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JP4800445B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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JP4800445B2 JP2010549957A JP2010549957A JP4800445B2 JP 4800445 B2 JP4800445 B2 JP 4800445B2 JP 2010549957 A JP2010549957 A JP 2010549957A JP 2010549957 A JP2010549957 A JP 2010549957A JP 4800445 B2 JP4800445 B2 JP 4800445B2
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Description

本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用な複素環化合物等に関する。
（発明の背景）
高血圧症は、代表的な生活習慣病の一つである。長期間高血圧症を放置すると、心血管系に強い負荷を与え、動脈硬化を進行させ、脳出血、脳梗塞、心不全、狭心症、心筋梗塞、腎不全等、重要臓器に各種の障害を引き起こす。そのため、高血圧症の治療目的は、単に降圧だけでなく、血圧をコントロールして脳、心臓、腎臓といった重要臓器の障害を改善・予防することにある。高血圧症の治療法としては、食事療法、運動療法等の生活習慣改善による基礎治療に加え、積極的な薬剤介入により血圧をコントロールする試みがなされている。
レニン−アンジオテンシン（RA）系は、主要な昇圧因子であるアンジオテンシンII（AII）の生合成系であり、血圧や体液量の調節に重要な役割を担っている。AIIは細胞膜上のAII受容体を介して強い血管収縮作用を示し血圧を上昇させるだけでなく、直接心臓や腎臓の細胞のAII受容体に作用して細胞増殖や細胞外基質産生を促進するため、RA系の活性亢進を抑制する薬剤は、降圧作用だけでなく強力な臓器保護作用が期待できるため、これまで活発な研究が行なわれてきた。
AIIの作用を抑制する方法としては、AIIの生合成を阻害する方法とAII受容体へのAIIの結合を阻害する方法に大別される。AIIの生合成を阻害する薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬がすでに実用化され、降圧作用だけでなく各種の臓器保護効果が確認されている。しかし、ACEは、ブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼIIと同一の酵素であるために、ACE阻害薬はAIIの生合成阻害のほかブラジキニンの分解も阻害し、その結果ブラジキニンの蓄積が原因と考えられる空咳や血管浮腫等の副作用に繋がっていると考えられている。
一方、AII受容体へのAIIの結合を阻害する薬剤としては、AIIタイプ1受容体拮抗薬（ARB）が開発されている。ARBは、ACEのみならずキマーゼ等ACE以外の酵素で生合成されるAIIの作用をも受容体レベルで阻害できるメリットがある。ACE阻害薬およびARBはRA系のより末梢で作用するため、これら薬剤を投与すると代償性フィードバック効果として血漿レニン活性（PRA）が上昇することが知られている。
レニンはRA系の最上流にある酵素で、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに変換する。レニン阻害薬は、ACE阻害薬と同様にAIIの生合成阻害によりRA系を抑制し、降圧作用や各種の臓器保護効果が期待できる。レニン阻害薬はブラジキニンの代謝に影響しないためACE阻害薬で見られた空咳等の副作用のおそれはないと考えられる。また、ACE阻害薬やARBはPRAレベルを亢進させるのに対して、レニン阻害薬はPRAを減少させ得る唯一の薬剤である。
レニン阻害薬としては、経口投与可能なアリスキレン（Aliskiren）が報告されている（Chem. Biol.、2000年、第7巻、493-504頁； Hypertension、2003年、第42巻、1137-1143頁； J. Hypertens.、2005年、第23巻、417-426頁等）。
そのほか、レニン阻害薬として、以下の化合物が報告されている。
（１）式
Figure 0004800445
〔式中、Ｇは、下記式（a）〜（ｃ）
Figure 0004800445
で表されるいずれか一つの基であり；
R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール−C1-4アルキル基であり；
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／１４２１７参照）。
（２）式
Figure 0004800445
〔式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-10アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／０５００２参照）。
（３）式
Figure 0004800445
〔式中、
Ｒ１は置換基；
Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニルまたは置換基を有していてもよいＣ２−１０アルキニル；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ；
環Ａは置換基を有していてもよい含窒素複素環；および
環ＢはＲ１に加えてさらに置換基を有していてもよいピペラジンを示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／００１９１５参照）。
（４）式
Figure 0004800445
〔式中、R1は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)シクロアルキル基又はE)アルキル基、
R2は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)置換されていてもよいアルキルカルボニル基、E)置換されていてもよいアリールカルボニル基、F)置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はG)シクロアルキルカルボニル基、
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１５３１８２参照）。
（５）式
Figure 0004800445
〔式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-4アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fおよびR1gは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１５３１３５参照）。
（６）式
Figure 0004800445
〔式中、Ｒ１は置換基、
Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニルまたは置換基を有していてもよいＣ２−１０アルキニル、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、
Ｘは結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサー、
環Ａは置換基を有していてもよいＣ５−７シクロアルカン、および
環ＢはＲ１に加えてさらに置換基を有していてもよいピペラジンを示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１３９９４１参照）。
（７）式
Figure 0004800445
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい、
Ｒ３は、置換基、
環Ａは、置換基を有していてもよい同素または複素環を示す。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００９／０５１１１２参照）。
（８）式
Figure 0004800445
〔式中、Ｇは、下記式（a）〜（d）
Figure 0004800445
からなる群から選択される1個の基であり；
ここにおいて、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-4アルコキシで置換されたC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいC1-8アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、または置換されてもよいC1-6アルキル基であり；
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基：−A−B（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2）S0−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2）SN（R4）CO−、−（CH2）SN(R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SON（R4）−、-（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である（Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（但し、Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、Sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、Sは1または2である。）であり；
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／１３６４５７参照）。
（９）式
Figure 0004800445
〔式中、R1aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1-4アルコキシまたはC3-6シクロアルキルで置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基であり；
R1bは、モノ−C1-6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されたC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり（ここにおいて、置換されたC1-6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1-6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。）、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であるか、あるいはR1aは水素原子であり；R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し；
R2は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり（R1aが、ハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基の場合には、R2は水素原子ではない。）；
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−A−B
（ここにおいて、Aは、単結合、−（CH2)SO−、−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SSO2−、−（CH2）SCO−、−（CH2）SCOO−、−（CH2)SN（R4）CO−、−（CH2)SN（R4）SO2−、−（CH2）SN（R4）COO−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SO−CO−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、または−（CH2）SSO2N（R4）−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である（但し、Aが−（CH2）SN（R4）−、−（CH2）SOCON（R4）−、−（CH2）SCON（R4）−、−（CH2）SN（R4）CON（R4）−、および−（CH2）SSO2N（R4）−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し；
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
sは、0、1または2（但し、Aが−（CH2）SN（R4）−の場合には、Sは0または2であり、
Aが−（CH2）SCON（R4）−の場合には、Sは1または2である。）であり；
nは、0、1、または2である。〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００８／０９３７３７参照）。
（１０）式
Figure 0004800445
〔式中、R1は水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキル；
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル；
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の３ないし７員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；
R6は水素、ハロ、無置換アルキルまたは無置換アルコキシ；
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはハロ；
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／０７７００５参照）。
（１１）式
Figure 0004800445
〔式中、R1は水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキル；
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル；
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の３ないし７員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／００６５３４参照）。
（１２）式
Figure 0004800445
〔式中、
環Aは、置換基を有していてもよい5または6員の芳香族複素環;
U、VおよびWはそれぞれ独立して、CまたはN、但し、U、VおよびWのいずれか一つがNのとき、他はCである;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいC1-10アルキル基、置換基を有していてもよいC2-10アルケニル基、または置換基を有していてもよいC2-10アルキニル基;
Xは結合、または主鎖に１ないし６個の原子を有するスペーサー;
Yは主鎖に１ないし６個の原子を有するスペーサー;
Rcは、置換基を有していてもよい、構成原子としてヘテロ原子を含んでもよい炭化水素基;
mおよびnはそれぞれ独立して、1または2; および
環Bは、さらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／０９４５１３参照）。
一方、複素環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１３）ＷＯ２００７／１１１２２７には、ＣＣＲ４阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（１４）ＷＯ２００６／１０１７８０には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（１５）ＷＯ２００５／０４７２５１には、メラノコルチン受容体アゴニストとして、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（１６）ＷＯ２００５／０１９２０６には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（１７）ＷＯ２００５／０１８５４７には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（１８）ＷＯ２００４／０３７１７１には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（１９）ＷＯ２００３／０７９９７３には、キネシン阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（２０）ＷＯ２００３／０３７２７４には、Ｎａ＋チャンネル阻害薬として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（２１）ＷＯ９７／０９３０８には、ＮＰＹ受容体拮抗剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
（２２）ＷＯ２００３／０００６７７には、ＯＲＬ−１受容体リガンドとして、例えば、下記式の化合物が報告されている。
Figure 0004800445
しかしながら、これらの報告には、レニン阻害活性については記載されていない。
ＷＯ２００９／１４２１７ ＷＯ２００９／０５００２ ＷＯ２００９／００１９１５ ＷＯ２００８／１５３１８２ ＷＯ２００８／１５３１３５ ＷＯ２００８／１３９９４１ ＷＯ２００８／１３６４５７ ＷＯ２００９／０５１１１２ ＷＯ２００８／０９３７３７ ＷＯ２００７／０７７００５ ＷＯ２００７／００６５３４ ＷＯ２００７／０９４５１３ ＷＯ２００７／１１１２２７ ＷＯ２００６／１０１７８０ ＷＯ２００５／０４７２５１ ＷＯ２００５／０１９２０６ ＷＯ２００５／０１８５４７ ＷＯ２００４／０３７１７１ ＷＯ２００３／０７９９７３ ＷＯ２００３／０３７２７４ ＷＯ９７／０９３０８ ＷＯ２００３／０００６７７
Chem. Biol.、2000年、第7巻、493-504頁 Hypertension、2003年、第42巻、1137-1143頁 J. Hypertens.、2005年、第23巻、417-426頁 Journal of Medicinal Chemistry、1995年、第38巻、1406-1410頁
優れたレニン阻害活性を有し、医薬（例、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤等）として有用な化合物、および新規なレニン阻害薬の開発が望まれている。
本発明者らは、種々検討した結果、下記式（Ｉ）および（II）で表される新規な化合物またはその塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物またはその塩が予想外にも優れたレニン阻害活性を有し、レニン阻害薬などの医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure 0004800445
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）；
Ｘは、存在しないか、または、水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
環Ａは置換基を有していてもよい複素環を意味する。
ただし、環Ａは、
Figure 0004800445
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、Ｘは前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩；
［２］式（II）：
Figure 0004800445
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。］
で表される化合物またはその塩；
［３］式（II）：
Figure 0004800445
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。
ただし、環Ａ１は、
Figure 0004800445
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩；
［４］式（II）：
Figure 0004800445
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、およびアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。］
で表される化合物またはその塩；
［５］式（II）：
Figure 0004800445
[式中、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基；
Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基；
環Ａ１は置換基を有していてもよい縮合複素環；
環Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、およびアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし７員環の含窒素複素環；
ｎは、０、１または２を意味する。
ただし、環Ａ１は、
Figure 0004800445
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す）ではない。］
で表される化合物またはその塩；
［６］環Ａまたは環Ａ１が式
Figure 0004800445
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかにに記載の化合物；
［７］ 環Ａまたは環Ａ１が式
Figure 0004800445
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［８］ 環Ａまたは環Ａ１が式
Figure 0004800445
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは上記［７］と同意義を示す）で表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［９］ 環Ａまたは環Ａ１が式
Figure 0004800445
で表される環である、上記［１］ないし［５］のいずれかにに記載の化合物；
［１０］環Ｂが式
Figure 0004800445
（式中、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。）で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１１］環Ｂが式
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は
(1)水素原子、
(2)シアノ(ニトリル)基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(7)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基を示す。）で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１２］環Ｂが
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は
(1)シアノ(ニトリル)基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
(4)カルボキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基を示す。）で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１３］環Ｂが
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））で表される環である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１４］Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１５］Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）である、上記［１］記載の化合物；
［１６］ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［１７］Ｘ１が置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１８］Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［１９］ Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［２０］ Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）であり、
環Ａが式
Figure 0004800445
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは上記［７］と同意義を示す）で表される環であり、
ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［２１］ Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
環Ａ１が式
Figure 0004800445
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは上記［７］と同意義を示す）で表される環であり、
Ｘ１がＣ１−６アルキレン基であり、
環Ｂが
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））である、上記［２］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［２２］ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２３］ Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２４］ １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２５］ １−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２６］ １−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその塩；
［２７］ １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩；
［２８］ 上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ；
［２９］上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬；
［３０］ レニン阻害薬である上記［２９］記載の医薬；
［３１］ 循環器系疾患の予防または治療剤である、上記［２９］記載の医薬；
［３２］ 高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である、上記［２９］記載の医薬；
［３３］ 上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法；
［３４］ 上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法；
［３５］ 循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［３６］ 高血圧症、および／または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
化合物（Ｉ）は、優れたレニン阻害活性を有するため、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
本明細書中の「アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−１０シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中の「アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルチオ基が好ましい。
本明細書中の「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基が好ましい。
本明細書中の「アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルスルホニル基が好ましい。
本明細書中の「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよい」は、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいことを示す。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH2CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−(CH2)2−、−CH2−C(CH3)2−CH2−、−(CH2)2−C(CH3)2−等が挙げられる。
本明細書中の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキリデン基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、シクロアルキルアルキル基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−３アルキリデン基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。上記Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよい。
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキリデン基」としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。上記Ｃ３−１０シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。上記Ｃ３−１０シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インデニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。上記Ｃ４−１０シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合していてもよい。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリール基が好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記Ｃ６−１４アリールは、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基に対応する環が挙げられる）と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ８−１３アリールアルケニル基」としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基（以下、置換基群Ａという。）
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子；
(2)ニトロ基；
(3)シアノ（ニトリル）基；
(4)ヒドロキシ基；
(5)置換基を有していてもよいアルコキシ基；
(6)置換基を有していてもよいアミノ基；
(7)＝Ｏ（オキソ基）；
(8)＝Ｓ（チオキソ基）；
(9)置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）；
(10)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基；
(11)置換基を有していてもよいアルキル基；
(12)Ｃ７−１６アラルキル基；
(13)アシル基；
(14)置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基；
(15)置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基等。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「３ないし１０員環の環状炭化水素基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１０アリール基等が挙げられる。該Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ６−１０アリール基は、「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ６−１０アリール基と同様のものが挙げられる。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「３ないし１０員環の複素環基」としては、後掲の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」のうち３ないし１０員環のものが挙げられる。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」、ならびに「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基（以下、置換基群Ｂという。）から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子；
(2)ニトロ基；
(3)シアノ（ニトリル）基；
(4)ヒドロキシ基；
(5)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(6)アミノ基；
(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基；
(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ基；
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；
(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
(12)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(13)カルボキシ基；
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(15)カルバモイル基；
(16)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基；
(17)＝Ｏ（オキソ基）；
(18)＝Ｓ（チオキソ基）；
(19)メルカプト基；
(20)Ｃ１−６アルキルチオ基；
(21)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
(22)Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
(23)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基；
(24)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)Ｃ６−１４アリール基、
(e)アミノ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(g)Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、および
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
(25)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいアリール基；
(26)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル）；
(27)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）；
(28)Ｃ７−１６アラルキル基；
(29)Ｃ３−１０シクロアルキル基；
(30)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）等。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし１０員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環基；キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら３ないし１０員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
上記「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ａとして例示した基等が挙げられる。
本明細書中の「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ2ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＳ−ＮＲ’Ｒ’’〔式中、ＲＡは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい〕で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、Ｒ’およびＲ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ、Ｒ’およびＲ’’で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ、Ｒ’およびＲ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環が挙げられる。該非芳香族含窒素複素環は、ベンゼン環と縮合していてもよい。
該含窒素複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、チオホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群Ｂ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子、前記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭化水素基または前記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、前記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表される基等が挙げられる。
本明細書中の「アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリールが挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリールが好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記アリールは、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキルに対応する環が挙げられる）と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
本明細書中の「ヘテロアリール基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環基」のうち、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、単環式複素環および縮合複素環が挙げられる。
該「単環式複素環」としては、単環式芳香族複素環および単環式非芳香族複素環が挙げられる。
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環が挙げられる。
「単環式芳香族複素環」としては、例えば、
フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン（例、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環が挙げられる。
該「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし１０員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環が挙げられる。
「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環が挙げられる。
該「縮合複素環」としては、縮合芳香族複素環および縮合非芳香族複素環が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環等が挙げられる。
「縮合芳香族複素環」としては、例えば、
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）、イミダゾピリジン（例、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン）、イミダゾピリミジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン）、イミダゾピリダジン（例、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、チエノピロール（例、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）、ピロロピリジン（例、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリジン）、１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、１Ｈ−フロ[２，３−ｄ]イミダゾール、１Ｈ−チエノ[２，３−ｄ]イミダゾール等が挙げられる。
該「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環等が挙げられる。
「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、
ジヒドロインドール（例、１，２−ジヒドロインドール）、テトラヒドロインドール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール）、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロイソインドール（例、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール）、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン）、ジヒドロベンゾジオキセピン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン）、テトラヒドロベンズイミダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、テトラヒドロベンゾフラン（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン）、クロメン（例、４Ｈ−クロメン、２Ｈ−クロメン）、ジヒドロキノリン（例、１，２−ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２−ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，４−ジヒドロフタラジン）、１，４−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、１，４−ジヒドロシクロペンタイミダゾール、１，４−ジヒドロピロロ[２，３−ｄ]イミダゾール等が挙げられる。
本明細書中の「５ないし７員環の含窒素複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンが挙げられる。
以下、式（Ｉ）および（II）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ １
式（Ｉ）および（II）中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」および「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１として、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、、イソブチル基等）であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（特に、イソブチル）である。
Ｒ ２
式（Ｉ）中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ（ニトリル）基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「メルカプト基」は、置換基を有していてもよく、また１または２個の酸素で酸化されていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群Ｂ（但し、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を除く）が挙げられる。「置換されたアミノ基」の「置換基」としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル（例えば、Ｃ１−６シクロアルキル基または複素環で置換されたＣ１−６アルキル基）等が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「複素環基」は置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としては、上述した置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」の「３ないし１０員環の環状炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「複素環基」としては、上述した置換基群Ａの「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の「複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「アシル基」が−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’のときは、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。このような含窒素複素環としては上述のものが挙げられるが、特にモルホリンが好ましい。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ２として、好ましくは、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、モルホリン）を形成する）であり、より好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(f)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(3)カルボキシ基、
(4)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）である。
Ｒ ３
式（II）中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「ヘテロスピロ環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環と、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキルに対応する環が挙げられ、ベンゼン環と縮合していてもよい）とから形成されるスピロ環、該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環等が挙げられる。
該「ヘテロスピロ環」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール（例、１，３−ジオキソール）、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のＣ３−１０シクロアルカン、または、該Ｃ３−１０シクロアルカンとベンゼン環との縮合環（例、インダン、テトラヒドロナタレン、フルオレン等）とから形成されるスピロ環；または該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環が挙げられ、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、テトラヒドロナタレン等とから形成されるスピロ環が好ましい。
該「ヘテロスピロ環」としては、具体的には、スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］等が挙げられる。
該「ヘテロスピロ環」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は置換可能な位置に「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ａが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３として、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換基を有していてもよいアリール基（例、フェニル）、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（例、チエニル）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、アリール基（例、フェニル）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）である。
Ｘ
式（Ｉ）中、Ｘは、存在しないか、または水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」としては、例えば、前記Ｒ３の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」と同様のものが挙げられる。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはアシル基が挙げられる。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「置換基」として示される「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基」、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、および「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」の「置換基」としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｘとしては、好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e)アリール基（例、フェニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいアリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(g)ヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル）
から選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル）；または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である。
Ｘ １
式（II）中、Ｘ１は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示す。
Ｘ１で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」としては、例えば、前記Ｒ３の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」と同様のものが挙げられる。
Ｘ１で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Ａが挙げられる。
Ｘ１としては、好ましくは、「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン）である。
環Ａおよび環Ａ １
式（Ｉ）中、環Ａは、置換基を有していてもよい複素環を示し、式（ＩI）中、環Ａ１は、置換基を有していてもよい縮合複素環を示す。ただし、環Ａは、
Figure 0004800445
（式中、−Ｘは前記と同義を示し、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示す）ではなく、環Ａ１は、
Figure 0004800445
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、Ｒ’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す）ではない。
より好ましくは、環Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」および環Ａ１で示される「置換基を有していてもよい縮合複素環」の「縮合複素環」は、以下の環ではない。
Figure 0004800445
（式中、
Ｒ１ａは、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｅは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−８アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
