TW201245171A - Preparation of 3,5-dioxo hexanoate ester - Google Patents

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201245171 六、發明說明： 本發明揭示—種自米氏酸（Meldrum’s acid)衍生物製 備6-氣-3,5_二側氧己酸第三丁基酯之方法及其製備 (4R’6S)-(6-經曱基_2,2·二曱基Μ·二腭烷4-基）乙酸第三 丁基S日（BHA )、羅素他；丁（ R〇suvastatin )及阿托伐他；丁 (Atorvastatin)之用途。 BHA為製備羅素他汀及阿托伐他汀之中間體，羅素他 >丁及阿托伐他、汀為治療高膽固醇及相關病狀及預防心血管 疾病之相應藥物中所用之活性醫藥學成分。BHA自3,5-二 側氧己酸酯製備。 EP 1024139 B揭示一種製備BHA之方法，其包含乙酸 酉曰與羥丁酸衍生物反應以得到中間體3,5_二側氧己酸酯。

Tetrahedron 55 (1999) 4783-4792 揭示 3,6-二烷基-4-羥 基-2-吼喃酮及5,6_二烷基_4_經基-2_d比喊酮借助於米氏酸 之合成。 WO 01/72706 A揭示一種製備BHA之多步方法且隱含 地揭示一種前驅體，其為㈣基丁酸衍生物與米氏酸：縮 合f物；其之水解㈣相應二側氧己_生物（bha 之刖驅體）。以下論述本發明與w〇 〇1/727〇6 A中所揭示 之方法相比之優勢。 用於製備中間H 3,5·二側氧己酸酯（其用於bha之製 備）之已知方法為涉及含有金屬之驗（例如衍生自鐘或鎮） 201245171 法之需：$存在對製備中間體3’5·二側氧己酸酯之簡化方 金屬之絵’其要求較少步驟，不使用衍生自鎖或鐘之含有 單方u ’且提供較高產率及較純產#，該等產物可以簡 方法"。離。令人驚言牙地，使用米氏酸中間體，發現有效 若未另有說明 除非另有說明 或1、較佳為c 1、 及分支鏈烷基。 ’則使用以下縮寫： 否則在下文中，鹵素意謂F、Cl、Br r或I、更佳為ci或Br ;烷基意謂直鏈 本發明之主題為 製備 式（II)化合物之方法（B ) R1

(Π) 方法（B)包含步 步驟（ACID)在 步驟（B)包含式 B)存在下之反應（ 驟（B )及步驟（ACID) 步驟（B )後進行； 化合物在驗 (Iv)化合物與式（V) B)；

R1-IV

4 (IV) 201245171

R1-IV及R3相同或不同且彼此獨立地為Cl或Br ; 鹼（B )係選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、 1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物，Na、K或 Li之C丨.4醇鹽、C丨·丨〇羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、 磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽’ 1，8-二氮雙環[5.4.0]十一 -7-烯、 NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、》比咬、經 1 或 2 個彼此 獨立地選自由甲基、乙基及N(R14)R15組成之群之相同或 不同取代基取代的吡啶、嗎啉、甲基嗎琳、曱基D底咬、CT米 唑、苯并咮唑、2-曱基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基味唑、2-乙基-4-甲基β米吐、2-異丙基咪。坐、2-苯基咪坐、4-苯基味β坐、 甲基吡啶（picoline ) 、CsC03、NaOH、KOH、Ca(0H)2、 正丁基链（BuLi )、第二丁基鋰、第三丁基鋰、己基鋰、 曱基鋰及其混合物； R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物 組成之群：Η 、 Cl.15烧基、&環烧基、 (C(R16)R17)mN(R12)R13及苯基，其中限制條件為殘基R4、 R5或R6中至少一者不為Η;

Ri2及IU3相同或不同且彼此獨立地為Ha。烧基； m 為 2、3、4、5 或 6; R14及R1 5相同或不同且彼此想 攸此獨立地為甲基或乙基； 5 201245171 R16及R17相同或不同且彼此獨立地選自由h、甲 乙基組成之群； 其中限制條件為若式（II )中R1為CN，則 步驟（B)另外包含反應（B_add),反應（b)之反應 產物與化。物（8)之反應（B_add )在反應（b)之後進行 化合物⑻係選自自以下各物、組成之群：NaCN、Kc^ 請）(R11)CN、HCN、氰化四丁基鍵、！氰基笨并三 。坐及二氰化三硒及其混合物； R9、R10及R11相同或不同且彼此獨立地選自由 烧基及苯基組成之群； 步驟（ACID)包合； 匕a將步驟（Β )中製備之反應混合物 與酸（B)合併； 酸⑻係選自由以下各物組成之群：聚合磺酸樹脂、 甲苯續酸、Ha、H2S〇4、得檬酸、酒石酸、乙酸、氣化敍、 草酸 '磷酸及其混合物。 形式 式 式（IV ) & 3式（Iv )化合物之所有可能的互變異構 〇 ()包^式（V)化合物之所有可能的互變異構形 順序：力:Μ、式（IV)化合物及式（V)化合物可以任意 化 鹼（B)較佳用 於使式（V )化合物之CH2部分去質子 6 201245171 較佳地’將去質子化之式（v)化合物添加至式（ιν) 化合物中或反之亦然。 在反應（B)後與化合物（B)在步驟％之反應 中反應之反應⑻之反應產物為式（n_Ri_iv)化合物；

其中R1-IV以及所有其較佳具體實例定義如上。 式（n-RMv)包含式（II_R1_IV)化合物之所 的互變異構形式。 b 式（IV )化合物及式（v)化合物為已知化合物且可 用已知方法來製備。 較佳地，R1-IV及R3相同且為c丨或Br。 RMV及R3較佳為ci。 較佳地，R4、R5、R6 4日 igi —、丁 η 5 R6相同或不同且彼此獨立選自由以 下各物組成之群：環己某、笼其、田甘 衣匕丞本基'曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第_

