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CN101410386A - 2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及其制备方法 - Google Patents

2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN101410386A
CN101410386A CNA2007800105247A CN200780010524A CN101410386A CN 101410386 A CN101410386 A CN 101410386A CN A2007800105247 A CNA2007800105247 A CN A2007800105247A CN 200780010524 A CN200780010524 A CN 200780010524A CN 101410386 A CN101410386 A CN 101410386A
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Abstract

本发明的目的在于提供工业上廉价制备作为农药中间体有用的2－链烯基－3－氨基噻吩衍生物的方法。本发明涉及通过使通式(2)表示的3－氨基噻吩衍生物或其盐在不使用保护基的条件下与通式(1)表示的酮反应，在3－氨基噻吩衍生物的2位导入链烯基的方法，以及作为农药中间体有用的2－链烯基－3－氨基噻吩衍生物(3a)～(3d)。

Description

2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为农园艺用杀菌剂或其中间体有用的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及其制备方法。
背景技术
特开平9-235282号公报(欧洲专利公开公报0737682B1)中记载了某种2-烷基-3-氨基噻吩衍生物对各种植物病害具有强防除效果，并记载了该衍生物的制备方法。作为上述化合物的有用中间体即2-烷基-3-氨基噻吩衍生物的制备方法之一，已知通过在3-氨基噻吩衍生物的2位直接导入烷基，经由作为中间体的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物进行制备的方法。例如，特开2000-327678号公报中记载了通过使3-氨基噻吩衍生物与各种酮反应，合成2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物，经还原合成2-烷基-3-氨基噻吩衍生物的方法。但是，本文献中记载的方法在向3-氨基噻吩衍生物导入链烯基时，需要甲酰基、酰基或氨基甲酸酯基作为氨基的保护基，在经济性方面还有改良余地。
作为向不使用保护基的3-氨基噻吩衍生物导入烷基的方法，在Tetrahedron Letters，34，5715-5718(1993)、Journal of HeterocyclicChemistry，33，9-16(1996)、Tetrahedron，54，9055-9066(1998)中记载了通过使3-氨基噻吩与各种醛在对甲苯磺酸和苯硒酚的存在下反应，得到2-烷基-3-氨基噻吩衍生物的方法。
但是，上述文献中没有记载3-氨基噻吩和酮的反应。
另外，在特开2000-327678号公报的参考例1中记载了以下内容：反应性比醛差的酮在所述条件下不与3-氨基噻吩反应，而是优先进行由3-氨基噻吩的不稳定性引起的分解反应，未得到目标物2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物。
专利文献1：特开平9-235282号公报(欧洲专利公开公报0737682B1)
专利文献2：特开2000-327678号公报
非专利文献1：Tetrahedron Letters，34，5715-5718(1993)
非专利文献2：Journal of Heterocyclic Chemistry，33，9-16(1996)
非专利文献3：Tetrahedron，54，9055-9066(1998)
发明内容
本发明的目的在于提供通过使3-氨基噻吩衍生物在不使用保护基的条件下与酮反应，在工业上廉价制备作为农药中间体有用的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物的方法。
本发明人等为了解决上述课题，通过使各种酮类和3-氨基噻吩衍生物或由3-氨基噻吩衍生物与酸形成的盐反应，在不使用保护基的条件下，在3-氨基噻吩衍生物的2位导入链烯基，发现了作为农药中间体有用的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及其制备方法，完成了本发明。
即，本发明涉及下述[1]～[17]。
[1]通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物在酸催化剂的存在下反应，
Figure A20078001052400081
[式中，R1、R2、R3及R4各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1、R2、R3及R4中的至少一个是碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1和R2、R1和R3、R1和R4、R2和R3、R2和R4、或R3和R4可以相互键合形成环烷基]
Figure A20078001052400091
[式中，R5及R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的链烯基、碳原子数为1～12的炔基、苯基、杂环、碳原子数为1～12的烷氧基、碳原子数为1～12的烷硫基，R5和R6可以相互键合形成环烷基]
Figure A20078001052400092
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6与上述相同]。
[2][1]所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物在不存在溶剂的条件下反应。
[3][1]所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物在溶剂中反应。
[4][1]～[3]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(2)及通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
[5][1]～[3]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)及通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4表示氢原子，R5及R6为氢原子。
[6]2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使由通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐与通式(1)表示的酮衍生物反应。