Ｒ１ｆは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１ａ’は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、または置換されてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基であり；
あるいはＲ１ａ’は水素原子であり；Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’が一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する。）
Figure 0004800445
（式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール−C1-4アルキル基であり；
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基である。）
Figure 0004800445
（式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-10アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり；
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり；
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり；
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基である。）
環Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環」および環Ａ１で示される「置換基を有していてもよい縮合複素環」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａとしては、好ましくは、それぞれ置換基群Ａから選ばれる１ないし５個好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾールまたはトリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）等の単環式複素環；インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１，４−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、１，４−ジヒドロシクロペンタイミダゾール、、１，４−ジヒドロピロロ[２，３−ｄ]イミダゾール、１Ｈ−フロ[２，３−ｄ]イミダゾールまたは１Ｈ−チエノ[２，３−ｄ]イミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン等の縮合複素環である。
好ましい環Ａ１としては、環Ａのうち縮合複素環のものが挙げられる。
環Ａおよび環Ａ１としては、より好ましくは、式
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、メトキシ）、またはアシル基（例、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、＝Ｏ、＝Ｓ、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、メトキシ）、またはアシル基（例、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
ＺはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを示す）
のいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、
Figure 0004800445
（ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、およびＲｂは前記と同意義を示す）で表される環である。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」および「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａおよび環Ａ１としては、より好ましくは、式
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｒｃは、水素原子、または＝Ｏ；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
ＺはＳを示す）
のいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す）
で表される環であり、さらに好ましくは、
Figure 0004800445
である。
環Ｂ
式（II）中、環Ｂは、置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。ここで、環Ｂを構成するＮＨは、無置換である。
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５ないし７員環の含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられ、または、環Ｂの隣接する炭素原子に結合する２つの置換基が、結合して環Ｂに縮合するＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）を形成してもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂとしては、好ましくは、置換基群Ａから選ばれる１ないし５個好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい６員環（ｎ＝１）の含窒素複素環であり、より好ましくは、式
Figure 0004800445
であり、さらに好ましくは、式
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）
置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、または
アシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））で表される環である。
Ｒ４で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば置換基群Ｂ（但し、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を除く）が挙げられる。「置換されたアミノ基」の「置換基」としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル（例えば、Ｃ１−６シクロアルキル基または複素環で置換されたＣ１−６アルキル基）等が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂとしては、より好ましくは、式
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基群Ｂから選ばれる置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、
カルボキシ基、
置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
式：−ＣＯＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）で表される基）で表される環である。
環Ｂとしては、より好ましくは、
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は、
(1)水素原子、
(2)シアノ（ニトリル）基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル）、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(7)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）で表される基を示す）で表される環である。
化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通りである。
［化合物Ｉ−１］
環Ａが、
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す)で表される環であり、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、またはアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、モルホリン）を形成する）であり、
Ｘが、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
ここで、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
ＲａおよびＲｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
［化合物Ｉ−２］
環Ａ１が、
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す)で表される環であり、
環Ｂが、
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、
置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、または
アシル基を示す)で表される環であり、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、式（II）で表される化合物またはその塩。
ここで、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」およびＲ３で示されれる「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
ＲａおよびＲｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
［化合物Ｉ−３］
環Ａ１が、
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基（特に好ましくは、水素原子）；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示す)で表される環であり、
環Ｂが、
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ（ニトリル）基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基（該メルカプト基は酸化されていてもよい）、
置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基、または
アシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）を示す)で表される環であり、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、式（II）で表される化合物またはその塩。
ここで、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」およびＲ３で示されれる「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
ＲａおよびＲｂで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。
Ｒ’およびＲ’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が挙げられる。上記置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂから選ばれる１または２個が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Ｂが挙げられる。当該メルカプト基は１または２個の酸素で酸化されていてもよい。
［化合物Ｉ−４］
環Ａ１が、
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）（特に好ましくは、水素原子）；
Ｒｃは、水素原子、または＝Ｏ；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮ；
ＺはＳを示す）
のいずれかで表される環であり、
環Ｂが、
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は、
(1)水素原子、
(2)シアノ（ニトリル）基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル）、
(e)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(4)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(5)カルボキシ基、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(7)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）で表される基を示す）で表される環であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、アリール基（例、フェニル）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン）である、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−５］
環Ａが、置換基を有していてもよいピリミジン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいピラゾールまたは置換基を有していてもよいトリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）であり、
Ｒ２が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(f)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(g)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等）
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい３ないし１０員環の複素環基（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル）、
(3)カルボキシ基、
(4)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基（例、ジオキソリル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(6)式：−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）を形成する）で表される基を示す）であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、イソブチル）であり、
Ｘが、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e)アリール基（例、フェニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいアリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(g)ヘテロアリール基（例、チエニル、チアゾリル）
から選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル）；または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である、式（I）で表される化合物またはその塩。
ここで、環Ａで示される「置換基を有していてもよいピリミジン」の「ピリミジン」、「置換基を有していてもよいピロール」の「ピロール」、「置換基を有していてもよいイミダゾール」の「イミダゾール」、「置換基を有していてもよいピラゾール」の「ピラゾール」および「置換基を有していてもよいトリアゾール」の「トリアゾール」の置換基としては、前記置換基群Ａから選ばれる１ないし３個が挙げられる。
［化合物Ｉ−６］
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２がアシル基（ここで、アシル基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’’のとき、Ｒ’およびＲ’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する）であり；
環Ａが式
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮである）で表される環であり、
ＸがＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、式（I）で表される化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−７］
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
環Ａ１が式
Figure 0004800445
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子；Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮである）で表される環であり、
Ｘ１がＣ１−６アルキレン基であり、
環Ｂが
Figure 0004800445
（式中、Ｒ４は−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する））である、式（II）で表される化合物またはその塩。
化合物（Ｉ）および化合物（II）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下、化合物（I）および（II）の製造法について以下に述べる。
化合物（I）および（II）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物（I）〜（XXXXI）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（I）および化合物（II）の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
以下にその反応式の略図を示す。
略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。ＲはＣ１−４アルキル基、Ｅはカルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、クロロカルボニル基、酸無水物、トリクロロメチル基、トリクロロメチルカルボニル基、またはエステル基、Ｑは水素原子またはアルカリ金属原子、Ｗは水素原子または任意の置換基、Ｖは水素原子、アルキル基、またはアルカリ金属原子、ＬＧは脱離基（例、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルフォネート基等）または水酸基、ＰＧはＮ−保護基（例、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）をそれぞれ示す。
（反応１）
Figure 0004800445
化合物（V）は、化合物（III）と化合物（IV）との縮合反応により製造することができる。
化合物（III）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.)，2001年，第9巻，1045-1057頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｅがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（III）１モルに対し、化合物（IV）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（III）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｅがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（III）１モルに対し、化合物（IV）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（III）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（III）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（V）を製造できる。
化合物（II）は、化合物（V）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（II）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
（反応２）
Figure 0004800445
化合物（VII）は、化合物（VI）と化合物（IV）との反応により製造することができる。
化合物（VI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.)，2002年，第67巻，9276-9287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VI）と化合物（IV）との縮合反応は、上述の化合物（V）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
化合物（V）は、化合物（VII）から製造することができる。
化合物（VII）から化合物（V）への反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，957-961頁、またはジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），1996年，第39巻，2856-2859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（V）を製造できる。
（反応３）
Figure 0004800445
この方法は、環Ａ１が縮合イミダゾール環である化合物（II）の製造に用いられる。
化合物（VIII）は、化合物（IV）から製造することができる。
化合物（VIII）は、化合物（IV）を用い、公知の方法、例えば、テトラへドロン（Tetrahedron），1993年，第49巻，4015-4034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IX）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.)，1995年，第38巻，4906-4916頁、またはジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)，2006年，第128巻，8569-8574、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bio. Med. Chem.)，1998年，第6巻，163-172頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（X）は、化合物（VIII）と化合物（IX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ パーキン トランスアクション 2（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2），2001年， 1817-1823頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
ＬＧが置換しうる脱離基の場合の化合物（XI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
ＬＧが水酸基の場合の化合物（XI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XII）は、化合物（X）と化合物（XI）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
化合物（II）は、化合物（XII）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（II）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
（反応４）
Figure 0004800445
化合物（XII）は、化合物（VIII）と化合物（XIII）からも製造することができる。
化合物（XIII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，1998年，第48巻，1347-1364頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VIII）と化合物（XIII）から化合物（XII）を製造する反応は、化合物（X）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
（反応５）
Figure 0004800445
化合物（XIV）は、化合物（IX）を用い、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（X）は、化合物（XIV）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（X）を製造できる。
（反応６）
Figure 0004800445
化合物（XV）は、化合物（XIII）を用い、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XII）は、化合物（XV）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
（反応７）
Figure 0004800445
化合物（XV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，2006年，第67巻，769-775頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（X）は、化合物（XV）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（X）を製造できる。
（反応８）
Figure 0004800445
化合物（XVI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.），2004年，第69巻，2626-2629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XVII）は、化合物（XVI）と化合物（XI）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XVIII）は、化合物（XVII）に対して、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。
化合物（XII）は、化合物（XVIII）と化合物（IV）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XII）を製造できる。
（反応９）
Figure 0004800445
この方法は、化合物（IV）が化合物（XXIV）で示される構造である化合物の製造に用いられる。
化合物（XIX）は、自体公知の方法、例えばUS6018046号公報等、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XIX）に対して公知の還元反応、例えば、金属触媒存在下での接触水素還元反応等を行い、続いて保護基であるＰＧ基を公知の反応により導入することにより、化合物（XX）、（XXI）、（XXII）をそれぞれ製造することができる。
接触水素還元反応とそれに続く保護基ＰＧ基の導入は、公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），1994年，第35巻，4515−4518頁、またはテトラへドロン： アシンメトリー（Tetrahedron: Asymmetry.），2003年，第14巻，1541-1545頁、またはテトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611−1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行える。
接触水素還元反応は、酸性条件下でより有利に実施される。本工程での酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が好ましい。酸の使用量は、化合物（XIX）１モルに対し約１モル〜大過剰である。
接触水素還元反応に使用する金属触媒は、例えば、ロジウムカーボン、酸化白金、パラジウムカーボン、ロジウム-酸化白金合金等が好ましい。触媒の使用量は、化合物（XIX）１ｇに対し約０．０１グラム〜１グラム、好ましくは、化合物（XIX）１ｇに対し約０．０５グラム〜０．３グラムである。
接触水素還元反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、酢酸などの有機酸、塩酸などの鉱酸、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン等の高極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜６０時間、好ましくは３０分〜３０時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜７０℃である。
還元反応後、反応液を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）等の添加により反応混合物を中和してから反応液をそのまま濃縮、または、反応液をそのまま濃縮してから濃縮物を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）等の添加により中和を行った後、保護基ＰＧ基を導入することによって、化合物（XX）、（XXI）、（XXII）をそれぞれ製造することができる。保護基ＰＧ基の導入は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（XX）、（XXI）、（XXII）の混合物からの化合物（XX）、（XXI）、（XXII）それぞれの単離は、公知の精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶、高圧液体クロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物（XXI）は、自体公知の方法、例えばWO97/18813号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXIII）は、化合物（XXI）または化合物（XXII）の転位反応（例えば、Curtius転位など）によって製造される。
化合物（XXIII）は、自体公知の方法、例えばUS5817678号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）のアミノ基に置換基Ｒ１を導入する反応（例えば、還元的アルキル化）により、製造することができる。
化合物（XXIV）は、公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（反応１０）
Figure 0004800445
この方法は、化合物（IV）が化合物（XXVIII）で示される構造である化合物の製造に用いられる。
化合物（XXV）および（XXVI）の混合物である化合物(XXI)からの化合物（XXV）の分離は、公知の精製方法、例えばジアステレオマー塩法、光学活性カラムクロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物（XXV）は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXVII）は、化合物（XXV）の転位反応（例えば、Curtius転位など）によって製造される。
化合物（XXVII）は、公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXVIII）は、化合物（XXVII）のアミノ基に置換基Ｒ１を導入する反応（例えば、還元的アルキル化）により、製造することができる。
化合物（XXVIII）は、公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（反応１１）
Figure 0004800445
化合物（XXIX）は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXV）の製造は、化合物（XXIX）を用いて、公知の不斉エステル化反応によって行うことができる。
化合物（XXV）は、公知の方法、例えばジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.），2000年，第122巻，9542-9543頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
（反応１２）
Figure 0004800445
化合物（XXXI）は、化合物（XXIX）と化合物（XXX）との縮合反応により製造することができる。
化合物（XXIX）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.)，2001年，第9巻，1045-1057頁等に記載の方法、または、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.)，1995年，第38巻，86-97頁、またはオーガニック アンド バイオモレキュラー ケミストリー 2003年，第1巻，2103-2110頁、またはケミストリー オブ ヘテロサイクリック カンパウンド(Chemistry of Heterocyclic Compounds)，1982年，第18巻，758-761頁、またはWO2007094513、またはEP1867331、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXX）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、または化合物（XXVIII）の合成で記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｅがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（XXIX）１モルに対し、化合物（XXX）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（XXIX）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｅがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（XXIX）１モルに対し、化合物（XXX）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（XXIX）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（XXIX）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXI）を製造できる。
化合物（I）は、化合物（XXXI）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（I）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
（反応１３）
Figure 0004800445
化合物（XXXII）は、化合物（VI）と化合物（XXX）との反応により製造することができる。
化合物（VI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.)，2002年，第67巻，9276-9287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VI）と化合物（XXX）との縮合反応は、上述の化合物（V）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXI）は、化合物（XXXII）から製造することができる。
化合物（XXXII）から化合物（XXXI）への反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，957-961頁、またはジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），1996年，第39巻，2856-2859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXI）を製造できる。
（反応１４）
Figure 0004800445
この方法は、環Aが縮合イミダゾール環である化合物（I）の製造に用いられる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXX）から製造することができる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXX）を用い、公知の方法、例えば、テトラへドロン（Tetrahedron），1993年，第49巻，4015-4034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IX）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.)，1995年，第38巻，4906-4916頁、またはジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)，2006年，第128巻，8569-8574、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bio. Med. Chem.)，1998年，第6巻，163-172頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIV）は、化合物（XXXIII）と化合物（IX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ パーキン トランスアクション 2（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2），2001年， 1817-1823頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXIV）を製造できる。
ＬＧが置換しうる脱離基の場合の化合物（XXXV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
ＬＧが水酸基の場合の化合物（XXXV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXIV）と化合物（XXXV）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
化合物（I）は、化合物（XXXVI）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（I）のXが水素原子の場合には、化合物（XXXIV）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（I）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
（反応１５）
Figure 0004800445
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXIII）と化合物（XXXVII）からも製造することができる。
化合物（XXXVII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，1998年，第48巻，1347-1364頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIII）と化合物（XXXVII）から化合物（XXXVI）を製造する反応は、化合物（XXXIV）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
（反応１６）
Figure 0004800445
化合物（XXXIV）は、化合物（XIV）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXIV）を製造できる。
（反応１７）
Figure 0004800445
化合物（XXXIX）は、化合物（XXXVIII）を用い、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXIX）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.），2005年，第48巻，8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
（反応１８）
Figure 0004800445
化合物（XV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，2006年，第67巻，769-775頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIV）は、化合物（XV）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXIV）を製造できる。
（反応１９）
Figure 0004800445
化合物（XVI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.），2004年，第69巻，2626-2629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXX）は、化合物（XVI）と化合物（XXXV）から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2006年，第16巻，4638-4640頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，2819-2824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXXI）は、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXXI）と化合物（XXX）から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，1997年，第7巻，1863-1868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XXXVI）を製造できる。
化合物（Ｉ）および化合物（II）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）または化合物（II）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）または化合物（II）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または化合物（II）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または化合物（II）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）または化合物（II）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または化合物（II）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または化合物（II）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または化合物（II）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）または化合物（II）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）および化合物（II）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）または化合物（II）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）および化合物（II）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）または化合物（II）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）または化合物（II）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）および化合物（II）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）および化合物（II）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。
同位元素（例、3H, 14C, 35S, 125I等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）および化合物（II）に包含される。
化合物（Ｉ）または化合物（II）もしくはそのプロドラッグまたはその塩（以下、本発明化合物と略称することがある）は、優れたレニン阻害活性を示す。また、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、レニン阻害薬として作用し、AIIの生合成を阻害することによりRA系を抑制する薬剤として有用であり、RA系に起因する各種の疾患の予防・治療剤として有用である。
このような疾患としては、例えば、高血圧症（例、本態性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎実質性高血圧症、原発性アルドステロン症、クッシング症候群等）、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、ネフローゼ症候群、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症等）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、代謝・栄養障害（例、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等）、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血及び脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常等）、認知症、偏頭痛、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、睡眠障害、不眠症、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変等）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂等）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸等）癌等）、癌及びそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、褐色細胞腫等）、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬等）、眼疾患（例、白内障、緑内障等）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群等の全身疾患等が挙げられる。
本発明化合物は、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル等）、ＡＲＢ（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、ＴＡＫ−５３６、ＴＡＫ−４９１、ＴＡＫ−５９１、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン等）、Ｃａイオンチャネル阻害薬（塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン等）、利尿薬（トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、インダパミド、トリパミド、メチクラン、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン、クロルタリドン等）、β遮断薬（塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、フマル酸ビソプロロール等）、αβ遮断薬（カルベジロール等）等の既存の高血圧症治療薬と併用して用いることができる。
さらに、本発明化合物は、抗血栓薬、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、血液凝固因子Ｘａ阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤、経口トロンビン阻害薬（アルガトロバン、ダビガトラン等）、血栓溶解薬（ｔＰＡ、ウロキナーゼ等）、抗血小板薬［アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、塩酸チクロピジン（パナルジン）、クロピドグレル、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗薬（アブシキシマブ、チロフィバン等）］等と併用しても使用できる。また、脂質低下薬またはコレステロール低下薬と併用して使用できる。例えば、スクアレン合成酵素阻害薬（lapaquistat acetate等）、フィブレート類（クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体（アシピモックス及びプロブコール等）、胆汁酸結合樹脂(コレスチラミン、コレスチポール等)、オメガ３系多価不飽和脂肪酸［omega-3 polyunsaturated fatty acid］（ＥＰＡ（eicosapentaenoic acid；エイコサペンタエン酸）、ＤＨＡ（docosahexaenoic acid；ドコサヘキサエン酸）、またはその混合物等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（シトステロールやネオマイシン等）、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬（ＮＢ−５９８及び類縁化合物等）が挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体及びインダン誘導体等である。HMG-CoA還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Areductase）阻害薬（アトロバスタチンカルシウム水和物、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等）との併用も可能である。
また、本発明化合物は糖尿病治療薬またはその合併症治療薬とも併用して使用できる。例えば、インシュリン製剤、インシュリン感受性改善薬［塩酸ピオグリタゾン、ロジグリダソン等］、α−グルコシダーゼ阻害剤［ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等］、ビグアナイド剤［フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等］、インスリン分泌促進剤［トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、ナテグリニド、ミチグリニド、グリメピリド等］、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤［Alogliptinbenzoate、ヴィダグリプチン（Vidagliptin）（LAF237）、P32/98、サクサグリプチン（Saxagliptin）（BMS-477118）等]、グルコース感受性インスリン分泌促進薬（TAK-875等）、GPR40作動薬、GK活性化薬、SGLT阻害薬（ダパグリフロジン、レモグリフロジン等）、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール、ノボリン、モノタード、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン類等とも併用して使用できる。
その他、骨疾患治療薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、慢性心不全治療薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、婦人科疾患治療薬または感染症治療薬を含む他の医薬成分等と共に使用できる。
投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、その後、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物は、例えば、ＶＥＧＦやＴＮＦα等の遺伝子治療や各種抗体医療等の治療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、フィルム剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、フィルム剤（口腔内崩壊フィルム剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；及び注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、高血圧症治療薬として、成人に対し、経口薬として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）または(II)として約０．０００５ないし２mg／kg体重、好ましくは約０．００１ないし１mg／kg体重、さらに好ましくは約０．００１ないし０．５mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
