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JP5282130B2 - 新規組成物および使用 - Google Patents

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Description

本発明は新規組成物、特に一つ以上の活性成分を含む組成物および医薬におけるそれらの使用、特に真性糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病、および糖尿病に付随する症状の治療における使用に関する。
ビグアナイド（biguaide）血糖降下薬はインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、またはＩＩ型糖尿病）の治療において一般的に使用されている。１，１−ジメチルビグアニジン（メトホルミン（metformin））がビグアナイド血糖降下薬の一つの例である。
欧州特許出願公開第０３０６２２８号は血糖降下剤活性および脂質低下活性を有するものとして開示される特定のチアゾリジンジオン誘導体に関するものである。ＥＰ０３０６２２８において開示されるある特定のチアゾリジンジオンは５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という）である。欧州特許第０６５８１６１号はその実施例１においてマレイン酸塩を含む化合物（Ｉ）の特定の塩を開示している。
化合物（Ｉ）は「インスリン感作物質」として知られる一種の血糖降下薬の一例である。特に化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオン型インスリン感作物質である。
上記の刊行物はその出典を明示することで本明細書の一部とする。
活性物質の組み合わせを含む処方の調製において最も考慮することは、活性薬剤その物の相互作用または活性薬剤と賦形剤との相互作用が該薬剤を不安定性にし得るという、所定の活性薬剤の安定性にある。
メトホルミンはその塩酸塩（塩酸メトホルミン）の形態で投与されるのが最も一般的である。特定の処方においては、化合物（Ｉ）は、塩酸メトホルミンが存在するため、調製および保存の間に、分解し易いことが示されている。この度、本発明者らは、化合物（Ｉ）の不安定性が阻害または予防される、化合物（Ｉ）および塩酸メトホルミンを含有する医薬組成物を提供する。
塩酸メトホルミンは本質的に圧縮性が低いことで知られている（米国特許第６１１７４５１号）。この圧縮性の欠如は、塩酸メトホルミンで多量の単位投与量（５００ｍｇ−１０００ｍｇ）を必要とすることと合わせると、特に錠剤処方において有意な処方問題が生じる。塩酸メトホルミンの圧縮性は、通常、塩酸メトホルミン粒子を顆粒に結合させるように作用する結合物質（結合剤）を加えることによって改善され、得られた顆粒は処方に必要な流動性および圧縮性を有する。
本発明の研究において本発明者らはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が塩酸メトホルミンとの使用で優れた流動性および圧縮性を提供する結合剤として特に有効であることを見出した。しかしながら、さらに化合物（Ｉ）を含有する処方において、ＰＶＰを使用すると化合物（Ｉ）が不安定になることが示されている。またＰＶＰ／化合物（Ｉ）処方を調製するのに使用される特定の方法は化合物（Ｉ）の安定性に影響を与えることも示されている。
これらの知見に関して、本発明者らは、化合物（Ｉ）が良好な安定性を示すＰＶＰを含む化合物（Ｉ）の処方を提供する。加えて、メトホルミンを含む該組成物は良好な圧縮性を示す。
上記の組成物は化合物（Ｉ）の処方に関して特に塩酸メトホルミンとの組み合わせにおいて特に有用であると考えられる。あらゆるチアゾリジンジオンは塩酸メトホルミンおよび／またはＰＶＰの存在で同じような分解に付されると考えられる。
従って、第１の態様において、本発明は化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、チアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンが、各々、医薬組成物中にある各成分用の医薬上許容される担体中に分散している医薬組成物を提供する。
適当には、化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオンに適した担体は塩酸メトホルミンに適した担体と組成において異なる。
本発明の一つの具体例において、チアゾリジンジオンおよびその担体を塩酸メトホルミンおよびその担体と実質的に混合する。
適当には、チアゾリジンジオンおよびその担体を塩酸メトホルミンおよびその担体と実質的に均質混合する。
適当には、チアゾリジンジオン／担体の混合物を、組成物中で塩酸メトホルミン／担体の混合物と圧縮し、適当には錠剤を形成する。例えば、チアゾリジンジオン／担体の混合物と塩酸メトホルミン／担体の混合物との混合物を圧縮して錠剤を形成する。
本発明の組成物の調製において、予備成形したチアゾリジンジオン／担体の混合物を予備成形した塩酸メトホルミン／担体の混合物と混合することが好ましい。例えば、チアゾリジンジオン／担体の混合物を塩酸メトホルミン／担体の混合物とカプセル形態にて混合する。
チアゾリジンジオンに適した担体は、結合剤、好ましくはＰＶＰ以外の結合剤、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される一つまたはそれ以上の成分を含む。
塩酸メトホルミンに適した担体は、結合剤、好ましくはＰＶＰ、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される一つまたはそれ以上の成分を含む。
塩酸メトホルミンに適する担体は、指摘されるように、ＰＶＰが好ましいが、所望により少なくとも１つのさらなる結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）も用いてもよい。特に好ましい態様において、さらなる結合剤（複数でも可）が使用される場合、ＰＶＰの量はメトホルミンについて必要とされる圧縮性を付与するのに要求される最小量である。
さらに、チアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンが互いに別々の帯にあり、各帯が活性物質を含み、担体を含んでいてもよいと考えられる。
かくして、本発明は、化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンを含み、それらに適した医薬上許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物であって、チアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンが互いに別々の帯にある組成物を提供する。
