[go: up one dir, main page]

EA004878B1 - Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета Download PDF

Info

Publication number
EA004878B1
EA004878B1 EA200200571A EA200200571A EA004878B1 EA 004878 B1 EA004878 B1 EA 004878B1 EA 200200571 A EA200200571 A EA 200200571A EA 200200571 A EA200200571 A EA 200200571A EA 004878 B1 EA004878 B1 EA 004878B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazolidinedione
composition according
carrier
metformin hydrochloride
composition
Prior art date
Application number
EA200200571A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200571A1 (ru
Inventor
Карен Льюис
Никола Джейн Лиллиотт
Дональд Колин Маккензи
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27447849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004878(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9927119.9A external-priority patent/GB9927119D0/en
Priority claimed from GBGB9927120.7A external-priority patent/GB9927120D0/en
Priority claimed from GB0013240A external-priority patent/GB0013240D0/en
Priority claimed from GB0013236A external-priority patent/GB0013236D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA200200571A1 publication Critical patent/EA200200571A1/ru
Publication of EA004878B1 publication Critical patent/EA004878B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция, включающая тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, в которой как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе в фармацевтической композиции, а также применение такой композиции в медицине.

Description

Данное изобретение относится к новым композициям, в частности к композициям, содержащим более одного активного ингредиента, и к их применению в медицине, особенно для лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, а также состояний, связанных с сахарным диабетом.
Для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ или диабет типа 2) обычно применяют дигуанидиновые антигипергликемические агенты. Примером дигуанидинового антигипергликемического агента служит 1,1диметилдигуанидин (или метформин).
Публикация заявки на европейский патент № 0306228 относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые, как указано, обладают антигипергликемической и гиполипидной активностью. Одним конкретным тиазолидиндионом, описанным в ЕР 0306228, является 5-[4-[2-(Ν-метил-№(2 -пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем называемый «соединение (I)»). Европейский патент 0658161 описывает определенные соли соединения (I), включая малеат, в примере 1 этого документа.
Соединение (I) является представителем класса антигипергликемических агентов, известных как «инсулиновые сенсибилизаторы». В частности, соединение (I) является тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором.
Вышеуказанные публикации приведены здесь в качестве ссылки.
Важным фактором при получении составов, содержащих сочетание активных агентов, является стабильность активных агентов при условии, что взаимодействие самих агентов либо агентов с формообразующими веществами может нарушить стабильность указанных агентов.
Наиболее часто вводят метформин в виде его гидрохлоридной соли (или метформин НС1). Указано, что в определенных композициях соединение (I) подвержено разложению как в процессе получения, так и хранения из-за присутствия гидрохлорида метформина. Авторами были разработаны фармацевтические композиции, содержащие соединение (I), в которых нестабильность соединения (I) исключена или предотвращена.
Известно, что гидрохлорид метформина имеет плохую собственную прессуемость (патент США № 6117451). Эта невысокая прессуемость в сочетании с высоким содержанием гидрохлорида метформина (500-1000 мг) в единичной дозе вызывает серьезные проблемы при получении лекарственных препаратов, особенно таблеток. Прессуемость гидрохлорида метформина обычно улучшают, добавляя связывающий агент (или связующее), который связывает частицы гидрохлорида метформина в гранулы, при этом образующиеся гранулы приобретают текучесть и прессуемость, необходимые для получения препаратов.
Установлено, что поливинилпирролидон (или РУР) особенно эффективен в качестве связующего для гидрохлорида метформина, обеспечивая высокую текучесть и прессуемость. Однако также отмечается, что применение РУР в составах, содержащих также соединение (I), дестабилизирует соединение (I). Также отмечается, что конкретные способы, применяемые для получения составов РУР/соединение (I), влияют на стабильность соединения (I).
С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы разработали препараты соединения (I), содержащие РУР, в которых соединение (I) имеет хорошую стабильность. Кроме того, композиции, содержащие метморфин, обладают высокой прессуемостью.
Данные композиции хорошо применимы для получения композиций соединения (I), особенно в сочетании с гидрохлоридом метформина. Вероятно, что все тиазолидиндионы подвержены подобному разложению из-за присутствия гидрохлорида метформина и/или РУР.
Соответственно, первый аспект данного изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе в фармацевтической композиции.
Носитель для тиазолидиндиона, такого как соединение (I), предпочтительно имеет иной состав, чем носитель для гидрохлорида метформина.
В соответствии с одним из вариантов осуществления данного изобретения тиазолидиндион и его носитель находятся, по существу, в смеси с гидрохлоридом метформина и его носителем.
Приемлемо, когда тиазолидиндион и его носитель находятся, по существу, в гомогенной смеси с гидрохлоридом метформина и его носителем.
Приемлемо, когда смесь тиазолидиндиона/носителя предпочтительно спрессована со смесью гидрохлорида метформина/носителя в композиции предпочтительно для получения таблетки. Например, смесь тиазолидиндиона/носителя со смесью гидрохлорида метформина/носителя прессуют, получая таблетки.
При получении композиции в соответствии с данным изобретением таблетированную смесь тиазолидиндиона/носителя предпочтительно примешивают к таблетированной смеси гидрохлорида метформина/носителя.
Например, смесь тиазолидиндиона/ носителя примешивают к смеси гидрохлорида метформина/носителя в капсуле.
Подходящий носитель для тиазолидиндиона включает один или несколько компонентов, выбранных из: связывающего агента, предпочтительно отличного от РУР, наполнителя, смазывающего агента, глиданта (скользящего вещества), дезинтегранта и увлажняющего агента.
Носителем для гидрохлорида метформина, как указано, предпочтительно является РУР, однако, также необязательно применяют по меньшей мере одно дополнительное связующее, например гидроксипропилметилцеллюлозу (или НРМС). В соответствии с особенно предпочтительным аспектом при использовании дополнительного связующего или связующих, количество РУР является минимально необходимым, чтобы обеспечить необходимую прессуемость метформина.