以下に参考例、実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、参考例及び実施例中で用いられる合成原料のうち、公知化合物については合成法の記述を省略した。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を示す。
1H-NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンMERCURY 300（300 MHz）型スペクトルメーター、あるいはブルッカADVANCE 300（300 MHz）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
LC/MSスペクトルは以下の条件（条件1または２）により測定した。
条件１：装置：アジレント1100 HPLC（ギルソン215オートサンプラー）／ウォーターズZQ、あるいはウォーターズ2795/ZQ
カラム：資生堂CapcellPakC18UG120（1.5 mmID × 35 mmL, S-3μm）
溶媒：Ａ液（0.05 %トリフルオロ酢酸含有水）、Ｂ液（0.04 %トリフルオロ酢酸含有水）
グラジエントサイクル：0.00 分（Ａ/Ｂ＝90/10）、2.00分（Ａ/Ｂ＝5/95）、2.75分（Ａ/Ｂ＝5/95）、2.76分（Ａ/Ｂ＝90/10）、3.45分（Ａ/Ｂ＝90/10）
流速：0.5 ml/分
検出：ＵＶ（220 nm）
マススペクトル：エレクトロスプレーイオン化法（ESI）
条件２：測定機器：ウォーターズ社 ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社 ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社 ＺＭＤ
HPLC条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０、Ｓ-３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、２．００分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７５分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、２．７６分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、３．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン化法：ＥＳＩ
逆相分取HPLCにはYMC CombiPrep ODS-A（20 mmID × 50 mmL, S-5μm）カラムを取り付けたギルソンUniPointシステムを用い、0.1 % トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水（10：90〜100：0）、流速25 ml/分で溶出させた。
または、以下の条件にて逆相分取HPLCを使用した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＨｙｄｒｏＳｐｈｅｒｅ Ｓ−５μｍ、１９×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、１．００分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、５．２０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．４０分（Ａ液/Ｂ液＝５/９５）、６．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）、６．６０分（Ａ液/Ｂ液＝９５/５）
流速：２０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
マイクロウェーブ反応器は、CEM社のDiscoverを用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、dd：ダブルダブレット、dt：ダブルトリプレット、td：トリプルダブレット、dq：ダブルカルテット、tq：トリプルカルテット、ddd：ダブルダブルダブレット、m：マルチプレット、br：ブロード、quin：クィンテット。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
ＭＳＡ：メタンスルホン酸、ＤＩＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｍ：モル濃度。
参考例１
ジメチル ピリジン−３，５−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
ピリジン−３，５−ジカルボン酸（２５．５ｇ）をメタノール（１８４ｍｌ）に懸濁し、室温で塩化チオニル（３３．８ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を加熱還流下３時間かき混ぜた後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（２７．９ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (6H, s), 8.88(1H, t), 9.37(2H, d)
参考例２
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および１−ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート
Figure 0004800445
ジメチル ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）、６Ｍ塩酸（１９ｍｌ）に溶解し、ロジウム−炭素（１．５ｇ）を加えた。反応液を水素加圧下（５気圧）５０℃で２５時間かき混ぜた。室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１６ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．５ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を０．５Ｍ塩酸に溶解して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（７：１〜１：４）で溶出する画分を得た。低極性側の画分を減圧濃縮することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート（１５．２ｇ）を得た。高極性側の画分を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．１ｇ）を粉末として得た。ろ液を減圧濃縮することにより、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の混合物（４．２ｇ）を得た。
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, d), 2.41-2.63(3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, d)
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の混合物
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44-1.47 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 2.10 (1H, br s), 2.38-2.61 (3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, br s)
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45-1.49 (9H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 2.07 (1H, br s), 2.38-2.55 (2H, m), 2.61-2.89 (2H, m), 3.70 (6H, s), 4.35 (2H, br s)
参考例３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６．１６ｇ）、（R）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２．６０ｇ）およびエタノール（２４ｍｌ）の混合物を７０℃に加熱して溶解し、再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、再度エタノール（７ｍｌ）に溶解して再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水に懸濁し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（９１５ｍｇ）を粉末として得た。
比旋光度［α］２０Ｄ：−６．２°（乾燥後、２０．１２ｍｇ、メタノール、２ｍｌ、１００ｍｍ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
参考例４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸
Figure 0004800445
ジメチル ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６２．８ｇ）を酢酸（３００ ｍＬ）に溶解し５％ロジウムカーボン（６ｇ）を加えて水素加圧下（５気圧）５０℃で２０時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１８０ ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、６M塩酸を加えてｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、８Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１６１ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で２０時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて希釈してからジエチルエーテルで２回洗浄し、塩基性の水層を６M塩酸により酸性（ｐＨ３）とした。析出する粉末をろ取し、水で洗浄し、風乾することで目的物（８０．５ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ 1.34-1.43 (9H, m), 1.48 (1H, m), 2.15-2.42 (3H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 4.13 (2H, d)
参考例５
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸（１１３ｇ）を無水酢酸（１０００ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエン（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、再びトルエン（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮した。同様の反応を2回行い、残留物（２０９ｇ）を得た。得られた残留物（５１ｇ）とキニジン（７１ｇ）をＴＨＦ（９００ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。メタノール（８１ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、同温度下で６時間撹拌した。ＴＨＦ（約７００ｍｌ）を減圧留去し、酢酸エチルを加えて２規定塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて２規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。同様の反応をさらに3回繰り返して得られた残留物（２１６ｇ）をエタノール（８３５ｍｌ）に懸濁させた後、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（９１ｇ）を加え、７０℃に加熱して溶解させた。この熱エタノール溶液をすばやくろ過し、ろ液を室温で１２時間静置した。晶出した無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン、続いてヘキサンで洗浄した後、風乾して得られた固体を水に懸濁させ、これに飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して目的物（１４８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
参考例６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えて１００℃で１時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５３ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｍｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１５０ｍｇ）を加えて、水素加圧下（５気圧）常温で５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（１．８３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.43 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, br s)
参考例６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例７）を得た。
参考例７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.19-1.41 (3H, m), 1.46-1.50 (9H, m), 1.82-2.78 (4H, m), 3.49 (1H, m), 3.64-3.73 (3H, m), 4.15 (2H, br s)
参考例８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．８３ｇ）、イソブチルアルデヒド（０．７８ｍｌ）および酢酸（０．４９ｍｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．８０ｇ）を加えて室温で７時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチル１００％〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
参考例８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例９）を得た。
参考例９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.93-1.09 (2H, m), 1.02 (4H, d), 1.45 (9H, d), 2.05 (3H, s), 2.65-2.79 (2H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.25 (1H, dd), 3.49 (2H, s), 3.58-3.75 (3H, m), 3.94 (1H, d)
参考例１０
エチル １−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２０７ｍｇ）、４−メトキシブチル メタンスルホナート（２７３ｍｇ）、および炭酸セシウム（６５２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液を６０℃で１５時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
参考例１１
１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
エチル １−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ）、および水酸化リチウム１水和物（５４ｍｇ）をエタノール（４ｍｌ）、および水（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に１規定塩酸を加えて中和した。酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 266 (M+1)
参考例１２
４−メトキシブチル １−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２８０ｍｇ）、４−メトキシブチル メタンスルホナート（７７５ｍｇ）、および炭酸セシウム（２．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）溶液を６５℃で１５時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３７５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 338 (M+1)
参考例１１と同様にして以下の化合物（参考例１３）を得た。
参考例１３
１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 252 (M+1)
参考例１４
１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（０．６７ｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）および４−メトキシブチル メタンスルホナート（０．７０ｇ）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に懸濁し、６０℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜４：６）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで放冷後、１規定の塩酸水で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、目的物（０．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.32 -1.53 (2H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 (2H, t), 4.59 (2H, t), 7.11 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.67 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 248 (M+1)
参考例１５
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（３６０ｍｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
参考例１６
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシブチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル
Figure 0004800445
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル（３．０ｇ）、４−メトキシブチル メタンスルホナート（２．０ｇ）および炭酸カリウム（２．１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で一晩かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→８：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.28-1.34 (9H, m), 1.47-1.61 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.91-8.02 (1H, m), 8.04-8.16 (1H, m)
参考例１７
１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
Figure 0004800445
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシブチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル（２．９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で３時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物（１．８ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（０．８８ｍｌ）を加え、５０℃で６時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（２．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.71 (4H, br s), 3.31 (3H, s), 3.37 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.91 (1H, dd), 4.92 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.83 (1H, dd), 8.06 (1H, dd)
参考例１８
３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004800445
３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え室温で３０分かき混ぜた後に、氷冷下２−メトキシエチルブロマイド（２２０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃でで３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸カリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．１６ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.42 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.65 (2H, dd), 3.95-4.00 (3H, m), 5.31 (2H, d), 6.88 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.66 (1H, dt), 8.07-8.20 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 265 (M+1)
参考例１９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えて１００℃で１時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５３ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｍｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．７９ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 393 (M+1)
参考例２０
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１１５ｇ）のメタノール溶液（７００ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を氷冷下加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を約１／３の体積まで減圧濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、６００ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（９８．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（４９．２ｇ）、モルホリン（１１．４ｍｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（４０ｍｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３０．０ｇ）を加えて室温で４日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（６２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, br s), 2.04 (1H, s), 2.73 (2H, br s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.69 (2H, d), 3.67 (1H, br s), 4.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 7.25-7.41 (5H, m).
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８ｇ）、および水酸化パラジウム（II）−炭素（５ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物と酢酸（８．８ｍｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、２−メチルプロパナール（１４．０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．４ｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）〜酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, d), 1.69 (1H, dt), 1.96-2.12 (2H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.47 (3H, d), 2.66 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.55 (2H, d), 3.69 (5H, ddd), 4.01-4.46 (2H, m).
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（２４４ｍｇ）を加えて室温下１５時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)
参考例２３と同様にして以下の化合物（参考例２４）を得た。
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
実施例１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に飽和重曹水を加えて中和した。酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物（４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
実施例２
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド １塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（５２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
実施例３
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８３．４ｍｇ）を４規定の塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（６７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
実施例４
３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ）、および水酸化リチウム（７６ｍｇ）を水（１０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、７０℃で６時間かき混ぜた。室温まで放冷後、１規定の塩酸水で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４０μｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（２２０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を４規定の塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（６５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例５
４−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
Figure 0004800445
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（４１０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７９０ｍｇ）および４−メトキシブチル メタンスルホナート（２３０ｍｇ）を加え、７０℃で一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＦＡ（１．０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをＨＰＬＣで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（５２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 505 (M+1)
実施例６
メチル ２−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−（４−メトキシブチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２塩酸塩
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（０．４４ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ）をアセトニトリル（５．０ｍｌ）および水（５．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４ｇ）を加えて６０℃で一晩かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を４規定の塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、３０分間かき混ぜた。反応液を濃縮後、ＨＰＬＣで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、４規定の塩酸−酢酸エチル溶液で塩酸塩とし目的物（９．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
実施例７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ２塩酸塩
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ）および４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．０９ｇ）をＤＭＡ（３．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下かき混ぜながらトルエンスルホニルクロライド（０．１３ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０１４ｇ）および炭酸カリウム（０．１ｇ）を加え氷冷下６時間かき混ぜ、さらに室温で一晩かき混ぜた。反応液を１規定の塩酸水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→１：１）で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を２規定の塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（１８６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
実施例８
メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２４７ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８６２μｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（３３７ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４０ｍｇ）を油状物として得た。ここで得た１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮することにより、目的物（１３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 444 (M+1)
参考例２５
メチル １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５２６ｍｇ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（１．１１ｇ）をＤＭＡ（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２．９３ｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮し目的物（３１８ｍｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 280 (M+1)
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３１８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍｌ）を加えて室温で１７時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸で水層のｐＨを７に調節した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ）を得た。ここで得た１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１８５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３１μｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)
実施例９
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８３ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（７５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
参考例２７
Ｎ−（４−メトキシブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0004800445
フェニレンジアミン（１０．８ｇ）および４−メトキシブチル メタンスルホナート（９．１１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２０．７ｇ）を加えて加熱還流下１５時間かき混ぜた。反応液に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３５：６５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67-1.82 (4H, m), 3.13 (2H, t), 3.24-3.39 (6H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 6.62-6.74 (3H, m), 6.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 195 (M+1)
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［エトキシ（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９．２４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｌ）のＤＭＡ（１００ｍｌ）溶液に、０℃でクロログリオキシル酸エチル（３．４ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84-1.00 (6H, m), 1.37 (3H, q), 1.42-1.53 (9H, m), 1.80-2.19 (3H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.59-2.96 (1H, m), 2.97-3.30 (3H, m), 3.37-3.92 (9H, m), 4.01-4.26 (2H, m), 4.26-4.40 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
参考例２９
｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［エトキシ（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．３ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）を加え、室温で６時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.78-0.99 (6H, m), 1.37-1.52 (9H, m), 1.79-2.16 (3H, m), 2.38-3.86 (14H, m), 3.93-4.43 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸（１０．３ｇ）、ＨＯＢｔ（４．１３ｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（６．２８ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（４−メトキシブチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍｌ）を加えて室温で１５時間、６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.70 (4H, d), 1.86-2.26 (3H, m), 2.37-2.97 (3H, m), 3.09-3.22 (3H, m), 3.25-3.48 (6H, m), 3.48-3.98 (10H, m), 4.01-4.97 (2H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 8.47-8.80 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９．１１ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８５ｇ）を得、酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（５８０ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91 (10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.74 (2H, m), 0.95-1.07 (4H, m), 1.43-1.74 (3H, m), 1.84-2.41 (4H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 2.67-3.01 (3H, m), 3.03-3.44 (8H, m), 3.47-3.78 (9H, m), 4.06-4.46 (3H, m), 7.28-7.47 (3H, m), 7.62-7.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例１０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（４．４０ｇ）を得た。ここで得た１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（２．２０ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加えて、室温で５分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（２．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.76 (2H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.81-3.81 (20H, m), 4.19-4.39 (3H, m), 7.23-7.46 (2H, m), 7.57-7.81 (2H, m), 8.38-9.77 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
参考例３２
５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
Figure 0004800445
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（３８４ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。これに４−メトキシブチル メタンスルホナート（１．２８ｇ）を加え、加熱還流下、１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.77 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t), 6.36 (1H, ddd), 6.49 (1H, dd), 8.16-8.27 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 243 (M+1)
参考例３３
４−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
Figure 0004800445
５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン（４９４ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１００ｍｇ）を加え、水素気流下常温常圧で１５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（４５１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63 (2H, br s), 1.67-1.81 (4H, m), 3.08 (1H, br s), 3.10 (2H, t), 3.36 (3H, s), 3.39-3.47 (2H, m), 6.26-6.38 (2H, m), 6.61 (1H, dd).
MS (ESI+, m/e) 213 (M+1)
参考例３４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛４−フルオロ−２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸（２２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、４−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（１０６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（９７μｌ）を加えて室温で１５時間、６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９．１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.89-1.01 (6H, m), 1.39-1.53 (9H, m), 1.61-1.79 (4H, m), 1.88-2.19 (2H, m), 3.05-3.21 (4H, m), 3.30-3.37 (5H, m), 3.38-3.49 (3H, m), 3.48-3.79 (12H, m), 3.95-4.22 (1H, m),6.35-6.48 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 8.52 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
実施例１１
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛４−フルオロ−２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９４ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で３日間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、反応液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、再び濃縮して、目的物（１１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
参考例３５
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
４−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（４．２８ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（２．４９ｍｌ）を滴下して加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.71-1.84 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.48 (2H, t), 4.46-4.59 (2H, m), 7.03-7.16 (2H, m), 7.81 (1H, dd).
MS (ESI+, m/e) 339 (M+1)
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１１ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４．１５ｇ）を加えて６０℃で１７時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.82 (3H, m), 0.89-1.05 (3H, m), 1.41-1.60 (9H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.83-2.24 (3H, m), 2.28-2.99 (3H, m), 3.33 (17H, d), 3.96-4.43 (5H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.49-7.75 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
実施例１２
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で４時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（５６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
参考例３７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートおよび（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．４０ｇ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．１４ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３２．６ｇ）を加えて６０℃で１７時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．６０ｇ）を、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．３６ｇ）を得た。
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70-0.82 (4H, m), 1.00 (2H, d), 1.29-1.36 (3H, m), 1.44-1.52 (6H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.72-2.04 (3H, m), 2.12-2.37 (1H, m), 2.42-2.93 (3H, m), 3.28-3.80 (12H, m), 4.15-4.51 (4H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.59-7.77 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.83 (4H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.40-2.94 (2H, m), 3.29-3.68 (10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.86-8.07 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
参考例３８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．６ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．２ｍｌ）を加えて５０℃で５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．５５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.83 (4H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.40-2.94 (2H, m), 3.29-3.68 (10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.86-8.07 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
参考例３９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．０５ｇ）、ＨＯＢｔ（３６１ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（５４９ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（３３２μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８０μｌ）を加えて６０℃で４時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.82 (3H, m), 0.89-1.05 (3H, m), 1.41-1.60 (9H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.83-2.24 (3H, m), 2.28-2.99 (3H, m), 3.33 (17H, d), 3.96-4.43 (5H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.49-7.75 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例３２と同様にして以下の化合物（参考例４０）を得た。
参考例４０
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.89 (4H, m), 3.25-3.40 (5H, m), 3.44 (2H, t), 6.84 (1H, dd), 7.21-7.30 (1H, m), 7.84-8.05 (2H, m).
参考例３３と同様にして以下の化合物（参考例４１）を得た。
参考例４１
５−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.78 (4H, m), 3.12 (1H, br s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.39-3.46 (2H, m), 3.58 (2H, br s), 6.42-6.51 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m).
