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TWI551592B - 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 - Google Patents

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TWI551592B
TWI551592B TW101111030A TW101111030A TWI551592B TW I551592 B TWI551592 B TW I551592B TW 101111030 A TW101111030 A TW 101111030A TW 101111030 A TW101111030 A TW 101111030A TW I551592 B TWI551592 B TW I551592B
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克里斯鈞 諾提
貝瑞 傑克森
胡貴賢
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隆沙有限公司
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Description

以兩步驟來製備3,5-二側氧己酸酯
本發明揭示一種自米氏酸(Meldrum's acid)衍生物製備6-氯-3,5-二側氧己酸第三丁基酯之方法及其製備(4R,6S)-(6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基)乙酸第三丁基酯(BHA)、羅素他汀(Rosuvastatin)及阿托伐他汀(Atorvastatin)之用途。
BHA為製備羅素他汀及阿托伐他汀之中間體，羅素他汀及阿托伐他汀為治療高膽固醇及相關病狀及預防心血管疾病之相應藥物中所用之活性醫藥學成分。BHA自3,5-二側氧己酸酯製備。
EP 1024139 B揭示一種製備BHA之方法，其包含乙酸酯與羥丁酸衍生物反應以得到中間體3,5-二側氧己酸酯。
Tetrahedron 55(1999)4783-4792揭示3,6-二烷基-4-羥基-2-吡喃酮及5,6-二烷基-4-羥基-2-吡喃酮借助於米氏酸之合成。
WO 01/72706 A揭示一種製備BHA之多步方法且隱含地揭示一種前驅體，其為β-酮基丁酸衍生物與米氏酸之縮合產物；其之水解得到相應3,5-二側氧己酸衍生物(BHA之前驅體)。以下論述本發明與WO 01/72706 A中所揭示之方法相比之優勢。
用於製備中間體3,5-二側氧己酸酯(其用於BHA之製備)之已知方法為涉及含有金屬之鹼(例如衍生自鋰或鎂) 之多步程序。存在對製備中間體3,5-二側氧己酸酯之簡化方法之需要，其要求較少步驟，不使用衍生自鎂或鋰之含有金屬之鹼，且提供較高產率及較純產物，該等產物可以簡單方式單離。令人驚訝地，使用米氏酸中間體，發現有效方法。
若未另有說明，則使用以下縮寫：
除非另有說明，否則在下文中，鹵素意謂F、Cl、Br或I、較佳為Cl、Br或I、更佳為Cl或Br；烷基意謂直鏈及分支鏈烷基。
本發明之主題為製備式(II)化合物之方法(B)；
R1為Cl、Br或CN；方法(B)包含步驟(1)及步驟(2)；步驟(2)在步驟(1)後進行；步驟(1)包含式(VI)化合物與化合物(C)之反應(C)以提供式(IV)化合物；
化合物(C)係選自由以下各物組成之群：Cl2、Br2及ClBr；步驟(2)包含已在步驟(1)中製備之式(IV)化合物與式(V)化合物在鹼(B)存在下之反應(B)；
R1-IV及R3相同或不同且彼此獨立地為Cl或Br；鹼(B)係選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物、Na、K或Li之C1-4醇鹽、C1-10羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、吡啶、經1或2個彼此獨立地選自由甲基、乙基及N(R14)R15組成之群之相同或不同取代基取代的吡啶、嗎啉、甲基嗎啉、甲基哌啶、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶(picoline)、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、正丁基鋰(BuLi)、第二丁基鋰、第三丁基鋰、己基鋰、 甲基鋰及其混合物；R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物組成之群：H、C1-15烷基、C5-6環烷基、(C(R16)R17)mN(R12)R13及苯基，其中限制條件為殘基R4、R5或R6中至少一者不為H；R12及R13相同或不同且彼此獨立地為H或C1-15烷基；m為2、3、4、5或6；R14及R15相同或不同且彼此獨立地為甲基或乙基；R16及R17相同或不同且彼此獨立地選自由H、甲基及乙基組成之群；其中限制條件為若式(II)中R1為CN，則步驟(2)另外包含反應(B-add)，反應(B)之反應產物與化合物(B)之反應(B-add)在反應(B)之後進行；化合物(B)係選自由以下各物組成之群：NaCN、KCN、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、氰化四丁基銨、1-氰基苯并三唑及二氰化三硒及其混合物；R9、R10及R11相同或不同且彼此獨立地選自由C1-4烷基及苯基組成之群。