Также предусматривается, что как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина, могут находиться в дискретных зонах по отношению друг к другу, при этом каждая зона включает активный агент и, необязательно, носитель.
Таким образом, данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, включающую тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель для них, при этом тиазолиндион и гидрохлорид метформина находятся в дискретных зонах по отношению друг к другу.
Подходящую зону обеспечивает слой, как правило, спрессованный слой активного агента. Таким образом, состав может включать слои, как правило, слои активных агентов, имеющие определенную форму.
Подходящим составом является состав для получения таблеток. Таким образом, один конкретный состав представляет собой многослойную таблетку, в которой активные агенты находятся в отдельных слоях. Один конкретный состав имеет спрессованную форму, например, в виде таблетки с одним активным агентом, в сочетании с порошковой формой другого активного агента. Таблетку и порошок, как правило, заключают в капсулу.
Дискретные зоны предпочтительно разделены барьерным слоем, предпочтительно инертным барьерным слоем. Барьерный слой при желании включает наполнитель, такой как лактоза, а также смазывающий агент, такой как стеарат магния.
Таблетки, содержащие активные агенты в дискретных зонах по отношению друг к другу, могут быть многослойными. Например, они могут быть двухслойными, в которых спрессован слой гранулированной формы активного агента, затем добавляют гранулированную форму другого активного агента и напрессовывают на слой первого активного агента. Таблетки могут быть также трехслойными, полученными аналогичным способом.
Как указано выше, такие композиции могут быть при желании получены в виде таблеток или капсул. Таблетки могут быть получены путем смешивания гранулированных форм активных агентов с последующим прессованием.
Гранулы каждого активного агента могут быть получены в результате сочетания активного агента с подходящими эксцепиентами, например, гидроксипропилметилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, натриевым гликолятом крахмала, лактозой и стеаратом магния с последующим гранулированием с применением обычных способов.
Капсулы могут быть получены путем предварительного смешивания окатанных или гранулированных форм активных агентов с последующим инкапсулированием.
Шарики каждого из активных агентов могут быть получены путем сочетания активного агента с подходящими формообразующими веществами, например, микрокристаллической целлюлозой и лактозой, с последующим получением шариков в результате применения обычных способов. Гранулы получают в соответствии с приводимым здесь описанием. Получение таблеток и капсул может быть осуществлено с применением способов, хорошо известных в данной области.
Подходящие дозировки, предпочтительно единичные дозы, тиазолидиндионов, таких как соединение (I), и гидрохлорида метформина, включают известные приемлемые дозы для данных соединений в соответствии с приведенным описанием или ссылкой на такие справочники, как ΒτίΐίκΗ апб и8 Рйагшасорое1а8, ВетшдШп'к Р11агтасеибса1 8с1епсе5 (Маск РиЫщЫпд Со.), Майшба1е Тйе Ех1та Рйагшасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйагтасеи11са1 Ргекк) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), либо на вышеуказанные публикации.
Дозы каждого конкретного активного агента в любой конкретной композиции могут при необходимости варьироваться в широком интервале доз, которые, как известно, применяются в соответствии с общепринятыми схемами приема данного соединения.
В соответствии с одним конкретным аспектом композиция включает от 2 до 12 мг соединения (I).
Соответственно композиция включает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I).
В частности, композиция включает от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I).
В частности, композиция включает от 2 до 4 мг соединения (I).
В частности, композиция включает от 4 до мг соединения (I).
В частности, композиция включает от 8 до мг соединения (I).
Композиция предпочтительно включает 2 мг соединения (I).
Композиция предпочтительно включает 4 мг соединения (I).
Композиция предпочтительно включает 8 мг соединения (I).
Как отмечено выше, единичные дозы метформина включают дозы, указанные в упоминаемых здесь справочниках и приведенные ниже.
Подходящая доза гидрохлорида метформина составляет от 100 до 3000 мг, например 250, 500, 850 или 1000 мг.
Конкретные композиции в соответствии с данным изобретением включают дозы соединения (I) в интервале от 2 до 12 мг и гидрохлорида метформина в интервале от 100 до 3000 мг, например 4 мг соединения (I) и 500 или 850 мг гидрохлорида метформина, либо 4 мг соединения (I) и 850 мг гидрохлорида метформина.
Другие тиазолидиндионы включают (+)-5[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил2Н-1 -бензопиран-2-ил)метокси] фенил] метил]-
2.4- тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-
2.4- дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5- этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-
2.3- дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-
2.4- дион (или энглитазон), особенно 5-[4-[2-(5этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин2,4-дион (или пиоглитазон).
Описываемые здесь соединения, в частности, тиазолидиндионы, такие как соединение (I), могут иметь одну или несколько таутомерных форм, подпадающих под данное изобретение в виде отдельных таутомерных форм или в виде их смесей. Описываемые здесь соединения могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода и, следовательно, могут иметь две и более стереоизомерные формы, подпадающие под данное изобретение либо в виде отдельных изомеров, либо в виде смесей изомеров, включая рацематы.
Следует отметить, что тиазолидиндионы, такие как соединение (I), и метформин, имеют фармацевтически приемлемую форму, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, в зависимости от соответствующего выбранного фармацевтически активного агента. В некоторых случаях в данном описании название противодиабетического агента может относиться к конкретной фармацевтической форме родственного активного агента. Следует отметить, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов рег ке подпадают под данное изобретение. Подходящие фармацевтически приемлемые формы тиазолидиндионов, такие как соединение (I), и метформин, включают известные фармацевтически приемлемые формы. Описание таких производных или ссылки на них приведены в обычных справочниках, таких как В Γΐΐίκΐι апб и 8 Рйагтасорое1а8, КетшЦопГ Рйагтасеибса1 8с1епсе5 (Маск РиЬШЫпд Со.), Майшба1е Тйе ЕхЛа Рйагтасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйагтасеибса1 Рге55) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), либо вышеуказанных публикациях. Например, конкретной формой метформина является гидрохлорид метформина.