参考例３４と同様にして以下の化合物（参考例４２）を得た。
参考例４２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（｛５−フルオロ−２−［（４−メトキシブチル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
実施例１１と同様にして以下の化合物（実施例１３）を得た。
実施例１３
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
参考例３５と同様にして以下の化合物（参考例４３）を得た。
参考例４３
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 339 (M+1)
参考例３７と同様にして以下の化合物（参考例４４）を得た。
参考例４４
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
参考例３８と同様にして以下の化合物（参考例４５）を得た。
参考例４５
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
参考例４６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ）、イソブチルアルデヒド（２．６６ｍｌ）および酢酸（１．７２ｍｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３．２ｇ）を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３５：６５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．０４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.79-1.15 (8H, m), 1.16-1.36 (1H, m), 1.36-1.56 (11H, m), 1.58-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.35-2.60 (3H, m), 2.74-2.99 (1H, m), 3.68-3.91 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 257 (M+1)
参考例４７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４７０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０２ｇ）を加えて８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６０：４０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４４６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１４）を得た。
実施例１４
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 387 (M+1)
参考例４８
Ｎ−（４−メトキシブチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
Figure 0004800445
２−クロロ−３−ニトロピリジン（３．５４ｇ）および４−メトキシブタン−１−アミン 塩酸塩（３．１２ｇ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１１．６μｌ）を加えて加熱還流下４日間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63-1.85 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.61-3.72 (2H, m), 6.57-6.67 (1H, m), 8.31 (1H, br s), 8.36-8.51 (2H, m).
参考例３３と同様にして以下の化合物（参考例４９）を得た。
参考例４９
２−（４−メトキシブチルアミノ）−３−アミノピリジン
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.83 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.42-3.55 (4H, m), 3.69 (2H, br s), 5.05 (1H, br s), 6.52 (1H, dd), 6.85 (1H, dd), 7.67 (1H, dd).
参考例３５と同様にして以下の化合物（参考例５０）を得た。
参考例５０
３−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 322 (M+1)
参考例４７と同様にして以下の化合物（参考例５１）を得た。
参考例５１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１５）を得た。
実施例１５
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 388 (M+1)
参考例５２
１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．４５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（８８０ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。これに４−メトキシブチル メタンスルホナート（１．２８ｇ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．９０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 209 (M+1)
参考例５３
メチル １−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６２５ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。これにトリエチルアミン（１．２５ｍｌ）およびメチル クロロカルボナート（６９１μｌ）を滴下して加えた。反応液を室温まで加温した後、１２時間かき混ぜた。反応液を再び−１５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ）およびメチル クロロカルボナート（６９１μｌ）を滴下して加えた後、室温まで加温して１２時間かき混ぜた。この操作をさらに３回繰り返した後に、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 267 (M+1)
参考例５４
（３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004800445
メチル １−（４−メトキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシラート（２２５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。残留物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３１４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７３２μｌ）およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１７８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１６）を得た。
実施例１６
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
参考例５５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（５４９ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール アンモニア和物（３０４ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５１７μｌ）を加えて６０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
参考例５５と同様にして以下の化合物（参考例５６）を得た。
参考例５６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例５７−５９）を得た。
参考例５７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例５８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例５９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 598 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１７−２２）を得た。
実施例１７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸 ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)
実施例１８
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例１９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
実施例２０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
実施例２１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
実施例２２
５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２３
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
参考例６０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２７４ｍｇ）および４−メチルモルホリン（６６μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でエチル クロロカルボナート（５７μｌ）を滴下して加え、同温下１時間かき混ぜた。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）およびメタノール（１ｍｌ）を加え、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１８２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
実施例２４
６−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８２ｍｇ）を１０〜２０％塩化水素−メタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で３日間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（１６９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
参考例６１
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
Ｏ−フェニレンジアミン（２５ｇ）を酢酸（７５０ｍｌ）に溶解し、メチル ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２８．５ｍｌ）を１５分かけて滴下した。室温で１時間かき混ぜた後、反応液を約１５０ｍｌまで濃縮し、水（１５００ｍｌ）に注いだ。析出した結晶をろ取し、水洗（１０００ｍｌ）した後、トルエン（５００ｍｌ）に懸濁して溶媒を減圧留去した。残留物を再度、トルエン（５００ｍｌ）に懸濁して溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（５１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31-7.45 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.89 (1H, d), 9.74 (1H, br s)
参考例６１と同様にして以下の化合物（参考例６２−６３）を得た。
参考例６２
５，６−ジフルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10-7.83 (2H, m), 10.10 (1H, br s)
参考例６３
４−クロロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14-7.51 (3H, m), 9.59-10.26 (1H, m)
参考例６４
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９ｇ）と１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２５ｇ）をＴＨＦ（１２００ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６７ｇ）と水（６００ｍｌ）を加えて室温で１時間、５０℃で１時間かき混ぜた。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で３回抽出した。抽出液を１０％−クエン酸水溶液（５００ｍｌ）、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（３０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.78-1.09 (6 H, m), 1.17-1.55 (9 H, m), 1.77-2.95 (5 H, m), 3.11-3.79 (6 H, m), 3.99-4.73 (4 H, m), 7.24-7.41 (2 H, m), 7.45-7.59 (1 H, m), 7.72-7.88 (1 H, m), 10.66-10.98 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
参考例６５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
５，６−ジフルオロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６８０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ）と水（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（７１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 550 (M+1)
参考例６５と同様にして以下の化合物（参考例６６−６８）を得た。
参考例６６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 495 (M+1)
参考例６７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 493 (M+1)
参考例６８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
参考例６９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート （３０ｇ）と４−メトキシブチル メタンスルホナート （１２．５ｇ）をＤＭＡ（６００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３２ｇ）を加えて７０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を氷水中（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２８．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (4H, d), 1.01 (2H, d), 1.30-1.52 (9H, m), 1.58-2.07 (4H, m), 2.10-2.93 (4H, m), 3.27-3.75 (12H, m), 4.06-4.57 (5H, m), 7.26-7.48 (3H, m), 7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例７０−７２）を得た。
参考例７０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
参考例７１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 495 (M+1)
参考例７２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
参考例７３
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．７ｇ）と４−メトキシブチル メタンスルホナート（７５４ｍｇ）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１．７ｇ）を加えて７０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を氷水中（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：１）で溶出する低極性画分を減圧濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
高極性画分を濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
参考例７４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、４規定−水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を氷冷して２規定−塩酸で中和後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物（１５．０ｇ）を得た。
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例７５−７８）を得た。
参考例７５
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
参考例７６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
参考例７７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
参考例７８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
参考例７９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
水素化ホウ素ナトリウム（４．４５ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）−エタノール（７５ｍｌ）に懸濁し、塩化カルシウム（６．５ｇ）を加えた。０℃で１時間かき混ぜた後、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。室温で１２時間かき混ぜた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を順次ゆっくり加え、ろ過した。ろ液の有機層を分液し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物（１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (4H, d), 1.02 (2H, d), 1.31-1.51 (9H, m), 1.56-2.88 (9H, m), 3.24-3.73 (11H, m), 3.98-4.48 (5H, m), 7.28-7.53 (3H, m), 7.79 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
参考例８０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（５４０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール アンモニア和物（３４５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で２４時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (3H, d) 0.93-1.07 (3H, m), 1.21-1.55 (9H, m), 1.55-3.01 (9H, m), 3.24-4.60 (12H, m), 5.45 (1H, d), 5.66-6.06 (1H, m), 7.23-7.52 (3H, m), 7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
参考例８０と同様にして以下の化合物（参考例８１）を得た。
参考例８１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
 MS (ESI+, m/e) 566 (M+1)
参考例８２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ）とピロリジン（５９ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣＬ（２１７ｍｇ）とＨＯＢｔ（１５０ｍｇ）を加えて５０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を１０％重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
参考例８２と同様にして以下の化合物（参考例８３−９１）を得た。
参考例８３
ｔｅｒｔ−ブチル （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例８４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 570(M+1)
参考例８５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)
参考例８６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)
参考例８７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
参考例８８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 648 (M+1)
参考例８９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例９０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)
参考例９１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)
参考例９２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−４０℃に冷却し、３Ｍ−メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
参考例９２と同様にして以下の化合物（参考例９３）を得た。
参考例９３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 581 (M+1)
参考例９４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．９８ｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて３０分間かき混ぜた。分液後、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)
参考例９５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に３Ｍ−メチルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（０．３ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
参考例９５と同様にして以下の化合物（参考例９６）を得た。
参考例９６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
参考例９７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−５−［｛［１−（４−メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル）カルボニル）(2-メチルプロピル)アミノ）ピペリジン-1-カルボキシラート
Figure 0004800445
−７８℃に冷却したブロモピリジン（０．０５８ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に１．６Ｍ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．３３ｍｌ）を加えて３０分間かき混ぜた後、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて−２０℃で２時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
参考例９８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
トリメチルスルホキソニウム ヨージド（２４０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（４５ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。これにｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
参考例９９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−オキシラン−２−イルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液を加えて７０℃で６時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１５７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 561(M+1)
参考例１００
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチルテトラゾール（６３ｍｇ）と（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解しＤＣＣ（１５５ｍｇ）を加えて１００℃で１２時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過して母液の溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)
実施例２５
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.61-0.79 (3H, m) 0.88-0.99 (3H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.07-2.41 (2H, m), 2.70-3.01 (1H, m), 3.10-3.63 (9H, m), 4.21-4.41 (3H, m), 7.12 (1H, br s), 7.28-7.48 (2H, m), 7.53-7.84 (3H, m), 8.98 (2H, br s), 9.54-9.95 (2H, m)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
実施例２５と同様にして以下の化合物（実施例２６−３９）を得た。
実施例２６
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例２７
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
実施例２８
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
実施例２９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
実施例３０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
実施例３１
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
実施例３２
メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
実施例３３
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸 ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例３４
５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 536 (M+1)
実施例３５
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 466 (M+1)
実施例３６
７−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
実施例３７
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
実施例３８
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（４ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去することにより、目的物（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.75 (2H, m), 0.86-0.98 (4H, m), 1.40-1.58 (2H, m), 1.65-1.88 (2H, m), 1.88-2.36 (4H, m), 2.69-3.63 (9H, m), 3.79-3.95 (3H, m), 4.07-4.40 (5H, m), 4.99 (2H, br s), 7.22-7.44 (2H, m), 7.62-7.79 (2H, m), 8.41 (1H, br s), 8.67-8.87 (1H, m), 9.14 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
実施例３９
５，６−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 481 (M+1)
実施例４０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１０〜２０％塩化水素−メタノールを加え、溶媒を減圧留去して目的物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.67-0.76 (3H, m) 0.90-0.99 (3H, m), 1.37-1.58 (2H, m), 1.63-1.88 (2H, m), 1.86-2.21 (2H, m), 2.50 (2H, dt), 3.02-4.92 (16H, m), 7.37 (2H, d), 7.63-7.84 (2H, m), 8.65 (1H, br s), 9.05-9.74 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 417 (M+1)
実施例４０と同様にして以下の化合物（実施例４１−４４）を得た。
実施例４１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
実施例４２
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例４３
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 457 (M+1)
実施例４４
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ３塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
実施例４５
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）にＴＦＡ（３ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
実施例４６
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［｛［５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フマル酸（２３ｍｇ）を加え、溶媒を減圧留去して目的物（２１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
実施例４７
｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝メチル アセタート ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
実施例４８
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）を１０〜２０％−塩化水素メタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（１４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
実施例４９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．２ｇ）を酢酸エチル（１７ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（３４ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。反応液を１０％−炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物（８．１ｇ）の一部（７．８ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（１．５ｇ）を加えて加熱溶解した（９０℃）。これを室温で４日間静置し、析出した結晶をろ過して目的物の粗結晶（７．３ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
参考例１０１
２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−６−ニトロアニリン
Figure 0004800445
１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（５．１５ｇ）と４−メトキシブタン−１−アミン 塩酸塩（５．４２ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１７μｌ）を加え、６０℃で１２時間かき混ぜた後、４−メトキシブタン−１−アミン 塩酸塩（１．００ｇ）をさらに加え、７０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン〜酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62-1.82 (4 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.42 (2 H, t), 3.61 (2 H, ddd), 6.56 (1 H, ddd), 7.17 (1 H, ddd), 7.85 (1 H, br s), 7.95 (1 H, dt)
参考例１０２
３−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
Figure 0004800445
２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−６−ニトロアニリン（３．５４ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，１４０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で３．５時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.76 (4 H, m), 2.89-3.12 (1 H, m), 2.98 (2 H, t), 3.34 (3 H, s), 3.40 (2 H, t), 3.91 (2 H, br s), 6.43-6.52 (2 H, m), 6.78 (1 H, td)
参考例１０３
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
３−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（３．０５ｇ）を酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．９２ｍｌ）を加えて１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を直ちにアセトニトリル−水（２：１，２２５ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．５８ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（１６ｇ）を加えて８０℃で１９時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．６５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
参考例１０４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２０７ｍｇ）、モルホリン（８７μｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２１０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例１０５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（３６０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール アンモニア和物（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３６０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３１５ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
参考例１０６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１１５ｍｇ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）に溶解し，１００℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸（７ｍｌ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（４８μｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例１０７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
(３Ｒ，５Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．６５ｇ）、ピロリジン（５００μｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１７０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
実施例５０
７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１０時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて溶解した後、反応液を減圧濃縮することにより、目的物（１０４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
実施例５０と同様にして以下の化合物（実施例５１−５２）を得た。
実施例５１
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル｝−７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
実施例５２
７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例５３
７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛７−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（９１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
参考例１０８
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
Figure 0004800445
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（３．００ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（７μｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に４−メトキシブタン−１−アミン 塩酸塩（２．５１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で９０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：９８〜２５：７５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65-1.84 (4 H, m), 3.28 (2 H, ddd), 3.35 (3 H, s), 3.43 (2 H, t), 6.41 (1 H, ddd), 6.58 (1 H, d), 7.22-7.32 (2 H, m)
参考例１０９
６−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
Figure 0004800445
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン（２．９０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，２３０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で３時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（２．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.64-1.79 (4H, m), 3.14 (2H, t), 3.18-3.32 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.43 (2H, t), 3.53 (1H, br s), 6.42 (1H, d), 6.51 (1H, ddd), 6.73 (1H, td)
参考例１１０
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
６−フルオロ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（２．５４ｇ）を酢酸（９０ｍｌ）に溶解し、メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．４８ｍｌ）を加えて１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁・減圧濃縮の操作を２回繰り返した。残留物を直ちにアセトニトリル−水（３：１，２００ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．７０ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（１６．５ｇ）を加えて８０℃で１９時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 563(M+1)
参考例１１１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：２，１５ｍｌ）に溶解し、２M水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて４５℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549(M+1)
参考例１０４と同様にして以下の化合物（参考例１１２）を得た。
参考例１１２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
実施例５４
４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ）を３Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で３０分かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（６７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
参考例１１３
ｔｅｒｔ−ブチル （３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0004800445
３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０．２５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（８．６５ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１３．４ｍｌ）を室温で滴下して加えた。９０℃で１．５時間かき混ぜた後、トリエチルアミン（２９ｍｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１５ｍｌ）を加え、９０℃でさらに２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を加え、セライトでろ過した。ろ液の有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１０．１８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (8 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.71 (1 H, d), 7.39 (2 H, t), 7.55 (1 H, br s), 7.77 (1 H, d)
参考例１１４
ｔｅｒｔ−ブチル （４−メトキシブチル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート（３．００ｇ）と４−メトキシブチル メタンスルホナート（３．０６ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７．３０ｇ）を加えて６５℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (9 H, br s), 1.47-1.71 (6 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.37 (2 H, t), 3.91 (3 H, s), 6.86 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 7.40 (1 H, t)
参考例１１５
３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （４−メトキシブチル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート（２．１１ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（１．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.60-1.80 (4 H, m), 3.21 (2 H, ddd), 3.34 (3 H, s), 3.41 (2 H, t), 3.87 (3 H, s), 6.17 (1 H, br s), 6.25 (1 H, d), 6.37 (1 H, d), 7.22 (1 H, t)
参考例１１６
６−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
Figure 0004800445
３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン（２３０ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，９０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で２時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67-1.78 (4 H, m), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.31-3.47 (5 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.37 (1 H, dd), 6.40 (1 H, dd), 6.77 (1 H, t)
参考例１１７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛（｛２−メトキシ−６−｛（４−メトキシブチル）アミノ｝フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
６−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（２１０ｍｇ）、｛｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝（オキソ）酢酸（３０８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（３７０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４３０ｍｇ）を加えて６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：８）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 648 (M+1)
参考例１０３と同様にして以下の化合物（参考例１１８）を得た。
参考例１１８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
参考例１０５と同様にして以下の化合物（参考例１１９）を得た。
参考例１１９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
参考例１０６と同様にして以下の化合物（参考例１２０）を得た。
参考例１２０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
参考例１０７と同様にして以下の化合物（参考例１２１）を得た。
参考例１２１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
参考例１２２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸（２０５ｍｇ）、ピペリジン（６９μｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１３４ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
実施例５５
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ、５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛（｛２−メトキシ−６−｛（４−メトキシブチル）アミノ｝フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で１４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に０．７Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１．２ｍｌ）を加えて溶解した後、反応液を減圧濃縮することにより、目的物（７９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
実施例５０または実施例５３と同様にして以下の化合物（実施例５６−５９）を得た。
実施例５６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル｝−４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 460 (M+1)
実施例５７
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
実施例５８
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
実施例５９
４−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
参考例１２３
ｔｅｒｔ−ブチル （５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0004800445
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０．３０ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（９ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１４ｍｌ）を室温で滴下して加えた。９５℃で１．５時間かき混ぜた後、トリエチルアミン（２９ｍｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１５ｍｌ）を加え、９５℃でさらに３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を加え、セライトでろ過した。ろ液の有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１３．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (9 H, s), 3.92 (3 H, s), 6.58 (1 H, dd), 8.16 (1 H, s), 8.18 (1 H, d), 10.10 (1 H, br s)
参考例１１４と同様にして以下の化合物（参考例１２４）を得た。
参考例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル （４−メトキシブチル）（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25-1.54 (9 H, m), 1.54-1.81 (4 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.34-3.44 (2 H, m), 3.56-3.79 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 6.72-6.89 (2 H, m), 7.96-8.09 (1 H, m)
参考例１１５と同様にして以下の化合物（参考例１２５）を得た。
参考例１２５
５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−ニトロアニリン
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.68-1.88 (4 H, m), 3.27-3.35 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.45 (2 H, t), 3.87 (3 H, s), 6.15 (1 H, d), 6.23 (1 H, dd), 8.14 (1 H, d), 8.32 (1 H, br s)
参考例１１６と同様にして以下の化合物（参考例１２６）を得た。
参考例１２６
４−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65-1.81 (4 H, m), 2.99 (2 H, br s), 3.06-3.16 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.38-3.47 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.70 (1 H, br s), 6.17 (1 H, dd), 6.25 (1 H, d), 6.64 (1 H, d)
参考例１２７
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
４−メトキシ−２−（４−メトキシブチルアミノ）アニリン（２．５０ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．６２ｍｌ）を加えて１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物（１．７５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 351 (M+1)
参考例１２８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３３０ｍｇ）をアセトニトリル−水（２：１，５０ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（３５０ｍｇ）を加えた後、炭酸カリウム（１．３ｇ）を加えて８０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ３）に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（８２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 630 (M+1)
参考例１２９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４２ｇ）をアセトニトリル−水（２：１，１５０ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０２ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（５．５ｇ）を加えて８０℃で１９時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ３）に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１〜６：４）で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（４６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
参考例１０５と同様にして以下の化合物（参考例１３０）を得た。
参考例１３０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
参考例１０７と同様にして以下の化合物（参考例１３１）を得た。
参考例１３１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
実施例６０
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（７８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例６１−６２）を得た。
実施例６１
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル｝−６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 460 (M+1)
実施例６２
６−メトキシ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