式(IV)包含式(IV)化合物之所有可能的互變異構形式。
式(V)包含式(V)化合物之所有可能的互變異構形式。
鹼(B)、式(IV)化合物及式(V)化合物可以任意 順序添加。
鹼(B)較佳用於使式(V)化合物之CH2部分去質子化。
較佳地，將去質子化之式(V)化合物添加至式(IV)化合物中或反之亦然。
在反應(B)後與化合物(B)在步驟(2)之反應(B-add)中反應之反應(B)之反應產物為式(II-R1-IV)化合物；
其中R1-IV以及所有其較佳具體實例定義如上。
式(II-R1-IV)包含式(II-R1-IV)化合物之所有可能的互變異構形式。
式(IV)化合物及式(V)化合物為已知化合物且可利用已知方法來製備。
較佳地，R1-IV及R3相同且為Cl或Br。
R1-IV及R3較佳為Cl。
較佳地，R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立選自由以下各物組成之群：環己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及(CH2)mN(R12)R13；R12及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物 組成之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；m為2、3或4；R14及R15為甲基。
更佳地，R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立選自由以下各物組成之群：環己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基及(CH2)mN(R12)R13；R12及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物組成之群：H、甲基、乙基、正丙基及異丙基；m為2、3或4；R14及R15為甲基。
甚至更佳地，R4、R5、R6係選自由以下各物組成之群：環己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基及(CH2)mN(R12)R13；R12及R13係選自由以下各物組成之群：H、甲基、乙基、正丙基及異丙基；m為2；R14及R15為甲基。
R4、R5、R6尤其為甲基或乙基及(CH2)mN(R12)R13；R12及R13為H、甲基或乙基；m為2；R14及R15為甲基。
鹼(B)必須具有使式(V)化合物之CH2部分去質子化之能力。鹼(B)之相應質子化形式之pKa值較佳為5至 40、更佳為6至18、甚至更佳為6至13。
鹼(B)較佳選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物、Na、K或Li之C1-4醇鹽、C1-10羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、吡啶、經1或2個獨立地選自相同或不同之C1-2烷基殘基取代之吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、嗎啉、4-甲基嗎啉、1-甲基哌啶、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2及其混合物；其中R4、R5及R6以及所有其較佳具體實例如本文所定義。
鹼(B)更佳選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物、Na、K或Li之C1-4醇鹽、C1-10羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、經1或2個獨立地選自相同或不同之C1-2烷基殘基取代之吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、嗎啉、4-甲基嗎啉、1-甲基哌啶、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶、NaOH、KOH、Ca(OH)2及其混合物；R4、R5、R6為甲基或乙基及(CH2)mN(R12)R13； R12及R13為H、甲基或乙基；m為2；R14及R15為甲基。
鹼(B)甚至更佳選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物、Na、K或Li之C1-4醇鹽、C1-10羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、經1或2個獨立地選自相同或不同之C1-2烷基殘基取代之吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、嗎啉、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶、NaOH、KOH、Ca(OH)2及其混合物；R4、R5、R6為甲基或乙基及(CH2)mN(R12)R13；R12及R13為H、甲基或乙基；m為2；R14及R15為甲基。
鹼(B)尤其選自由以下各物組成之群：NEt3、四甲基乙二胺及N,N-二甲基-4-吡啶胺及其混合物。
較佳地，R9、R10及R11相同且選自由C1-4烷基組成之群。
R9、R10及R11更佳為甲基。