一の層が活性物質の適当な帯、一般的には圧縮層を提供する。かくして、処方は層、一般には活性物質の形成層を含んでいてもよい。
適当な処方は錠剤処方である。かくして、一の特定の処方は活性物質が分離した層にある多層型錠剤である。一の特定の処方は、一方の活性物質の圧縮形態、例えば錠剤を他方の活性物質の粉末形態と処方する。錠剤および粉末は一般にカプセル封入される。
好ましくは、別々の帯がバリア層、好ましくは不活性なバリア層によって分離されている。バリア層は、都合よくは、ラクトースなどの充填剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む。
互いに別々の帯に活性物質を含む錠剤は多層型錠剤とすることができる。例えばそれらは二層型錠剤であってもよく、一方の活性物質の顆粒形態の層を圧縮し、他方の活性物質の顆粒形態を加えて、最初の活性物質の層上に圧縮する。それらは類似の方法で調製した三層型錠剤とすることもできる。
上記したように、該組成物は、都合よくは、錠剤またはカプセルとして製造することができる。錠剤は顆粒形態の活性物質を混合し、つづいて圧縮することによって製造することができる。
各活性物質の顆粒は、活性物質と、適当な賦形剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムとを組み合わせ、つづいて従来の方法を使用した顆粒化することによって得ることができる。
カプセルはペレット形態または顆粒形態の活性物質を混合し、つづいてカプセル封入することによって製造することができる。
各活性物質のペレットを、活性物質を適当な賦形剤、例えば微結晶セルロースおよびラクトースと組み合わせ、つづいて従来の方法を使用してペレットに処方することによって得ることができる。顆粒は本明細書の記載に従って調製される。錠剤およびカプセルの製造は当業者に公知の方法を使用して行われるだろう。
化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンの適当な用量、好ましくは単位用量は英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例えば第３１版３４１頁およびそこに引用されている頁を参照のこと）または上記の刊行物のような参考書に記載または言及される通りに上記の化合物に関する既知の許容量を含む。
所定の組成物中の各特定の活性剤の用量は、必要ならば、該化合物に関して許容される投与方法において必要とされる既知の投与量の範囲内で変えることができる。
ある特定の態様において、該組成物は２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
適当には、該組成物は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
特に、該化合物は、２ないし４、４ないし８、または８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
特に、該組成物は２ないし４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
特に、該組成物は４ないし８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
特に、該組成物は８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
好ましくは、該組成物は２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
好ましくは、該組成物は４ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
好ましくは、該組成物は８ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
上記したように、メトホルミンの単位用量は本明細書記載の参考書において見られる用量を含み、以下に詳述する用量を含む。
塩酸メトホルミンの適量は１００ないし３０００ｍｇであって、例えば２５０、５００ｍｇ、８５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
本発明の特定の組成物は、２−１２ｍｇの範囲の化合物（Ｉ）と、１００ないし３０００ｍｇの範囲の塩酸メトホルミンの用量、例えば４ｍｇの化合物（Ｉ）と５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。他の処方は２ｍｇの化合物（Ｉ）および５００ｍｇまたは８５０ｍｇの塩酸メトホルミンまたは４ｍｇの化合物（Ｉ）および８５０ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。
他のチアゾリジンジオンは（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタゾンtrogliazone））、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン（ciglitazone））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン（pioglitazone））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン（englitazone））を含む。
本明細書の化合物、特に化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンは幾つかのの互変異性体の一つとして存在し、その全てが個々の互変異性体またはその混合物として本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物は一つまたはそれ以上のキラル炭素原子を含み、したがって２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し、その全てが個々の異性体または、ラセミ体を含む異性体の混合物として本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンおよびメトホルミンは、選択した関連の医薬活性物質に適するように、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和などの医薬上許容される誘導体を含む、医薬上許容される形態であることがわかるだろう。本明細書中、特定の場合に、抗糖尿病薬として使用される名称は関連した活性物質の特定の医薬形態に関するものである。活性物質自体の医薬上許容される形態全ては本発明に含まれることがわかるだろう。化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオンおよびメトホルミンの適当な医薬上許容される形態は既知の医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例えば第３１版３４１頁およびその中で引用されている頁を参照のこと）および上記の刊行物などの標準参考書に記載または言及されている。例えば、特定の形態のメトホルミンは塩酸メトホルミンである。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される形態はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載のもの、特に医薬上許容される塩または溶媒和の形態を含む。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される塩の形態はマレイン酸塩である。化合物（Ｉ）の好ましい医薬上許容される溶媒和の形態は水和物である。