参考例１３２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．００ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン-1-カルボキシラート（２．８４ｇ）をテトラヒドロフラン−水（３：２，１５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．４５ｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄後、乾燥することで、目的物（３．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.01 (6H, m), 1.30-1.50 (9H, m), 1.89-2.64 (3H, m), 2.68-3.08 (2H, m), 3.22-4.01 (10H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 5.53-6.12 (1H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.61-7.86 (1H, m), 10.15-10.52 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
参考例１３３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）｛｛１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し、（２−ブロモエチル）ベンゼン（５８μｌ）と炭酸セシウム（２００ｍｇ）を加えて６５℃で３時間かき混ぜた後、（２−ブロモエチル）ベンゼン（５８μｌ）を追加し、さらに２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１６４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例１３４
２−（チオフェン−２−イル）エチル メタンスルホナート
Figure 0004800445
２−（チオフェン−２−イル）エタノール（１．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６３ｍｌ）とメタンスルホニルクロリド（７２５μｌ）を加えて２０分かき混ぜた。反応液に飽和重曹水（５０ｍｌ）を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (3 H, s), 3.28 (2 H, ddd), 4.42 (2 H, t), 6.90-6.93 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd), 7.20 (1 H, dd)
参考例１３５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）｛｛１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、２−（チオフェン−２−イル）エチル メタンスルホナート（９０ｍｇ）と炭酸セシウム（１９０ｍｇ）を加えて６５℃で３０分かき混ぜた後、２−チオフェン−２−イルエチル メタンスルホナート（９０ｍｇ）を追加し、さらに１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例６３−６４）を得た。
実施例６３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
実施例６４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
参考例１０６に示す方法と同様にして、以下の参考例１３６に記載した化合物を得た。
参考例１３６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン-1-カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
参考例１３７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸 無水物（５７０μｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１．０１ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)
参考例１３８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ヒドロキシルアミン 塩酸塩（３８３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、４０℃で３０分かき混ぜた後、炭酸水素ナトリウム（４６３ｍｇ）を加え、５０℃で１時間かき混ぜた。さらにｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２８２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をオルトぎ酸トリメチル（５ｍｌ）に溶解して１００℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（２３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
参考例１３９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ、５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ヒドロキシルアミン 塩酸塩（４１８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、４０℃で３０分かき混ぜた後、炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ）を加え、５０℃で１時間かき混ぜた。さらにｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（４９０ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ｛５．４．０｝ウンデカ−７−エン（４５０μｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、０．５Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)
参考例１４０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、アジド(トリメチル)シラン（１．５ｍｌ）とジブチル（オキソ）スタンナン（１００ｍｇ）を加え、加熱還流下、４３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（８：２）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（３０４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例６５−６８）を得た。
実施例６５
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
実施例６６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−シアノピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 412 (M+1)
実施例６７
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
実施例６８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 471 (M+1)
実施例６９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛｛｛１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０４ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加えて析出物をろ取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物（２１９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
参考例１０６と同様にして以下の化合物（参考例１４１）を得た。
参考例１４１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例１４２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
粉末塩化カルシウム（０．４９ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ）を加え、０℃で３０分間かき混ぜた。１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を反応懸濁液に加えて、０℃で８時間間かき混ぜた。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物（０．８８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
参考例１４３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４７ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にフタルイミド（０．４０ｇ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．５９ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（０．６６ｇ）を室温で加え、混合物を室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：２）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、抱水ヒドラジン（９５μｌ）を加えた後、混合物を３時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９μｌ）と４−ブロモブチリルクロリド（０．１６ｍｌ）を０℃で加えた後、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ）を０℃で加えた後、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水：５０ｍｇ）を加えた。反応液を水素（常圧）下室温で１５時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（０．３０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.90 (6H, d), 1.45 (11H, s), 1.68 (1H, dt), 2.04 (2H, qd), 1.77-2.10 (2H, m), 2.21-2.54 (6H, m), 3.18 (2H, br s), 3.40 (2H, ddd), 4.02 (1H, br s), 4.26 (1H, br s)
参考例６４と同様にして以下の化合物（参考例１４４）を得た。
参考例１４４
（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１４５）を得た。
参考例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例７０）を得た。
実施例７０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
参考例１４６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）、４−メトキシブチル メタンスルホナート（１０７ｍｇ）、および炭酸セシウム（２５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液を６０℃で１５時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９０ｍｇ）を得た。
参考例１４７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート（７５ｇ）をメタノール（３７５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で１４時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて希釈してから酢酸エチルで２回洗浄し、塩基性の水層を６M塩酸により酸性（ｐＨ２）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（７１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.50 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 1.96-2.22 (1H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.62-2.91 (2H, m), 3.34-3.91 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.55-8.47 (1H, m)
実施例７１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４．４０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例７２
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩の粗結晶（１６３ｇ）を２−ブタノン（１６００ｍｌ）に加熱（６５℃）しながら溶解し、６０℃以上を保ちながらヘプタン（１６００ｍｌ）を滴下し、種結晶を加えて５０〜５５℃で１時間、室温で１２時間攪拌後、濾過した。結晶を少量の２−ブタノン−ヘプタン（混合比１：２）で洗浄後、減圧下、乾燥して目的物（１５５．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.68-0.74 (2H, m), 0.89-0.99 (4H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.95-2.17 (2H, m), 2.15-2.39 (4H, m), 2.80-3.85 (20H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 9.09 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点：１３７−１３８℃
参考例１４９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（７．５ｇ）とＷＳＣ・ＨＣＬ（４．０６ｇ）とＨＯＢｔ（３．２５ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メトキシメチルアミン塩酸塩（１．３８ｇ）とトリエチルアミン（７．８８ｍｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物（４．７６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.73 (3 H, d), 1.01 (3 H, dd), 1.30 (4 H, s), 1.48 (5 H, s), 1.67 (2 H, dt), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.20 (1 H, t), 2.41 (1 H, q), 2.60 - 3.13 (5 H, m), 3.15 - 3.24 (3 H, m), 3.32 (3 H, d), 3.34 - 3.47 (3 H, m), 3.67 - 3.81 (3 H, m), 3.92 - 4.47 (5 H, m), 7.27 - 7.40 (2 H, m), 7.41 - 7.53 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd), 7.84 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
参考例１５０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチル−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１Ｍ−メチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（９．２４ｍｌ）を加えて室温で５時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜３：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (3 H, d), 1.01 (3 H, d), 1.31 (4 H, s), 1.49 (5 H, s), 1.79 (2 H, br s), 2.00 (2 H, br s), 2.21 (3 H, s), 2.27 - 2.47 (2 H, m), 2.56 (1 H, br s), 2.74 (2 H, d), 3.22 - 3.37 (3 H, m), 3.42 (3 H, t), 3.78 (2 H, br s), 4.31 (5 H, d), 7.28 - 7.41 (2 H, m), 7.45 (1 H, d), 7.79 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
参考例１５１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.77 (4 H, dd), 1.02 (2 H, d), 1.16 - 1.27 (3 H, m), 1.33 (4 H, d), 1.48 (7 H, s), 1.83 (1 H, br s), 1.98 (2 H, d), 2.11 - 2.90 (3 H, m), 3.30 (1 H, d), 3.33 (3 H, s), 3.35 - 3.46 (3 H, m), 3.66 (4 H, br s), 4.17 - 4.48 (4 H, m), 7.28 - 7.40 (2 H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.79 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
参考例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−プロパノイル−ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−１−カルボキシラート（２２．７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１Ｍ−エチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（１１９ｍｌ）を室温で加えて室温で５時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜３：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１４．９６ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
参考例１５３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−プロパノイル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (4 H, d), 0.91 - 1.08 (5 H, m), 1.33 (3 H, d), 1.48 (6 H, s), 1.55 (2 H, d), 1.64 - 1.90 (5 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.42 (2 H, m), 2.59 (1 H, d), 3.31 (1 H, d), 3.33 (2 H, s), 3.42 (4 H, t), 3.65 (2 H, br s), 4.17 - 4.46 (4 H, m), 7.27 - 7.39 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (1 H, m), 7.69 - 7.85 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
実施例７３
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例７３−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例７３−２）
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３４ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分取することにより、第一溶出成分（５９８ｍｇ）と第２溶出成分（５４９ｍｇ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５０ ｍｍ ＩＤ×５００ ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（７００：３００）
流速：６０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量・濃度：３００ｍｇ／ｌｏａｄ （５ｍｇ／ｍｌ）
得られた第一溶出成分（４９５ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７３−１としての目的物（４２５ｍｇ）を得た。
実施例７３−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H, br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
得られた第二溶出成分（４４７ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７３−２としての目的物（３６５ｍｇ）を得た。
実施例７３−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 - 1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
実施例７４
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例７４−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例７４−２）
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分取することにより、第一溶出成分（１．３１ｇ）と第２溶出成分（１．２２ｇ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５０ ｍｍ ＩＤ×５００ ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（９００：１００）
流速：８０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量・濃度：３００ｍｇ／ｌｏａｄ （５ｍｇ／ｍｌ）
得られた第一溶出成分（１．１ｇ）を１０％塩化水素含有メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７４−１としての目的物（０．９０ｇ）を得た。
実施例７４−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 - 1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H, m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
得られた第二溶出成分（１．０ｇ）を１０％塩化水素含有メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７４−２としての目的物（０．８６ｇ）を得た。
実施例７４−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例７５
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例７５−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例７５−２）
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１１ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分取することにより、第一溶出成分（１．２６ｇ）と第２溶出成分（１．７０ｇ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５０ ｍｍ ＩＤ×５００ ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（９００：１００）
流速：８０ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量・濃度：３００ｍｇ／ｌｏａｄ （５ｍｇ／ｍｌ）
得られた第一溶出成分（１．０３ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７５−１としての目的物（０．９５ｇ）を得た。
実施例７５−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H, m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
得られた第二溶出成分（０．８５ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物７５−２としての目的物（０．７８ｇ）を得た。
実施例７５−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
実施例７６
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に１２Ｍ塩酸（０．３０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、目的物（１４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
参考例１５４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（５１７ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９ｍｌ）を０℃にて滴下し、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピラゾール（１３６ｍｇ）と炭酸セシウム（４８９ｍｇ）を加えて９０℃で７時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９から１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１０５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
参考例１５５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２０８ｍｇ）、１，３，４−トリアゾール（５２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、６３２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５〜１：０）および酢酸エチルーメタノール（１：０〜９：１）で溶出する画分を減圧濃縮し、残留物をさらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９から３：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例７７−７９）を得た。
実施例７７
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ３塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 467 (M+1)
実施例７８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
実施例７９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 429 (M+1)
参考例１４９と同様にして以下の化合物（参考例１５６）を得た。
参考例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 592 (M+1)
参考例１５０と同様にして以下の化合物（参考例１５７）を得た。
参考例１５７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−５−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
参考例１５１と同様にして以下の化合物（参考例１５８）を得た。
参考例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［６−フルオロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
実施例７６と同様にして以下の化合物（実施例８０）を得た。
実施例８０
６−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１５９−１６０）を得た。
参考例１５９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
参考例１６０
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例１６１−１６２）を得た。
参考例１６１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
参考例１６２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
参考例１６３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１０ｇ）とモルホリン（１．６ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣＬ（４．８ｇ）とＨＯＢｔ（３．１ｇ）を加えて５０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を１０％重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（８．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91 (10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例１６３と同様にして以下の化合物（参考例１６４−１６５）を得た。
参考例１６４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)
参考例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例８１−８２）を得た。
実施例８１
１−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
実施例８２
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
参考例７９と同様にして以下の化合物（参考例１６６）を得た。
参考例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
実施例７６と同様にして以下の化合物（実施例８３）を得た。
実施例８３
１−エチル−Ｎ−[（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 359 (M+1)
参考例１６７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８μｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（５７ｍｇ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を１０％重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（５８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例８４）を得た。
実施例８４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例８５
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド １／２硫酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ）、３−メトキシプロパン-1-オール（１２３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４６５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（４０％トルエン溶液：８９６ｍｇ）を加えて室温で６０時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：３）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）および酢酸エチルーメタノール（９３：７）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、硫酸（４２ｍｇ）を加え、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルーメタノールから結晶化して目的物（１８０ｍｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.69 - 2.28 (5 H, m), 2.60 - 2.85 (2 H, m), 2.85 - 3.15 (3 H, m), 3.15 - 3.25 (5 H, m), 3.41 - 3.74 (11 H, m), 3.86 - 4.20 (1 H, m), 4.20 - 4.52 (2 H, m), 7.18 - 7.48 (2 H, m), 7.53 - 7.84 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例８６
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド １／２硫酸塩
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（１ｇ）と硫酸（０．０５５ｍｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）に加熱（１００℃）しながら溶解し、室温まで徐々に冷却しながら静置した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（０．３７ｇ）を酢酸エチル（３．７５ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）に加熱（７０℃）しながら溶解し、種結晶を加えて室温まで徐々に冷却しながら１５時間静置後、ろ過した。結晶を酢酸エチルで洗浄後、減圧下、乾燥して目的物（０．１８ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.30 - 1.61 (2 H, m), 1.78 (2 H, dd), 1.86 - 2.02 (1 H, m), 2.02 - 2.21 (1 H, m), 2.58 - 2.85 (2 H, m), 2.89 - 3.02 (1 H, m), 3.15 - 3.21 (3 H, m), 3.25 - 3.65 (17 H, m), 3.98 (1 H, br s), 4.19 - 4.53 (2 H, m), 7.23 - 7.56 (2 H, m), 7.62 - 8.00 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
参考例１６８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０６ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（３９０μｌ）と炭酸セシウム（２．０２ｇ）を加えて５５℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１．１９ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例１６９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
塩化カルシウム（６５０ｍｇ）をエタノール８０ｍｌに懸濁させ，０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ）を加えた。０℃で１５分かき混ぜた後、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、反応液を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）〜酢酸エチル−メタノール（８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（８４９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
実施例６０に示す方法と同様にして、以下の実施例８７に記載した化合物を得た。
実施例８７
メチル （２−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例８８
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５１ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温で４１時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物（４４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
実施例８９
１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ）、２−シクロプロピルエタノール（８６ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（２６３ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、室温下でジイソプロピル アゾジカルボキシラート（５０６μｌ）を加え、同温下１７時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
参考例１７０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５ｍｇ）、フェニレンジアミン（５４ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（９５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で５時間かき混ぜた。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例９０）を得た。
実施例９０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ３塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
参考例１７１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．３８ｇ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（８１０μｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２．９３ｇ）を加えて６５℃で１５時間かき混ぜた。反応液に（２−ブロモエチル）ベンゼン（８１０μｌ）を加えてさらに６５℃で５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
参考例１７２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．１２ｇ）をメタノールに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応液を５０℃で３時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１．０７ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
参考例５５と同様にして以下の化合物（参考例１７３）を得た。
参考例１７３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例９１）を得た。
実施例９１
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
参考例６０と同様にして以下の化合物（参考例１７４）を得た。
参考例１７４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
実施例２４と同様にして以下の化合物（実施例９２）を得た。
実施例９２
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
参考例１７５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）［（１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（８４μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にメタンスルホニル クロリド（３７μｌ）を室温下、滴下して加えた。反応液を室温で３時間かき混ぜた後、重曹水で反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２８８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
参考例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）（｛１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）［（１−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２７ｍｇ）およびピラゾール（４１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ）を加えて６０℃で３日間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)
参考例１７６と同様にして以下の化合物（参考例１７７）を得た。
参考例１７７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例９３−９４）を得た。
実施例９３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)
実施例９４
１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ３塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)
実施例８９と同様にして以下の化合物（実施例９５）を得た。
実施例９５
１−（３−シクロプロピルプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
実施例９６
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０３ｍｇ）、プロパン−１，３−ジオール（１５２ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（１０５ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合溶液に、室温下でジイソプロピル アゾジカルボキシラート（２０２μｌ）を加え、同温下１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを１０〜２０％塩化水素−メタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮して目的物（２２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
参考例１７８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ）およびエチル ３−ブロモプロパノアート（１８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（４８９ｍｇ）を加えて７０℃で１５時間かき混ぜた。反応液にエチル ３−ブロモプロパノアート（１８１ｍｇ）を加えてさらに７０℃で５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
参考例１７９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［３−（２−アセチルヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０７ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（２４３μｌ）を加えて６時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２０９μｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、無水酢酸（７１μｌ）を滴下して加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２９２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 642 (M+1)
参考例１８０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［３−（２−アセチルヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸 無水物（２３０μｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で、１５時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
実施例２３と同様にして以下の化合物（実施例９７）を得た。
実施例９７
１−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
参考例１８１
３−（２−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）カルバモイル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で３日間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例１８２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
３−（２−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］（２−メチルプロピル）カルバモイル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸（２１５ｍｇ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール アンモニア和物（８４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４２ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物１０％クエン酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 585 (M+1)
参考例１８３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３３ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸 無水物（１１６μｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１９７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
実施例９８
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ヒドロキシルアミン 塩酸塩（１２５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４６３ｍｇ）を加えて５０℃で１時間かき混ぜた。反応液にｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を加え、９０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をオルトぎ酸トリメチル（５ｍｌ）に溶解して１００℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）（｛１−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）（｛１−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（３５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
参考例１８４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（エテニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ）、（２−クロロエトキシ）エテン（１９２ｍｇ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（５８６ｍｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例９９
１−［２−（シクロプロピルオキシ）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（エテニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２３ｍｇ）および１Ｍジエチル亜鉛−ヘキサン溶液（２．５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にジヨードメタン（４４３μｌ）を室温で５分間かけて滴下し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて、室温で５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（３５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
参考例１８５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ）、ペンタン−１，５−ジオール（１．２５ｇ）およびトリフェニルフォスフィン（４７２ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）−ＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合溶液に、室温下でジイソプロピル アゾジカルボキシラート（９１０μｌ）を加え、同温下１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
実施例１００
１−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を１０〜２０％塩化水素−メタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１０〜２０％塩化水素−メタノール（３ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（３４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
参考例１８６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−メトキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７０μｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニル クロリド（７２５μｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（４８２ｍｇ）を室温で加えて６０℃で３日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
実施例１０１
１−（５−メトキシペンチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（５−メトキシペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（７６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
参考例１６８と同様にして以下の化合物（参考例１８７）を得た。
参考例１８７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
参考例１６９と同様にして以下の化合物（参考例１８８）を得た。
参考例１８８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
実施例１００と同様にして以下の化合物（実施例１０２）を得た。
実施例１０２
１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例１０３
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（５６ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（９５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９μｌ））をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、１５時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２４ｍｇ）を得た。ここで得たｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて５分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物（７４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０４）を得た。
実施例１０４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 414 (M+1)
参考例１８９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、メチルヨージド（７５μｌ）と炭酸セシウム（３９１ｍｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（１８４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０５）を得た。
実施例１０５
１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 428 (M+1)
参考例１９０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍｌ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（４７ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（７９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ）を加えて６０℃で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、１５時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０６）を得た。
実施例１０６
１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１９１）を得た。
参考例１９１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 523 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例１９２）を得た。
参考例１９２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 509 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例１９３−１９４）を得た。
参考例１９３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)
参考例１９４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 576 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１０７−１０８）を得た。
実施例１０７
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)
実施例１０８
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)
参考例６０と同様にして以下の化合物（参考例１９５）を得た。
参考例１９５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 495 (M+1)
実施例２４と同様にして以下の化合物（実施例１０９）を得た。
実施例１０９
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 395 (M+1)
参考例６９と同様にして以下の化合物（参考例１９６−１９７）を得た。
参考例１９６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
参考例１９７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
参考例１８９と同様にして以下の化合物（参考例１９８）を得た。
参考例１９８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例１９９−２０１）を得た。
参考例１９９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
参考例２００
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
参考例２０１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例２０２−２０４）を得た。
参考例２０２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
参考例２０３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
参考例２０４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 596 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１０−１１２）を得た。
実施例１１０
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１１１
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１１２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
参考例６０と同様にして以下の化合物（参考例２０５−２０６）を得た。
参考例２０５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛（２−メチルプロピル）［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
参考例２０６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２−メチルプロピル）｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)
実施例２４と同様にして以下の化合物（実施例１１３−１１４）を得た。
実施例１１３
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)
実施例１１４
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 413 (M+1)
参考例３５と同様にして以下の化合物（参考例２０７）を得た。
参考例２０７
１−シクロプロピル−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.42 (2H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.83-7.90 (1H, m).
