JP4879907B2 - フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体 - Google Patents

Description

本発明は、化学方法の技術分野に関する。
殊に本発明は、フェニル ２−ピリミジニル ケトン類の製造方法及びその新規中間体に関する。

次の式（Ｉ）：

（ここで、Ｒは水素原子又はジフルオロメタンスルホニルを示す）
で表される化合物又はその塩は、産業上有用な活性物質の、例えば農薬等として利用可能な化合物の、例えば、除草剤としての作用を示すジフルオロメタンスルホンアニリド誘導体である２−［１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド等の製造中間体として有用である（例えば、特許文献１〜３参照）。

特開２０００−４４５４６号公報 ＷＯ０２／３２８８２ ＷＯ０３／２１２８６１

上記式（Ｉ）の化合物の製造のための既知の方法は、例えば反応工程数、製造収率、又は安全性において十分に満足できるものではない。

今般、次の式（ＩＩ）：

（ここで、式中、Ｒは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてｎは０又は１を示す）で表される化合物またはその塩を過酸化水素及び酢酸の存在下に反応させることを特徴とする方法によって、上記した式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを見出した。

本発明の上記の製造方法によれば、驚くべきことに、式（ＩＩ）で表される新規化合物と、工業的に安価に入手することができる過酸化水素及び酢酸を用いることにより、上記式（Ｉ）の化合物が高収率で得ることができるのである。したがって、本発明の方法は工業的スケールでの上記式（Ｉ）の化合物を製造するのに極めて適している。本発明の方法を以下にさらに詳細に説明する。

本発明の方法は、出発原料として、例えば、２−［１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−メチルチオメチル］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド、過酸化水素及び酢酸を用いる場合、本発明の製造方法は下記の反応スキームで示すことができる。

出発原料として用いられる式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、いまだ文献に記載されていない新規化合物である。

式（ＩＩ）においてｎが０を示しそしてＲが水素原子を示す場合の化合物、すなわち次の式（ＩＩａ）：

で表される２−［（４，６−ジメトキシピリミジニル）メチルチオメチル］−６−メトキシメチルアニリンは、ＷＯ９６／４１７９９に記載されている方法に従って、２−メトキシメチルアニリンと２−メチルチオメチル−４，６−ジメトキシピリミジン又はその塩とを次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下に反応させることにより容易に製造することができる。上記の２−メトキシメチルアニリンはそれ自体既知の化合物であり、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０（１），ｐ．４７−５０，１９８９年に記載されている方法に従って容易に製造することができる。また、上記の２−メチルチオメチル−４，６−ジメトキシピリミジンはそれ自体また既知の化合物であり、ＷＯ９６／４１７９９に記載された方法に従って容易に製造することができる。

上記式（ＩＩ）においてｎが０を示しそしてＲがジフルオロメタンスルホニルを示す場合の化合物、すなわち次の式（ＩＩｂ）：

で表される化合物は、特開２０００−４４５４６号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｒｙ，Ｖｏｌ．１３（１），ｐ．１３７，１９７０年等に記載されている方法に従って、上記式（ＩＩａ）の化合物又はその塩をジフルオロメタンスルホニル クロライドと反応させることにより容易に製造することができる。

上記式（ＩＩ）においてｎが１を示しそしてＲが水素原子又はジフルオロメタンスルホニルを示す場合の化合物、すなわち次の式（ＩＩｃ）：

（ここで、式中、Ｒは上記した通りの定義を有する）
で表される化合物又はその塩は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ２，ｐ．４０５−４１２，１９８７年に記載されている方法と同様にして、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物又はそれらの塩を過酸化水素水と反応させることにより容易に製造することができる。