メトホルミンは既知の方法に従って調製され、このような方法は英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例えば第３１版３４１頁およびそこに引用されている頁を参照のこと）または上記の刊行物に記載されるような標準の参考書に記載または明示されている。
化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物は既知の方法、例えばＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示される方法を使用して調製される。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示はその出典を明示することで本明細書の一部とする。
本発明の特定の組成物は、実質的には混合物中に、適当には均質混合物中に、チアゾリジンジオン／担体の混合物と、塩酸メトホルミン／担体の混合物とからなることが理解されよう。
「混合物（mixture）」と「混合物（admixture）」なる語は相互変換的に使用される。
本明細書で用いる「糖尿病に付随する症状」なる語は、前糖尿病状態に付随する症状、真性糖尿病その物に付随する症状および真性糖尿病に付随する合併症を含む。
本明細書で用いる「前糖尿病状態に付随する症状」なる語は、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害および高インスリン血症のような状態を含む。
「真性糖尿病その物に付随する症状」は、高血糖、インスリン抵抗性および肥満を含む。さらに真性糖尿病その物に付随する症状は高血圧および心臓血管病、特にアテローム動脈硬化およびインスリン抵抗性に付随する症状を含む。インスリン抵抗性に付随する症状は多嚢胞性卵巣症候群、ステロイド誘発インスリン抵抗性および妊娠糖尿病を含む。
「真性糖尿病に付随する合併症」は腎臓病、特にＩＩ型糖尿病に付随する腎臓病、神経障害および網膜症を含む。
ＩＩ型糖尿病に付随する腎臓病は腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧腎硬化および末期腎臓病を含む。
本明細書で用いる「医薬上許容される」なる語はヒトおよび家畜使用の両方を含む。例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学上許容される化合物を含む。
本明細書で用いる「担体」なる語は、「医薬上許容される担体」を意味する。
疑念を避けるため、特に言及しない限り、本明細書において医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）などの活性化合物の、ｍｇの量を含む、スカラー量に言及する場合、その言及したスカラー量は活性化合物それ自体に対して言及されている量である。例えば、２ｍｇのマレイン酸形態の化合物（Ｉ）とは、２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する、マレイン酸塩の量である。
真性糖尿病はＩＩ型糖尿病であるのが好ましい。
血糖コントロールは、従来の方法を使用して、例えば空腹時血漿グルコースまたはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）などの典型的に使用される血糖コントロールの指標を計測して特徴付けることができる。このような指標は標準的な方法、例えばTuescher A、Richterich P.、Schweiz.med. Wschr.１０１（１９７１）、３４５および３９０、およびFrank P.、「Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements」、Clinical Products １９８８に記載の方法を使用して決定される。
該組成物は錠剤、ロゼンジ、坐剤またはカプセルの形態であるだろう。通常、該組成物は経口投与用に適用される。しかしながら、それらは他の投与方法、例えば舌下または経皮投与に適用されてもよい。
さらなる態様において、本発明は、チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの表面に処方されている、化合物（Ｉ）などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物の製法であって、
（ｉ）チアゾリジンジオンおよび医薬上許容される担体を混合し；
（ｉｉ）塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を混合し；および
（ｉｉｉ）チアゾリジンジオン／医薬上許容される担体の混合物を塩酸メトホルミン／医薬上許容される担体の混合物と処方する
ことを含む、方法を提供する。
適当には、化合物（Ｉ）のようなチアゾリジンジオンに適した担体は塩酸メトホルミンに適した担体と組成において異なる。
本発明の方法の一つの態様において、方法の工程（ｉｉｉ）はチアゾリジンジオン／担体の混合物を塩酸メトホルミン／担体の混合物と実質的に混合して、適当にはチアゾリジンジオン／担体の混合物と塩酸メトホルミン／担体の混合物との均質混合物を提供することを含む。
上記の方法はチアゾリジンジオン／担体の混合物および塩酸メトホルミン／担体の混合物を予め調製することによって、特に化合物（Ｉ）を用いる組成物のような最終組成物において、チアゾリジンジオンと塩酸メトホルミンの投与量が大きく異なる場合に、投与量の精度が上がる点で有利である。
本発明の方法のさらなる態様において、チアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンが互いに別々の帯にある、チアゾリジンジオン／塩酸メトホルミン組成物を含む医薬組成物を調製する場合に、上記した方法の工程（ｉｉｉ）が、チアゾリジンジオン／担体の混合物および塩酸メトホルミン／担体の混合物を互いに別々の帯に処方することを含む。