亦可使用其他充當針對化合物(B)列出者之等效物之CN源。
化合物(B)較佳為NaCN或KCN。
反應(B)可在溶劑(B)中進行。溶劑(B)較佳選自由以下各物組成之群：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二烷、甲基第三丁基醚及其混合物。
溶劑(B)較佳為二氯甲烷。
反應(B)之反應溫度較佳為-78℃至100℃、更佳為-50℃至50℃、甚至更佳為-25℃至25℃、尤其為-15℃至25℃。
反應(B)較佳在大氣壓至60巴、更佳大氣壓至10巴、甚至更佳大氣壓至2巴之壓力下、尤其在大氣壓下進行。
反應(B)之反應時間較佳為5分鐘至24小時、更佳為5分鐘至12小時、甚至更佳為1小時至5小時、尤其為2小時至3小時。
式(V)化合物之量較佳地為式(IV)化合物莫耳之0.5莫耳當量至10莫耳當量、更佳0.9莫耳當量至5莫耳當量、甚至更佳0.95莫耳當量至1.25莫耳當量、尤其0.98莫耳當量至1.05莫耳當量。
溶劑(B)之量較佳為式(IV)化合物重量之1倍至100倍、更佳5倍至50倍、甚至更佳5倍至20倍、尤其5倍至15倍。
鹼(B)之莫耳量較佳為式(V)化合物莫耳量之0.5倍至10倍、更佳0.95倍至3倍。
反應(B)較佳在惰性氛圍下進行。
在反應(B)之後，可利用熟習此項技術者已知之標準方法自由反應(B)產生之反應混合物中單離式(II)化合 物，該等標準方法諸如酸化、過濾、蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾及其任意組合。
視情況，任何有機相均可經乾燥，較佳經硫酸鎂或硫酸鈉乾燥。
視情況，可藉由添加酸(B)自反應混合物中分離式(II)化合物。
因此本發明之另一主題為方法(B)，其另外包含步驟(ACID)；步驟(ACID)在步驟(2)之後進行；步驟(ACID)包含將步驟(2)中製備之反應混合物與酸(B)合併。
在步驟(ACID)中，可將在步驟(2)中製備之反應混合物添加至酸(B)中或反之亦然。
酸(B)選自由以下各物組成之群：聚合磺酸樹脂、甲苯磺酸、HCl、H2SO4、檸檬酸、酒石酸、乙酸、氯化銨、草酸、磷酸及其混合物，酸(B)較佳為聚合磺酸樹脂。
當將酸(B)添加至步驟(2)之反應混合物中時，酸(B)較佳無水使用或至少以僅具有少量水之混合物之形式使用，例如在HCl情況下呈氣體形式，在例如檸檬酸或酒石酸情況下無結晶水或在硫酸情況下呈濃H2SO4形式。
在此情形中酸(B)之水含量較佳為0重量%至5重量%、更佳為0重量%至2.5重量%、甚至更佳為0重量%至2重量%，重量%係以酸(B)之總重量計。
當將步驟(2)之反應混合物添加至酸(B)中時，則 酸(B)較佳地以具有水之混合物形式使用，且酸(B)之水含量較佳為0.5重量%至99重量%。
步驟(2)中較佳不添加水。當在步驟(ACID)中不添加水時，則水或酸(B)與水之混合物可在步驟(ACID)之後添加。
較佳地，在酸(B)不為聚合磺酸樹脂之情況下，酸(B)之量為0.5莫耳當量至10莫耳當量、更佳1莫耳當量至3莫耳當量、甚至更佳1.2莫耳當量至2莫耳當量，而在酸(B)為聚合磺酸樹脂之情況下，則酸(B)以酸(B)之磺酸基之0.5莫耳當量至10莫耳當量、更佳1莫耳當量至5莫耳當量、甚至更佳1.3莫耳當量至2莫耳當量之量使用，莫耳當量係以鹼(B)之莫耳量計。
酸(B)較佳以使pH值調節至0至7、更佳0.5至7、甚至更佳1至7、尤其1至4、更尤其1至2之量添加。
聚合磺酸樹脂較佳為酸性陽離子交換樹脂、更佳為強酸性陽離子交換樹脂，例如非均質酸催化中所用。
聚合磺酸樹脂較佳具有1000 D至1000000 D之平均分子量；及/或較佳每公斤樹脂1當量至15當量、更佳1當量至11.6當量、甚至更佳1當量至10當量、尤其1當量至8當量、更尤其1當量至7當量之酸性部位濃度；及/或較佳1至650、更佳1至560、甚至更佳1至450、尤其1至350、更尤其50至650、甚至更尤其1至560、特定言之50至450、更特定言之50至350之酸值；及/或 較佳4篩目至800篩目、更佳4篩目至400篩目之粒徑。
酸性部位之濃度利用Master Test Method MTM 0232，第1.4版，© Rohm and Haas公司，1998來測定，其中催化劑揮發物利用Master Test Method MTM 0126，第1.6版，© Rohm and Haas公司，2000來測定。
酸值根據DIN EN ISO 3682測定。酸值之進一步說明及其與酸性部位濃度之關係參見「BASF Handbuch Lackiertechnik」,Artur Goldschmidt及Hans Joachim Streitberger,Vincentz Verlag,2002,ISBN 3-87870-324-4，第2.3.2.2章(第272頁至第273頁)。根據其中教示，每公斤1當量之酸性部位濃度等於酸值56，因此每公斤4.7當量之酸性部位濃度等於酸值263。
聚合磺酸樹脂尤其選自由以下各物組成之群：磺酸化聚苯乙烯樹脂、與二乙烯基苯交聯之磺酸化聚苯乙烯樹脂及聚(2-丙烯醯胺基-2-甲基-1-丙烷磺酸)。
與二乙烯基苯交聯之磺酸化聚苯乙烯樹脂亦稱為二乙烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物。
聚合磺酸樹脂之一個實例為Amberlyst® 15 DRY。
在添加酸(B)之後，可過濾混合物。
較佳利用在減壓下蒸發來移除反應混合物之任何揮發性組分。
任何濃縮均較佳利用蒸餾較佳在減壓下進行。