Подходящие фармацевтически приемлемые формы соединения (I) включают формы, описанные в ЕР 306228 и \УО 94/05659, особенно фармацевтически приемлемые солевые или сольватные формы. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солевой формой соединения (I) является малеат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой сольватной формой соединения (I) является гидрат.
Метформин и его фармацевтически приемлемые формы получают в соответствии с известными способами, описание или ссылки на которые приведены в обычных справочниках, таких как Вгйщй апб И8 Рйагтасорое1а8, КетшЦопГ Рйагтасеибса1 Заепсек (Маск РиЬ1Ыипд Со.), Магйпба1е Тйе Ех1га Рйагтасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйагтасеибса1 Ргекк) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), либо в вышеуказанных публикациях.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с применением известных способов, например, описанных в ЕР 306228 и XVО 94/05659, приводимых здесь в качестве ссылки.
Из вышесказанного следует, что некоторые из описываемых соединений включают смесь тиазолидиндиона/носителя по существу в смеси, предпочтительно гомогенной смеси, со смесью гидрохлорида метформина/носителя.
Термины «примешивание» и «смешивание» взаимозаменяемы.
В данном описании термин «состояния, связанные с диабетом», означают состояния, связанные с преддиабетическим статусом, с самим сахарным диабетом, а также связанными с ним осложнениями.
В данном описании термин «состояния, связанные с преддиабетическим статусом», означает такие состояния, как инсулинорезистентность, пониженная толерантность к глюкозе, пониженное содержание глюкозы натощак и гиперинсулинемия.
«Состояния, связанные с сахарным диабетом», включают гипергликемию, инсулинорезистентность и ожирение. Другие состояния, связанные с самим сахарным диабетом, включают гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, а также состояния, связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, связанные с инсулинорезистентностью, включают синдром поликистоза яичников, инΊ дуцированную стероидами инсулинорезистентность и диабет беременных.
«Осложнения, связанные с сахарным диабетом», включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с диабетом типа 2, нейропатию и ретинопатию.
Заболевания почек, связанные с диабетом типа 2, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и болезнь почек в последней стадии.
В данном описании термин «фармацевтически приемлемый» относится как к практике лечения людей, так и животных. Например, термин «фармацевтически приемлемый» относится к соединению, применимому в ветеринарии.
В данном описании термин «носитель» означает «фармацевтически приемлемый носитель».
Во избежание путаницы, если не указано иначе, при ссылке в данном описании на скалярные величины, включая величины в мг, активного соединения, такого как соединение (I), в фармацевтически приемлемой форме, приводимая скалярная величина указана относительно активного соединения рег §е. Например, 2 мг соединения (I) в виде малеата означают такое количество малеата, которое содержит 2 мг соединения (I).
Сахарный диабет предпочтительно представляет собой диабет типа 2.
Гликемический контроль может быть осуществлен с применением обычных способов, например, путем определения обычно применяемого показателя гликемического контроля, такого как содержание глюкозы в плазме натощак или гликозилированного гемоглобина (НЬ А1с). Указанные показатели определяют, применяя обычные способы, например, способы, описанные Тие^сНег. А., КюНелсК Р., 8с11\\'е1/. Меб. \%с1и’. 101 (1971), 345 апб 390, апб Ртапк, Р., «Мопйоппд (Не П1аЬейс Райей! νίΐΐι 01усо§у1а!еб НетоДоЬш Меакитетепк», СНшса1 Ргобис18 1988.
Композиции могут быть в виде таблеток, пастилок, суппозиториев или капсул. Обычно композиции предназначены для перорального введения. Однако они могут быть предназначены для других способов введения, например, сублингвального или трансдермального.
Дальнейший аспект данного изобретения также предусматривает способ получения фармацевтической композиции, включающей тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, в котором как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе, при этом указанный способ включает (ί) смешивание тиазолидиндиона и фармацевтически приемлемого носителя;
(ίί) смешивание гидрохлорида метформина и фармацевтически приемлемого носителя и (ίίί) получение смеси тиазолидиндиона/фармацевтически приемлемого носителя со смесью гидрохлорида метформина/фармацевтически приемлемого носителя.
Носитель для тиазолидиндиона, такого как соединение (I), предпочтительно имеет иной состав, чем носитель для гидрохлорида метформина.
В соответствии с одним из аспектов способа согласно данному изобретению стадия (ίίί) включает, по существу, примешивание смеси тиазолидиндиона/носителя к смеси гидрохлорида метформина/носителя, предпочтительно обеспечивая получение гомогенной смеси тиазолидиндиона/носителя со смесью гидрохлорида метформина/носителя.
Вышеуказанный способ имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что предварительное получение смеси тиазолидиндиона/носителя и смеси гидрохлорида метформина/носителя обеспечивает более высокую точность дозировки в готовой композиции, особенно при получении составов соединения (I), когда имеется большая разница между содержанием тиазолидиндиона и гидрохлорида метформина.
Следующий аспект способа в соответствии с данным изобретением получения фармацевтической композиции, включающей сочетание тиазолидиндион/гидрохлорида метформина, в котором тиазолидиндион и гидрохлорид метформина находятся в дискретных зонах по отношению друг к другу (стадия (ίίί) способа), включает получение смеси тиазолидиндиона/ носителя и смеси гидрохлорида метформина/носителя в дискретных зонах по отношению друг к другу.
Подходящую зону получают, формуя слой активного агента, обычно путем прессования. Таким образом, получение включает формование слоев каждого активного агента, обычно имеющих определенную форму. Альтернативно, стадия (ίίί) данного способа включает получение прессованной формы, например, таблетки, одного активного агента с порошковой формой другого активного агента, что приводит к получению, например, таблетки и порошка, которые затем могут быть инкапсулированы в соответствии с обычной практикой, например, в капсулу.
Дискретные зоны предпочтительно разделены барьерным слоем.