步一 j暴、第二丁其R (CH2)mN(R12)Rl3 ； 一 基及 R12及R13相同或不同且彼此獨立地 組成之群4、甲基、乙基、正丙基由乂下各物 丁A⑯ ㈣異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基及第三丁基； m為2、3或4 ; 201245171 R14及R15為甲基。 更佳地，R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立選自由r 下各物組成之群：環己基、苯基、曱基、乙基、正 R暴、 異丙基及（CH2)mN(Rl2)R13 ; R12及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物 組成之群.H、曱基、乙基、正丙基及異丙基； m為2、3或4 ; R14及R15為甲基。 由以下各物組成之群： 正丙基、異丙基及 甚至更佳地，R4、R5、R6係選自 環己基、苯基、曱基、乙基、 (CH2)mN(R12)R13 ； R12及R13係選自由以下各物組成之群：η、甲基、乙 基、正丙基及異丙基； m為2 ; R14及R15為曱基。 R4、R5 ' R6尤其為甲基或乙基及（CH2)mN(Ri2)Ri3 ; R12及R13為Η、曱基或乙基； m為2 ; R14及R15為甲基。 鹼（B )必須具有使式（v )化合物之％部分去質子 化之能力。驗⑻之相應質子化形式之pKa值較佳為5至 40、更佳為6至18、甚至更佳為6至13。 鹼（B)較佳選自由以下各物組成之群：n(r4)(r5)r6、 Μ·二氣雙環[2·2.2]辛烧、六甲基二钱胺化物，Na、K或 201245171

Li之Cw醇鹽、Ci_1G羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氩鹽、鱗酸鹽、 磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，丨，8_二氮雙環[5.4·0]十一 稀、 NaNH2、KNH2、NaH、KH、CaH2、吡啶、經 1 或 2 個獨立 地選自相同或不同之Ci-2烧基殘基取代之°比咬、N，N-二甲 基-4-吡啶胺、嗎啉、4-甲基嗎啉、1 _曱基哌啶、咪唑、苯并 咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2_乙基咪唑、2_乙基-4_ 曱基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基 吡啶、CsC03、NaOH、KOH、Ca(OH)2 及其混合物； 其中R4、R5及R6以及所有其較佳具體實例如本文所 定義。 鹼（B)更佳選自由以下各物組成之群：N(R4)(R5)R6、 l，4-二氮雙環[2·2·2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物，Na、K或 Li之Cm醇鹽、C^o羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、 磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，1，8-二氮雙環[5.4.0]十一 -7-烯、 吡啶、經1或2個獨立地選自相同或不同之Cw烷基殘基 取代之吡啶、Ν,Ν-二曱基-4_吡啶胺、嗎啉、4-甲基嗎啉、 1 -曱基哌啶、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、 2-乙基咪唑、2-乙基-4-曱基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪 唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶、NaOH、KOH、Ca(OH)2及其 混合物； R4、R5、R6 為曱基或乙基及（CH2)mN(R12)R13 ; R12及R13為Η、甲基或乙基； m為2 ; R14及R15為甲基。 201245171 鹼（B )甚至更佳選自由以下各物組成之群： 叫114)(115)116、1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二石夕院胺 化物，Na、K或Li之C卜4醇鹽、Cno羧酸鹽、碳酸鹽、碳 酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，1，8_二氮雙環 [5.4.0]H---7-烯、吡啶、經1或2個獨立地選自相同或不 同之Cu烷基殘基取代之吡啶、N，N-二曱基-4-吡啶胺、嗎 啦、咪》坐、苯并咪唾、2-甲基咪坐、4-曱基咪坐、2-乙基咪 唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、甲基吡啶、NaOH、ΚΟΗ、Ca(OH)2及其混合物； R4、R5、R6 為甲基或乙基及（CH2)mN(R12)R13 ; R12及R13為Η、曱基或乙基； m為2 ; R14及R15為甲基。 鹼（B)尤其選自由以下各物組成之群：NEt3、四曱基 乙二胺及N，N-二甲基-4-吡啶胺及其混合物。 之群 較佳地，R9、R10及

Rn相同且選自由Cm烷基組成 R9、R10及R11更佳為曱基。 亦可使用其他充當針對化合物（B ) CN源〇 列出者之等效物之 化合物（B )較佳為NaCN或KCN。 溶劑（B )較佳選自