甚至更佳地，酸化反應混合物，分離且濃縮有機相。
酸(B)尤其為聚合磺酸樹脂且溶劑(B)以使酸(B)在溶劑(B)中不溶之方式選擇。從而，在藉由添加聚合磺酸樹脂進行酸化之後，可過濾反應混合物，從而濾出樹脂，且藉由蒸發溶劑(B)來單離化合物。從而，無需添加水。
式(II)化合物可藉由熟習此項技術者已知之標準方法、較佳藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化。
式(VI)化合物為已知化合物且可利用已知方法來製備。
化合物(C)較佳為Cl2或Br2，更佳為Cl2。
甚至更佳地，化合物(C)為Cl2，R1-IV及R3為Cl且R1為Cl或CN。
反應(C)可在溶劑(C)中進行。溶劑(C)較佳選自由以下各物組成之群：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二烷、甲基第三丁基醚及其混合物。
溶劑(C)較佳為二氯甲烷。
反應(C)之反應溫度較佳為-78℃至100℃、更佳為-40℃至40℃、甚至更佳為-25℃至25℃、尤其為-20℃至20℃。
反應(C)較佳在大氣壓至60巴、更佳大氣壓至10巴、甚至更佳大氣壓至2巴之壓力下、尤其在大氣壓下進行。
反應(C)之反應時間較佳為1分鐘至24小時、更佳為1分鐘至12小時、甚至更佳為1分鐘至6小時、尤其為10分鐘至2小時。
化合物(C)之量較佳為式(VI)化合物莫耳之0.9莫 耳當量至10莫耳當量、更佳0.95莫耳當量至2莫耳當量、甚至更佳0.98莫耳當量至1.05莫耳當量。
溶劑(C)之量較佳為式(VI)化合物重量之1倍至100倍、更佳5倍至50倍、甚至更佳5倍至20倍、尤其5倍至15倍。
反應(C)較佳在惰性氛圍下進行。
在反應(C)之後，可利用熟習此項技術者已知之標準方法自由反應(C)產生之反應混合物中單離式(IV)化合物，該等標準方法諸如酸化、過濾、蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾及其任意組合。
式(IV)化合物亦可不經單離，而在未單離之情況下直接用於下一反應。
視情況，任何有機相均可經乾燥，較佳經硫酸鎂或硫酸鈉乾燥。
方法(B)較佳另外包含步驟(3)，其中方法(B)以及所有其較佳具體實例如本文所定義；步驟(3)在步驟(2)之後進行；步驟(3)包含已在步驟(2)中製備之式(II)化合物與式(III)化合物之反應(A)以提供式(I)化合物；
R2為C1-4烷基。
式(I)包含式(I)化合物之所有可能的互變異構形式。
式(II)包含式(II)化合物之所有可能的互變異構形式。
式(I)化合物之可能的互變異構體尤其為式(I-a)化合物、式(I-b)化合物及式(I-c)化合物
式(II)化合物之可能的互變異構體尤其為式(II-a)化合物、式(II-b)化合物及式(II-c)化合物
R1較佳為Cl或CN。
更佳地，化合物(C)為Cl2，R1-IV及R3為Cl且R1為Cl或CN。
R2較佳選自由以下各物組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；R2更佳為乙基或第三丁基；R2甚至更佳為第三丁基。
R1尤其為Cl或CN且R2為第三丁基。
更尤其，R1為Cl或CN，R2為第三丁基，化合物(C)為Cl2且R1-IV及R3為Cl。
反應(A)可在溶劑(A)中進行。任何不干擾反應且具有較佳50℃或50℃以上之沸點之溶劑原則上均可使用。
溶劑(A)較佳選自由以下各物組成之群：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二烷、N,N-二-C1-4烷基C1-4單羧醯胺、二-C1-2烷基亞碸及其混合物。
式(III)化合物較佳亦用作溶劑(A)。
式(III)化合物較佳亦用作溶劑(A)且不使用其他溶劑(A)。
反應(A)之反應溫度較佳為-40℃至180℃、更佳為20℃至100℃、甚至更佳為20℃至150℃、尤其為30℃至90℃、更尤其為40℃至85℃。
反應(A)較佳在大氣壓至60巴、更佳大氣壓至10巴、甚至更佳大氣壓至2巴之壓力下、尤其在大氣壓下進行。
反應(A)之反應時間較佳為5分鐘至48小時、更佳為5分鐘至24小時、更佳為1小時至8小時、甚至更佳為1小時至3小時。
式(III)化合物之量較佳為式(II)化合物莫耳之1莫耳當量至200莫耳當量、更佳1莫耳當量至100莫耳當量、甚至更佳1莫耳當量至50莫耳當量。
溶劑(A)之量較佳為式(II)化合物重量之0.1倍至100倍、更佳0.1倍至50倍、甚至更佳0.1倍至20倍、尤其0.1倍至10倍。
溶劑(A)之量通常為式(II)化合物重量之至少2倍或5倍，因此其他可能範圍較佳為式(II)化合物重量之2倍至100倍、更佳2倍至50倍、甚至更佳2倍至20倍、尤其2倍至10倍；或較佳式(II)化合物重量之5倍至100倍、更佳5倍至50倍、甚至更佳5倍至20倍、尤其5倍至10倍。
若式(III)化合物未用作溶劑，則式(III)化合物之 量較佳為式(II)化合物莫耳之1莫耳當量至2莫耳當量、更佳1莫耳當量至1.5莫耳當量、甚至更佳1.1莫耳當量至1.5莫耳當量。
反應(A)可在酸(A)存在下進行。
酸(A)較佳選自由以下各物組成之群：聚合磺酸樹脂、甲苯磺酸、HCl、H2SO4、檸檬酸、酒石酸、乙酸、氯化銨、草酸、磷酸及其混合物，酸(A)較佳為HCl。
酸(A)之量較佳為式(II)化合物重量之0.1倍至100倍、更佳0.1倍至50倍、甚至更佳0.1倍至20倍、尤其0.1倍至10倍。