Таблетки, содержащие активные агенты в дискретных зонах по отношению друг к другу, предпочтительно изготавливают в виде многослойных таблеток, например, двухслойных таблеток. Такие таблетки при желании получают прессованием одного активного агента в грану9 лированном виде, затем добавляют другой активный агент в гранулированном виде и напрессовывают его на слой первого активного агента. Трехслойные таблетки получают аналогичным способом.
Гранулы из смеси активного агента/носителя получают, применяя обычные способы.
Композиции предпочтительно представляют собой единичные дозированные формы. Данные единичные дозированные формы, предназначенные для перорального введения, могут включать таблетки, пастилки или капсулы, а также могут при необходимости содержать эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты, глиданты, дезинтегранты и увлажняющие агенты.
Примеры связывающих агентов включают акациевую камедь, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, декстраты, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикат магния-алюминия, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, сорбит, крахмал, сироп и трагакант.
Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, прессуемый сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, двухосновный фосфат кальция, фруктозу, пальмитостеарат глицерина, глицин, гидрированное растительное масло типа 1, каолин, лактозу, маисовый крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошковую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики, тальк, трехосновный фосфат кальция и ксилит.
Примеры смазывающих агентов включают стеарат кальция, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и стеарат цинка.
Примеры глидантов включают коллоидальную двуокись кремния, порошковую целлюлозу, трисиликат магния, двуокись кремния и тальк.
Примеры дезинтегрантов агентов включают альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, коллоидальную двуокись кремния, натрий кроскармеллозу, кросповидон, гуаровую смолу, силикат магния-алюминия, микрокристалличе скую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, калий полакрилин, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, лаурилсульфат натрия и крахмал гликолят натрия.
Примером фармацевтически приемлемого увлажняющего агента является лаурилсульфат натрия.
При необходимости композиции могут быть получены обычными способами смешивания, таблетирования или инкапсулирования. Смешивание может быть повторено с целью распределения активного агента в указанных композициях с применением большого количества наполнителей. Такие методы, безусловно, известны в данной области. На таблетку может быть нанесено покрытие в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
При желании композиции могут быть представлены в виде упаковки с прилагаемой инструкцией по их применению.
Композиции получают в соответствии с известными способами, описанными в обычных справочниках, например в Βηΐίκΐι аиб И8 Рйагтасорое1ак, ВетшдЮп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЫщЫид Со.), Магйиба1е Тйе Ех!га Рйагтасорое1а (Еоибои, Тйе Рйагтасеибса1 Ргекк) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), апб Наггу'к Соктебсо1оду (Ьеопагб НШ Воокк).
Настоящее изобретение также предусматривает композицию в соответствии с данным изобретением, применимую в способе лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, а также состояний, связанных с сахарным диабетом.
В результате применения композиций в соответствии с данным изобретением в вышеуказанных интервалах доз не ожидается никакого побочного токсикологического действия.
Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Примеры
а). Получение гранул метформина НС1.
Пример 1. Гранулы метформина НС1.
Метформин НС1 гранулируют с поливинилпирролидоном и полученные гранулы сушат и смазывают.
Состав гранул метформина НС1 мг
Метформин НС1 500
Поливинилпирролидон 15 или 20
Магния стеарат 5
Пример 2. Гранулирование метформина
НС1 с большим усилием сдвига.
Метформин НС1 смешивают в сухом виде с РУР и гидроксилпропилметилцеллюлозой.
Полученную смесь гранулируют в мокром виде с очищенной водой в смешивающем грануляторе с большим усилием сдвига. Влажные грану11 лы затем просеивают, сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и высушенные гранулы пропускают через ряд сит.
Состав гранул метформина НС1 мг
Метформин НС1500
Поливинилпирролидон5-20
НРМС20-30
Пример 3. Гранулирование распылением метформина НС1.
Метформин НС1 смешивают в сухом виде с силоидом, а затем гранулируют распылением с раствором водного поливинилпирролидона. По лученные гранулы просеивают.
Состав гранул метформина НС1 мг
Метформин НС1 500
Поливинилпирролидон 10-25
Силоид 2,5-25
Ь). Получение шариков метформина НС1. Пример 4. Шарики метформина НС1. Метформин НС1, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают, а затем добавляют воду с целью увлажнения. Влажную массу экструдируют и подвергают сфероидизации, получая шарики. Затем шарики сушат.
Состав шариков метформина НС1 мг
Метформин НС1500
Микрокристаллическая целлюлоза75
Лактоза50
с). Получение гранул малеата соединения (I).
Пример 5. Гранулы соединения (I).
Гидроксипропилметилцеллюлозу, соединение (I), крахмал гликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают, а затем гранулируют в мокром виде. Полученные гранулы сушат просеиванием, а затем вновь просеивают.
Состав мг
Соединение (I)5,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза3,7
Микрокристаллическая целлюлоза30,0
Крахмал гликолят натрия7,5
Лактоза102
Магния стеарат1,5
Пример 6. Гранулы соединения (I).
Составмг
Соединение (I) (например, для 4 мг соединения (I))5,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза3,7
Микрокристаллическая целлюлоза30,0
Крахмал гликолят натрия7,5
Лактоза102 просеивают, а затем смешивают со стеаратом магния.
Состав гранул мг
Соединение (I) (например,
количество, эквивалентное 4 мг
соединения (I)) 5,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,0
Микрокристаллическая целлюлоза 48,0
Крахмал гликолят натрия 13,75
Лактоза 198,20
Магния стеарат 1,38-2,75
Пример 8. Гранулы малеата соединения (I) (прессованное покрытие).
Получают способом, описанным выше в примере 7.
Состав гранул мг
Соединение (I) 5,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0
Крахмал гликолят натрия 15,0
Лактоза 238,9
Магния стеарат 3,3
Пример 9. Гранулированный концентрат
малеата соединения (I).
Гранулы каждого активного агента, при необходимости включающие обычные связующие, разбавители, смазывающие агенты и глиданты, прессуют в таблетку.