[7]制备通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的方法，所述方法通过以(A)、(B)的顺序进行下述工序(A)和工序(B)的操作来制备通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物。
工序(A)：由通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物和酸形成盐。
工序(B)：使工序(A)中得到的3-氨基噻吩衍生物的盐与通式(1)表示的酮衍生物反应，制备2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物。
[8][6]、[7]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，在不存在溶剂的条件下实施3-氨基噻吩衍生物的盐和通式(1)表示的酮衍生物的反应。
[9][6]、[7]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中实施3-氨基噻吩衍生物的盐和通式(1)表示的酮衍生物的反应。
[10][6]～[9]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(2)及通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
[11][6]～[9]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)及通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4表示氢原子，R5及R6为氢原子。
[12]通式(3’a)～(3’d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料合成的通式(2’)表示的3-氨基噻吩衍生物在酸催化剂的存在下反应，
[式中，R1、R2、R3及R4各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1、R2、R3及R4中的至少一个是碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1和R2、R1和R3、R1和R4、R2和R3、R2和R4、或R3和R4可以相互键合形成环烷基]
Figure A20078001052400111
[式中，R5及R6均为氢原子]
Figure A20078001052400112
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6与上述相同]。
[13][12]所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2’)表示的3-氨基噻吩衍生物在不存在溶剂的条件下反应。
[14][12]所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2’)表示的3-氨基噻吩衍生物在溶剂中反应。
[15][12]～[14]中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4为氢原子，在通式(3’a)～(3’d)中，R1表示异丙基，R2、R3、R4、R5及R6为氢原子。
[16]通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由所述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物。
Figure A20078001052400121
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6与上述相同]
[17][16]所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由所述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物，其中，在通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
[18][17]所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由所述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物，其中，在通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4为氢原子。
在不使用不利于经济性的氨基的保护基的条件下使3-氨基噻吩衍生物或它们的盐与各种酮类反应，由此能够在3-氨基噻吩衍生物的2位导入链烯基，进而能够采用可工业实施的方法廉价地制备作为农药中间体有用的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
在通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法中，虽然不限定于下述取代基，但可以举出下述基团作为代表性的取代基的例子。
即，作为碳原子数为1～12的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基等，作为卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为碳原子数为1～12的链烯基，可以列举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，作为碳原子数为1～12的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，作为碳原子数为1～12的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基等，作为碳原子数为1～12的烷硫基，可以列举甲硫基、乙硫基等，作为碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的链烯基、碳原子数为1～12的炔基、苯基、杂环的取代基，可以列举甲基、乙基、异丙基或异丁基等烷基、乙烯基或丙烯基等链烯基、乙炔基或丙炔基等炔基、三氟甲基等卤代烷基、甲氧基或乙氧基等烷氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基等卤代烷氧基、甲硫基或乙硫基等烷硫基、甲亚磺酰基或乙亚磺酰基等烷基亚磺酰基、三氟甲亚磺酰基或二氟甲亚磺酰基等卤代烷基亚磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基等烷基磺酰基、三氟甲磺酰基或二氟甲磺酰基的卤代烷基磺酰基、苯基、萘基、呋喃、噻吩、噁唑、吡咯、1H-吡唑、3H-吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、四氢呋喃、吡唑烷、吡啶、吡喃、嘧啶或吡嗪等杂环、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤原子。