反應（B)可在溶劑（b )中進行。 由以下各物組成之群：己f 氣仿、四氣化碳、曱苯、 10 201245171 甲基第三丁基醚及其混合物。 溶劑（B )較佳為二氣曱貌。 反應⑻之反應溫度較佳為。代至ι〇〇ό、 。〇至抓，‘甚至更佳為·加^仏尤其^爪至加 反應⑻較佳在大氣壓至60巴、更佳大氣壓至10巴、 甚至更佳大氣壓至2巴之壓力下、尤其在大氣壓下進行。 反應⑻之反應時間較佳為5分鐘至24小時、更佳 為5分鐘至12小時、甚至更僅*】 仓芏更佳為i小時至5小時、尤其為 2小時至3小時。 莫 甚 量 式⑺化合物之量較佳地為式（ IV)化合物莫耳之Μ 耳當量至1〇莫耳當量、更佳0.9莫耳當量至5莫耳當量、 至更佳〇·95莫耳當量至⑶莫耳當量、尤其〇 98莫耳當 至1.05莫耳當量。 田 溶劑（Β)之量較佳為式（IV)化合物重量之】倍至⑽ 倍、更佳5倍至50倍、甚至更佳5倍至2〇倍、尤其5倍 至15倍。 鹼⑻之莫耳量較佳為式（v)化合物莫耳量之〇5 倍至10倍、更佳〇_95倍至3倍。 反應（B )較佳在惰性氛圍下進行。 在反應⑻之後，可利用熟習此項技術者已知之標準 方法自由反應（B)產生之反應混合物中單離式（π)化合 物，該等標準方法諸如酸化、過濾、蒸發揮發性組分、萃 取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾及其任意組合。 視情況，任何有機相均可經乾燥，_經硫酸鎮或硫 201245171 酸納乾燥》 在步驟（ACID)中，可將在步驟（B)中製備之反應 混合物添加至酸（B )中或反之亦然。 酸（B)較佳為聚合磺酸樹脂。 备將酸（B )添加至步驟（B )之反應混合物中時，酸 (B)較佳無水使用或至少以僅具有少量水之混合物之形式 使用，例如在HC丨情況下呈氣體形式，在例如檸檬酸或酒 石酸情況下無結晶水或在硫酸情況下呈濃h2S〇4形式。 在此情形中酸（B )之水含量較佳為〇重量％至5重量 %、曰更佳為〇重量％至2·5重量％、甚至更佳$ 〇重量％至2 重量％，重量％係以酸（B )之總重量計。 田將步驟（B)之反應混合物添加至酸（B )中時，則 酸（B田）較佳地以具有水之混合物形式使用，且酸（B)之 水含量較佳為〇 5重量❶/〇至99重量％。 步驟（B )中較佳不添加水。當在步驟（叫中不 =良夺貝j水或酸（B )與水之混合物可在步驟（ACID ) 之後添加。 較佳地’在酸(B)不為聚合績酸樹脂之情況下 之置為0.5莫耳當|至； 莫…： 莫耳當量、更佳1莫耳當量至3 吴斗备量、甚至更佳1·2莫耳各吾 為聚W味 當量，而在酸⑻ 之m ，則酸（b)以酸（b)之續酸基 “ f耳當量至1〇莫耳當量、更佳1莫耳當量至5莫耳 :量传至更佳μ莫耳當量至2莫耳當量之量使用，莫耳 田量係以鹼（Β )之莫耳量計。 12 201245171 λ ( B )較佳以使pH值調節至0至7、更佳0.5至7、 更佳1至7尤其1至4、更尤其1至2之量添加。 聚合確酸樹脂較佳為酸性陽離子交換樹脂、更佳為強 酸性陽離子交換樹脂，例如非均質酸催化中所用。 聚合磺酸樹脂較佳具有1〇〇〇 D至i〇〇〇〇〇〇 D之平均分 子量；及/或 木旦較佳每公斤樹脂i當量至15當量、更佳i當量至ιΐ6 田里、甚至更佳1當量至1〇當量、尤其】當量至8當量、 更尤其1當量至7當量之酸性部位濃度；及/或 較佳1至650、更佳i至56〇、甚至更佳】至45〇、尤 其1至350、更尤其50至650、甚至更尤其1至560、特定 言之50至450、更特定言之5〇至35〇之酸值；及/或 較佳4篩目至800篩目、更佳4篩目至400篩目之粒 徑。 酸性部位之濃度利用Master Test Method MTM 0232, 第1·4版，© Rohm and Haas公司，1998來測定，其中催化劑 揮發物利用 Master Test Method MTM 0126，第 1.6 版，© Rohm and Haas 公司，2000 來測定。 酸值根據DIN ΕΝ ISO 3682測定。酸值之進一步說明及 其與酸性部位濃度之關係參見「B A S F H a n d b u c h Lackiertechnik」，Artur Goldschmidt 及 Hans Joachim Streitberger，Vincentz Verlag，2002，ISBN 3-87870-324-4,第 2.3.2.2章（第272頁至第273頁）。根據其中教示，每公 斤1當量之酸性部位濃度等於酸值56，因此每公斤4.7當 13 201245171 量之酸性部位濃度等於酸值263。 聚合磺酸樹脂尤其選自由以下各物組成之群：確g曼化 聚苯乙烯樹脂、與二乙烯基苯交聯之磺酸化聚笨乙稀樹脂 及聚（2-丙烯醯胺基-2-曱基-1-丙烷磺酸）。 與二乙烯基苯交聯之磺酸化聚苯乙烯樹脂亦稱為二乙 烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物。 聚合續酸樹脂之一個實例為Amberlyst® 15 DRY。 在添加酸（B )之後，可過濾混合物。 較佳利用在減壓下蒸發來移除反應混合物之任何揮發 性組分。 任何濃縮均較佳利用蒸餾較佳在減壓下進行。 甚至更佳地’酸化反應混合物，分離且濃縮有機相。 酸（B )尤其為聚合磺酸樹脂且溶劑（B )以使酸（b ) 在溶劑（B)中不溶之方式選擇。從而，在藉由添加聚合磺 酸樹脂進行酸化之後，可過濾反應混合物，從而濾出樹脂， 且藉由蒸發溶劑（B )來單離化合物。從而，無需添加水。 式（Π)化合物可藉由熟習此項技術者已知之標準方 法、較佳藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化。 方法（B )較佳另外包含步驟（c )，其中方法（B )以 及所有其較佳具體實例如本文所定義； 步驟（C)在步驟之# &彳f ; 步驟（C )包含式（VI )化合物與化合物（c )之反應 (C)以提供式（IV)化合物； 14 201245171 h2c^ (vi) 化合物（c)係選自由Ci2、Βγ2及aBr組成之群； 其中式（IV )化合物以及所有其較佳具體實例如本文 所定義。 式（VI)化合物為已知化合物且可利用已知方法來製 備。 化合物（C)較佳為cl2或Br2，更佳為ci2。 甚至更佳地，化合物（c)為Cl2，R1_IV及R3為d 且R1為Cl或CN。 反應（C )可在溶劑（c )中進行。溶劑（c)較佳選自 由以下各物組成之群：己烷、庚烷、二氣曱烷、二氣乙烷、 氣仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1>3,5•三甲苯、二聘燒\ 曱基第三丁基醚及其混合物。 溶劑（C)較佳為二氣甲烷。 反應（C )之反應溫度較佳為_78 〇c至i〇〇π、更佳為·4〇 。〇至4(TC、甚至更佳為_25。〇至25。〇、尤其為_2(^至。 反應（C)較佳在大氣壓至6〇巴、更佳大氣壓至巴、 甚至更佳大氣壓至2巴之壓力下、尤其在大氣壓下進行。 反應（c)之反應時間較佳為丨分鐘至24小時、更佳 為1分鐘至12小時、甚至更佳為】分鐘至6小時、尤其為 1 0分鐘至2小時。 化合物（C)之量較佳為式（VI)化合物莫耳之〇9莫 15 201245171 耳當量至10莫耳當量 '更佳〇_95莫耳當量至 火 甚至更佳0.98莫耳當量至1.05莫耳當量。 s量、 溶劑（C)之量較佳為式（VI)化合物重 1 $ 1 π π 倍、更佳5倍至50倍、甚至更佳5倍至 ^ 1 , ^ σ尤其5倍 反應（C )較佳在惰性氛圍下進行。 在反應（C)之後，可利用熟習此項技術者已知 方法自由反應（C)產生之反應混合物中單離式^人 物，該等標準方法諸如酸化、過據、蒸發揮發性組分化t 取、洗務、乾燥、濃縮、結晶、蒸館及其任意組合。刀卒 式UV)化合物亦可不經單離，而在未單離°之情況下 直接用於下一反應。 視情況，任何有機相均可經乾燥，較佳經硫酸錢或硫 酸鈉乾燥。 方法（B)較佳另外包含步驟（A)，其中方法⑻以 及所有其較佳具體實例如本文所定義； 步驟（A)在步驟（ACID)之後進行. 步驟⑷包含已在步驟（B)中製備之式（π)化合 物與式㈤）化合物之反應（A)以提供式⑴化合物；