Гранулы концентрата соединения (I) мг Соединение (I)5,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза2,0
Микрокристаллическая целлюлоза8,0
Крахмал гликолят натрия2,0
Лактоза22,7
Пример 10. Гранулированный концентрат малеата соединения (I).
Приблизительно две трети моногидрата лактозы просеивают через подходящее сито и смешивают с молотым малеатом соединения (I).
Крахмал гликолят натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и оставшуюся лактозу просеивают через подходящее сито. Затем смешивание продолжают. После этого полученную смесь гранулируют мокрым способом с очищенной водой. Затем влажные гранулы просеивают, сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, высушенные гранулы просеивают еще через одно сито и, наконец, гомогенизируют.
Состав гранулированного концентрата Ингредиент Количество (%)
Размолотое соединение (I) в виде малеата 13,25 (чистый малеат)
Крахмал гликолят натрия 5,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза 29110 5,00
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Моногидрат лактозы, обычной чистоты До 100
Очищенная вода * * Удаляют во время обработки
Пример 7. Гранулы малеата соединения (I) (двухслойные).
Гидроксипропилметилцеллюлозу, соединение (I), крахмал гликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают, а затем гранулируют мокрым способом. Полученные гранулы сушат просеиванием, вновь
Пример 11. Смесь для прессования малеата соединения (I).
Гранулы из примера 10 помещают во вращающийся смеситель. Просеивают приблизительно две трети лактозы и добавляют в смеситель. Микрокристаллическую целлюлозу, крахмал гликолят натрия, стеарат магния и оставшуюся лактозу просеивают, добавляют в смеситель и смесь перемешивают вместе.
Состав смеси для прессования
Количество (мг на дозированную форму)
Активность таблетки 1,0 мг 2,0 мг 4,0 мг
Активный ингредиент:
Гранулы из концентрата малеата соединения (I) из примера 10 10,00 20,00 40,00
Другие ингредиенты:
Крахмал гликолят натрия 6,96 6,46 5,46
Микрокристаллическая целлюлоза 27,85 25,85 21,85
Моногидрат лактозы 104,44 96,94 81,94
Магния стеарат 0,75 0,75 0,75
Пример 12. Таблетки из малеата соединения (I).
Состав мг
Соединение (I) 5,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,5-5,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Крахмал гликолят натрия 5,0
Лактоза 66,2
Магния стеарат 1,0
Пример 13. Таблетки из соединения (I).
Смесь для прессования, полученную в соответствии со способом, описанным в примере 11, прессуют на роторной таблеточной машине до конечной массы, составляющей 150 мг для 1, 2, и 4 мг таблеток, и до конечной массы, составляющей 300 мг для 8 мг таблеток.
Затем сердцевины таблеток помещают в таблеточную машину для нанесения покрытий, предварительно нагревают теплым воздухом (приблизительно 65°С) и покрывают пленкой до тех пор, пока масса таблетки не увеличится на 2,0-3,5%.
Состав таблеток из малеата соединения (I)
Количество (мг на таблетку)
Активность таблетки 1,0 мг 2,0 мг 4,0 мг 8,0 мг
Активный ингредиент:
Гранулы из концентрата малеата соединения (I) из примера 10 10,00 20,00 40,00 80,00
Другие ингредиенты:
Крахмал гликолят натрия 6,96 6,46 5,46 10,92
Микрокристаллическая целлюлоза 27,85 25,85 21,85 43,70
Моногидрат лактозы 104,44 96,94 81,94 163,88
Магния стеарат 0,75 0,75 0,75 1,50
Общая масса сердцевины таблетки 150,0 150,0 150,0 300,0
Материал для водного пленочного покрытия 4,5 4,5 4,5 9,0
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 154,5 154,5 154,5 309,0
б). Получение шариков из малеата соединения (I).
Соединение (I), микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают, а затем добавляют в воду. Сырую массу экструдируют и подвергают сфероидизации, получая шарики. Шарики сушат.
Пример 14. Шарики из соединения (I).
Состав шариков мг
Соединение (I)5,3
Микрокристаллическая целлюлоза25,0
Лактоза19,7
е). Получение таблеток из малеата соединения ф/метформина НС1.
(ί) Прямое прессование.
Гранулы метформина НС1 и смеси для прессования либо гранул малеата соединения (I), либо малеата соединения (I) смешивают при соответствующем соотношении, получая таблетку нужной активности для комбинированной таблетки, с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния. Готовую смесь для прессования прессуют в таблетки и наносят на них покрытия с применением воды.
Пример 15. Таблетки из малеата соединения ф/метформина НС1.
Состав таблетки мг/таблетка
Гранулы соединения (I) (эквивалент 4 мг р1Ь) (см. пример 5) 150
Гранулы метформина НС1, см. пример 1 (эквивалент 500 мг метформина НС1) 520 или 525
Пример 16. Таблетки из малеата соединения ф/метформина НС1.
Состав таблетки мг/таблетка
Гранулы соединения (I) (эквивалент 4 мг рТЬ) (см. пример 9) 40
Гранулы метформина НС1 (эквивалент 500 мг метформина НС1) (см. пример 1) 525
Пример 17. Таблетки из малеата соединения ф/метформина НС1.
Состав таблетки Количество (%)
Гранулы метформина НС1 (примеры 1, 2 или 3) (эквивалент
500 мг метформина НС1) Сколько потребуется Гранулы малеата соединения (I) (примеры 5, 6, 9, 10, 11) (эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I)) Сколько потребуется Микрокристаллическая целлюлоза 4-7%
Магния стеарат 0,5%
Пример 18. Таблетки из малеата соединения ф/метформина НС1.
Состав таблетки
Гранулы метформина НС1 (примеры 1,2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина НС1)
Гранулы малеата соединения (I) (примеры 5, 6, 9, 10, 11) (эквивалент 1,2 или 4 мг соединения (I))
Гидроксипропилметилцеллюлоза
Магния стеарат
Количество (%)
Сколько потребуется
Сколько потребуется 4-7% 0,5% или гранулы в мг/капсулу (ίί) Смешанные шарики капсуле.