通式(3a)～(3d)表示的本发明的化合物是新型化合物，可以通过反应式(1)中记载的方法由通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物或由3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐进行制备。
反应式(1)
Figure A20078001052400131
[式中，HX表示能与3-氨基噻吩及/或2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物形成盐的酸，R1、R2、R3及R4各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1、R2、R3及R4中的至少一个为碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1和R2、R1和R3、R1和R4、R2和R3、R2和R4、或R3和R4可以相互键合形成环烷基，R5及R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的链烯基、碳原子数为1～12的炔基、苯基、杂环、碳原子数为1～12的烷氧基、碳原子数为1～12的烷硫基，R5和R6可以相互键合形成环烷基]。
本反应中得到通式(3a)～(3d)表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物的混合物，最多由4种化合物构成。例如，通式(1)表示的酮衍生物的取代基R1～R4完全不同时，产物是由4种化合物组成的混合物，通式(1)表示的酮衍生物是4-甲基-2-戊酮时，是由3种化合物组成的混合物，通式(1)表示的酮衍生物是环己酮时，为单一化合物。可以使用色谱法等方法分离上述混合物，无论是单独的化合物的状态还是混合物的状态，都可用作中间体。
反应式(1)中，可以通过使通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物与通式(1)表示的酮衍生物在不存在溶剂的条件下或在溶剂中，并在酸催化剂的存在下反应，制备通式(3a)～(3d)表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物。另外，可以通过使由通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物和酸HX形成的盐和通式(1)表示的酮衍生物在不存在溶剂的条件下或在溶剂中反应，制备通式(3a)～(3d)表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物。
通式(1)表示的酮衍生物的使用量相对于所用的通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物或它们的盐，优选为1摩尔当量以上，也可以用作溶剂。
作为反应式(1)表示的反应中使用的酸催化剂，并不限定于下述催化剂，但作为代表例，可以举出以下酸催化剂。可以举出氯化氢、溴化氢、盐酸水溶液、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，三氟乙酸、氰基乙酸、苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-硝基苯甲酸、柠檬酸、富马酸、丙二酸、乙二酸、马来酸、苯氧基乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯亚磺酸等有机酸，氯化锌、氯化铝等路易斯酸，沸石等固体酸，离子交换树脂等。
上述酸催化剂可以单独使用，也可以同时使用2种以上不同的酸。
酸催化剂的使用量相对于所用的通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物优选为0.2当量以上，更优选为1.0当量～3.0当量。以摩尔当量数表示时，例如对于一元酸，优选为0.2摩尔当量以上，更优选为1.0摩尔当量～5.0摩尔当量，对于二元酸，优选为0.1摩尔当量以上，更优选为0.5摩尔当量～2.5摩尔当量。
作为与通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物或通式(3a)～(3d)表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物形成盐的酸，不限定于下述酸，但作为代表例，可以举出以下酸。可以举出氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，三氟乙酸、氰基乙酸、苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-硝基苯甲酸、柠檬酸、富马酸、丙二酸、乙二酸、马来酸、苯氧基乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯亚磺酸等有机酸等。
对于与通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物或通式(3a)～(3d)表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物形成盐时的酸的使用量，没有特别限定，但对于一元酸，相对于通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物优选为1.0摩尔当量以上，对于多元酸，优选为与通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物形成盐的理论当量以上。
也可以向上述3-氨基噻吩衍生物的盐中添加与构成盐的酸同种的酸或不同的酸进行反应。所添加的酸催化剂可以为一种，也可以同时使用2种以上不同的酸。
所添加的酸催化剂的量没有特别限定，但相对于所用的通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物的盐，更优选为0.1当量～4.0当量。
作为用于反应的溶剂，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，乙酸乙酯、乙酸丁酯等脂肪族酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性极性溶剂，乙醚、异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚类，乙腈、丙腈等腈类等，也可以使用上述溶剂的混合溶剂。另外，也可以不使用溶剂进行反应。
所用溶剂量没有特别限定，但通常通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物的浓度为0.1重量％以上，优选为1重量％～50重量％。
可以使上述反应的反应温度及反应时间在较宽范围内变化。通常反应温度优选为-78℃～300℃，较优选为0～150℃，反应时间优选为0.01～100小时，较优选为1～50小时。
另外，在本反应中，随着反应的进行，生成通式(3a)～(3d)表示的化合物，同时生成水，但根据需要，可以通过除去生成的水而促进反应。作为除去水的方法，不限定于下述方法，但可以举出添加无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛等脱水剂的方法、共沸脱水等方法。
