻酔がかかったら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）および膀胱（ＵＲＩ−１尿用シリコーンカテーテル）にカニューレを挿入し、気管切開を行って（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）自発呼吸し易いようにする。次いでこれらの動物を６０分間の安定化（ｓｔａｂｌｉｚａｔｉｏｎ）期間で保持し、５ｍＬ／ｋｇ／ｈで生理食塩水（０．９％）を連続的に注入し続けて水分補給し、尿の産生を確実にする。実験期間を通して加温パッドで体温を保持する。６０分間の安定化期間の最後の時点でこれらの動物に、２用量のアンジオテンシン（ＡＣＥインヒビター活性についてＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ１レセプターアンタゴニスト活性についてＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ）を、間隔を１５分間空けて静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。アンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の２回目の投与の１５分後に、これらの動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後、これらの動物を、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）をボーラス静脈内注入してさらに処置する。ＡＮＰ処置後直ちに採尿（予め計量したエッペンドルフ管中に）を開始し、６０分間続行する。採尿中、３０分および６０分でこれらの動物をアンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）に再曝露する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄ装置（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）で血圧測定を行う。ｃＧＭＰアッセイに使用するときまで、尿サンプルを−２０℃で凍結させておく。尿のｃＧＭＰ濃度を、市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、カタログ番号９０１−０１３）を用いて酵素イムノアッセイにより測定する。尿体積を重量測定法で測定する。尿のｃＧＭＰ排出量を、尿排出量と尿のｃＧＭＰ濃度との積として算出する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗を、それぞれＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩに対する昇圧反応の阻害率％を定量化することによって評価する。ＮＥＰ阻害は、尿のｃＧＭＰ排出量のＡＮＰ誘発上昇の相乗作用を定量化することによって評価する。
（アッセイ３）
高血圧症の意識下ＳＨＲモデルにおけるインビボでの降圧効果の評価
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、実験場に到着して最低で４８時間順化させる。試験の７日前に、これらの動物を、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）については０．１％のナトリウムを含む制限付き低塩食で飼育するか、または、ナトリウム充足（ｓｏｄｉｕｍ ｒｅｐｌｅｔｅｄ）ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）については正常食で飼育する。試験の２日前に、これらの動物を、ＰＥ１０ポリエチレン管を介して、血圧測定用および試験化合物送達用にそれぞれ、選択されたシリコーン管（サイズ０．０２０ＩＤ×０．０３７ＯＤ×０．００８壁）と連結された頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレン管）中にカテーテルを入れて外科的に処置する。これらの動物を、適切な術後ケアにより回復させる。実験当日、これらの動物をそのケージに入れ、スイベルを介してカテーテルを目盛り付き圧力トランスデューサーに連結する。１時間順化させた後、少なくとも５分間にわたって基線を確保する。次いでこれらの動物に、６０分毎に増大蓄積用量でビヒクルまたは試験化合物を静脈内で投与し、続いて各投与後に、０．３ｍＬ生理食塩水を投与してカテーテルをきれいにする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を用いて試験期間中連続的にデータを記録し、電子デジタル信号として保存する。いくつかの試験では、単一の静脈内または経口（強制飼養）投与の効果を、投与後少なくとも６時間モニターする。測定したパラメーターは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）と心拍数である。
（アッセイ４）
高血圧症の意識下ＤＯＣＡ塩ラットモデルにおけるインビボでの降圧効果の評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、実験場に到着して最低で４８時間順化させ、続いてそれらを高塩分食で飼育する。高塩分食を開始して１週間後、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、２１日間の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下に埋め込み、片側腎摘出を行う。ＤＯＣＡ塩ペレット埋め込み後１６日または１７日目に動物に、ＰＥ５０ポリエチレン管で頸動脈および頸静脈中にカテーテルを外科的に埋め込み、次にこれを、ＰＥ１０ポリエチレン管を介して、血圧測定用および試験化合物送達用にそれぞれ、選択されたシリコーン管（サイズ０．０２０ＩＤ×０．０３７ＯＤ×０．００８壁）と連結した。これらの動物を、適切な術後ケアにより回復させる。
実験当日、各ラットをそのケージに入れ、スイベルを介して目盛り付き圧力トランスデューサーに連結する。１時間順化させた後、少なくとも５分間にわたって基線を確保する。次いでこれらの動物に、６０分毎に増大蓄積用量でビヒクルまたは試験化合物を静脈内で投与し、続いて各投与後に、０．３ｍＬ生理食塩水を投与してカテーテルをフラッシュする。いくつかの試験では、単一の静脈内または経口（強制飼養）投与の効果を試験し、これを投与後少なくとも６時間モニターする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を用いて試験期間中連続的にデータを記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメーターは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）と心拍数である。蓄積用量および単一用量について、アッセイ３で説明したようにして、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化％を測定する。