参考例３７と同様にして以下の化合物（参考例２０８）を得た。
参考例２０８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例２０９）を得た。
参考例２０９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 485 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例２１０）を得た。
参考例２１０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 554 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１５）を得た。
実施例１１５
１−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
参考例２１１
エチル ３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニルペンタノアート（１．９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に２−アミノピリジン（６００ｍｇ）を室温で加え、反応液を１５時間加熱還流した。析出した結晶をろ取し、ＴＨＦで洗浄して２−アミノ−１−［３−エトキシ−２，３−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］ピリジニウム ブロミド（１．３６ｇ）を得た。２−アミノ−１−［３−エトキシ−２，３−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］ピリジニウム ブロミド（１．３６ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、３時間過熱還流した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンに溶解した。溶液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテルで再結晶し、目的物（９５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47(3H, t), 3.00 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.47 (2H, q), 6.73 (1H, t), 7.12-7.13 (2H, m), 7.16-7.27 (4H, m), 7.65-7.67 (2H, m).
参考例２１２
エチル ３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５．０ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド（１４ｍｌ）および酢酸ナトリウム（８．０ｇ）を室温で加え、反応液を１５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、ジクロロメタンに溶解し、０℃で１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整した。有機層を分離し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（１５：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (3H, t), 4.42 (2H, t), 5.30 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.60 (1H, d), 8.50 (1H, d).
参考例２１３
エチル ３−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート 塩酸塩
Figure 0004800445
エチル ３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２．８５ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（８．０ｍｌ）を室温で加えて１２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して目的物（３．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.37 (3H, t), 4.40 (2H, t), 5.57 (2H, s), 7.34 (1H, t), 7.67 (1H, t), 7.82 (1H, m), 8.71 (1H, d).
参考例２１４
エチル ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
フェノール（２．２０ｇ）および水素化ナトリウム（９５ｗｔ％、５００ｍｇ）の混合物のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液をエチル ３−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート 塩酸塩（３．５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃で滴下して加えた。さらにトリエチルアミン（２．７ｍｌ）を同温下で３０分かけて加えた。反応液を５０℃で３時間かき混ぜた後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 4.34 (2H, t), 5.80 (2H, s), 6.97 (1H, t), 7.06-7.08 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.29-7.33 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.54 (1H, d).
参考例２１５
エチル ３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３−メトキシプロピル）（トリフェニル）ホスホニウム ブロミド（３．５６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ）を−７８℃で加え、同温下で３０分かき混ぜた。反応液にエチル ３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．７ｇ）を加えた後、室温で１２時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 275 (M+1)
参考例２１６
エチル ３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５３０ｍｇ）およびジフェニル スルフィド（３．６ｍｇ）を酢酸エチル（１３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（５３ｍｇ）を加えて、水素気流下常温常圧で２．５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t), 1.67-1.78 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.46 (2H, q), 6.88 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.99 (1H, d).
参考例２１７
エチル ３−（４−メトキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．４０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（５１０ｍｇ）を加えて、水素気流下常温常圧で１２時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 1.62-1.67 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.92-2.96 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.38-3.41 (2H, m), 3.82-3.85 (2H, m), 4.35 (2H, q).
参考例２１８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（８８３ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、１規定塩酸で中和した後、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱ケミカル製）に付し、水で洗浄後、アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ）を得た。ここで得た３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（３４１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６２μｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（５６１ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５２２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例２１９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（８８９ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄してナトリウム ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（６８０ｇ）を得た。ここで得たナトリウム ３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２９０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６２μｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（５６１ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.65-1.06 (6H, m), 1.15-1.54 (9H, m), 1.72-2.53 (4H, m), 2.57-3.01 (2H, m), 3.16-5.00 (12H, m), 5.51-5.73 (2H, m), 6.86-7.07 (4H, m), 7.23-7.35 (4H, m), 7.45-7.66 (1H, m), 8.27 (1H, t).
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１６）を得た。
実施例１１６
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
実施例１１７
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮して目的物（２７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.97 (6H, m), 1.74-2.45 (3H, m), 2.81-4.66 (17H, m), 5.51-5.61 (2H, m), 6.95-7.11 (3H, m), 7.19-7.38 (3H, m), 7.56-7.81 (2H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 9.07-9.69 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)
参考例２２０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−（４−メトキシブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５６ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ）を加えて５０℃で６時間かき混ぜた。反応液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２μｌ）およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（１１２ｍｇ）を加えて室温で５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１８）を得た。
実施例１１８
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
参考例２２１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８３ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３９ｍｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解して１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２０８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μｌ）およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（３７０ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
参考例１７２と同様にして以下の化合物（参考例２２２）を得た。
参考例２２２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
参考例３９と同様にして以下の化合物（参考例２２３−２２４）を得た。
参考例２２３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例２２４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［３−（４−メトキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例１２と同様にして以下の化合物（実施例１１９−１２０）を得た。
実施例１１９
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例１２０
３−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
実施例１２１
N−（２−メチルプロピル）−N−[（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル] キノリン−２− カルボキサミド ２ＴＦＡ塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの０．０８Ｍ ＤＭＦ溶液（１０００μＬ、８０μｍｏｌ）、およびキノリン−２−カルボン酸１５．２ｍｇ（８８μｍｏｌ）を混合し、室温で、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．３２Ｍ ＤＭＦ溶液（５００μＬ、１６０μｍｏｌ）を添加したのち１６時間攪拌した。反応終了後、２％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３．５ｍｌ）で抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ−メタノール（１：１）（１ｍｌ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製したのち、目的画分を濃縮することにより標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に対し、１Ｍ ＭＳＡ アセトニトリル溶液（３ｍｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ ＤＩＥＡ アセトニトリル溶液（３．５ｍｌ）を加え、そのまま反応液を、分取ＨＰＬＣにて展開することにより目的物（１２．３ｍｇ）を得た。
MS(ESI+):425(M+H)
実施例１２１と同様にして以下の化合物（実施例１２２−１２４）を得た。
実施例１２２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ イソキノリン−３− カルボキサミド ２ＴＦＡ塩
Figure 0004800445
MS(ESI+):425(M+H)
実施例１２３
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ＴＦＡ塩
Figure 0004800445
MS(ESI+):432(M+H)
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ＴＦＡ塩
Figure 0004800445
MS(ESI+):448(M+H)
実施例１２５
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩(実施例１２５−１)
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例１２５−２）
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７．３ｇ）とビニルアセテート（１４６ｍｌ）をイソプロパノール（２９２ｍｌ）に溶解し、リパーゼ（東洋紡製、LIP-301、２０ｇ）を室温で加え、混合物を室温で２４時間かき混ぜた。ＨＰＬＣで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分（３．７６ｇ）と第２溶出成分（３．１５ｇ）を得た。第一溶出成分は実施例７３−１として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分（９９．９％ｄｅ）は実施例７３−２として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．５０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２５−１としての目的物（５２ｍｇ）を得た。
実施例１２５−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H, br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
得られた第二溶出成分（４４７ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２５−２としての目的物（３６５ｍｇ）を得た。
実施例１２５−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 - 1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
実施例１２６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例１２６−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例１２６−２）
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３９．９５ｇ）とビニルアセテート（７８９ｍｌ）をイソプロパノール（１．６ｌ）に溶解し、リパーゼ（東洋紡製、LIP-301、１２０ｇ）を室温で加え、混合物を室温で１５時間かき混ぜた。ＨＰＬＣで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分（２３．３ｇ）と第２溶出成分（１８．３ｇ）を得た。第一溶出成分は実施例７４−１として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分(99.8%de)は実施例７４−２として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．５０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２６−１としての目的物（７５ｍｇ）を得た。
実施例１２６−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 - 1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H, m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
得られた第二溶出成分（１．０ｇ）を１０％塩化水素含有メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２６−２としての目的物（０．８６ｇ）を得た。
実施例１２６−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
実施例１２７
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例１２７−１）
及び
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−５−イル｝−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩（実施例１２７−２）
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−５−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１６．４ｇ）とビニルアセテート（３２８ｍｌ）をイソプロパノール（６５６ｍｌ）に溶解し、リパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、６５．６ｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（６５．６ｇ）を室温で加え、混合物を室温で７７時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、８．２ｇ）を加え、室温で１１８時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、１６．４ｇ）を再度加え、室温で１４０時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ（東洋紡製、ＬＩＰ−３０１、１６．４ｇ）をさらに加え、室温で３３３時間かき混ぜた。ＨＰＬＣで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン（１：９〜３：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分（９．５ｇ）と第２溶出成分（８．０ｇ）を得た。第一溶出成分は実施例７５−１として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分（９９．７％ｄｅ）は実施例７５−２として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（０．５０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２７−１としての目的物（６２ｍｇ）を得た。
実施例１２７−１のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H, m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
得られた第二溶出成分（０．８５ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を２回行うことにより、実施例化合物１２７−２としての目的物（０．６４ｇ）を得た。
実施例１２７−２のスペクトルデータ
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
参考例８２と同様にして以下の化合物（参考例２２５）を得た。
参考例２２５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
実施例２５と同様にして以下の化合物（実施例１２８）を得た。
実施例１２８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
実施例１２９
１−（３−エトキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの０．１６Ｍ トルエン溶液（５００μＬ、８０μｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィンの０．３２Ｍ トルエン溶液（５００μＬ、１６０μｍｏｌ）、および３−エトキシプロパン−１−オールの０．３２Ｍ トルエン溶液（５００μＬ、１６０μｍｏｌ）を混合し、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３０μＬ、１６０μｍｏｌ）を添加したのち１６時間攪拌した。反応液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で更に５時間攪拌したのち、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、中和・抽出操作を行い、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ−メタノール（１：１）（１ｍｌ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（３８．４ｍｇ）を得た。
MS（ESI＋）：500（M+H）
実施例１２９と同様にして以下の化合物（実施例１３０−１４６）を得た。
実施例１３０
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
実施例１３１
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
実施例１３２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例１３３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［２−（メチルスルファニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
実施例１３４
１−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
実施例１３５
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１３６
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
実施例１３７
１−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
実施例１３８
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（ペンタ−３−イン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)
実施例１３９
１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
実施例１４０
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)
実施例１４１
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
実施例１４２
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
実施例１４３
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
実施例１４４
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
実施例１４５
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
実施例１４６
Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)
参考例２２５
エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
Figure 0004800445
ジエチル ２，２−ジメチルプロパンイミドアミド 塩酸塩（１．３６ｇ）と（エトキシメチレン）マロネート（２．１６ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（６．８ｇ）を氷冷下で加えた後、８０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下で１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残留物にヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、目的物（１．６５ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 225 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.41 (3H, m), 1.43 (9H, s), 4.32-4.41 (2H, m), 8.72 (1H, s).
参考例２２６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 0004800445
エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（４３．９ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３３０ｍｌ）を加えて室温で４０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で水層のｐＨを８に調整した後、混合物を減圧濃縮し、２−プロパノールで共沸した。残留物をアセトンに懸濁し、不溶性粉末をろ取した。得られた粉末を１Ｍ塩酸中に懸濁してｐＨを３に調整した後、混合物を減圧濃縮した。残留物を２−プロパノールで共沸した後、アセトン中に懸濁して不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３２．８ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 8.99 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 12.47 (1H, br s).
参考例２２７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（３．２５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（４．３ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．１３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９．１５μｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えて室温で８時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９〜２：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６．２９ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 511 (M+1)
参考例２２８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３００ｍｇ）、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（４１２ｍｇ）、ヨウ化銅（１１２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１μＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、室温で１５分かき混ぜた。１−ヘキシン（０．０８ｍＬ）を加えて反応液を室温で２時間、７０℃で８時間さらにかき混ぜた。室温まで冷却してシリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、酢酸エチルで溶出した画分を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９５：５〜３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮して目的物（２１８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
参考例２２９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２１８ｍｇ）、およびパラジウム−炭素（２０ｍｇ）をメタノールに懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（２１９ｍｇ）を固体として得た。
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
参考例２３０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２１９ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で水層のｐＨを５〜６に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物とモルホリン（４１μｌ）１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 616 (M+1)
参考例２３１
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
Figure 0004800445
４−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ）と４−メトキシブチル メタンスルホナート（６６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２．４ｇ）を加え、９０℃で７時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.58 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.30 (2H, t), 4.31-4.40 (2H, m), 7.52 (2H, d), 7.41-7.56 (1H, m), 7.56-7.69 (2H, m), 9.85 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 293 (M+1)
参考例２３１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３２）を得た。
参考例２３２
２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t), 1.33-1.49 (2H, m), 1.60 (2H, d), 1.68-1.85 (2H, m), 1.76 (2H, quin), 2.67 (1H, d), 2.67 (1H, s), 3.33 (3H, s), 3.41 (2H, t), 4.27 (1H, s), 4.23 (1H, d), 9.72 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 273 (M+1)
参考例２３３
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 0004800445
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７９０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）と２−メチル−２−ブテン（１．５ｍｌ）の溶液に亜塩素酸ナトリウム（３００ｍｇ）とリン酸二水素ナトリウム（４００ｍｇ）の水溶液（４ｍｌ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を加えて反応液のｐＨを３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（７３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 309 (M+1)
参考例２３３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３４）を得た。
参考例２３４
２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
参考例２３５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３０９ｍｇ）、参考例２２で得たｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（３４０ｍｇ）を加えて室温で４日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 661 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３６）を得た。
参考例２３６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例２３７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）、水酸化パラジウム（II）−炭素（２０ｍｇ）および酢酸カリウム（３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で1日間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去してろ液を減圧濃縮した。残留物を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
参考例２３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２３８）を得た。
参考例２３８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−ブチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例２３９
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［シクロヘキシル（イミノ）メチル］グリシナート
Figure 0004800445
シクロヘキサンカルボキシミドアミド 塩酸塩（２．００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル グリシナート 塩酸塩（２．０６ｇ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．３０ｍｌ）を室温で加え、６０℃で３時間かき混ぜた。室温まで冷却して反応液を水に希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（０．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.34 (4H, m), 1.48 (7H, d), 1.63-1.78 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 1.84 (2H, dd), 1.97 (2H, d), 2.43 (1H, t), 3.93-4.02 (1H, m), 4.09 (2H, d).
参考例２４０
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［シクロヘキシル（イミノ）メチル］グリシナート（８３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸の１，２−ジクロロエタン溶液（１０％、１５ｍｌ）に溶解して室温で１日間かき混ぜたのち、反応液を減圧濃縮した。残留物をトルエンに懸濁させ、オキシ塩化リン（３．２１ｍｌ）を加えて８０℃で３０分間かき混ぜた。ＤＭＦ（２．６７ｍｌ）を加えて反応液を１００℃でさらに５時間かき混ぜた。反応液を氷冷して水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.39 (1H, dt), 1.57 (2H, qd), 1.74 (1H, ddd), 1.80-1.89 (1H, m), 1.83 (2H, dd), 2.02 (1H, d), 2.06 (1H, d), 2.79 (1H, tt), 9.65 (1H, s), 10.59 (1H, br s).
参考例２３１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４１）を得た。
参考例２４１
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.43 (3H, m), 1.60-1.67 (3H, m), 1.69-1.81 (6H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.65 (1H, tt), 3.29-3.46 (6H, m), 4.25 (2H, t), 9.71 (1H, s).
参考例２３３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４２）を得た。
参考例２４２
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 315 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４３）を得た。
参考例２４３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)
参考例２３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４４）を得た。
参考例２４４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 632 (M+1)
参考例２４５
メチル ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート
Figure 0004800445
メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．００ｇ）ならびに４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニル アジド（７．０２ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍｌ）にトリエチルアミン（１１．１ｍｌ）を加えて室温で２日間かき混ぜた。不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁させて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して目的物（６．９３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.83 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.39 (2H, t), 3.84 (3H, s).
参考例２４６
メチル ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（６．９３ｇ）ならびに１−フェニル尿素（５．４１ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）−１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に懸濁させ、ロジウム テトラアセタート（２３０ｍｇ）を加えて反応液を８０℃で２時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を加えて反応液を室温でさらに１日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１５：８５〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７．４０ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 305 (M+1)
参考例２４７
メチル ２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．５０ｇ）をオキシ塩化リン（１８ｍｌ）に溶解し、１００℃で１０時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.53 (4H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.16-3.33 (5H, m), 3.92 (3H, s), 7.17-7.33 (2H, m), 7.51-7.57 (3H, m).
参考例２４８
２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
メチル ２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（４５０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍｌ）を加えて反応液を80℃で2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を１Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（３７２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 309 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２４９）を得た。
参考例２４９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 661 (M+1)
参考例２３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５０）を得た。
参考例２５０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
参考例２３１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５１）を得た。
参考例２５１
エチル １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t), 1.59 (2H, dd), 1.89 (2H, quin), 3.32 (3H, s), 3.39 (2H, t), 4.34-4.50 (4H, m), 7.12 (2H, d).
MS (ESI+, m/e) 227 (M+1)
参考例２５２
エチル ４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２．１８ｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７１ｇ）を加えて反応液を６０℃で１４時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜７０：３０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 1.60 (2H, dd), 1.89 (2H, quin), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H, t), 4.34-4.50 (4H, m), 7.08 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
参考例２５３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２９０ｍｇ）ならびに水酸化リチウム１水和物（６０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）に懸濁させ、室温で２時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物ならびに参考例２２で得たｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５５ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に懸濁させ、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（４０５ｍｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（１１７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 629 (M+1)
参考例２５４
メチル ２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（２．００ｇ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．００ｇ）を加えて反応液を室温で１６時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.51 (4H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.14-3.30 (5H, m), 3.90 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 319 (M+1)
参考例２５５
メチル ２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル ５−（４−メトキシブチル）−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（７４０ｍｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの１Ｍジクロロメタン溶液（６．１ｍｌ）を加えて反応液を室温で３日間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 333 (M+1)
参考例２４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５６〜２５７）を得た。
参考例２５６
２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 305 (M+1)
参考例２５７
２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 319 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２５８〜２５９）を得た。
参考例２５８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 656 (M+1)
参考例２５９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 670 (M+1)
参考例２６０
メチル 2-(ヒドロキシイミノ)-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート
Figure 0004800445
亜硝酸ナトリウム（２．２０ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）に参考例３５９で得たメチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．００ｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を氷冷下滴下して加え、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（５．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.79 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.46 (2H, t), 3.90 (3H, s).