本反应的反应温度应该设定为反应能够进行的反应温度，所用的催化剂或用于形成盐的酸也应该适当选择使用反应能够进行的物质。反应中使用溶剂时，应该适当选择使用在反应能够进行的反应温度下可无问题地使用的溶剂。
本反应中得到的通式(3a)～(3d)表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由上述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物是由新型化合物组成的混合物。
Figure A20078001052400161
[式中，R1、R2、R3及R4各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1、R2、R3及R4中的至少一个是碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1和R2、R1和R3、R1和R4、R2和R3、R2和R4、或R3和R4可以相互键合形成环烷基，R5及R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的链烯基、碳原子数为1～12的炔基、苯基、杂环、碳原子数为1～12的烷氧基、碳原子数为1～12的烷硫基，R5和R6可以相互键合形成环烷基]
实施例
以下利用实施例及试验例进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于下述实施例。
[实施例1]
3-氨基噻吩的甲苯溶液的合成例
Figure A20078001052400171
混合32％氢氧化钠水溶液(150.0g，1.2mol)和水(250.0g)，在室温下装入3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(170.0g，1.1mol)，使其在70℃下反应3小时。将反应液冷却至室温，装入甲苯(889.0g)后，在氮气流中一边将反应液温度保持在20～25℃，一边滴入35％盐酸(259.2g，2.5mol)，将反应液调整为酸性。一边注意反应温度和产生的二氧化碳，一边经1.5小时进行滴加，滴加结束后，再搅拌1.5小时。将反应液冷却至10℃以下后，使用32％氢氧化钠水溶液将反应液调整为碱性。分离有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤无机盐后，用甲苯洗涤，得到759.2g目标物3-氨基噻吩的甲苯溶液(3-氨基噻吩：浓度12.8wt％，含量97.5g，收率86％)。
[实施例2]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400172
以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，在室温下向由实施例1的方法得到的3-氨基噻吩(2.5g，25.2mmol)的甲苯(85.0g)溶液中装入对甲苯磺酸(0.2g、1.1mmol)和4-甲基-2-戊酮(100.0g，998.4mmol)，在氮气氛中，回流条件下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤2次，减压下浓缩得到的有机层，得到油状物质。将所得的浓缩物用硅胶柱色谱法精制，得到0.9g油状混合物(收率19％)，所述混合物由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩3种化合物组成。
[实施例3]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
在冰冷却下向水(100g)中装入3-氨基噻吩磷酸盐(5.0g，16.1mmol)，使其溶解。在冰冷却下加入甲苯(50.0g)后，在冰冷却、搅拌下加入10％氢氧化钠水溶液，将反应液调整为碱性。分离得到有机层后，进一步用甲苯萃取水层。于室温下向上述得到的3-氨基噻吩的甲苯溶液中装入85％磷酸(0.9g，8.1mmol)和4-甲基-2-戊酮(50.0g，499.2mmol)，在氮气氛下，一边回流除去水分，一边搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤2次，减压下浓缩得到的有机层，得到油状物质。将所得的浓缩物用硅胶柱色谱法精制，得到1.0g油状混合物(收率34％)，所述混合物由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩3种化合物组成。
[实施例4]
3-氨基噻吩磷酸盐的合成例
Figure A20078001052400182
将85％磷酸(143.6g，1.2mol)的乙腈(500.0g)溶液冷却至15℃以下，一边在氮气氛下搅拌，一边滴入由与实施例1相同的方法制备的3-氨基噻吩的甲苯溶液(847.3g，3-氨基噻吩浓度：13.1wt％，含量111.0g，1.1mol)。过滤析出的结晶，用乙腈(200.0g)洗涤。将得到的结晶悬浮于乙腈(800.0g)中，在冰冷却下搅拌1小时。再次过滤结晶，用乙腈(200.0g)洗涤。减压下干燥得到的结晶，得到148.5g3-氨基噻吩磷酸盐(收率68％)。
[实施例5]
3-氨基噻吩1/2乙二酸盐的合成例
Figure A20078001052400191
在冰冷却下将3-氨基噻吩磷酸盐(30.0g，152.2mmol)溶解于水(600.0g)中，加入甲苯(400.0g)。一边在氮气氛下搅拌，一边保持反应温度为5℃以下，同时用32％氢氧化钠水溶液将反应液调整为碱性。分离有机层后，用甲苯(100.0g)再次萃取水层，混合。用水(200.0g)萃取得到的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤无机盐后，用甲苯洗涤，得到567.2g 3-氨基噻吩的甲苯溶液(3-氨基噻吩：浓度2.3wt％，含量12.8g，129.4mmol)。将得到的溶液冷却至5℃，加入乙二酸二水合物(9.0g，71.2mmol)，搅拌1小时。过滤得到生成的结晶后，用乙醇(100.0g)洗涤。减压干燥得到的湿结晶，得到15.6g3-氨基噻吩1/2乙二酸盐的白色结晶(收率71％)。
[实施例6]
3-氨基噻吩苯磺酸盐的合成例
Figure A20078001052400192
将666.4g由与实施例1相同的方法制备的3-氨基噻吩的甲苯溶液(3-氨基噻吩：浓度12.8wt％，含量85.3g，0.86mol)冷却至5℃以下，一边在氮气氛下搅拌，一边滴入苯磺酸一水合物(152.2g，0.95mol)的乙醇(200g)溶液，搅拌1小时。过滤收集生成的结晶，用甲苯(100g)洗涤。减压干燥得到的湿结晶，得到154.9g浅粉红色3-氨基噻吩苯磺酸盐的结晶(收率70％)。
[实施例7]
3-氨基噻吩盐酸盐的合成例
Figure A20078001052400201