本発明の製造方法において用いられる過酸化水素は、有機化学の分野においてよく知られた化合物であり、例えば、過酸化水素水を用いるのが好適である。過酸化水素は、一般に、上記式（ＩＩ）の化合物１モルあたり、約１から約５モル量、殊に約１から約３モル量の範囲内で使用するのが好ましい。例えば、水溶液中に３０から３５質量％の過酸化水素含有量を有する過酸化水素水を使用することが可能である。また、異なった水含有量の、すなわち、水溶液中に３から３０質量％の過酸化水素を有する過酸化水素水を使用することも可能である。さらに、より高い過酸化水素含有量の過酸化水素水を使用することも可能である。原理的には、反応に過酸化水素反応体を導入するために、１００％の過酸化水素を用いることも出来る。実用目的のためには、３０から３５質量％の過酸化水素含有量の商業的に入手可能な過酸化水素水を好ましくは使用することが出来る。

酢酸は大過剰で用いることができ、そしてこの方法において同時に溶媒としての役割を果しうる。酢酸は実質的に無水の酢酸（１００％酢酸）の形で導入されうる。また、種々の水の含有量を有する水性酢酸を使用することも可能である。過酸化水素は過酸化水素水として使用しうるので、かかる場合の溶媒は、もしも１００％の酢酸が導入されたとしても、いくらかの水含有量を有することになる。考えられる水の含有量は希望される溶媒の性質の如何によって決まる。そこで、氷酢酸（９６から９９.５％酢酸水）か、工業用酢
酸（３０−５０％の酢酸水溶液）か、またはさらにより希釈された酢酸水を使用することが可能である。

上記した反応剤は追加の溶媒（いくらかの水を除いて）なしで用いることが好ましいけれども、所望によってはいくらかの追加の溶媒を用いることも出来る。可能な溶媒としては、容易に過酸化水素と反応することのない溶媒がある。例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素又はエタノールのような脂肪族アルコールである溶媒を用いることが出来る。

本発明によれば本方法の反応は、一般に、約１５℃から約１２０℃、好ましくは、約１５℃から約１００℃の範囲内の温度で実施することができる。反応時間は用いる反応温度の如何に依存するが、通常、約１から約９６時間、好ましくは約１〜約４８時間とすることができる。そしてこの反応は、通常、常圧下で行うことができるが、場合によっては加圧下または減圧下で行なうこともできる。

本発明の方法の１つの好適な態様によれば、目的の式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物１モルに対し約１から約２.５モル量の過酸化水素水を酢酸中で、室温で約１から約２０時間、そしてさらに約４０から約１００℃で約１から約１０時間反応させることによって、得ることができる。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、適切な無機又は有機の酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄又はＨＮＯ₃、又は１価又は２価のカルボン酸又はスルホン酸を、例えばアミノ基又は置換アミノ基のそれぞれに添加して対応するアンモニウム塩を形成させることにより、塩を形成させることが出来る。この塩は、形式上化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）と酸、例えば塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、更にはリン酸、硝酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、酪酸のような１価又は２価カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸及び１，５−ナフタレンジスルホン酸のようなスルホン酸、の添加によって塩を形成することが出来る。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の酸付加化合物は、塩形成のための慣用法による簡便なやり方、例えば式（Ｉ）の化合物を適切な有機溶媒、例えば、メタノール、アセトン、メチレンクロライドまたはベンゼン中に溶解し、０℃から１００℃の温度で酸を加えることによって得ることが出来る。式（Ｉ）の塩及び混合塩は、本発明に従う反応の過程において、殊に出発原料として式（ＩＩ）の化合物の塩が用いられた場合に形成させることが出来る。塩は公知の仕方で、例えば濾過で、単離することが出来、そしてもしも必要ならば、不活性有機溶媒で洗浄して精製される。

好ましい実施態様において、この反応は式（ＩＩ）の化合物を用いて行なわれ、式（Ｉ）の化合物をその遊離アミノ化合物（Ｒ＝水素）の形態でかまたはそのスルファミド（Ｒ＝ジフルオロメタンスルホニル）の形態で単離される。