(III) HO R1

16 (I) 201245171 R2為Cw烷基。 式（I )包含式（I)化合物之所有可能的互變異構形式。 式（II)包含式（II)化合物之所有可能的互變異構形 式。 式（I)化合物之可能的互變異構體尤其為式（I-a)化 合物、式（I-b)化合物及式（I-c)化合物

式（II)化合物之可能的互變異構體尤其為式（II-a) 化合物、式（ΙΙ-b)化合物及式（II-c)化合物

(Π-a) 17 201245171

R1較佳為Cl或CN。 幻-IV及R3為a且幻 更佳地’化合物（C)為Cl2， 為Cl或CN。 R2較佳選自由以下各物組成之群：甲基、乙基、正 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基正丙 R2更佳為乙基或第三丁基； R2甚至更佳為第三丁基。 R1尤其為C1或CN且R2為第三丁基。 更尤其，或CN，R2為第三丁基，化合物（C) 為 CI2 且 R1-IV 及 R3 為 C1。 反應（A)可在溶劑（A)中進行。任何不干擾反應且 具有較佳5(TC或5(TC以上之沸點之溶劑原則上均可使用。 溶劑（A)較佳選自由以下各物組成之群：己烷、庚烷、 二氯甲烷、二氣乙烷、氯仿、 二腭烷、N，N-二-Ci.4 烷基 c 甲苯、二甲苯、1，3,5-三甲苯、 μ單羧醯胺、二-C,-2烷基亞砜 及其混合物。 18 201245171 式（in )化合物較佳亦用作溶劑（A )。 式（ΙΠ)化合物較佳亦用作溶劑（A)且不使㈣他溶 劑（A )。 反應ι、Α)之反應溫度較佳為_4〇(1(：至i8〇<>c、更佳為 20°C 至 100°C、甚至更佳 A s 又住马20C至150C、尤其為川^至 90°C、更尤其為40°C至85X：。 反應（A)較佳在大氣壓至6〇巴、更佳大氣壓至ι〇巴、 ， 〜穴 > 八札！ 卜進行。 反應⑷之反應時間較佳為5分鐘至48小時、更佳 為5分鐘至24小時、更佳為i小時至8小時、甚至更 1小時至3小時。 … 式（III)化合物之量較佳為式（π)化合物莫耳之 耳當量至20G莫耳當量、更佳^耳當量i⑽莫耳當量、、 甚至更佳1莫耳當量至50莫耳當量。 田‘ 溶劑（A )之量較佳為式 100倍、更佳0.1倍至50倍、 其〇_1倍至10倍。 (11 )化合物重量之0.1倍至 甚至更佳0.1倍至20倍、尤 溶劑⑷之量通常為式（„)化合物重量之至少2件 或5倍，因此其他可能範圍較佳為式（π)化合 ； 倍至1 〇〇倍、更佳2倍至5〇 尤其2倍至i。倍;或 甚至更佳2倍至2。倍、 較佳式（Π)化合物重量之5倍至1〇〇倍、更佳$倍至 5〇倍J甚至更佳5倍至20倍、尤其5倍至ι〇倍。" 若式（ΙΠ)化合物未用作溶劑，則式㈤）化合物之 19 201245171 量較佳為式（π)化合物莫耳之丨莫耳當量至2莫耳當量、 更佳1莫耳當量至1.5莫耳當量、其5奋乂 开田3甚至更佳1.1莫耳當量至 1.5莫耳當量。 反應（A)可在酸（a)存在下進行。 酸（A)較佳選自由以下各物組成之群：聚合續酸樹脂 曱苯續酸、HCn、H2S〇4、檸檬酸、酒石酸、乙酸、氣化敍 草酸、磷酸及其混合物，酸（A )較佳為Hci。 酸（A)之量較佳為式（11)化合物重量之〇」倍至_ 倍、更佳0.1倍至50倍、甚至更佳〇1倍至2〇倍尤其〇 ^ 倍至10倍。 ' · 酸（A)在無水之情況下使用或以具有水之混合物形式 (例如以水性HC1或水性H2S〇4或濃H2S〇4之形幻使用。 ( A )之水3量較佳為〇重量％至99重量。/〇，重量％ 係以酸（A )之總重量計。 反應（A )較佳在惰性氛圍下進行。 在反應（A)之後’可利用熟習此項技術者已知之標準 方法自由反應⑷產生之反應混合物中單離式⑴化合 物，該等標準方法諸如過濾 '蒸發揮發性組分、萃取、洗 滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾及其任意組合。 有色雜質可視情況用木炭利用習知已知處理（例如藉 由、木炭處理來自反應（B)及/或來自反應（A)之反應混 合物）進行移除》 視If况，任何有機相均可經乾燥，較佳經硫酸鎂或硫 酸納乾燥。 20 201245171 來移除。&之任何揮發性組分較佳利用在減壓下蒸發 =何濃縮均較佳利用蒸織佳在減壓下進行。 二合物可較佳藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化。 單離式（η 步驟“⑽及隨後步驟…較佳在不 )化合物之情況下順次進行。 佳二情况選用之溶劑⑻及視情況選用之溶劑（Α)較 在另一.較佳具體實例中，步驟（c)、步驟⑻及步 驟（Acm)在不單離式（IV)化合物之情況下順次進行。 視情況選用之溶劑（c)及視情況選用之溶劑 佳相同。 更佳地’步驟（c)、步驟（Β)及步驟（ACID)在— 鍋中進行，且視情況選用之溶劑（c)及視情況選用之溶劑 (B )相同。 在另一較佳具體實例中，步驟（c )、步驟（B )、步 驟（ACID)及步驟（A)在不單離式（IV)化合物及式（π) 化合物之情況下順次進行。 視情況選用之溶劑（C )、視情況選用之溶劑（b)及 視情況選用之溶劑（A )較佳相同。 在另一較佳具體實例中，在步驟（ACID )之後，單離 式（Π)化合物，且隨後進行步驟（a )，且溶劑（A )為 式（ΠΙ )化合物；酸（B )更佳為聚合磺酸樹脂且溶劑（b ) 以酸（B)在溶劑（B )中不溶之方式選擇。 21 201245171 步驟 、步驟（ACID)及步驟（a) 各自可在連續反應器中連續進行。步驟（c)、步驟 及步驟（ACID)或步驟（〇、步驟（B)、步驟（ACID) 及步驟（A)亦可在不單離任何中間體之情況下在連續反應 器中順次且連續進行。 適。之連續反應益為此項技術所知對於連續進行步 驟（c)、步驟（B)、步驟（ACID)或步驟（A)中任一 者之適當連續反應器不存在特定要求。 本發明之另一主題為製備選自由式（X )化合物、式（X n 化合物、式（Χτη儿人此 ； )化口物、羅素他汀及阿托伐他汀組成之 群之化合物的方法（PREP); R1