本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えるか、または同等物を置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用される特許法および規則によって受容される範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているかのように、全体として参照により本明細書に組み込む。

Claims (17)

  1. 式I:
    Figure 0005833000
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
    Zは:
    Figure 0005833000
    から選択されるピラゾールであり;
    Arは:
    Figure 0005833000
     から選択され;
    R1は、-SO2NHC(O)R1a、テトラゾリル、-C(O)OR1b、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、
    Figure 0005833000
    から選択され;
    ここでR1aは、-C1〜6アルキル、-C3〜7シクロアルキル、-C0〜5アルキレン-NR1bR1b、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、および必要に応じてハロで置換されたフェニルであり;ここで各R1bは独立して、Hおよび-C1〜6アルキルから選択され;
    aは、0、1、または2であり;R2はFであり;
    R3は、-C2〜5アルキルおよび-O-C1〜5アルキルから選択され;
    R4は、-CH2-SR4a、-CH2-N(OH)C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(OR4d)、および-CH(R4b)C(O)OR4cから選択され;ここでR4aは、Hまたは-C(O)-C1〜6アルキルであり;R4bは、Hまたは-OHであり;R4cは、H、-C1〜6アルキル、-C0〜6アルキレンモルホリン、-CH2OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C1〜6アルキル、-CH(CH3)OC(O)O-C3〜7シクロアルキル、または:
    Figure 0005833000
    であり;
    R4dは、Hまたは-C(O)-R4eであり;そしてR4eは、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-NH2またはアリールであり;そして
    R5は、-C1〜6アルキル、-CH2-フラニル、-CH2-チオフェニル、ベンジル、および１個以上のハロ基、-CH3基、または-CF3基で置換されたベンジルから選択され;
    ここでArにおける各環は、-OH、-C1〜6アルキル、-C2〜4アルケニル、-C2〜4アルキニル、-CN、ハロ、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-S(O)-C1〜6アルキル、-S(O)2-C1〜4アルキル、-フェニル、-NO2、-NH2、-NH-C1〜6アルキルおよび-N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Zが:
    Figure 0005833000
    である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. Arが:
    Figure 0005833000
    である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. R1が、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル、-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
    Figure 0005833000
    である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. R3が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシである、請求項1に記載の化合物ま
    たはその薬学的に受容可能な塩。
  6. R4が、-CH2SH、-CH2N(OH)C(O)H、-CH2C(O)NH(OH)、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、または-CH2COOHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. R4が、-CH2-S-C(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2]、-CH(OH)C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)O(CH2)2CH3、-CH2C(O)O(CH2)3CH3、-CH2C(O)O(CH2)4CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
    Figure 0005833000
    である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. R5が、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、請求項1に記
    載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. 式II:
    Figure 0005833000
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式IIにおいて:
    Arは:
    Figure 0005833000
    Figure 0005833000
    であり;
    R1は、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル、-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
    Figure 0005833000
    であり;
    R3は、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり;