反応混合物の処理は、例えば水による希釈と引き続く有機溶媒による抽出のような公知の方法と類似する仕方で行なうことができる。更なる精製方法の、例えばクロマトグラフィー方法、減圧下の蒸留または結晶化、場合によっては塩を経由するもの、のようなものを次に行なうことが出来る。

本発明化合物製造の更なる特定的な実例を次の実施例において示す。本発明は、しかしながら、決してこれらによって限定されるものではない。実施例において、溶媒の割合は容積／容積で、他の割合は質量割合によるが、さもない場合は特定的に規定されるものとする。氷酢酸は９９質量％が酢酸である酢酸として用いた。

合成実施例１

２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチルチオメチル］−６−メトキシメチルアニリン（０.２４０ｇ）を氷酢酸（２ｍｌ）で希釈し、３０〜３５％過酸化水素水（０.０８０ｍｌ）をこれに室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌後、４０〜５０℃でさらに５時間撹拌した。その反応溶液を室温に戻し、水で希釈し、次いで、酢酸エチルと少量の硫酸ナトリウムを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合溶媒を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシメチルアニリン（０.１７８ｇ、収率８２％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ［ｐｐｍ］＝３.３４（３Ｈ，ｓ），３.９６（６Ｈ，ｓ），４.５５（２Ｈ，ｓ），６.１１（１Ｈ，ｓ），６.５３（１Ｈ，ｔ），７.１３（２Ｈ），７.２４（１Ｈ，ｄ），７.３７（１Ｈ，ｄ）。

合成実施例２

２−［１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−メチルチオメチル］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド（０.１５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍｌ）で希釈し、３０〜３５％過酸化水素水（０.０３２ｍｌ）をこれに室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、８０℃でさらに３時間撹拌した。その反応溶液を室温に戻し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後得られた油状物を酢酸エチルとヘキサンの１：２混合溶媒を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド（０.１ｇ、収率８３％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ［ｐｐｍ］＝３.４４（１Ｈ，ｓ），３.９３（６Ｈ，ｓ），４.７４（２Ｈ，ｓ），６.０８−６.４３（１Ｈ，ｔ），６.１８（１Ｈ，ｓ），７.３８−７.４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.６２−７.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７.７１−７.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）。

合成実施例３（出発物質の合成）

２−メトキシメチルアニリン（０.６８ｇ、４.９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。この冷却溶液に次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５４ｇ、４.９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下して加え、その溶液を−７０℃で１０分間撹拌した。得られる反応溶液に２−メチルチオメチル−４，６−ジメトキシピリミジン（０.８９３ｇ、４.４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下して加え、溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。得られた反応溶液に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（４ｍｌ）を加え、溶液が室温になるまで撹拌した。この反応溶液に水を加え、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水で洗浄し乾燥した。次いでジクロロメタンを減圧留去し、得られた油状物を酢酸エチルとヘキサンの１：６混合溶媒を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチルチオメチル］−６−メトキシメチルアニリン（０.８８ｇ、収率５３％）を油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ［ｐｐｍ］＝２.０３（３Ｈ，ｓ），３.３３（３Ｈ，ｓ），３.９２（６Ｈ，ｓ），４.４８（３Ｈ，ｓ），５.０８（１Ｈ，ｂｒ），５.１６（１Ｈ，ｓ），５.８９（１Ｈ，ｓ），６.６６−６.７３（１Ｈ，ｍ），６.９９−７.０２（１Ｈ，ｍ），７.４７−７.５０（１Ｈ，ｍ）。