Шарики или гранулы соединения (I) и метформина НС1 соединяют, смазывают и помещают в твердую желатиновую капсулу.
Пример 19. Смесь шариков.
Состав
Шарики соединения (I) (пример 14, например эквивалент 4 мг)
Шарики метформина НС1 (пример 4) (эквивалент 500 мг метформина НС1)
625
Пример 20. Смесь шариков. Состав
Шарики соединения (I) (пример 14, например эквивалент 4 мг)
Шарики метформина НС1 (пример 4) (эквивалент
500 мг метформина НС1)
Магния стеарат
Пример 21. Смесь гранул. Состав
Гранулы метформина НС1 (примеры 1, 2, 3) (эквивалент 500 мг метформина НС1)
Гранулы малеата соединения (I) (примеры 5, 6, 9, 10, 11) (эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I))
Магния стеарат мг/капсулу
625
3,4
Количество
Сколько потребуется
Сколько потребуется 0,5% таблетки малеата (ίίί) Инкапсулирование соединения (I).
Таблетку малеата соединения (I) нужной активности, пример 7, помещают в оболочку капсулы соответствующего размера и добавляют гидрохлорид метформина (смешанный со стеаратом магния) или гранулы метформина НС1, см. пример 1 или 2, с эквивалентом 500 мг.
Пример 22. Капсула из малеата соединения Щ/метформина НС1.
Состав мг/капсулу
Таблетка малеата соединения (I)
(пример 12) (эквивалент 4 мг
соединения (I)) 150
Гидрохлорид метформина 500 мг
Пример 23. Капсула из малеата соединения Щ/метформина НС1.
Состав мг/капсулу
Таблетка малеата соединения (I) (пример 12, 13) (эквивалент
1, 2 или 4 мг соединения (I)) 1 таблетка
Гидрохлорид метформина 500 мг
Магния стеарат 2,5 мг
Пример 24. Капсула из малеата соединения Щ/метформина НС1.
Состав мг/капсулу
Таблетка малеата соединения (I) (пример 12, 13) (эквивалент
1, 2 или 4 мг соединения (I)) 1 таблетка
Гранулы метформина НС1 (примеры 1, 2, 3) (эквивалент
500 мг метформина НС1) Сколько потребуется (ίν). Двух- и трехслойные таблетки.
Гранулы гидрохлорида метформина и соединения (I) прессуют в виде дискретных слоев, получая двухслойную таблетку. Гранулы гидрохлорида метформина и соединения (I) прессуют в виде дискретных слоев, разделенных барьерным слоем, получая трехслойную таблетку.
Пример 25. Двухслойная таблетка.
Состав двухслойной таблетки Количество (мг)
Гранулы метформина НС1 (примеры 1, 2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина НС1) 520-540
Гранулы малеата соединения (I) (примеры 7 или 5, 6, 9, 10, 11) (эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I))275
Пример 26. Трехслойная таблетка.
Барьерный слой (неактивный)мг
Лактоза198
Магния стеарат1-2
Состав трехслойной таблетки Количество (мг)
Гранулы метформина НС1 (примеры
1, 2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина НС1) 520-540
Барьерный слой 200
Гранулы малеата соединения (I) (примеры 7 или 5, 6, 9, 10, 11) (эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I)) 275 (ν). Таблетки с прессованным покрытием.
На предварительно сформованную таблетку метформина НС1 наносят прессованием покрытие из соединения (I), либо на предварительно сформованную таблетку соединения (I) наносят прессованием покрытие из гидрохлорида метформина.
Пример 27. Таблетка с покрытием, нанесенным прессованием; малеат соединения (I) в виде прессованного покрытия.
На предварительно сформованную таблетку гидрохлорида метформина наносят прессованием покрытие из гранул соединения (I), эк17
Бивалентного 1, или 4 мг малеата соединения (I).
Таблетка метформина НС1, 500 мг.
(Формуют, смешивая гранулы гидрохлорида метформина, полученные в соответствии с описаниями, приведенными в примерах 1, 2 или 3, со стеаратом магния, а затем прессуют в таблетки).
Состав мг/таблетку
Таблетка метформина НС1 (эквивалент 500 мг гидрохлорида метформина) 520-540
Прессованное покрытие из малеата соединения (I), пример 8 (эквивалент 4 мг соединения (I)) 330
Пример 28. Таблетка с покрытием, нанесенным прессованием; гидрохлорид метформина (I) в виде прессованного покрытия.
На предварительно сформованную таблетку малеата соединения (I) наносят прессованием покрытие из гранул гидрохлорида метформина, эквивалентного 500 мг, см. пример 13.
Состав мг/таблетку
Таблетка малеата соединения (I) (эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I))154,5
Гранулы гидрохлорида метформина, пример 1, 2 эквивалент 500 мг гидрохлоридаметформина535
Магния стеарат2,7

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своих собственных фармацевтически приемлемых носителях в фармацевтической композиции.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой носитель для тиазолидиндиона имеет отличный состав от состава носителя для гидрохлорида метформина.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, в которой тиазолидиндион и его носитель, по существу, смешаны с гидрохлоридом метформина и его носителем.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой тиазолидиндион и его носитель, по существу, гомогенно смешаны с гидрохлоридом метформина и его носителем.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой смесь тиазолидиндиона/носителя в композиции спрессована со смесью гидрохлорида метформина/носителя.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, имеющая вид таблетки.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой носитель для тиазолидиндиона включает один или несколько компонентов, выбранных из связывающего агента, отличного от РУР, на полнителя, смазывающего агента, глиданта, дезинтегранта и увлажняющего агента.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой носитель для гидрохлорида метформина включает один или несколько компонентов, выбранных из связывающего агента, отличного от РУР, наполнителя, смазывающего агента, глиданта, дезинтегранта и увлажняющего агента.
  9. 9. Композиция по п.8, в которой носитель для гидрохлорида метформина включает по меньшей мере одно дополнительное связующее.