参考例２６１
メチル ２−（アセチルアミノ）−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート
Figure 0004800445
メチル ２−（ヒドロキシイミノ）−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．７０ｇ）ならびにパラジウム−炭素（９００ｍｇ）を酢酸（６０ｍｌ）−無水酢酸（２５ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１４時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（５．４８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.62 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75 (2H, q), 3.26-3.43 (5H, m), 3.81 (3H, s), 5.26 (1H, d), 6.65 (1H, br s).
参考例２６２
メチル ５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル ２−（アセチルアミノ）−７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５．４５ｇ）、アニリン（３．０１ｍｌ）、ならびにトリフルオロ酢酸（２．４８ｍｌ）をブチロニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物に３．６Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．８８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.53 (4H, m), 1.71 (2H, td), 2.21 (3H, s), 2.76 (2H, t), 3.13-3.30 (3H, m), 3.91 (3H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.47-7.61 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 303 (M+1)
参考例２６３
５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
メチル ５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（３．８５ｇ）をメタノール（２６ｍｌ）−水（２４ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（８００ｍｇ）を加えて反応液を加熱還流下２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調節してダイアイオンＨＰ−２０（三菱ケミカル製）に付し、水にて洗浄後アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (5H, br s), 2.07 (3H, s), 2.50 (1H, br s), 2.69 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 7.41 (2H, d), 7.51-7.67 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２６４）を得た。
参考例２６４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, br s), 1.35-1.52 (4H, m), 1.45 (9H, d), 1.83 (3H, br s), 2.02-2.19 (4H, m), 2.62 (2H, d), 2.72-2.85 (3H, m), 3.11-3.27 (6H, m), 3.49 (2H, br s), 3.58-3.75 (2H, m), 3.69 (5H, dd), 4.06-4.21 (2H, m), 7.17-7.33 (2H, m), 7.45-7.62 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 640 (M+1)
参考例２６５
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
メチル ４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタノアート（５．００ｇ）、アジドベンゼン（２．６８ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウム メタノラート（２８％メタノール溶液、６．５ｇ）を加えた。反応液を室温で２時間、その後加熱還流下１８時間かき混ぜた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応液を加熱還流下さらに２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。残留物を水に溶解して酢酸エチルーヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄した。得られた水溶液を１Ｍ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（６．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.22-7.39 (5H, m), 7.47-7.62 (3H, m), 7.68 (2H, dd).
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
参考例２６６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６．００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（６．１０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１０．０μｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に加えて室温で１４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７０：３０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-1.06 (6H, m), 1.36-1.53 (9H, m), 1.57 (2H, br s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.14-2.33 (1H, m), 2.63 (2H, br s), 2.82 (1H, br s), 3.30 (1H, d), 3.56 (1H, br s), 3.71 (3H, s), 4.21-4.37 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.76 (2H, d), 7.17-7.22 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.59-7.68 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例２６７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．９２ｇ）、および水酸化パラジウム（II）−炭素（５００ｍｇ）をメタノールに懸濁させ、水素雰囲気下（５気圧）室温で１０時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（２．３９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.46 (9H, d), 1.60-1.95 (1H, m), 2.19 (1H, dt), 2.60 (1H, d), 2.68-2.93 (2H, m), 3.28 (1H, br s), 3.54 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 4.32 (2H, br s), 4.65 (2H, d), 4.82-4.98 (2H, m), 7.57 (5H, s).
MS (ESI+, m/e) 516 (M+1)
参考例２６８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．２５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）−水（８ｍｌ）に溶解し、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて反応液を室温で３時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後１Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２．１８ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
参考例２６９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２．１８ｇ）、モルホリン（０．４６ｍｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（３３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．２５ｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (2H, d), 0.98 (4H, dd), 1.42 (6H, s), 1.49 (3H, s), 2.04 (2H, s), 2.56 (1H, br s), 2.87 (3H, br s), 3.26 (1H, dd), 3.45 (2H, dd), 3.60-3.76 (2H, m), 3.68 (4H, t), 4.14-4.38 (2H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 4.65 (1H, d), 4.90 (1H, dd), 7.49-7.65 (5H, m).
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)
参考例２７０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％油状物、３０ｍｇ）を氷冷下加えた。反応液を室温で３０分かき混ぜた後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５５μｌ）を氷冷下加え、反応液をさらに室温で１４時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１４９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 629 (M+1)
参考例２７１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ）、フェノール（７０ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、３６５ｍｇ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３４４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７２〜２７３）を得た。
参考例２７２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 677 (M+1)
参考例２７３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 677 (M+1)
実施例１４７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８８．４ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（６２．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 516 (M+1)
上記の実施例１４７に示す方法と同様にして、以下の実施例１４８〜１５９に記載した化合物を得た。
実施例１４８
４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
実施例１４９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例１５０
２−ブチル−４−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
実施例１５１
２−ブチル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
実施例１５２
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
実施例１５３
２−シクロヘキシル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 532 (M+1)
実施例１５４
４−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
実施例１５５
２−クロロ−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
実施例１５６
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例１５７
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
実施例１５８
５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
実施例１５９
５−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 577 (M+1)
実施例１６０
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９４ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）−水（２ｍｌ）−６Ｍ塩酸（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間その後加熱還流下６時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（２８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)
実施例１６１
2-メトキシ-5-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド フマル酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−メトキシ−５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２５％トルエン溶液、４ｍｌ）に溶解し、室温で４時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（５０：５０：０〜１００：０：０〜８５：０：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、フマル酸（１５ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（８６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
上記の実施例１６１に示す方法と同様にして、以下の実施例１６２ならびに１６３に記載した化合物を得た。
実施例１６２
５−（４−メトキシブチル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 540 (M+1)
実施例１６３
２−エトキシ−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 570 (M+1)
参考例２６５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７４〜２７５）を得た。
参考例２７４
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.45 (2H, s), 4.65-4.78 (2H, m), 7.06 (1H, dd), 7.25-7.39 (8H, m).
MS (ESI+, m/e) 328 (M+1)
参考例２７５
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.65-4.78 (2H, m), 7.06 (1H, dd), 7.25-7.39 (8H, m).
MS (ESI+, m/e) 324 (M+1)
参考例２６６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７６〜２７７）を得た。
参考例２７６
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.45 (6H, d), 1.46 (3H, s), 1.93-2.06 (3H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.44-2.93 (3H, m), 3.29 (1H, br s), 3.40-3.94 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.29-4.46 (3H, m), 4.82 (2H, d), 6.99 (2H, dd), 7.20-7.36 (5H, m), 7.43-7.59 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
参考例２７７
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (4H, t), 0.98 (2H, d), 1.44 (5H, d), 1.48 (4H, s), 1.94-2.07 (4H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.46-2.62 (1H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.83 (1H, br s), 3.29 (1H, d), 3.49-3.64 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.25 (1H, br s), 4.32-4.48 (3H, m), 4.57-4.73 (2H, m), 6.96-7.10 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.21-7.33 (6H, m), 7.43-7.50 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
参考例２６７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２７８〜２７９）を得た。
参考例２７８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.35-1.52 (9H, m), 1.67 (1H, d), 2.00-2.10 (1H, m), 2.60 (1H, d), 2.75 (2H, br s), 3.28 (1H, br s), 3.57 (1H, br s), 3.61-3.77 (3H, m), 4.06-4.65 (4H, m), 4.45 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
参考例２７９
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.35-1.52 (9H, m), 1.67 (1H, d), 2.02-2.15 (4H, m), 2.60 (1H, d), 2.75 (2H, br s), 3.28 (1H, br s), 3.57 (1H, br s), 3.61-3.77 (3H, m), 4.06-4.65 (4H, m), 4.45 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８０〜２８１）を得た。
参考例２８０
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.02 (6H, m), 1.37-1.54 (9H, m), 2.14-2.35 (1H, m), 2.47-2.63 (1H, m), 2.67 (1H, br s), 2.84 (1H, br s), 3.54 (1H, t), 3.71 (3H, s), 4.35 (1H, br s), 4.91-5.07 (2H, m), 5.40 (2H, d), 6.36 (2H, br s), 6.64 (2H, d), 6.91 (1H, t), 7.18 (2H, t), 7.23-7.33 (3H, m), 7.42-7.58 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)
参考例２８１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−メチルフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例２８２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
塩化カルシウム（II）（２００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えて０℃で３０分間かき混ぜた。１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（７６０ｍｇ）のエタノール溶液（８ｍｌ）を反応液に氷冷下加え、室温で１３時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７５：２５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.01 (6H, m), 1.45 (9H, d), 1.84 (1H, br s), 2.01 (1H, br s), 2.17 (1H, s), 2.44 (1H, br s), 2.72-3.38 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.57 (3H, br s), 3.89 (1H, br s), 4.16 (1H, s), 4.33 (1H, br s), 4.28-4.86 (1H, m), 5.39 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.91 (1H, t), 7.18 (2H, t), 7.23-7.33 (2H, m), 7.42-7.58 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)
参考例２８２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８３〜２８５）を得た。
参考例２８３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
参考例２８４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
参考例２８５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
参考例２７０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８６）を得た。
参考例２８６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例２８７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（９００ｍｇ）および１−メチルモルホリン（２７４μｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下エチル クロロカルボナート（２３０μｌ）を加えて０℃で１時間かき混ぜた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を反応液に加え、室温でさらに１４時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜９０：１０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, d), 0.98 (3H, d), 1.40-1.53 (9H, m), 1.67 (1H, s), 1.83 (1H, br s), 1.96-2.13 (5H, m), 2.13-2.87 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.29-3.42 (2H, m), 3.48 (2H, d), 3.46 (2H, br s), 3.57 (3H, br s), 4.26 (2H, br s), 4.62 (2H, d), 7.26-7.40 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
参考例２８８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（５３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ）をＤＭＳＯに溶解し、硫黄 トリオキシド−ピリジン コンプレックス（６１０ｍｇ）を加えて室温で１日間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.62 (2H, br s), 1.97-2.14 (4H, m), 2.35-2.93 (3H, m), 3.13-3.29 (4H, m), 3.34 (2H, d), 3.35 (1H, br s), 3.47 (2H, d), 3.75 (1H, br s), 4.24-4.50 (1H, m), 4.57-4.73 (3H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 9.57-9.87 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例２８８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２８９〜２９１）を得た。
参考例２８９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
参考例２９０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)
参考例２９１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)
参考例２９２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３６０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，１．９５ｍｌ）を氷冷下加え、３時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, br s), 0.99 (3H, d), 1.32 (1H, d), 1.26 (3H, t), 1.37-1.54 (9H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.97-2.12 (4H, m), 2.15-2.32 (1H, m), 2.35-3.04 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.44-3.61 (3H, m), 3.68 (1H, br s), 4.31 (2H, br s), 4.54-4.70 (2H, m), 7.29-7.41 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
参考例２９２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２９３〜２９９）を得た。
参考例２９３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 590 (M+1)
参考例２９４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
参考例２９５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
参考例２９６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例２９７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
参考例２９８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
参考例２９９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
参考例３００
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（８ｍｌ）−水（８ｍｌ）に溶解し、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６００μｌ）を加えて７０℃で１．５時間かき混ぜた。室温まで冷却した後減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物、モルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ）、ならびにトリエチルアミン（７００μｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣＬ（５５５ｍｇ）を加えて室温で８時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (5H, dd), 0.85-1.02 (1H, m), 1.42 (6H, s), 1.49 (3H, s), 2.16 (1H, d), 2.56 (1H, br s), 2.87 (2H, br s), 3.25 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 3.53 (1H, br s), 3.59-3.76 (5H, m), 3.64 (3H, br s), 4.10-4.37 (3H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 5.14-5.30 (1H, m), 7.29-7.45 (2H, m), 7.49-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 589 (M+1)
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３０１）を得た。
参考例３０１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 665 (M+1)
参考例３０２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ブロモメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４１０ｍｇ）ならびにトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に氷冷下、四臭化炭素（３５０ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 652 (M+1)
参考例３０３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（ブロモメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４４０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、トリエチル ホスファート（２９５μｌ）を加えて１１０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（４７３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)
参考例３０４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７０ｍｇ）および１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（９０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％油性、５０ｍｇ）を氷冷下加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３２７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 668 (M+1)
参考例３０５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）および５％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に懸濁させ、室温で水素雰囲気下（１気圧）３日間かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 670 (M+1)
参考例３０６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
トリメチルスルホキソニウム ヨージド（３９０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％油性、８５ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６５６ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）を反応液に加え、室温でさらに１時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３７２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
参考例３０７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３２０ｍｇ）を加え、７０℃で８時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１６７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
参考例３０７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３０８）を得た。
参考例３０８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
参考例３０９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２１５μｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（６０μｌ）を氷冷下加えた。反応液を０℃で２時間かき混ぜた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、６００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を加えて７５℃でさらに３時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 576 (M+1)
参考例３１０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド（２４０μｌ）を氷冷下加えた。室温で３日間かき混ぜた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)
参考例２７１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３１１）を得た。
参考例３１１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 665 (M+1)
参考例２６５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３１２〜３１８）を得た。
参考例３１２
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 3.13 (3H, s), 7.29-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 222 (M+1)
参考例３１３
５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, t), 2.96 (2H, q), 7.29-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 236 (M+1)
参考例３１４
1-(２−フルオロフェニル)−５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール-４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84 (3H, t), 1.44-1.67 (2H, m), 2.84-3.09 (2H, m), 7.29-7.54 (3H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)
参考例３１５
１−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.11-1.49 (6H, m), 3.14-3.39 (1H, m), 7.27-7.54 (3H, m), 7.54-7.71 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)
参考例３１６
５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10 (3H, t), 1.23-1.90 (4H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 264 (M+1)
参考例３１７
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 2.01 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.28-7.45 (2H, m), 7.52-7.68 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 268 (M+1)
参考例３１８
１−（２−フルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 2.50 (2H, dt), 3.11-3.21 (2H, m), 7.32-7.47 (2H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.59-7.74 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 304 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３１９〜３２３）を得た。
参考例３１９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 573 (M+1)
参考例３２０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85 (2H, br s), 0.98 (4H, dd), 1.03-1.18 (3H, m), 1.41 (6H, s), 1.48 (3H, br s), 1.85-2.25 (2H, m), 2.46 (1H, br s), 2.65-2.89 (6H, m), 2.96 (1H, br s), 3.23 (1H, br s), 3.40 (1H, br s), 3.68 (6H, br s), 4.06-4.34 (2H, m), 4.66 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.60 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 587 (M+1)
参考例３２１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.92 (5H, m), 0.97 (4H, dd), 1.32-1.55 (11H, m), 1.79-2.11 (2H, m), 2.18 (1H, br s), 2.44 (1H, br s), 2.64-3.03 (5H, m), 3.23 (1H, br s), 3.39 (1H, d), 3.68 (8H, br s), 4.06-4.31 (1H, m), 4.63 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, br s).
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
参考例３２２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.72-0.93 (2H, m), 0.99 (4H, dd), 1.16-1.35 (6H, m), 1.35-1.56 (9H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 2.23 (1H, d), 2.45 (1H, br s), 2.61-2.95 (6H, m), 2.95-3.22 (1H, m), 3.34 (2H, br s), 3.51-3.87 (6H, m), 4.12 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.54-7.67 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
参考例３２３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 615 (M+1)
参考例３２４
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９６０ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．１５ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（１．５０ｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (6H, dd), 1.36-1.53 (9H, m), 1.90-2.05 (5H, m), 2.14-2.31 (1H, m), 2.40-2.95 (3H, m), 3.30 (1H, d), 3.46-3.62 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 4.17-4.82 (2H, m), 4.30 (1H, br s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.48-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)
参考例３２４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３２５）を得た。
参考例３２５
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-1.02 (6H, m), 1.46 (7H, d), 1.46 (2H, br s), 1.78-2.02 (1H, m), 2.09-2.76 (5H, m), 2.85 (1H, d), 2.97-3.11 (2H, m), 3.21-3.37 (1H, m), 3.39-3.66 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.76-4.02 (1H, m), 4.16-4.94 (2H, m), 4.25 (1H, br s), 7.39 (2H, t), 7.47 (1H, t), 7.62 (1H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例３００に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３２６〜３２７）を得た。
参考例３２６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-1.01 (6H, m), 1.48 (1H, br s), 1.42 (8H, s), 1.99 (3H, s), 2.16 (1H, d), 2.47 (1H, br s), 2.78-2.94 (3H, m), 3.18-3.32 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 3.59-3.75 (9H, m), 3.93 (2H, d), 3.87 (1H, br s), 4.19-4.32 (1H, m), 4.71 (1H, br s), 7.37 (2H, t), 7.56 (2H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 619 (M+1)
参考例３２７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (2H, d), 0.97 (4H, d), 1.37-1.53 (9H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.36 (1H, br s), 2.45 (2H, br s), 2.82 (3H, br s), 3.06 (1H, d), 3.03 (1H, br s), 3.19-3.35 (1H, m), 3.43 (1H, dd), 3.59-3.76 (5H, m), 3.64 (3H, br s), 3.90-4.20 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 7.33-7.50 (3H, m), 7.55-7.72 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)
参考例３２８
エチル １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−アジド−２−フルオロベンゼン（１．０ｇ）およびエチル プロピオラート（２．２ｇ）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解し、１００℃で１３時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 235 (M+1)
参考例３２９
１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
エチル １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１１０ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）−水（２ｍｌ）−１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）に溶解し、６０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で中和（ｐＨ：２）した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（９２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 208 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３０）を得た。
参考例３３０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.02 (6H, m), 1.40 (6H, br s), 1.48 (3H, br s), 2.01-2.18 (2H, m), 2.77-2.94 (6H, m), 3.13-3.51 (1H, m), 3.58-3.74 (6H, m), 3.88-5.22 (4H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.42-7.56 (1H, m), 7.77-8.05 (1H, m), 8.59 (1H, br s).