将655.0g由与实施例14相同的方法制备的3-氨基噻吩的4-甲基-2-戊酮溶液(3-氨基噻吩：浓度5.8wt％，含量37.9g，0.38mol)冷却至5℃以下，一边在氮气氛下搅拌，一边滴入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(105.0ml，0.42mol)，搅拌1小时。过滤收集生成的结晶，用乙腈(200ml)洗涤，用甲醇和二异丙醚进行重结晶。减压干燥得到的湿结晶，得到33.5g浅粉红色3-氨基噻吩盐酸盐的结晶(收率58％)。
[实施例8]
3-氨基噻吩1/2乙二酸盐和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400202
在4-甲基-2-戊酮(122.1g)中加入3-氨基噻吩1/2乙二酸盐(1.0g，6.9mmol)，在90℃下使其反应2小时。原本为悬浊状态的反应液在2小时后变成均匀的溶液。利用HPLC内标法分析反应液，结果生成0.7g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率54％)
[实施例9]
3-氨基噻吩苯磺酸盐和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400203
在4-甲基-2-戊酮(121.2g)中加入3-氨基噻吩苯磺酸盐(2.1g，7.7mmol，纯度91.6％)，在60℃下反应8小时。原本为悬浊状态的反应液在6小时后变成均匀的溶液。利用HPLC内标法分析反应液，结果生成1.3g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率96％)。
[实施例10]
3-氨基噻吩苯磺酸盐和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400211
在4-甲基-2-戊酮(45.2g)和乙腈(50.0g)中加入3-氨基噻吩苯磺酸盐(5.0g，17.9mmol，纯度91.6％)，在60℃下反应8小时。利用HPLC内标法分析反应液，结果生成1.9g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率60％)。
[实施例11]
3-氨基噻吩苯磺酸盐和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400212
在4-甲基-2-戊酮(1251.6g，12.5mol)中加入3-氨基噻吩苯磺酸盐(21.0g，81.6mmol)，在氮气氛下，于65℃下搅拌7小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤2次，减压蒸馏得到的有机层，进行精制，得到11.8g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的油状混合物(收率80％，沸点98-108℃/4mmHg)。
[实施例12]
3-氨基噻吩盐酸盐和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400221
在4-甲基-2-戊酮(97.0g)中加入3-氨基噻吩盐酸盐(3.0g，19.6mmol，纯度89.3％)，在60℃下反应1 7小时。利用HPLC内标法分析反应液，结果生成2.5g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率71％)。
[实施例13]
3-氨基噻吩苯磺酸盐和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400222
在4-甲基-2-戊酮(138.4g)中加入3-氨基噻吩苯磺酸盐(2.0g，7.1mmol，纯度91.4％)，在室温下滴入95％硫酸(0.4g，3.6mmol)。在氮气氛下，将得到的反应液在60℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，分离有机层。用HPLC内标法分析得到的有机层，结果得到1.1g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率83％)。
[实施例14]
3-氨基噻吩的4-甲基-2-戊酮溶液的合成例
混合32％氢氧化钠水溶液(77.2g，0.6mol)和水(246.0g)，在室温下装入3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(80.0g，0.5mol)，在70℃下反应3小时。将反应液冷却至室温，装入4-甲基-2-戊酮(321.5g)后，在氮气氛下一边保持反应液温度为20～25℃，一边滴入35％盐酸(118.1g，1.2mol)，将反应液调整为酸性。一边注意反应温度和产生的二氧化碳，一边经1.5小时进行滴加，滴加结束后，再搅拌2小时。将反应液冷却至5℃后，用32％氢氧化钠水溶液将反应液调整为碱性。分离有机层后，用4-甲基-2-戊酮(321.5g)再次萃取水层。将得到的有机层与先前得到的有机层混合，得到671.2g目标物3-氨基噻吩的4-甲基-2-戊酮溶液(3-氨基噻吩：浓度6.3wt％，含量42.1g，收率85％)。
[实施例15]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400232
以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，在室温下，于由实施例14的方法得到的3-氨基噻吩(2.0g，20.6mmol)的4-甲基-2-戊酮(28.3g)溶液中装入氯化铝(1.3g、24.5mmol)，在氮气氛下，在60℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，分离有机层。用HPLC内标法分析得到的有机层，结果生成0.4g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率12％)。
[实施例16]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400241
以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，于室温下，在由与实施例14相同的方法得到的3-氨基噻吩(1.8g，18.1mmol)的4-甲基-2-戊酮(30.1g)溶液中装入浓盐酸(9.3g，90.5mmol)，在氮气氛下，在60℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，分离有机层。用HPLC内标法分析得到的有机层，结果生成0.5g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率14％)。
[实施例17]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400242
以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，于室温下，在由与实施例14相同的方法得到的3-氨基噻吩(2.0g，20.4mmol)的4-甲基-2-戊酮(30.0g)溶液中装入无水苯磺酸(3.9g，24.5mmol)，在氮气氛下，在60℃下搅拌15小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，分离有机层。用HPLC内标法分析得到的有机层，结果生成2.4g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率65％)。