  10. 10. Композиция по п.9, в которой количество РУР является минимально необходимым для обеспечения нужной прессуемости.
  11. 11. Композиция по п.1, в которой тиазолидиндион и гидрохлорид метформина расположены в дискретных зонах по отношению друг к другу и в которой каждая зона включает активный агент и, необязательно, носитель.
  12. 12. Композиция по п.11, в которой каждая зона представляет собой прессованный слой.
  13. 13. Композиция по п.11 или 12 в виде многослойной таблетки, в которой активные агенты находятся в отдельных слоях.
  14. 14. Композиция по любому из пп.11-13, в которой дискретные зоны разделены барьерным слоем.
  15. 15. Композиция по п.13, в которой барьерный слой включает наполнитель и смазывающий агент.
  16. 16. Композиция по п.11, в которой одна зона представляет собой прессованный слой, а вторая зона представлена в форме порошка.
  17. 17. Композиция по п.16, в которой прессованный слой представляет собой таблетку, при этом таблетка и порошок инкапсулированы в капсуле.
  18. 18. Композиция по любому из пп.1-17, в которой тиазолидиндион выбран из: соединения (I) или включает (+)-5-[[4-[(3,4-дигидро-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил) метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) либо 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензопиран)-5илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон), особенно 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон).
  19. 19. Композиция по любому из пп.1-18, включающая от 2 до 12 мг соединения (I).
  20. 20. Композиция по любому из пп.1-19, включающая от 100 до 3000 мг гидрохлорида метформина.
  21. 21. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающей тиазолидиндион и гидрохлорид метформина, при этом данный способ включает (а) для композиции, в которой как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе, (ί) смешивание тиазолидиндиона и фармацевтически приемлемого носителя;
    (и) смешивание гидрохлорида метформина и фармацевтически приемлемого носителя; и (ΐϊϊ) получение смеси тиазолидиндиона/фармацевтически приемлемого носителя со смесью гидрохлорида метформина/фармацевтически приемлемого носителя, либо (Ь) для композиции, в которой тиазолидиндион и гидрохлорид метформина расположены в дискретных зонах по отношению друг к другу, стадия (ш) вышеуказанного способа включает размещение смеси тиазолидиндиона/носителя и смеси гидрохлорида метформина/носителя в дискретных зонах по отношению друг к другу.
EA200200571A 1999-11-16 2000-11-16 Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета EA004878B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GB0013240A GB0013240D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
GB0013236A GB0013236D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) 1999-11-16 2000-11-16 Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200571A1 EA200200571A1 (ru) 2002-12-26
EA004878B1 true EA004878B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=27447849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200571A EA004878B1 (ru) 1999-11-16 2000-11-16 Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236345B2 (ru)
EP (3) EP1231918B1 (ru)
JP (2) JP4865975B2 (ru)
KR (1) KR100760063B1 (ru)
CN (1) CN1222290C (ru)
AP (1) AP1389A (ru)
AR (2) AR030920A1 (ru)
AT (1) ATE292466T1 (ru)
AU (3) AU775654B2 (ru)
BG (1) BG65616B1 (ru)
BR (1) BR0015605A (ru)
CA (1) CA2388846A1 (ru)
CO (1) CO5300392A1 (ru)
CZ (1) CZ302500B6 (ru)
DE (1) DE60019329T2 (ru)
DK (1) DK1231918T3 (ru)
DZ (1) DZ3251A1 (ru)
EA (1) EA004878B1 (ru)
ES (1) ES2240199T3 (ru)
HK (1) HK1049788B (ru)
HR (1) HRP20020416B1 (ru)
HU (1) HU229960B1 (ru)
IL (3) IL149618A0 (ru)
MA (1) MA25567A1 (ru)
ME (1) ME00318B (ru)
MX (1) MXPA02005005A (ru)
MY (1) MY125516A (ru)
NO (1) NO329926B1 (ru)
NZ (1) NZ518946A (ru)
OA (1) OA12513A (ru)
PE (1) PE20011011A1 (ru)
PL (1) PL200943B1 (ru)
PT (1) PT1231918E (ru)
RS (1) RS51343B (ru)
SI (1) SI1231918T1 (ru)
SK (1) SK286985B6 (ru)
TW (1) TWI240626B (ru)
UA (1) UA73150C2 (ru)
UY (1) UY26439A1 (ru)
WO (1) WO2001035941A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2583920C2 (ru) * 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
RU2824129C2 (ru) * 2009-11-13 2024-08-06 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1278513B1 (en) * 2000-05-01 2007-07-18 Aeropharm Technology, LLC A core formulation
EP1429740A4 (en) * 2001-07-10 2005-01-26 Kos Life Sciences Inc CORE FORMULATION WITH TROGLITAZONE AND A BIGUANIDE
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2002356419A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
WO2004006921A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤の製造法
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
EP1539144B1 (en) * 2002-09-20 2014-12-24 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
MXPA05007883A (es) 2003-01-29 2005-09-21 Takeda Pharmaceutical Proceso para producir una preparacion recubierta.
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
EP1738754B1 (en) * 2004-04-14 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
WO2006011397A1 (ja) * 2004-07-27 2006-02-02 Kowa Company., Ltd. 糖尿病の予防または治療のための薬剤
KR20080007371A (ko) 2005-04-26 2008-01-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 비구아니드 화합물 함유 과립성 제제
MY149306A (en) * 2005-12-22 2013-08-30 Takeda Pharmaceutical Solid preparation containing an insulin sensitizer
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
JP4893750B2 (ja) 2006-12-26 2012-03-07 富士通株式会社 データ圧縮装置およびデータ復元装置
GEP20125410B (en) 2007-02-01 2012-02-27 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
DK2120878T3 (da) 2007-02-09 2014-11-03 Alphapharm Pty Ltd Doseringsform indeholdende to aktive farmaceutiske ingredienser i forskellige fysiske former
TR200803177A2 (tr) * 2008-05-06 2009-11-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu.