適当な帯は、活性物質を、一般には圧縮して層を形成することによって得られる。かくして、処方は層、一般には各活性物質の形成層を形成することを含む。別法として、該方法の工程（ｉｉｉ）は、一の活性物質の圧縮された形態、例えば錠剤と、他方の活性物質の粉末形態とを処方し、従来の方法に従ってカプセルに封入することができる、例えば錠剤および粉末を得ることからなる。例えば、化合物（Ｉ）の錠剤化された形態がある。
好ましくは、別々の帯はバリア層によって分離されている。互いに分離した層に活性物質を含む錠剤は、多層型錠剤、例えば二層型錠剤に処方されるのが適当である。このような錠剤は一の活性物質の顆粒形態を圧縮して、他方の活性物質の顆粒形態を最初の活性物質の層の上に加えて圧縮して形成されるのが有利である。三層型錠剤は同様の方法で調製される。
活性物質／担体の混合物の顆粒は標準的な方法を使用して調製される。
好ましくは、該組成物は単位投与形である。経口投与用の単位用量の投与形態は、錠剤、ロゼンジまたはカプセルであってもよく、要すれば、結合剤、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤のような従来の賦形剤を含んでいてもよい。
結合剤として、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、麦芽デキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、プレゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シロップおよびトラガカントガムが挙げられる。
充填剤として、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、糖剤、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、水素化植物油１型、カオリン、ラクトース、トウモロコシ澱粉、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽デキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、ポリゲル化澱粉、塩化ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シュークロース、糖球体（sugar spheres）、タルク、三塩基性リン酸カルシウムおよびキシリトールが挙げられる。
滑沢剤として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
潤滑剤として、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、マグネシウムトリシリケート、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。
崩壊剤として、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、プレゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。
医薬上許容される湿潤剤の一例がラウリル硫酸ナトリウムである。
要すれば、該組成物は混合、打錠またはカプセル化という従来の方法をによって調製することができる。反復混合操作は大量の充填剤を使用して組成物全体に活性物質を分配するのに使用することができる。このような操作は当業者に公知の操作である。該錠剤は標準的な製薬慣習においてよく知られる方法に従って被覆することができる。
組成物は、所望により、使用のために手書きまたは印刷された説明書を添付したパックの形態とすることができる。
該組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例えば英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia（London、The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版３４１頁およびそこに引用される頁を参照のこと）およびHarry's Cosmeticology（Leonard Hill Books）に開示される方法に従って処方される。
本発明はまた、真性糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病および真性糖尿病に付随する症状の治療方法において用いるための本発明に係る組成物を提供する。
本発明の組成物を上記した投与量の範囲で使用した場合に、不利な毒物学的効果は何ら考えられない。
以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。
実施例
ａ）塩酸メトホルミン顆粒の調製
実施例１：塩酸メトホルミン顆粒
塩酸メトホルミンをポリビニルピロリドンを用いて顆粒化し、得られた顆粒を乾燥させて滑沢化処理する。
塩酸メトホルミン顆粒の組成 ｍｇ
塩酸メトホルミン ５００
ポリビニルピロリドン １５または２０
ステアリン酸マグネシウム ５
実施例２：塩酸メトホルミンの高せん断造粒
塩酸メトホルミンをＰＶＰおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースで乾燥混合する。得られた混合物を高せん断ミキサー造粒装置において精製水で湿式造粒操作に付す。湿った顆粒をスクリーニングに付し、流動床式乾燥機で乾燥させ、その乾燥顆粒をさらにスクリーンに通す。
塩酸メトホルミン顆粒の組成 ｍｇ
塩酸メトホルミン ５００
ポリビニルピロリドン ５−２０
ＨＰＭＣ ２０−３０
実施例３：塩酸メトホルミンのスプレー顆粒化
塩酸メトホルミンをシロイド（syloid）と一緒に乾燥混合し、ついで水性ポリビニルピロリドンでスプレー造粒する。得られた顆粒をスクリーンに付す。
塩酸メトホルミン顆粒の組成 ｍｇ
塩酸メトホルミン ５００
ポリビニルピロリドン １０−２５
シロイド ２．５−２５
ｂ）塩酸メトホルミンペレットの調製
実施例４：塩酸メトホルミンペレット
塩酸メトホルミン、微結晶セルロースおよびラクトースを混合し、ついで湿り状態となるまで水を加える。その湿った塊を押し出し、楕円体にしてペレットを得る。ペレットを乾燥させる。
塩酸メトホルミンペレットの組成 ｍｇ
塩酸メトホルミン ５００
微結晶セルロース ７５
ラクトース ５０
ｃ）化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒の調製
実施例５：化合物（Ｉ）の顆粒
化合物（Ｉ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースを混合し、ついで湿式造粒する。得られた顆粒をスクリーンに付し、乾燥させ、さらにスクリーンに付す。
組成） ｍｇ