酸(A)在無水之情況下使用或以具有水之混合物形式(例如以水性HCl或水性H2SO4或濃H2SO4之形式)使用。
酸(A)之水含量較佳為0重量%至99重量%，重量%係以酸(A)之總重量計。
反應(A)較佳在惰性氛圍下進行。
在反應(A)之後，可利用熟習此項技術者已知之標準方法自由反應(A)產生之反應混合物中單離式(I)化合物，該等標準方法諸如過濾、蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾及其任意組合。
有色雜質可視情況用木炭利用習知已知處理(例如藉由以木炭處理來自反應(B)及/或來自反應(A)之反應混合物)進行移除。
視情況，任何有機相均可經乾燥，較佳經硫酸鎂或硫酸鈉乾燥。
反應混合物之任何揮發性組分較佳利用在減壓下蒸發來移除。
任何濃縮均較佳利用蒸餾較佳在減壓下進行。
式(I)化合物可較佳藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化。
步驟(ACID)在步驟(2)之後且在步驟(3)之前進行。
步驟(2)、視情況選用之步驟(ACID)及隨後步驟(3)較佳在不單離式(II)化合物之情況下順次進行。
視情況選用之溶劑(B)及視情況選用之溶劑(A)較佳相同。
更佳地，步驟(2)及步驟(3)在一鍋中進行，且視情況選用之溶劑(B)及視情況選用之溶劑(A)相同。
步驟(1)及步驟(2)較佳在不單離式(IV)化合物之情況下連續進行。
視情況選用之溶劑(C)及視情況選用之溶劑(B)較佳相同。
步驟(1)及步驟(2)更佳在一鍋中進行，且視情況選用之溶劑(C)及視情況選用之溶劑(B)相同。
步驟(1)、步驟(2)及步驟(3)較佳在不單離式(IV)化合物及式(II)化合物之情況下連續進行。
視情況選用之溶劑(C)、視情況選用之溶劑(B)及視情況選用之溶劑(A)較佳相同。
更佳地，步驟(1)、步驟(2)及步驟(3)在一鍋中進行，且視情況選用之溶劑(C)、視情況選用之溶劑(B) 及視情況選用之溶劑(A)相同。
在另一較佳具體實例中，步驟(ACID)在步驟(2)之後進行，單離式(II)化合物，且隨後進行步驟(3)，且溶劑(A)為式(III)化合物；酸(B)更佳為聚合磺酸樹脂且溶劑(B)以酸(B)在溶劑(B)中不溶之方式選擇。
步驟(1)、步驟(2)、步驟(3)及視情況選用之步驟(ACID)各自可在連續反應器中連續進行。步驟(1)及步驟(2)或步驟(1)、步驟(2)、步驟(3)及視情況選用之步驟(ACID)亦可在不單離任何中間體之情況下在連續反應器中順次且連續進行。
適合之連續反應器為此項技術所知，對於連續進行步驟(1)、步驟(2)或步驟(3)中任一者之適當連續反應器不存在特定要求。
本發明之另一主題為製備選自由式(X)化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、羅素他汀及阿托伐他汀組成之群之化合物的方法(PREP)；
方法(PREP)包含步驟(1)及步驟(2)；步驟(1)、步驟(2)及R1以及所有其較佳具體實例如本文所定義；R2以及所有其較佳具體實例如本文所定義。
R7為O-C(O)CH3、OH或CH2-NH2。
在一個較佳具體實例中，方法(PREP)亦包含步驟(ACID)。
在另一較佳具體實例中，方法(PREP)亦包含步驟(3)。
在另一較佳具體實例中，方法(PREP)亦包含步驟(ACID)及步驟(3)。
式(X)化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、式(XIII)化合物、羅素他汀及阿托伐他汀為已知化合物。
已知使用式(II)化合物作為中間體來製備式(X)化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、式(XIII)化合物、羅素他汀及阿托伐他汀之方法。
本發明之方法不強制要求使用金屬衍生之鹼。其提供呈高產率及高純度之式(I)化合物及式(II)化合物，化合物具有亮白色。式(II)化合物可在反應之後以簡易方式單離，有機相及水相之混合物尤其快速且清楚地分離成兩相，其顯著促進單離。另一單離化合物之簡易方式為添加 酸(較佳為不溶性聚合磺酸樹脂)、過濾且蒸發溶劑，從而可省去水之使用。
該方法不會因環境原因受到批評；其不使用有毒物質。
另一優勢為所揭示之方法可在遠遠大於方法中習知使用之-78℃之溫度下進行，其中式(I)化合物之C6骨架由C4前驅體與乙酸酯衍生物藉由例如羥醛縮合及類似反應之反應構築。
反應(A)之另一優勢為副產物：僅二氧化碳及丙酮作為副產物生成，因此反應(A)為環境友好之方法。甚至可單離丙酮且用於其他目的。
WO 01/72706 A在實施例1.4及1.5中揭示一種包含6個步驟(當自起始C2構築嵌段計算時)之方法，其可適用於製備式(I)化合物(其為BHA之前驅體)：1.將氯乙酸轉化至其醯氯；2.隨後與米氏酸反應；3.隨後藉由水解轉化至相應丁酸衍生物；4.隨後再轉化成醯氯；5.與米氏酸第二次反應及6.最後藉由酯化轉化成式(I)化合物之相應衍生物。米氏酸、氯、鹼及醇各需要兩個當量。
本發明之方法允許在4步方法中製備式(I)化合物(其為BHA前驅體)：1.將乙酸轉化成二乙烯酮；2.二乙烯酮與Cl2轉化成氯化丁醯氯衍生物；3.隨後與米氏酸反應；及4.最後藉由酯化轉化成式(I)化合物。米氏酸、氯、鹼及醇僅需要一個當量。
此外，不像WO 01/72706 A中之情況在根據流程2或根據其申請專利範圍第8項之步驟b)之方法中一樣必需鎂 或鋰衍生之鹼。