R1

R7

o^R2 (X) (XI) (XH) 〉PREP)包含步驟（B)及步驟（ACID); 步驟（R、 )、步驟（ACID)及Ri以及所有其較佳具體 22 201245171 實例如本文所定義； R2以及所有其較佳具體實例如本文所定義。 R7 為 〇_c(〇)ch3、OH 或 CH2-NH2。 在一個較佳具體實例中，方法（PREP)亦包含步驟（C)。 在另一較佳具體實例+，方& (PREP)亦包含步驟 (A ) 〇 在另-較佳具體實例中，方法（PREP)亦包含步驟（c) 及步驟（A )。 式（X)化合物、式（XI)化合物、式（χπ)化合物、 式（XIII)化合物、羅素他汀及阿托伐他汀為已知化合物。 _已知使用式（11 )化合物作為中間體來製備式（X )化 2物、式（XI)化合物、式（ΧΙΙ)化合物、式（χιπ)化 合物、羅素他汀及阿托伐他汀之方法。 本發明之方法不強制要求使用金屬衍生之鹼。其提供 =高產率及高純度之式⑴化合物及式（II)化合物，化 时物/、有冗白色。式（π )化合物可在反應之後以簡易方式 單離，有機相及水相之混合物尤其快速且清楚地分離成兩 相，其顯著促進單離。另一單離化合物之簡易方式為添加 -夂（較佳為不溶性聚合磺醆樹脂）、過濾且蒸發溶劑，從 而可省去水之使用。 "亥方法不會因環境原因受到批評；其不使用有毒物質。 另—優勢為所揭示之方法可在遠遠大於方法中習知使 用之78 C <•溫度下進行，其中式⑴化合物之骨架由 月J驅體與乙酸酯衍生物藉由例如羥醛縮合及類似反應之 23 201245171 反應構築。 反應（A)之另-優勢為副產物：僅二氧化碳及丙網作 為副產物生成，因此反應（A )為環境友好之方法。甚至。 單離丙酮且用於其他目的。 WO 01/72706 A在實施例M及h5中揭示一種包含6 個步驟（當自起始C2構築嵌段計算時）之方法，其可適用 於製備式（I)化合物（其為BHA之前驅體）：丨將氣乙⑯ 轉化至其醯氣；2 ·隨後與米氏酸反應；3.隨後藉由水解轉化 至相應丁酸衍生物；4.隨後再轉化成醯氣；5與米氏酸第二 次反應及6.最後藉由酯化轉化成式（丨）化合物之相應衍生 物。米氏酸、氣、驗及醇各需要兩個當量。 本發明之方法允許在4步方法中製備式（丨）化合物（其 為BHA前驅體）：1.將乙酸轉化成二乙烯酮；2·二乙烯_ 與C h轉化成氣化丁醯氣衍生物；3隨後與米氏酸反應；及 4.最後藉由酯化轉化成式（I )化合物。米氏酸、氣、驗及 醇僅需要一個當量。 此外’不像WO 01/72706 A中之情況在根據流程2或 根據其申請專利範圍第8項之步驟b )之方法中一樣必需鎮 或鋰衍生之鹼。 此外，本發明之氣化劑可為CL，其與乙二醯氣、亞硫 醯氣或PC1S相比便宜，乙二醯氣、亞硫醯氣或pcis作為可 能的氣化劑揭示於WO 01/72706 A之第8頁上。當將氣弓丨 入前驅體中時，步驟中不產生廢物或副產物（諸如C〇2、 CO、S02、S03或磷衍生物）。 24 201245171 本發明之方法允許在不單離式（IV)中間化合物之情 況下順次進行反應（C )及反應（B )，兩個反應可在同一 溶劑中且甚至在一鍋中進行。 可易於應用連續反應模式。 本發明之方法知_供呈兩產率之亮白色固體，固體以展 示良好過濾特性之懸浮液形式獲得。 與WO 01/72706 A相比，無游離酸作為中間體存在， 游離酸在水中具有天然的較高溶解度，且因此使其自反應 中所用之肩機相中之單離複雜化。揭示於實施例1.4及1. $ 及流程1中之WO 01/72706之方法以游離C2羧酸作為起始 物，且將另一游離C4羧酸作為中間體單離。 實施例 略語及原料表