化合物（Ｉ） ５．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７
微結晶セルロース ３０．０
澱粉グリコール酸ナトリウム ７．５
ラクトース １０２
ステアリン酸マグネシウム １．５
実施例６：化合物（Ｉ）の顆粒
組成 ｍｇ
化合物（Ｉ） ５．３
（例えば、４ｍｇの化合物（Ｉ）に相当）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７
微結晶セルロース ３０．０
澱粉グリコール酸ナトリウム ７．５
ラクトース １０２
実施例７：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（二層型）
化合物（Ｉ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースを混合して湿式造粒する。得られた顆粒をスクリーンに付し、乾燥させ、さらにスクリーンに付し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。
顆粒の組成 ｍｇ
化合物（Ｉ） ５．３
（例えば、４ｍｇの化合物Ｉに相当）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０
微結晶セルロース ４８．０
澱粉グリコール酸ナトリウム １３．７５
ラクトース １９８．２０
ステアリン酸マグネシウム １．３８−２．７５
実施例８：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（プレスコート）
上記の実施例７と同様に調製する。
顆粒の組成 ｍｇ
化合物（Ｉ） ５．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．５
微結晶セルロース ６０．０
澱粉グリコール酸ナトリウム １５．０
ラクトース ２３８．９
ステアリン酸マグネシウム ３．３
実施例９：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の顆粒濃縮物
適すれば、通常の結合剤、希釈剤、滑沢剤および潤滑剤を含む、各活性成分の顆粒を打錠する。
化合物（Ｉ）の濃縮顆粒 ｍｇ
化合物（Ｉ） ５．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．０
微結晶セルロース ８．０
澱粉グリコール酸ナトリウム ２．０
ラクトース ２２．７
実施例１０：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の顆粒濃縮物
ラクトース水和物の約３分の２を適当なスクリーンに通し、粉砕した化合物（Ｉ）のマレイン酸塩と混合する。澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび残りのラクトースを適当なスクリーンに通し、該混合物に加える。さらに混合を続ける。得られた混合物を精製水で湿式造粒する。ついで、湿った顆粒をスクリーンに付し、、流動床式乾燥機で乾燥させて、乾燥顆粒をさらにスクリーンに通して最後に均質にする。
顆粒濃縮物の組成
成分 量（％）
粉砕した化合物（Ｉ） １３．２５
（精製マレイン酸塩として）
澱粉グリコール酸ナトリウム ５．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５．００
微結晶セルロース ２０．０
ラクトース水和物、標準等級 １００まで
精製水 ＊
＊ 加工処理の間に除去される
実施例１１：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の圧縮混合物
実施例１０からの顆粒を回転混合機に入れる。ラクトースの約３分の２をスクリーンに付し、混合機に加える。微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのラクトースをスクリーンに付し、混合機に加え、その混合物を一緒に混合する。
圧縮混合物の組成
量（剤形当たりのｍｇ）
錠剤の大きさ １．０ｍｇ ２．０ｍｇ ４．０ｍｇ
活性成分：
実施例１０からの化合物（Ｉ） １０．００ ２０．００ ４０．００
のマレイン酸塩の濃縮顆粒
他の成分：
澱粉グリコール酸ナトリウム ６．９６ ６．４６ ５．４６
微結晶セルロース ２７．８５ ２５．８５ ２１．８５
ラクトース水和物 １０４．４４ ９６．９４ ８１．９４
ステアリン酸マグネシウム ０．７５ ０．７５ ０．７５
実施例１２：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤
組成 ｍｇ
化合物Ｉ ５．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５−５．０
微結晶セルロース ２０．０
澱粉グリコール酸ナトリウム ５．０
ラクトース ６６．２
ステアリン酸マグネシウム １．０
実施例１３：化合物Ｉの錠剤
実施例１１に従って生成した圧縮混合物を、回転錠剤圧縮機で、１、２および４ｍｇ錠においては目的重量の１５０ｍｇに、８ｍｇ錠においては目的重量の３００ｍｇに圧縮する。
ついで錠剤核を錠剤被覆機に移して、温風（約６５℃）で予め加温して錠剤重量が２．０％ないし３．５％まで増加するまでフィルムコートする。
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤の組成
量（ｍｇ／錠剤）
錠剤の大きさ １．０ ２．０ ４．０ ８．０
ｍｇ ｍｇ ｍｇ ｍｇ
活性成分：
実施例１０の化合物 １０．００ ２０．００ ４０．００ ８０．０
（Ｉ）のマレイン酸塩の
濃縮顆粒
他の成分：
澱粉グリコール酸 ６．９６ ６．４６ ５．４６ １０．９２
ナトリウム
微結晶セルロース ２７．８５ ２５．８５ ２１．８５ ４３．７０
ラクトース水和物 １０４.４４ ９６.９４ ８１.９４ １６３.８８
ステアリン酸 ０．７５ ０．７５ ０．７５ １．５０
ナトリウム
錠剤核の総重量 １５０．０ １５０．０ １５０．０ ３００．０
水性フィルム ４．５ ４．５ ４．５ ９．０
コート物質
フィルムコート １５４．５ １５４．５ １５４．５ ３０９．０
した錠剤の総重量
ｄ）化合物（Ｉ）のマレイン酸塩のペレットの調製
化合物（Ｉ）、微結晶セルロースおよびラクトースを混合し、ついで水を加える。湿った塊を押し出して楕円体にしてペレットを得る。ペレットを乾燥させる。
実施例１４：化合物（Ｉ）のペレット
ペレットの組成 ｍｇ
化合物（Ｉ） ５．３
微結晶セルロース ２５．０
ラクトース １９．７
ｅ）化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミン錠の調製
（ｉ）直接圧縮