此外，本發明之氯化劑為Cl2，其與乙二醯氯、亞硫醯氯或PCl5相比便宜，乙二醯氯、亞硫醯氯或PCl5作為可能的氯化劑揭示於WO 01/72706 A之第8頁上。當將氯引入前驅體中時，步驟中不產生廢物或副產物(諸如CO2、CO、SO2、SO3或磷衍生物)。
本發明之方法允許在不單離式(IV)中間化合物之情況下順次進行反應(C)及反應(B)，兩個反應可在同一溶劑中且甚至在一鍋中進行。
可易於應用連續反應模式。
本發明之方法提供呈高產率之亮白色固體，固體以展示良好過濾特性之懸浮液形式獲得。
與WO 01/72706 A相比，無游離酸作為中間體存在，游離酸在水中具有天然的較高溶解度，且因此使其自反應中所用之有機相中之單離複雜化。揭示於實施例1.4及1.5及流程1中之WO 01/72706之方法以游離C2羧酸作為起始物，且將另一游離C4羧酸作為中間體單離。
實施例 略語及原料表
Amberlyst 15 ® DRY CAS 39389-20-3；二乙烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物、強酸性陽離子交換樹脂用作非均質酸催化劑；適用於非水性催化，且具有至少4.7當量/公斤之酸性部位濃度。Amberlyst 15 ® DRY為Rohm and Haas之產品，且以2005年8月之規範使用。
DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯
DMAP N,N-二甲基-4-吡啶胺
TMEDA 四甲基乙二胺
eq 當量
實施例1a
在-15℃下在30分鐘期間向-15℃之式(VI)化合物(5.25g，62.4mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加Cl2(4.43g，62.4mmol)。形成式(1)化合物之溶液
隨後在45分鐘內將式(1)化合物之此溶液添加至由式(V)化合物(9g，62.4mmol)、NEt3(12.65g，124.9mmol)及二氯甲烷(50mL)組成之-15℃混合物中。在0℃下將所得反應混合物攪拌2小時。添加Amberlyst® 15 DRY(18g)，且反應混合物不再經冷卻且允許溫至室溫。濾出Amberlyst® 15 DRY，且向濾液中添加水性HCl(1M，100mL)。分離各相，有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之式(2)化合物(15.1g，92%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.75(s,6H),4.26(s,2H),4.29(s,2H),14.8(s,1H)。
實施例1b
在120分鐘期間向在-15℃下之式(VI)化合物(17.5g，0.21mol)於二氯甲烷(90mL)中之溶液中添加Cl2(14.76g，0.21mol)。在-10℃下攪拌反應混合物45分鐘。形成式(1)化合物之溶液。隨後在60分鐘內向式(1)化合物之此溶液中添加由式(V)化合物(30g，0.21mol)、NEt3(42.13g，0.42mol)及二氯甲烷(100mL)組成之-15℃混合物。在0℃下將所得反應混合物攪拌16小時。在室溫下以HCl(1M，100mL)酸化反應混合物，產生深棕色混合物。因為無法清楚觀察到兩相，所以相分離係基於計算之所需相之所需體積進行。分離各相，有機相經3次萃取且經Na2SO4乾燥。濾出固體，過濾緩慢。在真空中移除剩餘溶劑，得到呈深棕色固體狀之式(2)化合物(52.2g，96%)。
實施例1c
在35分鐘期間向在-15℃下之式(VI)化合物(5.25g，62.4mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加Cl2(4.43g，62.4mmol)。形成式(1)化合物之溶液。隨後在60分鐘內將式(1)化合物之此溶液添加至在-15℃下之由式(V)化合物(9g，62.4mmol)、NEt3(12.65g，124.9mmol)及二氯甲烷(54mL)組成之混合物中。在0℃下將所得反應混合物攪拌2.5小時。添加Amberlyst® 15 DRY(18g)， 且連續攪拌30分鐘。隨後使反應混合物溫至室溫。濾出Amberlyst® 15 DRY；反應混合物經Celite®過濾且最終濃縮至乾燥，得到呈固體狀之式(2)化合物(14.2g，87%)。
實施例1d
在105分鐘期間向在-20℃下之式(VI)化合物(10.5g，0.13mol)於二氯甲烷(108mL)中之溶液中添加Cl2(8.86g，0.13mol)。形成式(1)化合物之溶液。隨後在90分鐘內將式(1)化合物之此溶液添加至在-15℃下之由式(V)化合物(18g，0.13mol)、NEt3(25.28g，0.25mol)及二氯甲烷(110mL)組成之混合物中。在-10℃下將所得反應混合物攪拌2.5小時。添加Amberlyst® 15 DRY(32g)，且在0℃下連續攪拌30分鐘。隨後反應混合物經二氧化矽過濾；隨後在2℃下以HCl(1M，150mL)酸化。分離各相，用二氯甲烷(100mL)萃取水相，且合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之式(2)化合物(28.3g，86%)。
實施例1e