Amberlyst 15 ® DRY CAS 393 89-20-3 ;二乙烯基笨 _ 苯乙烯磺酸共聚物、強酸性陽離子交換樹脂用作非均質酸 催化劑，適用於非水性催化，且具有至少4.7當量/公斤之 酸性部位濃度。Amberlyst 15 ® DRY 為 R〇hm and Haas 之 產品，且以2005年8月之規範使用。 DBU 1，8-二氮雙環[5.4.0]十_-7_稀 DMAP N，N-二曱基-4-吡啶胺 TMEDA 四曱基乙二胺 eq 當量 實施例1 a 在-1 5 C下在3 0分鐘期間向-1 5 °C之式（VI )化合物（5.25 25 201245171 g，62.4 mm〇1)於二氣甲烷（5〇 mL)中之溶液中添加ci2 (4.43 g > 62.4 mmol)。形成式（1 )化合物之溶液 ⑴ 隨後在45分鐘内將式（1)化合物之此溶液添加至由 式（V)化合物（9g，62.4mm〇l) 、NEt3 ( 12.65g, m.9 mmol)及二氣甲烷（50 mL)組成之-Ι5χ：混合物中。在〇 ec下將所得反應混合物攪拌2小時。添加Amberiyst(g) ΐ5 DRY ( 1 8 g )，反應混合物不再經冷卻且允許溫至室溫。 濾出Amberlyst® 1 5 DRY，且向濾液中添加水性Ha ( i m， l〇〇mL)。分離各相，有機相經Na2S〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮’得到呈固體狀之式（2)化合物（15 i g，92%)

Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1>75 (s, 6Η), 4.26 (s, 2Η), 4.29 (s，2Η)，14.8 (s，1Η)。 實施例1 b 在120分鐘期間向在_15»c下之式（VI)化合物（η $ g， 0.21 mol)於一氣甲院（9〇 mL )中之溶液中添加chO4% 26 201245171 g ，〇·21 m〇l)。在_10°C下攪拌反應混合物45分鐘。形 (1 )化合物之溶液。隨後在6〇分鐘内向式 、、 、、1 )化合物 之此溶液中添加由式（V)化合物（30 g，0·21 m〇i) m (42·13 g，0.42 mol)及二氣曱、院（100 mI〇 混合物。在〇°C下將所得反應混合物攪拌1 6小時。在〜、w 下 L (1M，l〇〇mD酸化反應混合物，產生深 ° 馬無法清楚觀察到兩相，所以相分離係基於計算 之所需相之所需體積進行。分離各相，有機相經3次萃取 且經Na2S〇4乾燥。濾出固體，過濾緩慢。在真空中移除 餘溶劑，得到呈深棕色固體狀之式（2 )化合物（52 2剩 96 〇/〇)。 . 8， 實施例1 c 在35分鐘期間向在-15Ό下之式（VI)化合物（5 25 g， 62_4 mm。1 )於二氣甲烷（50mL)中之溶液中添加Cl2(443 g，62·4 mm〇1)。形成式（1 )化合物之溶液。隨後在6〇 分鐘内將式（1 )化合物之此溶液添加至在-1 5 °C下之由式 (V)化合物（9 g，62.4 mmol)、NEt3( 12.65 g，124.9 mmol) 及二氣曱烷（54 mL )組成之混合物中。在0。〇下將所得反 應 /昆 〇 物授;拌 2.5 小時。添加 Amberlyst® 1 5 DRY ( 1 8 g )， 且連續搜摔30分鐘。隨後使反應混合物溫至室溫。濾出 Amberlyst® 15 DRY;反應混合物經Celite®過濾且最終濃縮 至乾燥’得到呈固體狀之式（2 )化合物（14.2 g，87% )。 實施例Id 在105分鐘期間向在-20 X：下之式（VI )化合物（10.5 g 27 201245171 〇·13 mol)於二氣甲烷（1〇8 mL)中之溶液中添加a〆8 86 g 〇’13 m〇l)。形成式（1)化合物之溶液。隨後在90分 鐘内將式（1 )化合物之此溶液添加至在_丨51下之由式（v ) 化合物（18 g，0.13 m〇1)、·3 ( 25 28 g，〇 25 m〇1)及 一氣甲烷（110 mL )組成之混合物中》在_丨〇。〇下將所得反 應/¾ 〇 物揽拌 2.5 小時。添加 Amberlyst® 15 DRY( 32 g), 且在0 C下連續攪拌3 〇分鐘。隨後反應混合物經二氧化矽 過遽；隨後在2°C下以HC1 (丨M，15〇 mL)酸化。分離各 相，用一氣甲烷（100 )萃取水相，且合併之有機相經

Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之式（2 ) 化合物（28.3 g，86%)。 實施例1 e 在60刀4里期間向在_i5C下之式（VI)化合物（7.87g， 0.09mol)於二氣甲烷（77mL)中之溶液中添加ο] (644 g，〇·〇9 m〇l)。在_1〇。〇下將反應混合物攪拌75分鐘。形 成式（1 )化合物之溶液。隨後在60分鐘内向式（丨）化合 物之此溶液中添加由式（V)化合物（10.8 g，〇.〇7 m〇1)、 NEt3 ( 16.68 g，〇.16 m〇1)及二氣甲烷（8〇 社）組成之 _15 °c混合物。在_1(rc下將所得反應混合物攪拌16小時。在$ °C下用氣態HC1 ( 6 g )將反應混合物酸化至pH !，產生黃 棕色反應混合物。添加水（12〇 mL)且相經分離且經Na2S〇4 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體狀之式（2 )化 合物（19.7 g，80% )。 實施例If 28 201245171 在60分鐘期間向在_15°C下之式（VI)化合物（7 87 g， 0_09 mol)於二氣曱烷（77 mL)中之溶液中添加a ( 6 44 g ’ 〇·〇9 m〇i)。在_1〇<€下將反應混合物攪拌75分鐘。形 成式（1 )化合物之溶液。隨後在60分鐘内向式（丨）化合 物之此溶液中添加由式（V)化合物（10.8 g，〇_〇7 m〇1)、 NEt3 ( 16.68 g，〇·16 m〇1)及二氯曱烷（8〇 mL)組成之_15 C混合物。在_1(rc下將所得反應混合物攪拌16小時。在$ 下用濃Ηβ〇4 ( ΐ3·3 g)將反應混合物酸化至pH 1，產生 黃棕色混合物。添加水（120 mL )且相經分離且經Na2S〇4 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈棕色固體狀之式（2 )化 合物（16.3 g，66%)。 實施例lg 在120分鐘期間向在-15 °C下之式（VI)化合物（39.4 g， 〇.469mol)於二氣甲院（34〇mL)中之溶液中添加ci2(33.3 g，0.469 mol)。在-urc下將反應混合物攪拌18〇分鐘。形 成式（1 )化合物之溶液。隨後在120分鐘内向式（1 )化 合物之此溶液中添加由式（V)化合物（52 g，0.361 mol )、 TMEDA ( 83.9 g ’ 0.722 mol)及二氣曱烷（340 mL)組成 之-5 °C混合物。在-5 t：下將所得反應混合物攪拌4小時。在 5 °C下將反應混合物轉移至HC1之水溶液（5重量％ HC1， 以HC1水溶液之總重量計，658 g)中，產生pH值在2以 下之黃棕色混合物。在相分離之後，在真空中移除溶劑， 得到具有80%純度之呈棕色固體狀之式（2)化合物（101 g， 86%產率）。 29 201245171

比較貧施例A 在60分鐘期間向在_】5r下之式（VI)化合物（入打， 0.09 m〇U於二氣甲烷（77 mL)令之溶液令添加a ( 6 q g，0.09 m〇i)。在―^^下將反應混合物攪 八 士 "V , 1、 J刀鐘。形 成式U )化合物之溶液。隨後在6〇分鐘内向式（〗）人 物之此溶液中添加由式（v)化合物（〗〇8g，。。、:;合 顺3 (16.68g’ 0.16m〇丨）及二氣甲烷（8〇mL)組成之y °C混合物。在-10°C下將所得反應混合物攪拌16小時。15 應混合物中添加水（12GmL)，產生深紫色混合物。因^ 無法清楚觀察到兩相，所以相分離係基於計算之所.、‘、 所需體積進行。分離各相，有機相經3次萃取且經/ = 乾燥》在真空中移除溶劑，得到 2 4 /。Λ …巴固體狀之痕量的诖 (2 )化合物。該化合物隨時間分解。 、 實施例2a 與第三丁醇（75 mL，0.81 mol)之'人 mm〇I) ;^ <昆合物在回流下攪拌2气 小時。所得反應混合物經二氧化坊、a、* · 夕過慮且在減壓下道給 得到式（3)化合物（6.4g，96%) 战下/農縮，

將根據實施例！製備之式（2)化合物& 埽醇式（_ef) /酮式（_kf) 5 L48 (s, 9H-ef), 1.49 (, 'H NMR (400 MHz, CDC13): 之比率=86:14(面積：面積）； 30 201245171 9H-kf)，3.31 (s，2H-ef)，3.49 (S，2H_kf)，3 % (s，瓜叫，4 % (s，2H-ef)，4.20 (s，2H-kf)，5.97 (s，1H_ef)。 實施例2b 將根據實施例1製備之式（2)化合物（5 2g，198mm〇1) 與第三丁醇（52 mL，0.55 mo丨）之混合物在回流下攪拌2 5 小時。在減壓下濃縮所得反應混合物，得到式（3)化合物 (4.5 g，97% )。 實施例2c 將根據實施例1製備之式（2 )几人& , a )化 s 物（20 g，76 mmol)、 第三丁醇（56g，0.76mol)及對甲纪也 口口 丁甲本磺酸單水合物（0.66 g， 4 mmol)之混合物在50°C下橹挫1 + 見件3.5小時。將所得反應混 合物溶解於DCM ( 150 ml)中且以士 r T且以水（150 ml)洗滌。將 有機相與水（150 ml)混合，涞Λ ^ .. χτ 添加水性 NaOH ( 25% w/w) 直至pH值為8.0至9.0，在相分離夕接，天丄 4刀離之後’添加水性0.5 N HC1 直至pH值為2.5至3.5，且右诂厭nr增w 且在減壓下濃縮混合物，得到式 (3)化合物（i4g，產率63%)。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 31

Claims (1)

1. 201245171 七、申請專利範圍： 1.一種製備式（II)化合物之方法 (

   R1 為 CM、Br 及 CN ; 方法（B )包含步驟（ 步驟（ACID)在步驟 B )及步驟（ACID) (B)後進行； 步驟（B)包含式（IV)化合物與式 B)存在下之反應（B); V)化合物在鹼