塩酸メトホルミン顆粒と、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の顆粒または化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の圧縮混合物のいずれかを適当な割合で混合し、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムとの組み合わせ錠剤である所望の錠剤の大きさを得る。最終の圧縮混合物を打錠して水性フィルムコートする。
実施例１５：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミン錠
錠剤処方 ｍｇ／錠剤
化合物（Ｉ）の顆粒 １５０
（４ｍｇｐｆｂに相当）
（実施例５を参照のこと）
塩酸メトホルミンの顆粒、実施例１を参照のこと
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当） ５２０または５２５
実施例１６：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミン錠
錠剤処方 ｍｇ／錠剤
化合物（Ｉ）の顆粒 ４０
（４ｍｇｐｆｂに相当）
（実施例９を参照のこと）
塩酸メトホルミンの顆粒
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当） ５２５
（実施例１を参照のこと）
実施例１７：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミン錠
錠剤処方 量％
塩酸メトホルミン顆粒（実施例１、２または３） 必要量
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（実施例５、６、９、１０、１１）
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当） 必要量
微結晶セルロース ４−７％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
実施例１８：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミン錠剤
錠剤処方 量％
塩酸メトホルミン顆粒（実施例１、２または３） 必要量
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（実施例５、６、９、１０、１１）
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当） 必要量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４−７％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
（ｉｉ）カプセル内混合ペレットまたは顆粒
化合物（Ｉ）および塩酸メトホルミンのペレットまたは顆粒を合わせ、滑沢化処理し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
実施例１９：ペレットの混合
組成 ｍｇ／カプセル
化合物（Ｉ）のペレット ５０
（実施例１４、例えば４ｍｇに相当）
塩酸メトホルミンのペレット（実施例４） ６２５
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
実施例２０：ペレットの混合
組成 ｍｇ／カプセル
化合物（Ｉ）のペレット ５０
（実施例１４、例えば４ｍｇに相当）
塩酸メトホルミンのペレット（実施例４） ６２５
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
ステアリン酸マグネシウム ３．４
実施例２１：顆粒の混合
組成 量
塩酸メトホルミン顆粒（実施例１、２、３） 必要量
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（実施例５、６、９、１０、１１）
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当） 必要量
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤のカプセル封入
所望の大きさの化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤（実施例７）を適当な大きさのカプセル殻に封入し、塩酸メトホルミン（ステアリン酸マグネシウムとの混合物）または塩酸メトホルミン顆粒（実施例１または２参照、５００ｍｇに相当）を封入する。
実施例２２：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミンカプセル
組成 ｍｇ／カプセル
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤（実施例１２） １５０
（化合物（Ｉ）４ｍｇに相当）
塩酸メトホルミン ５００ｍｇ
実施例２３：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミンカプセル
組成 ｍｇ／カプセル
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤（実施例１２、１３） １錠
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当）
塩酸メトホルミン ５００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ
実施例２４：化合物（Ｉ）のマレイン酸塩／塩酸メトホルミンカプセル
組成 量
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤（実施例１２、１３） １錠
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当）
塩酸メトホルミン顆粒（実施例１、２、３） 必要量
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
（ｉｖ）二層および三層錠
塩酸メトホルミンおよび化合物（Ｉ）の顆粒を別個の層として圧縮して二層錠を形成する。塩酸メトホルミンおよび化合物（Ｉ）の顆粒を、バリア層により分離されている、別個の層として圧縮し、三層錠を得る。
実施例２５：二層錠
二層錠剤組成 量（ｍｇ）
塩酸メトホルミン顆粒（実施例１、２または３） ５２０−５４０
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（実施例７または５、６、９、１０、１１）
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当） ２７５
実施例２６：三層錠
バリア層（不活性） ｍｇ
ラクトース １９８
ステアリン酸マグネシウム １−２
三層錠組成 量（ｍｇ）
塩酸メトホルミン顆粒（実施例１、２または３） ５２０−５４０