合成実施例４（出発物質の合成）

２−メトキシメチル−６−［１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−（メチルチオ）メチル］−アニリン（２３０ｍｇ）の酢酸（２ｍｌ）溶液に３０から３５％過酸化水素水（７１ｍｇ）を撹拌しながら室温で加え、反応溶液を１時間室温で撹拌した。反応溶液を水で希釈後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し乾燥した。次いで酢酸エチルを減圧留去し、得られた油状物を塩化メチレンとアセトンの８：１混合溶媒を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−メトキシメチル−６−［１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−（メチルスルフィニル）メチル］−アニリン（２００ｍｇ、収率８２％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ［ｐｐｍ］＝２.５５（３Ｈ，ｓ），３.３５（３Ｈ，ｓ），３.９５（６Ｈ，ｓ），４.５０（２Ｈ），５.１−５.３（３Ｈ），５.４７（１Ｈ，ｓ），５.９６（１Ｈ，ｓ），６.６８（１Ｈ，ｔ），７.１４（１Ｈ，ｄ）７.２５（１Ｈ，ｄ）。

合成実施例５（出発物質の合成）

２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチルチオメチル］−６−メトキシメチルアニリン（０.３６ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０.１０ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）をこれに加えた。その溶液を−５℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１ｍｌ）中のジフルオロメタンスルホニル クロライド（０.１９ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応溶液を室温で４日間撹拌した。次いで水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を水で洗浄し乾燥した。次いでジクロロメタンを減圧留去し、得られた油状物を酢酸エチルとヘキサンの１：６混合溶媒を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチルチオメチル］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド（０.２５ｇ、収率５２％）を結晶として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ［ｐｐｍ］＝２.０４（３Ｈ，ｓ），３.４０（３Ｈ，ｓ），３.９４（６Ｈ，ｓ），４.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５.７０（１Ｈ，ｓ），５.８９（１Ｈ，ｓ），６.７０（１Ｈ，ｔ），７.３５−７.４６（２Ｈ，ｍ），８.０２−８.０５（１Ｈ，ｍ）。

合成実施例６（出発物質の合成）

２−［１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−メチルチオ］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド（０.５０ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（８ｍｌ）溶液に３０から３５％過酸化水素水（０.１４ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で加えた。反応溶液を１時間３０分室温で撹拌した。この反応溶液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、得られた油状物を酢酸エチルとヘキサンの２：１混合溶媒を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−メチルスルフィニルメチル］−６−メトキシメチル−Ｎ−ジフルオロメタンスルホンアニリド（０.５１ｇ、収率９８％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ），２.４４（１.２Ｈ，ｓ），２.７４（１.８Ｈ，ｓ），３.４０（３Ｈ，ｓ），３.９１（２.４Ｈ，ｓ），３.９３（３.６Ｈ，ｓ），４.６２−４.７６（２Ｈ，ｍ），５.９３（０.６Ｈ，ｓ），６.０２（０.６Ｈ，ｓ），６.０３（０.４Ｈ，ｓ），６.３３（０.４Ｈ，ｓ），６.６０（０.６Ｈ，ｔ），６.７１（０.４Ｈ，ｔ），７.３３−７.６０（３Ｈ，ｍ）。

得られた上記した化合物は、ＮＭＲより、約３：２の比率のジアステレオマー混合物であると推測された。

Claims (12)

1. 式（II）：
   

   

   （式中、Ｒは水素原子又はジフルオロメタンスルホニルを示し、ｎは０又は１を示す）
   で表される化合物又はその塩を過酸化水素及び酢酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒは上記で定義した通りである）
   で表される化合物又はその塩の製造方法。
2. Ｒが水素であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. Ｒがジフルオロメタンスルホニルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 過酸化水素水が用いられることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 式（II）の化合物が、９６から９９.５％の酢酸含有量を有する水性酢酸中にあることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 式（II）の化合物の１モルに対して過酸化水素の１〜５モルが用いられることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. １５℃から１２０℃の範囲の温度で方法中の反応を行なうことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 式（II）：
   

   

   （式中、Ｒは水素原子又はジフルオロメタンスルホニルを示し、ｎは０又は１を示す）
   で表される化合物又はその塩。
9. Ｒが水素原子で、ｎが０であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
10. Ｒが水素原子で、ｎが１であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
11. Ｒがジフルオロメタンスルホニルで、ｎが０であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
12. Ｒがジフルオロメタンスルホニルで、ｎが１であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。