   R1-IV及R3相同或不同且彼此獨立地為C1或Br ; 驗（B )係選自由以下各物組成之群：n(R4)(R5)R6、 1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物，Na、K或 Li之C! .4醇鹽、c 1.1 〇羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、鱗酸鹽、 32 201245171 磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，1,8-二氮雙環[5.4.0]十一 ·7·烯、 NaNH2、KNH2、NaH、ΚΗ、CaH2、吡啶、經}或 2 個彼此 獨立地選自由甲基、乙基及N(R14)R15組成之群之相同或 不同取代基取代的吡啶、嗎啉、甲基嗎啉、甲基哌咬、《米 唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基味唑、2-乙基-4-甲基咪吐、2 -異丙基咪。坐、2 -苯基咪β坐、4·苯基咪π坐、 甲基吡啶（picoline ) 、CsC03、NaOH、K〇H、Ca(OH)2、 正丁基鋰（BuLi )、第二丁基鋰、第三丁基鋰、己基链、 甲基鋰及其混合物； R4、R5、R6相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物 組成之群：Η 、（：丨-|5烷基、c5.6環烷基、 (C(R16)R17)mN(R12)R13及苯基’其中限制條件為該等殘基 R4、R5或R6中至少一者不為H; R12及R13相同或不同且彼此獨立地為！^或Cl_15烧基； 111為2、3、4、5或6; R14及R15相同或不同且彼此獨立地為甲基或乙基； R16及R17相同或不同且彼此獨立地選自由η、甲基及 乙基組成之群； 其中限制條件為若式（II )中R1為CN，貝,j 步驟（B)另外包含反應（B-add)，其中該反應（B) 之反應產物與化合物（B)反應’該反應（B-add)在該反 應（B)之後進行； 化合物（B )係選自由以下各物組成之群：NaCN、 KCN、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、氰化四 丁 基敍、i氰 33 201245171 基笨并三峻及二氰化三硒及其混合物； R9、R10及R11相同或不同 p u此彼此獨立地選自由C卜4 烷基及笨基組成之群； 步驟（ACID)包含將步驟（B)中製備之該反Μ 合物與酸（Β )合併； 酸（Β)係選自由以下各物組成之群：聚合確酸樹脂、 甲苯續酸、HC卜H2S〇4、棒檬酸、酒石酸、乙酸、氮化 銨、草酸、磷酸及其混合物β 2. 如申請專利範圍第1項之方法（Β )，其中 R1-IV及R3相同且為C1或Br。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法（β )，其中 驗（B )係選自由以下各物組成之群：n(r4)(R5)R6、 1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、六甲基二矽烷胺化物，Na、κ或 L i之C i ·4醇鹽、C卜1 〇叛酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、鱗酸鹽、 磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽，1,8-二氮雙環[5.4.〇]十一-7-烯、 NaNH〗、ΚΝΗ2、NaH、ΚΗ、CaH2、0比咬、經 1 或 2 個獨立 地選自相同或不同之Ci_2烧基殘基取代之η比咬、Ν,Ν -二甲 基-4 --比咬胺、嗎咐、4 -甲基嗎琳、1 -甲基〇底咬、味吐、苯并 咪唑、2-曱基咪唑、4-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-異丙基咪唑、2-苯基咪唑、4-苯基咪唑、曱基 吡啶、CsC03、NaOH、ΚΟΗ、Ca(OH)2 及其混合物； 其中R4、R5及R6如申請專利範圍第1項所定義。 4. 如申請專利範圍第1至3項中一或多項之方法（B ) ’ 其中 34 201245171 114、R5、R6相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物 組成之群：環己基、笨基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及（CH2)mN(R12)R13 ; Rl2及R1 3相同或不同且彼此獨立地選自由以下各物 、、且成之群·Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基及第三丁基； m為2、3或4 ; R14及R15為甲基。 5·如申請專利範圍第1至2項中一或多項之方法（B)， 其中 鹼（B)係選自由以下各物組成之群：NEt3、四曱基乙 二胺及N，N-二甲基_4·吡啶胺及其混合物。 6·如申請專利範圍第1至5項中一或多項之方法（B )， 其中 R9、R10及Rii相同且選自由c"烷基組成之群。 7.如申請專利範圍第1至6項中一或多項之方法（b 其中 化合物（B )為NaCN或KCN。 8·如申請專利範圍第1至7項中一或多項之方法（b 其中 ' 係選自由以 氣乙烷、氣 二聘烷、曱 反應（B )在溶劑（b )中進行，溶劑（b ) 下各物組成之群：己烧、庚貌、二氯甲烧、__ 仿、四氯化碳、曱苯、二曱苯、H5-三曱苯、 基第三丁基醚及其混合物。 35 201245171 9.如申請專利範圍第1至8頊中一或多項之方法（B)， 其中 * 方法（B )另外包含步驟（C ) •’ 步驟（C)在步驟（B)之前進行； 步驟（C)包含式（VI)化合物與化合物（c)之反應 (C)以提供式（IV)化合物；

   (VI) 該化合物（C)係選自由c〗2、及clBr組成之群； 其中式（IV )化合物如申請專利範圍第i項所定義。 10.如申請專利範圍第9項之方法（B) ’其中 化合物（C)為ci2或Br2。 11.如申請專利範圍 反應（C)在溶劑（ 下各物組成之群：己烷、庚院、 仿、四氣化碳、甲苯、二甲笨、1 基第三丁基醚及其混合物。 12.如申請專利範圍第9至 (B)，其中 第9或1〇項之方法（B)，其中 C )中進行，溶劑（C )係選自由以 二氣甲烷、二氣乙烷、氯 ，3,5-三甲苯、二腭烷、曱 1 1項中一或多項之方法 化合物（C)為ci2，ju_iv CN。 及R3為Cl且R1為Cl或 13.如申請專利範圍第 至12項中一或多項之方法 36 201245171 (B )，其中 方法（B )另外包含步驟（A ); 步驟《、A)在步驟（ACID)之後進行； 步驟（A)包含已在步驟⑻中製’ 物與式（111)化合物之反應⑷⑽ HCT (III)

   R2 (I) R2為C1.4院基。 14. 如申請專利範圍第13項之方法（b)，其中 R1 為 C1 或 CN。 15. 如申請專利範圍第13或14項之方法（B)，其中 R2為乙基或第三丁基。 16. —種製備化合物之方法（PREP )，該化合物係選自 由以下各物組成之群：式（X )化合物、式（XI )化合物、 式（XII )化合物、羅素他汀（Rosuvastatin )及阿托伐他汀 (Atorvastatin )； R1

   (X) 37 (XI)201245171

   (XII) 方法（PREP)包含步驟（B)及步驟（ACID)； 步驟（B )、步驟（ACID )及R1如申請專利範圍第1 項所定義； R2如申請專利範圍第1 3項所定義； R7 為 0-C(0)CH3、OH 或 CH2-NH2。 八、圖式· 無 38