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
バリア層 ２００
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩顆粒（実施例８または５、６、９、１０、１１）
（化合物（Ｉ）１、２または４ｍｇに相当） ２７５
（ｖ）圧縮コート錠
化合物（Ｉ）を予備成形した塩酸メトホルミン錠剤の回りに圧縮コーティング法に従って塗布するか、または塩酸メトホルミンを予備成形した化合物（Ｉ）の錠剤の回りに圧縮コーティング法に従って塗布する。
実施例２７：圧縮コート錠；圧縮コートとしての化合物（Ｉ）のマレイン酸塩
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の１ｍｇ、２ｍｇまたは４ｍｇに相当する化合物Ｉの顆粒を予備成形した塩酸メトホルミン錠の上に圧縮コートする。
塩酸メトホルミン錠５００ｍｇ
（実施例１、２または３に従って調製した塩酸メトホルミン顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、ついで打錠して形成）
処方 ｍｇ／錠剤
塩酸メトホルミン錠 ５２０−５４０
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩のプレスコート、実施例８ ３３０
（化合物（Ｉ）４ｍｇに相当）
実施例２８：圧縮コート錠；圧縮コートとしての塩酸メトホルミン
５００ｍｇに相当する塩酸メトホルミン顆粒を、予備成形した化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の錠剤（実施例１３参照）に圧縮コートする。
処方 ｍｇ／錠剤
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩錠剤 １５４．５
（化合物Ｉの１、２または４ｍｇに相当）
塩酸メトホルミン顆粒、実施例１、２ ５３５
（塩酸メトホルミン５００ｍｇに相当）
ステアリン酸マグネシウム ２．７

Claims (17)

  1. 医薬上許容される第一担体に分散させたチアゾリジンジオン、および医薬上許容される第二担体に分散させた塩酸メトホルミンを含む医薬組成物であって、ここで
    チアゾリジンジオンが医薬上許容される形態における５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその互変異性体であり、
    第一担体が、本質的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースのみからなり；および
    第二担体が、本質的に、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのみからなる、
    ところの医薬組成物。
  2. ２ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその互変異性体を医薬上許容される形態にて含む、請求項１記載の組成物。
  3. ４ｍｇの５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその互変異性体を医薬上許容される形態にて含む、請求項１記載の組成物。
  4. ５００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む、請求項１記載の組成物。
  5. １０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む、請求項１記載の組成物。
  6. 医薬上許容される形態がマレイン酸塩である、請求項１記載の組成物。
  7. 医薬上許容される形態が水和物である、請求項１記載の組成物。
  8. 医薬上許容される形態がマレイン酸塩の水和物である、請求項１記載の組成物。
  9. チアゾリジンジオン／第一担体の分散体が塩酸メトホルミン／第二担体の分散体と実質的に均質混合されている、請求項１記載の組成物。
  10. チアゾリジンジオン／第一担体の分散体が塩酸メトホルミン／第二担体の分散体と共に組成物に圧縮される、請求項１記載の組成物。
  11. 組成物が錠剤形態である、請求項１記載の組成物。
  12. チアゾリジンジオン／第一担体の分散体および塩酸メトホルミン／第二担体の分散体が組成物中にて互いに別々の帯にある、請求項１記載の組成物。
  13. チアゾリジンジオン／第一担体の分散体および塩酸メトホルミン／第二担体の分散体が分離した層中にある多層型錠剤の形態である、請求項１２記載の組成物。
  14. 別々の帯がバリア層によって分離されている、請求項１２記載の組成物。
  15. バリア層が充填剤および滑沢剤を含む、請求項１４記載の組成物。
  16. 一の帯が圧縮層であり、他方が粉末形態である、請求項１２記載の組成物。
  17. 圧縮層が錠剤であり、該錠剤と粉末をカプセル形態としてカプセルに封入する、請求項１６記載の組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8705742B2 (en) 2006-12-26 2014-04-22 Fujitsu Limited Data compression apparatus and data decompression apparatus

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1278513B1 (en) * 2000-05-01 2007-07-18 Aeropharm Technology, LLC A core formulation
EP1429740A4 (en) * 2001-07-10 2005-01-26 Kos Life Sciences Inc CORE FORMULATION WITH TROGLITAZONE AND A BIGUANIDE
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2002356419A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
WO2004006921A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤の製造法
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
EP1539144B1 (en) * 2002-09-20 2014-12-24 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
MXPA05007883A (es) 2003-01-29 2005-09-21 Takeda Pharmaceutical Proceso para producir una preparacion recubierta.