PE20151924A1 (es) 2008-08-12 2016-01-13 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodo de identificacion de factores de riesgo de la enfermedad
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
FR2951945B1 (fr) * 2009-11-05 2013-08-09 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique
EP2441442A1 (en) 2010-10-08 2012-04-18 LEK Pharmaceuticals d.d. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
WO2013103384A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN103597071A (zh) 2011-01-07 2014-02-19 埃尔舍利克斯治疗公司 基于化学感应受体配体的治疗
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
EA201391017A1 (ru) 2011-01-10 2014-04-30 Зинфандел Фармасьютикалз, Инк. Способы и готовые лекарственные формы для лечения болезни альцгеймера
EP2800562A2 (en) 2012-01-06 2014-11-12 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN108451923A (zh) * 2018-05-31 2018-08-28 常州兰陵制药有限公司 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4613596Y1 (ru) * 1969-06-02 1971-05-14
DE2347531A1 (de) * 1973-09-21 1975-04-30 Hoechst Ag Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung
ES2137915T3 (es) * 1987-09-04 2000-01-01 Beecham Group Plc Derivados de tiazolidindiona sustituida.
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
JPH0553521A (ja) 1991-08-28 1993-03-05 Mitsubishi Electric Corp オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
GB2350319B (en) 1996-06-14 2001-01-10 Rue De Int Ltd Security printed device
TW522014B (en) 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
DE122007000054I1 (de) * 1997-06-18 2007-12-13 Smithkline Beecham Plc Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP4523153B2 (ja) 1998-03-19 2010-08-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
PT1131070E (pt) 1998-11-12 2008-11-19 Smithkline Beecham Plc Composição farmacêutica para libertação modificada de um sensibilizador à insulina e de outro agente antidiabético
GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
EP1231917A2 (en) 1999-11-16 2002-08-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
US6461639B2 (en) * 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6780432B1 (en) * 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6524621B2 (en) * 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
US6403121B1 (en) * 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6451342B2 (en) * 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2583920C2 (ru) * 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
RU2824129C2 (ru) * 2009-11-13 2024-08-06 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004226955B2 (en) 2008-08-28
HK1049788B (zh) 2005-11-04
EA200200571A1 (ru) 2002-12-26
NO329926B1 (no) 2011-01-24
CA2388846A1 (en) 2001-05-25
IL149618A (en) 2008-07-08
HRP20020416A2 (en) 2004-08-31
BG106747A (en) 2003-01-31
EP1913945A3 (en) 2008-04-30
PL355331A1 (en) 2004-04-19
IL149618A0 (en) 2002-12-01
TWI240626B (en) 2005-10-01
SK286985B6 (sk) 2009-08-06
CZ302500B6 (cs) 2011-06-22
JP5282130B2 (ja) 2013-09-04
EP1231918A2 (en) 2002-08-21
AR030920A1 (es) 2003-09-03
KR100760063B1 (ko) 2007-09-18
PT1231918E (pt) 2005-08-31
PL200943B1 (pl) 2009-02-27
NZ518946A (en) 2003-10-31
DE60019329T2 (de) 2006-03-09
EP1913945A2 (en) 2008-04-23
AU1404001A (en) 2001-05-30
EP1520581A1 (en) 2005-04-06
US20070275054A1 (en) 2007-11-29
PE20011011A1 (es) 2001-10-28
MXPA02005005A (es) 2003-10-14
DE60019329D1 (de) 2005-05-12
MY125516A (en) 2006-08-30
UY26439A1 (es) 2001-07-31
SK6792002A3 (en) 2002-09-10
IL190220A0 (en) 2008-11-03
HK1049788A1 (en) 2003-05-30
JP4865975B2 (ja) 2012-02-01
UA73150C2 (ru) 2005-06-15
EP1231918B1 (en) 2005-04-06
CO5300392A1 (es) 2003-07-31
DK1231918T3 (da) 2005-08-01
HRP20020416B1 (en) 2011-04-30
MEP34008A (en) 2011-02-10
RS51343B (sr) 2011-02-28
US8236345B2 (en) 2012-08-07
KR20030019300A (ko) 2003-03-06
CN1222290C (zh) 2005-10-12
JP2011252007A (ja) 2011-12-15
BG65616B1 (bg) 2009-03-31
AR057970A2 (es) 2007-12-26
OA12513A (en) 2006-05-29
NO20022334D0 (no) 2002-05-15
AU2008207375A1 (en) 2008-09-11
MA25567A1 (fr) 2002-10-01
HUP0204122A3 (en) 2006-01-30
AU2004226955A1 (en) 2004-12-02
HUP0204122A2 (hu) 2003-03-28
ES2240199T3 (es) 2005-10-16
BR0015605A (pt) 2002-07-09
JP2003514012A (ja) 2003-04-15
DZ3251A1 (fr) 2001-05-25
AP1389A (en) 2005-04-14
WO2001035941A8 (en) 2002-08-29
YU38802A (sh) 2005-03-15
WO2001035941A3 (en) 2002-05-23
CN1414852A (zh) 2003-04-30
SI1231918T1 (en) 2005-08-31
ME00318B (me) 2011-05-10
WO2001035941A2 (en) 2001-05-25
ATE292466T1 (de) 2005-04-15
AP2002002505A0 (en) 2002-06-30
AU775654B2 (en) 2004-08-12
NO20022334L (no) 2002-07-09
HU229960B1 (hu) 2015-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004878B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета
KR102376009B1 (ko) 엠파글리플로진 및 시타글립틴을 포함하는 약학적 조성물
ITFI20010230A1 (it) Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii
JP2003514011A (ja) チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物
EP4114365A1 (en) Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
EP4045048A1 (en) Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics
US20040147564A1 (en) Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes
EP2468267B1 (en) Bilayer Combination Composition of Vildagliptin and Gliclazide
WO2022119541A1 (en) A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride
ZA200203865B (en) Novel composition and use.

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): KZ