在60分鐘期間向在-15℃下之式(VI)化合物(7.87g，0.09mol)於二氯甲烷(77mL)中之溶液中添加Cl2(6.44g，0.09mol)。在-10℃下將反應混合物攪拌75分鐘。形成式(1)化合物之溶液。隨後在60分鐘內向式(1)化合物之此溶液中添加由式(V)化合物(10.8g，0.07mol)、NEt3(16.68g，0.16mol)及二氯甲烷(80mL)組成之-15℃混合物。在-10℃下將所得反應混合物攪拌16小時。在5 ℃下用氣態HCl(6g)將反應混合物酸化至pH1，產生黃棕色反應混合物。添加水(120mL)且相經分離且經Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體狀之式(2)化合物(19.7g，80%)。
實施例1f
在60分鐘期間向在-15℃下之式(VI)化合物(7.87g，0.09mol)於二氯甲烷(77mL)中之溶液中添加Cl2(6.44g，0.09mol)。在一10℃下將反應混合物攪拌75分鐘。形成式(1)化合物之溶液。隨後在60分鐘內向式(1)化合物之此溶液中添加由式(V)化合物(10.8g，0.07mol)、NEt3(16.68g，0.16mol)及二氯甲烷(80mL)組成之-15℃混合物。在-10℃下將所得反應混合物攪拌16小時。在5℃下用濃H2SO4(13.3g)將反應混合物酸化至pH1，產生黃棕色混合物。添加水(120mL)且相經分離且經Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈棕色固體狀之式(2)化合物(16.3g，66%)。
實施例1g
在120分鐘期間向在-15℃下之式(VI)化合物(39.4g，0.469mol)於二氯甲烷(340mL)中之溶液中添加Cl2(33.3g，0.469mol)。在-10℃下將反應混合物攪拌180分鐘。形成式(1)化合物之溶液。隨後在120分鐘內向式(1)化合物之此溶液中添加由式(V)化合物(52g，0.361mol)、TMEDA(83.9g，0.722mol)及二氯甲烷(340mL)組成之-5℃混合物。在-5℃下將所得反應混合物攪拌4小時。在 5℃下將反應混合物轉移至HCl之水溶液(5重量% HCl，以HCl水溶液之總重量計，658g)中，產生pH值在2以下之黃棕色混合物。在相分離之後，在真空中移除溶劑，得到具有80%純度之呈棕色固體狀之式(2)化合物(101g，86%產率)。
實施例2a
將根據實施例1製備之式(2)化合物(7.5g，28.3mmol)與第三丁醇(75mL，0.81mol)之混合物在回流下攪拌2.5小時。所得反應混合物經二氧化矽過濾且在減壓下濃縮，得到式(3)化合物(6.4g，96%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：烯醇式(-ef)/酮式(-kf)之比率=86：14(面積：面積)；δ 1.48(s,9H-ef),1.49(s,9H-kf),3.31(s,2H-ef),3.49(s,2H-kf),3.92(s,2H-kf),4.06(s,2H-ef),4.20(s,2H-kf),5.97(s,1H-ef)。
實施例2b
將根據實施例1製備之式(2)化合物(5.2g，19.8mmol)與第三丁醇(52mL，0.55mol)之混合物在回流下攪拌2.5小時。在減壓下濃縮所得反應混合物，得到式(3)化合物(4.5g，97%)。
實施例2c
將根據實施例1製備之式(2)化合物(20g，76mmol)、第三丁醇(56g，0.76mol)及對甲苯磺酸單水合物(0.66g，4mmol)之混合物在50℃下攪拌3.5小時。將所得反應混合物溶解於DCM(150ml)中且以水(150ml)洗滌。將有機相與水(150ml)混合，添加水性NaOH(25% w/w)直至pH值為8.0至9.0，在相分離之後，添加水性0.5N HCl直至pH值為2.5至3.5，且在減壓下濃縮混合物，得到式(3)化合物(14g，產率63%)。

Claims (16)

  1. 一種製備式(II)化合物之方法(B)； R1為Cl、Br或CN；方法(B)包含步驟(1)及步驟(2)；步驟(2)在步驟(1)後進行；步驟(1)包含式(VI)化合物與化合物(C)之反應(C)以提供式(IV)化合物； 該化合物(C)係選自由以下各物組成之群：Cl2、Br2及ClBr；步驟(2)包含已在步驟(1)中製備之該式(IV)化合物與式(V)化合物在鹼(B)存在下之反應(B)； R1-IV及R3相同或不同且彼此獨立地為Cl或Br；鹼(B)係選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物，Na、K或Li之C1-4醇鹽、C1-10羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、吡啶、經1或2個彼此獨立地選自由甲基、乙基及N(R14)R15組成之群之相同或不同取代基取代的吡啶，嗎啉、甲基嗎啉、甲基哌啶、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶(picoline)、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、正丁基鋰(BuLi)、第二丁基鋰、第三丁基鋰、己基鋰、甲基鋰及其混合物；R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物組成之群：H、C1-15烷基、C5-6環烷基、(C(R16)R17)mN(R12)R13及苯基，其中限制條件為該等殘基R4、R5或R6中至少一者不為H；R12及R13相同或不同且彼此獨立地為H或C1-15烷基；m為2、3、4、5或6；R14及R15相同或不同且彼此獨立地為甲基或乙基； R16及R17相同或不同且彼此獨立地選自由H、甲基及乙基組成之群；其中限制條件為若式(II)中R1為CN，則步驟(2)另外包含反應(B-add)，其中該反應(B)之反應產物與化合物(B)反應，該反應(B-add)在該反應(B)之後進行；化合物(B)係選自由以下各物組成之群：NaCN、KCN、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、氰化四丁基銨、1-氰基苯并三唑及二氰化三硒及其混合物；R9、R10及R11相同或不同且彼此獨立地選自由C1-4烷基及苯基組成之群。