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
EP1738754B1 (en) * 2004-04-14 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
WO2006011397A1 (ja) * 2004-07-27 2006-02-02 Kowa Company., Ltd. 糖尿病の予防または治療のための薬剤
KR20080007371A (ko) 2005-04-26 2008-01-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 비구아니드 화합물 함유 과립성 제제
MY149306A (en) * 2005-12-22 2013-08-30 Takeda Pharmaceutical Solid preparation containing an insulin sensitizer
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
GEP20125410B (en) 2007-02-01 2012-02-27 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
DK2120878T3 (da) 2007-02-09 2014-11-03 Alphapharm Pty Ltd Doseringsform indeholdende to aktive farmaceutiske ingredienser i forskellige fysiske former
TR200803177A2 (tr) * 2008-05-06 2009-11-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu.
PE20151924A1 (es) 2008-08-12 2016-01-13 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodo de identificacion de factores de riesgo de la enfermedad
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
FR2951945B1 (fr) * 2009-11-05 2013-08-09 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique
EP2498758B1 (en) * 2009-11-13 2018-07-25 AstraZeneca AB Bilayer tablet formulations
EP2441442A1 (en) 2010-10-08 2012-04-18 LEK Pharmaceuticals d.d. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
WO2013103384A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN103597071A (zh) 2011-01-07 2014-02-19 埃尔舍利克斯治疗公司 基于化学感应受体配体的治疗
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
EA201391017A1 (ru) 2011-01-10 2014-04-30 Зинфандел Фармасьютикалз, Инк. Способы и готовые лекарственные формы для лечения болезни альцгеймера
EP2800562A2 (en) 2012-01-06 2014-11-12 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN108451923A (zh) * 2018-05-31 2018-08-28 常州兰陵制药有限公司 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4613596Y1 (ja) * 1969-06-02 1971-05-14
DE2347531A1 (de) * 1973-09-21 1975-04-30 Hoechst Ag Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung
ES2137915T3 (es) * 1987-09-04 2000-01-01 Beecham Group Plc Derivados de tiazolidindiona sustituida.
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
JPH0553521A (ja) 1991-08-28 1993-03-05 Mitsubishi Electric Corp オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
GB2350319B (en) 1996-06-14 2001-01-10 Rue De Int Ltd Security printed device
TW522014B (en) 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
DE122007000054I1 (de) * 1997-06-18 2007-12-13 Smithkline Beecham Plc Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP4523153B2 (ja) 1998-03-19 2010-08-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
PT1131070E (pt) 1998-11-12 2008-11-19 Smithkline Beecham Plc Composição farmacêutica para libertação modificada de um sensibilizador à insulina e de outro agente antidiabético
GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
EP1231917A2 (en) 1999-11-16 2002-08-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
US6461639B2 (en) * 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6780432B1 (en) * 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6524621B2 (en) * 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
US6403121B1 (en) * 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6451342B2 (en) * 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8705742B2 (en) 2006-12-26 2014-04-22 Fujitsu Limited Data compression apparatus and data decompression apparatus

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004226955B2 (en) 2008-08-28
HK1049788B (zh) 2005-11-04
EA200200571A1 (ru) 2002-12-26
NO329926B1 (no) 2011-01-24
CA2388846A1 (en) 2001-05-25
IL149618A (en) 2008-07-08
HRP20020416A2 (en) 2004-08-31
BG106747A (en) 2003-01-31
EP1913945A3 (en) 2008-04-30
PL355331A1 (en) 2004-04-19
IL149618A0 (en) 2002-12-01
TWI240626B (en) 2005-10-01
SK286985B6 (sk) 2009-08-06
CZ302500B6 (cs) 2011-06-22
EP1231918A2 (en) 2002-08-21
AR030920A1 (es) 2003-09-03
KR100760063B1 (ko) 2007-09-18
EA004878B1 (ru) 2004-08-26
PT1231918E (pt) 2005-08-31
PL200943B1 (pl) 2009-02-27
NZ518946A (en) 2003-10-31
DE60019329T2 (de) 2006-03-09
EP1913945A2 (en) 2008-04-23
AU1404001A (en) 2001-05-30
EP1520581A1 (en) 2005-04-06
US20070275054A1 (en) 2007-11-29
PE20011011A1 (es) 2001-10-28
MXPA02005005A (es) 2003-10-14
DE60019329D1 (de) 2005-05-12
MY125516A (en) 2006-08-30
UY26439A1 (es) 2001-07-31
SK6792002A3 (en) 2002-09-10
IL190220A0 (en) 2008-11-03
HK1049788A1 (en) 2003-05-30
JP4865975B2 (ja) 2012-02-01
UA73150C2 (uk) 2005-06-15
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CO5300392A1 (es) 2003-07-31
DK1231918T3 (da) 2005-08-01
HRP20020416B1 (en) 2011-04-30
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RS51343B (sr) 2011-02-28
US8236345B2 (en) 2012-08-07
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