[实施例18]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400251
以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，于室温下，在由与实施例14相同的方法得到的3-氨基噻吩(1.4g，14.5mmol)的4-甲基-2-戊酮(30.0g)溶液中装入无水苯磺酸(4.7g，29.7mmol)，在氮气氛下，在60℃下搅拌30小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，分离有机层。用HPLC内标法分析得到的有机层，结果生成2.1g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率80％)。
[实施例19]
3-氨基噻吩和4-甲基-2-戊酮的反应
Figure A20078001052400252
以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，于室温下，在用4-甲基-2-戊酮稀释由与实施例14相同的方法得到的3-氨基噻吩的4-甲基-2-戊酮溶液而得到的0.5％3-氨基噻吩的4-甲基-2-戊酮溶液(30.0g，1.5mmol)中装入95％硫酸(0.4g，3.9mol)，在氮气氛下，在60℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温后，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，分离有机层。利用HPLC内标法分析得到的有机层，结果生成0.2g由3-氨基-2-{(E)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩、3-氨基-2-{(Z)-(4-甲基-2-戊烯-2-基)}噻吩及3-氨基-2-(4-甲基-1-戊烯-2-基)噻吩组成的3种化合物的混合物(收率76％)。
本发明的(3a)～(3d)表示的化合物的例子归纳于下述表1。
Figure A20078001052400261
表1化合物(3a)～(3d)的物性表
Figure A20078001052400271
  序号 结构   物性
1 在3a、3b、3c(＝3d)中，R1＝异丙基，R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的3种异构体的混合物   无色油状b.p.98-108℃/4mmHg1H-NMR(CDCl3)：0.94(6×2/3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3×1/3H，d，J＝6.8Hz)，1.94(3×2/3H，s)，2.00(3×1/3H，)，2.41(1×2/3H，q，J＝6.8Hz)，2.65-2.71(1×1/3H，m)，3.41(2H，brs)，5.43(1×2/3H，d，J＝9.8Hz)，5.44-5.45(1×1/3H，m)，6.57(1×1/3H，d，J＝5.4Hz)，6.58(1×2/3H，d，J＝5.4Hz)，6.98(1×1/3H，d，J＝5.4Hz)，7.05(1×2/3H，d，J＝5.4Hz).1c(＝1d)的其他信号与其他峰重叠，难以分辩，但双键末端部的2H以2.00的1/10左右的积分强度在5.11-5.15被观察到。
2 在结构式3a中，R1＝异丙基，R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的单一物质   无色油状1H-NMR(CDCl3)：1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，2.00(3H，s)，2.65-2.71(1H，m)，3.41(2H，brs)，5.44-5.45(1H，m)，6.57(1H，d，J＝5.4Hz)，6.98(1H，d，J＝5.4Hz)
3 在结构式3b中，R1＝异丙基，R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的单一物质   无色油状b.p.122-124℃/8mmHg1H-NMR(CDCl3)：0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，1.94(3H，s)，2.41(1H，q，J＝6.8Hz)，3.41(2H，brs)，5.43(1H，d，J＝9.8Hz)，6.58(1H，d，J＝5.4Hz)，7.05(1H，d，J＝5.4Hz)
4 在结构式3c(＝3d)中，R1＝异丙基，R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的单一物   无色油状1H-NMR(CDCl3)：0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.75-1.78(1H，m)，2.07-2.15(1H，m)，3.43(2H，brs)，5.11-5.15(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝5.4Hz)
5 R1＝异丙基  ，R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的化合物的磷酸盐   白色结晶1H-NMR(DMSO-d6)：0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，1.94(3H，s)，2.63(1H，q，J＝6.8Hz)，4.21(2H，brs)，5.36-5.38(1H，m)，6.55(1H，d，J＝5.4Hz)，7.05(1H，d，J＝5.4Hz)

Claims (22)

1、通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物在酸催化剂存在下反应，
Figure A2007800105240002C1
式中，R1、R2、R3及R4各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1、R2、R3及R4中的至少一个为碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1和R2、R1和R3、R1和R4、R2和R3、R2和R4、或R3和R4可以相互键合形成环烷基，
Figure A2007800105240002C2
式中，R5及R6各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的链烯基、碳原子数为1～12的炔基、苯基、杂环、碳原子数为1～12的烷氧基、碳原子数为1～12的烷硫基，R5和R6可以相互键合形成环烷基，
Figure A2007800105240002C3
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6与上述相同。