    R4は、-CH2SH、-CH2-S-C(O)CH3、-CH2N(OH)C(O)H、-CH2C(O)NH(OH)、-CH2C(O)NH-OC(O)CH3、-CH2C(O)NH-OC(O)-フェニル、-CH2C(O)NH-OC(O)-CH(NH2)[CH(CH3)2]、-CH(OH)C(O)NH(OH)、-CH(OH)COOH、-CH(OH)C(O)OCH3、-CH2COOH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)O(CH2)2CH3、-CH2C(O)O(CH2)3CH3、-CH2C(O)O(CH2)4CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH2C(O)OCH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
    Figure 0005833000
    であり;そして
    R5は、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. 式IV:
    Figure 0005833000
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. Zが:
    Figure 0005833000
    であり;
    Arが:
    Figure 0005833000
    であり;
    R1が、-SO2NHC(O)CH3、-SO2NHC(O)CH2CH3、-SO2NHC(O)OCH3、-SO2NHC(O)OCH2CH3、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、-SO2NHC(O)C(CH3)2OH、-SO2NHC(O)CH2OCH3、-SO2NHC(O)(CH2)2OCH3、-SO2NHC(O)-シクロプロピル、-SO2NHC(O)NH(CH3)、-SO2NHC(O)N(CH3)2、-SO2NHC(O)NH(CH2CH3)、-SO2NHC(O)C(CH3)2NH2、-SO2NHC(O)-2-ピリジル、-SO2NHC(O)-4-ピリジル、-SO2NHC(O)-5-イソオキサゾリル、-SO2NHC(O)-3-イソオキサゾリル-5-メチル、-SO2NHC(O)-1-ピロリジル、-SO2NHC(O)-4-モルホリニル、-SO2NHC(O)フェニル、-SO2NHC(O)-2-フルオロフェニル、1H-テトラゾール-5-イル、-COOH、-C(O)OCH3、
    Figure 0005833000
    であり;
    R3が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり;
    R4bが、Hまたは-OHであり;そしてR4cが、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH(CH3)2、-CH(CH3)OC(O)O-シクロヘキシル、
    Figure 0005833000
    であり;そして
    R5が、i-ブチル、-CH2-フラン-2-イル、-CH2-チオフェン-3-イル、ベンジル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-メチルベンジル、または2-トリフルオロメチルベンジルである、
    請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. 請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
  13. 利尿薬、β１アドレナリン作用性レセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、ネプリライシンインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシンインヒビター、バソプレシンレセプターアンタゴニストおよびその組み合わせからなる群より選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
  14. 請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって:
    (a)式1の化合物を式2の化合物とカップリングさせて:
    Figure 0005833000
    式:
    Figure 0005833000
    を有する化合物を生成する工程であって、ここで:Ar*はAr-R1*を表わし、ここでR1*は、R1であるかまたはR1の保護形態であり;そしてR4*は、R4を表わすかまたはR4の保護形態を表わす、工程;およびR1*がR1の保護形態であり、そして/またはR4*がR4の保護形態である場合、必要に応じて該生成物を脱保護する工程；
    (b)R1*がR1の保護形態であり、そして/またはR4*がR4の保護形態である場合、工程(a)
    の生成物を脱保護して、式Iの化合物を生成する工程、
    を包含する、プロセス。
  15. 請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の合成において有用な中間体またはその塩であって、該中間体は:
    Figure 0005833000
    からなる群より選択され;ここで:
    Ar*はAr-R1*であり;R1*は、-SO2NH-P6またはテトラゾリル-P4であり;R4*は、-CH2-S-P3、-CH2-N(O-P5)-C(O)H、-CH(R4b)C(O)NH(O-P5)、または-CH(R4b)C(O)O-P2であり;P2は、カルボキシ保護基であり;P3は、チオール保護基であり;P4は、テトラゾール保護基であり;P5は、ヒドロキシル保護基であり;そしてP6は、スルホンアミド保護基であり、Ｚ、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ｂ、およびＲ５は、請求項１に規定の通りであり、
    該カルボキシ保護基は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルのいずれか１つから選択され、
    該チオール保護基が、エーテル基またはエステル基であり、
    該テトラゾール保護基が、トリチルまたはジフェニルメチルであり、
    該ヒドロキシル保護基が、Ｃ １〜６ アルキル、シリル基、エステル基、およびアリールメチル基のいずれか１つから選択され、
    該スルホンアミド保護基が、ｔ−ブチルまたはアシル基である、
    中間体またはその塩。
  16. 治療において使用するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
  17. 高血圧症または心不全の処置において使用するための、請求項16に記載の組成物。
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