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法(B)，其中R1-IV及R3相同且為Cl或Br。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中鹼(B)係選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物，Na、K或Li之C1-4醇鹽、C1-10羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、吡啶、經1或2個獨立地選自相同或不同之C1-2烷基殘基取代之吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶胺、嗎啉、4-甲基嗎啉、1-甲基哌啶、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶、CsCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2及其混合物； 其中R4、R5及R6如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物組成之群：環己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及(CH2)mN(R12)R13；R12及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物組成之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；m為2、3或4；R14及R15為甲基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中鹼(B)係選自由以下各物組成之群：NEt3、四甲基乙二胺及N,N-二甲基-4-吡啶胺及其混合物。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中R9、R10及R11相同且選自由C1-4烷基組成之群。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中化合物(B)為NaCN或KCN。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中反應(B)在溶劑(B)中進行，溶劑(B)係選自由以下各物組成之群：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二烷、甲基第三丁基醚及其混合物。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中化合物(C)為Cl2或Br2。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中反應(C)在溶劑(C)中進行，溶劑(C)係選自由以下各物組成之群：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二烷、甲基第三丁基醚及其混合物。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中化合物(C)為Cl2，R1-IV及R3為Cl且R1為Cl或CN。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之方法(B)，其中方法(B)另外包含步驟(3)；步驟(3)在步驟(2)之後進行；步驟(3)包含已在步驟(2)中製備之式(II)化合物與式(III)化合物之反應(A)以提供式(I)化合物； R2為C1-4烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法(B)，其中R1為Cl或CN。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法(B)，其中R2為乙基或第三丁基。
  15. 如申請專利範圍第13項之方法(B)，其中 R2為乙基或第三丁基。
  16. 一種製備化合物之方法(PREP)，該化合物係選自由以下各物組成之群：式(X)化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、羅素他汀(Rosuvastatin)及阿托伐他汀(Atorvastatin)； 方法(PREP)包含該步驟(1)及該步驟(2)；步驟(1)、步驟(2)及R1如申請專利範圍第1項所定義；R2如申請專利範圍第12項所定義；R7為O-C(O)CH3、OH或CH2-NH2。
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