2、如权利要求1所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物在不存在溶剂的条件下反应。
3、如权利要求1所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物在溶剂中反应。
4、如权利要求1～3中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(2)及通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
5、如权利要求1～3中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)及通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4表示氢原子，R5及R6为氢原子。
6、2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使由通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐与通式(1)表示的酮衍生物反应。
7、制备通式(3a)～(3d)中的任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的方法，所述方法通过以(A)、(B)的顺序进行以下工序(A)和工序(B)的操作来制备通式(3a)～(3d)中的任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物，
工序(A)：由通式(2)表示的3-氨基噻吩衍生物和酸形成盐；
工序(B)：使工序(A)中得到的3-氨基噻吩衍生物的盐和通式(1)表示的酮衍生物反应，制备2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物。
8、如权利要求6、7中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，在不存在溶剂的条件下实施3-氨基噻吩衍生物的盐和通式(1)表示的酮衍生物的反应。
9、如权利要求6、7中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中实施3-氨基噻吩衍生物的盐和通式(1)表示的酮衍生物的反应。
10、如权利要求6或7所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(2)及通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
11、如权利要求8所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(2)及通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
12、如权利要求9所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(2)及通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
13、如权利要求6或7所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)及通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4表示氢原子，R5及R6为氢原子。
14、如权利要求8所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)及通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4表示氢原子，R5及R6为氢原子。
15、如权利要求9所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)及通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4表示氢原子，R5及R6为氢原子。
16、通式(3’a)～(3’d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料合成的通式(2’)表示的3-氨基噻吩衍生物在酸催化剂存在下反应，
Figure A2007800105240004C1
式中，R1、R2、R3及R4各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1、R2、R3及R4中的至少一个是碳原子数为1～12的烷基或碳原子数为1～12的链烯基，R1和R2、R1和R3、R1和R4、R2和R3、R2和R4、或R3和R4可以相互键合形成环烷基，
Figure A2007800105240005C1
式中，R5及R6均为氢原子，
Figure A2007800105240005C2
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6与上述相同。
17、如权利要求16所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2’)表示的3-氨基噻吩衍生物在不存在溶剂的条件下反应。
18、如权利要求16所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的酮衍生物和通式(2’)表示的3-氨基噻吩衍生物在溶剂中反应。
19、如权利要求16～18中任一项所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物或它们的混合物的制备方法，其中，在通式(1)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4为氢原子，在通式(3’a)～(3’d)中，R1表示异丙基，R2、R3、R4、R5及R6为氢原子。
20、通式(3a)～(3d)中任一通式表示的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由所述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物，
Figure A2007800105240006C1
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6与上述相同。
21、如权利要求20所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由所述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物，其中，在通式(3a)～(3d)中，R5及R6为氢原子。
22、如权利要求17所述的2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物及它们的混合物、或由所述2-链烯基-3-氨基噻吩衍生物和酸形成的盐及它们的混合物，其中，在通式(3a)～(3d)中，R1表示异丙基，R2、R3及R4为氢原子。
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