MS (ESI+, m/e) 559 (M+1)
参考例３３１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１５０μｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（４５μｌ）を氷冷下で加えた。反応液を０℃で４時間かき混ぜた後、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３５０ｍｇ）およびメタノール（４ｍｌ）を加えて室温でさらに２時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86 (2H, d), 0.97 (4H, dd), 1.42 (6H, s), 1.48 (3H, s), 2.17 (2H, br s), 2.67-3.06 (3H, m), 3.16-3.25 (4H, m), 3.29 (1H, br s), 3.33-3.56 (2H, m), 3.72 (4H, s), 3.68 (4H, s), 4.19-4.33 (1H, m), 4.51-4.81 (3H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 7.47-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
参考例３３２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛１−（２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３６５μｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１１０μｌ）を氷冷下で加えた。反応液を０℃で３時間かき混ぜた後、２−メトキシエタノール（２００ｍｇ）を加えて室温でさらに１４時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (2H, d), 0.97 (4H, dd), 1.33-1.54 (9H, m), 1.85-2.22 (2H, m), 2.49 (1H, br s), 2.80 (2H, br s), 2.99 (1H, br s), 3.13-3.41 (6H, m), 3.41-3.58 (3H, m), 3.58-3.90 (8H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 4.64 (1H, br s), 4.76-4.96 (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.47-7.63 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)
参考例２７０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３３）を得た。
参考例３３３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)
参考例２３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３４）を得た。
参考例３３４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 581 (M+1)
参考例３３５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ）およびトシルメチル イソシアニド（１２５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３２５ｍｇ）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９８．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, br s), 0.99 (3H, d), 1.40-1.57 (13H, m), 1.71 (2H, br s), 1.92-2.07 (1H, m), 2.13-2.37 (1H, m), 2.68 (2H, d), 2.83 (2H, d), 2.90-3.07 (1H, m), 3.17-3.31 (5H, m), 3.48-4.05 (2H, m), 4.13-4.91 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.36 (2H, t), 7.47 (1H, t), 7.58 (1H, td), 7.81 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
参考例３３５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例３３６）を得た。
参考例３３６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
実施例１４７に示す方法と同様にして、以下の実施例１６４−１６８に記載した化合物を得た。
実施例１６４
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
実施例１６５
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)
実施例１６６
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
実施例１６７
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
実施例１６８
５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 481 (M+1)
実施例１６１に示す方法と同様にして、以下の実施例１６９に記載した化合物を得た。
実施例１６９
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
実施例１７０
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（３３４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 462 (M+1)
実施例１７０に示す方法と同様にして、以下の実施例１７１〜１７３に記載した化合物を得た。
実施例１７１
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
実施例１７２
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)
実施例１７３
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)
実施例１７４
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５−［（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３１９ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温で１３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物ならびにフマル酸（２７．９ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧留去することにより目的物（２５４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 474 (M+1)
実施例１７４に示す方法と同様にして、以下の実施例１７５〜１８４に記載した化合物を得た。
実施例１７５
１−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 489 (M+1)
実施例１７６
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
実施例１７７
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)
実施例１７８
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
実施例１７９
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
実施例１８０
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
実施例１８１
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 490 (M+1)
実施例１８２
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
実施例１８３
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)
実施例１８４
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
実施例１８５
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１９ｍｇ）を１Ｍ塩化水素―酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、室温で１３時間かき混ぜたあと、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに希釈し、３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：９０：０〜１００：０：０〜８５：０：１５）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、フマル酸（７．９ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（８７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
実施例１８５に示す方法と同様にして、以下の実施例１８６〜１９７に記載した化合物を得た。
実施例１８６
１−（２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)
実施例１８７
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 570 (M+1)
実施例１８８
５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
実施例１８９
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
実施例１９０
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
実施例１９１
５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
実施例１９２
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
実施例１９３
５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)
実施例１９４
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
実施例１９５
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−［（メチルスルファニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
実施例１９６
１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
実施例１９７
１−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド １／２フマル酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 501 (M+1)
実施例１９８
５−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．０ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（３．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
参考例３３７
メチル ５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
２８％−ナトリウムメタノラート−メタノール溶液（４．４ｍｌ）をメタノール（５ｍｌ）に希釈し、−２０℃に冷却した。（２Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパ−２−エナール（２．４ｇ）とエチル アジドアセタート（７．５ｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液を３０分間かけて加え、−１０℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、メチル （２Ｚ，４Ｅ）−２−アジド−５−（２−メトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノアート（３．６ｇ）を得た。この一部（３．５ｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、沃化亜鉛（２１４ｍｇ）を加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、１，２−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（３．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.57 - 6.66 (1H, m), 6.90-7.06 (3H, m), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.68 (1H, d), 10.41 (1H, br s)
参考例３３８
エチル １−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４００ｍｇ）と４−メトキシブチル メタンスルホナート（４４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７８０ｍｇ）を加えて６０℃で１２時間かき混ぜた後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31-1.47 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.22-3.23 (3H, m), 3.83 (3H, s), 6.15 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.34-7.48 (5H, m).
参考例３３８と同様にして以下の化合物（参考例３４０−３４３）を合成した。
参考例３３９
エチル １−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.18-1.41 (9H, m), 1.55-1.83 (4H, m), 1.56-1.85 (3H, m), 2.95 (1H, dt), 3.28-3.47 (5H, m), 4.18-4.39 (4H, m), 5.99 (1H, t), 6.95 (1H, d).
参考例３４０
メチル １−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.63 (2H, m), 1.81 (1H, m), 3.25-3.38 (3H, m), 3.27-3.35 (5H, m), 3.84 (3H, s), 4.46 (2H, d), 6.28 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.08-7.13 (2H, m), 7.39 (1H, dd)
参考例３４１
メチル １−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 - 1.44 (2 H, m), 1.54 - 1.69 (2 H, m), 3.20 (3 H, s), 3.16 (1 H, t), 3.80 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.18 (2 H, t), 4.25 - 4.41 (2 H, m), 6.09 (1 H, d), 6.93 - 7.13 (3 H, m), 7.20 - 7.49 (2 H, m)
参考例３４２
メチル １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (2H, dd), 1.77-1.91 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.38 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, t), 6.09-6.14 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.95 (1H, dd)
参考例３４３
メチル ５−ホルミル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.54-1.69 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, d), 6.86-6.96 (2H, m), 9.71 (1H, s)
参考例３４４
メチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル １−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０ｇ）を加えて１時間かき混ぜた。反応液を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (2H, dd), 1.70-1.85 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.19 (1H, d), 6.94 (1H, d)
参考例３４５
１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
エチル １−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４３０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて６０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で水層のｐＨを３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.27 (2H, m), 1.44-1.60 (2H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 4.31 (2H, t), 6.15 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.34-7.50 (5H, m), 12.15 (1H, s)
参考例３４５と同様にして以下の化合物（参考例３４６−３４９）を合成した。
参考例３４６
１−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.83 (4H, m), 2.94 (1H, m), 3.25-3.46 (5H, m), 4.27 (2H, dd), 5.88-6.10 (1H, m), 6.95 (1H, t), 8.9(1H, br)
参考例３４７
１−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (2 H, d), 1.73 - 1.88 (3 H, m), 3.22 - 3.39 (3 H, m), 4.42 (2 H, d), 6.29 (1 H, d), 7.11 (3 H, d), 7.39 (1 H, dd)
参考例３４８
１−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21-1.42 (2H, m), 1.57-1.72 (1H, m), 3.18 (5H, t), 3.81 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.13 (1H, d), 6.94-7.09 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, dd)
参考例３４９
５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
1H-NMR (CDCl3) δ 1.56-1.70 (2H, m), 1.72-1.88 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.41 (2H, t), 4.38-4.55 (2H, m), 6.25 (1H, d), 7.10 (1H, d)
参考例３５０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３７ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１３４ｍｇ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）、および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．４４９ｍｌ）を加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物（１５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
参考例３５０と同様にして以下の化合物（参考例３５１−３５４）を合成した。
参考例３５１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 592 (M+1)
参考例３５２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 631 (M+1)
参考例３５３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)
参考例３５４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
参考例３５５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
tert-ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−[｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（2-メチルプロピル）アミノ]−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８８ｍｇ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３７１ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）、および水（２ｍｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮、結晶を濾取して、目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
参考例３５６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ）、ピリジン−２−イルボロン酸（６５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）、および水（２ｍｌ）の混合液を８０℃で１２時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−水に溶解して有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
実施例１９９
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物（１１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
実施例１９９と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例２００
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例２０１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
実施例２０１と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例２０２
１−（４−メトキシブチル）−５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
実施例２０３
１−（４−メトキシブチル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 492 (M+1)
実施例２０４
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 450 (M+1)
実施例２０５
１−（４−メトキシブチル）−５−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
Figure 0004800445
５−（メトキシカルボニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６０ｍｇ）、参考例２２で得たｔｅｒｔ−ブチル （３S，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（４１０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７９０ｍｇ）およびメタンスルホン酸 4-メトキシブチル（２３０ｍｇ）を加え、７０℃で一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＦＡ（１．０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをＨＰＣＬで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（６２．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) ５０７(M+1)
実施例７に示す方法と同様にして、以下の化合物（実施例２０６）を得た。
実施例２０６
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール-4-イル］カルボニル｝（2-メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) ５７０(M+1)
参考例３６２と同様にして以下の化合物（参考例３５７）を得た。
参考例３５７
メチル ５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 254 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.57-1.82 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.85 (3H, s), 4.84 (2H, t), 6.88 (2H, s).
参考例１１と同様にして以下の化合物（参考例３５８）を得た。
参考例３５８
５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 240 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.58-1.68 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.85 (2H, t), 6.92 (1H, d), 7.04 (1H, d), 8.66 (1H, br).
参考例３５９
メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート
Figure 0004800445
５−メトキシペンタン酸（２６．４ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、オキサリル クロリド（５０．８ｇ）を３０分で滴下した。室温下２時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮した。
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２８．８ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、ピリジン（３１．６ｇ）を加え、更に５−メトキシペンタノイル クロリド／ジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を３０分間で滴下した。０℃〜５℃下１時間かき混ぜた。
反応液を０．５規定塩酸（３００ｍｌ）に注ぎ込み、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノ−ル（４５０ｍｌ）を加えて溶解し、煮沸還流下１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留し、減圧度０．３ｍｍＨｇで９０℃〜９２℃で留出する留分を集め、目的物（２７．４ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 189 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.72 (4H, m), 2.57 (2H, t), 3.31 (3H, t), 3.37 (3H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s).
参考例３６０
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
水素化ナトリウム（６０％油状物、２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（９．４ｇ）を加え、０℃〜５℃下３０分間かき混ぜた。次にフェニル アジド（６ｇ）を加え、室温下１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール（１００ｍｌ）を加え更に、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（１００ｍｌ）を加えた。６規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（７．２ｇ）を白色粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 276 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.70 (4H, m), 3.04 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.44-7.49 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 8.76 (1H, br).
参考例３６１
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
水素化ナトリウム（６０％油状物、２８０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（１．３２ｇ）を加え、０℃〜５℃下３０分間かき混ぜた。次に１−アジド−２−メチルベンゼン（９３２ｍｇ）を加え、室温下１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール（１０ｍｌ）を加え更に、４規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。６規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（９３０ｍｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.62 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.24 (3H, s), 3.27 (2H, t), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38-7.54 (3H, m), 8.61 (1H, br).
参考例３６１と同様にして以下の化合物（参考例３６２〜３７２）を得た。
参考例３６２
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50-1.70 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.24 (2H, t), 7.40 (1H, d), 7.47 (1H, t), 9.69 (1H, br).
参考例３６３
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.69 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.36 (4H, q), 10.71 (1H, br).
参考例３６４
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43-1.63 (4H, m), 2.88 (2H, br s), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, t), 3.80 (3H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.56 (1H, dt), 10.23 (1H, br).
参考例３６５
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51-1.71 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 10.43 (1H, br).
参考例３６６
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.66 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.31 (2H, t), 3.90 (3H, s), 7.07 (2H, d), 7.36 (2H, d), 9.85 (1H, br).
参考例３６７
１−（３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.71 (4H, m), 3.06 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.34 (2H, t), 7.37-7.43 (1H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 9.31 (1H, br).
参考例３６８
１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50-1.70 (4H, m), 3.03 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.83 (1H, br).
参考例３６９
１−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.72 (4H, m), 3.07 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.34 (2H, t), 7.23-7.35 (3H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 9.06 (1H, br).
参考例３７０
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51-1.69 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.33 (2H, t), 7.26-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 10.15 (1H, br).
参考例３７１
５−（４−メトキシブチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 344 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.73 (4H, m), 3.07 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.33 (2H, t), 7.70 (1H,d), 7.78 (2H, t), 7.89 (1H, d), 10.18 (1H, br).
参考例３７２
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.71 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.35 (2H, t), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 9.61 (1H, br).
参考例３７３
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（２．０ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、１−アジド−２−フルオロベンゼン（９６０ｍｇ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２ｇ）を加えた。６０℃下３時間かき混ぜた。次に１規定水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を加え、６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．６１ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45-1.64 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, t), 7.33-7.41 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 9.27 (1H, br).
参考例３７４
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（２．０ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、１−アジド−２−クロロベンゼン（１．０８ｇ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２ｇ）を加えた。６０℃下３時間かき混ぜた。次に１規定水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を加え、６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．２６ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46-1.59 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, t), 7.44-7.67 (4H, m), 9.43 (1H, br).
参考例３７４と同様にして以下の化合物（参考例３７５〜３７７）を得た。
参考例３７５
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.67 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.28-7.40 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.88 (1H, br).
参考例３７６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.67 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.20 (2H, t), 7.57-7.67 (1H, m), 8.69 (1H, br).
参考例３７７
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.73 (4H, m), 3.10 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.36 (2H, t), 7.05-7.15 (3H, m), 9.78 (1H, br).
参考例３７８
１−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
エチル ３−オキソ−５−フェニルペンタノアート（１．１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を０℃〜５℃に冷却し、アジドベンゼン（６００ｍｇ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９６５ｍｇ）を加えた。６０℃下３時間かき混ぜた。次に１規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、６０℃下１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４８０ｍｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (2H, t), 3.31 (2H, t), 6.93-6.96 (2H, m), 7.14-7.21 (5H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 9.23 (1H, br).
参考例３７９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１３８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４５μｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート（１５４ｍｇ）を加えて室温下１５時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２３５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 627 (M+1)
参考例３７９と同様にして以下の化合物（参考例３８０〜３８１）を得た。
参考例３８０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 591 (M+1)
参考例３８１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
参考例３８２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２．７５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．８７６ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（２５ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．１４ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４．３２ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例３８３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２８６ｍｇ）のTHF(５ｍｌ)溶液を−４０℃に冷却した。これにメチルマグネシウムブロミド（３M−ジエチルエーテル溶液、１ｍｌ）を加えた。同温下、30分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１０mｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：３→３：７）〕で精製し、目的物（１８０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例３８４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．７１５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、６５℃下で３０分間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（１．５６ｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例３８５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２７９ｍｇ）、ピロリジン（４２μｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５５μｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 611 (M+1)
参考例３８５と同様にして以下の化合物（参考例３８６〜３８７）を得た。
参考例３８６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
参考例３８７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−1-カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 637 (M+1)
参考例３８８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１５５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１１ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（５ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：９５〜３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.83-1.00 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.49-1.55 (4H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 2.47 (1H, br.s), 2.76-2.97 (5H, m), 3.21-3.25 (6H m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.73 (8H, m), 4.23-4.28 (2H, m), 4.68 (1H, br.s), 7.42-7.65 (4H, m).
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
参考例３８９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．６１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１．２ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０３ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：９５〜３０：７０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84-0.99 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.48-1.55 (4H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 2.44 (1H, br.s), 2.61-2.99 (5H, m), 3.20-3.28 (6H m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.76 (8H, m), 4.23 (2H, br.s), 4.66 (1H, br.s), 7.31-7.39 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例３８９と同様にして以下の化合物（参考例３９０〜３９９）を得た。
参考例３９０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
参考例３９１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛５−（４−メトキシブチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 695 (M+1)
参考例３９２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例３９３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
参考例３９４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例３９５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)
参考例３９９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）｛［１−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
参考例４００
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて加熱還流下２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン（５ｍｌ）と共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４７ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例４００と同様にして以下の化合物（参考例４０１〜４０５）を得た。
参考例４０１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例４０２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
参考例４０３
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例４０４
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例４０５
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
参考例４０６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．４７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に４規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、５０℃で３０分間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（１．３ｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例４０６と同様にして以下の化合物（参考例４０７〜４１１）を得た。
参考例４０７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例４０８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
参考例４０９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例４１０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例４１１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)
参考例４１２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２８６ｍｇ）、モルホリン（４４μｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５５μｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２５５ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例４１２と同様にして以下の化合物（参考例４１３〜４１７）を得た。
参考例４１３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（３−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例４１４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（４−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
参考例４１５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 657 (M+1)
参考例４１６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 657 (M+1)
参考例４１７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 657 (M+1)
参考例４１８
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２８６ｍｇ）、および４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（７８ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液にトルエンスルホン酸クロリド（６４ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ）、および炭酸カリウム（９０ｍｇ）を氷冷下で加えて０℃で６時間、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を氷冷した５％クエン酸水（１０ｍｌ）に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２１０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 684 (M+1)
実施例２と同様にして以下の化合物（実施例２０７〜２３０）を得た。
実施例２０７
５−アセチル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
実施例２０８
Ｎ−（デカヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
実施例２０９
メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２１０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２１１
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
実施例２１２
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 537 (M+1)
実施例２１３
１−（３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
実施例２１４
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)
実施例２１５
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)
実施例２１６
１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
実施例２１７
１−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
実施例２１８
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２１９
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
実施例２２０
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
実施例２２１
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
実施例２２２
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
実施例２２３
５−（４−メトキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
実施例２２４
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
実施例２２５
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２２６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２２７
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
実施例２２８
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
実施例２２９
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２３０
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例２３１
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（２００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.98-2.48 (3H, m), 2.79-3.08 (1H, t), 3.10 (3H,s), 3.10-3.15 (2H, m), 3.24-3.37 (6H, m), 3.52-3.62 (8H, m), 4.19-4.66 (1H, m), 7.61-7.66 (5H, m), 9.69 (2H, br s).
実施例２３２
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４５ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（２０５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.76-1.82 (2H, m), 1.87-1.98 (4H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.10 (3H,s), 3.13 (2H, t), 3.27-3.34 (6H, m), 3.47-3.66 (3H, m), 4.20-4.63 (1H, m), 7.61-7.66 (5H, m), 9.69 (2H, br s).
実施例２３３
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（70ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.99-2.46 (3H, m), 2.71 (2H, br s), 2.95 (1H,t), 3.09-3.13 (5H, m), 3.23-3.33 (6H, m), 3.51-3.65 (8H, m), 4.20-4.63 (1H, m), 7.51 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.73-7.87 (2H, m), 9.62 (2H, br s).
実施例２３４
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５５ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.33 (4H, br s), 1.93-2.14 (6H, m), 2.62 (2H, br s), 2.88-3.03 (1H, m), 3.08-3.12 (5H, m), 3.22-3.45 (6H, m), 3.50-3.67 (8H, m), 4.22-4.66 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 9.76 (2H, br s).
実施例２３５
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（２４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.82-0.85 (3H, m), 0.90-0.97 (3H, m), 1.41 (4H, br s), 1.98-2.17 (3H, m), 2.68 (2H, br s), 2.95-3.07 (1H,m), 3.13 (3H, s), 3.16 (2H, t), 3.27-3.43 (6H, m), 3.55-3.64 (8H, m), 4.28-4.71 (1H, m), 7.69 (1H, t), 7.75-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, d), 9.67 (2H, br s).
参考例１４９に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例４１９）を得た。
参考例４１９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
参考例４２０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（０．１５ｍｌ）とトリエチルアミン（９４μｌ）を加えて１００℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈して酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）および酢酸エチル−メタノール（１０：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１５５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
実施例２３６
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド ０．５フマル酸塩
Figure 0004800445
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（３６ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９６ｍｇ）を加えて８０℃で１５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、フマル酸（１２ｍｇ）を加えて減圧濃縮することにより、目的物（８５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
参考例４２１
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．９ｍｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５〜１：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１７７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
実施例６０に示す方法と同様にして、以下の化合物（実施例２３７）を得た。
実施例２３７
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルピペリジン−３−イル］−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
参考例４２２
ｔｅｒｔ−ブチル （３’Ｒ，５’Ｓ）−５’−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７４μｌ）と５−ブロモバレリルクロリド（４２μｌ）を０℃で加えた後、０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ）を０℃で加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 611 (M+1)
参考例４２２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例４２３〜４２４）を得た。
参考例４２３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 597 (M+1)
参考例４２４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 612 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例２３８−２４０）を得た。
実施例２３８
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３’Ｒ，５’Ｓ）−２−オキソ−１，３’−ビピペリジン−５’−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 511 (M+1)
実施例２３９
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 497 (M+1)
実施例２４０
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)
参考例４２５
メチル ５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 0004800445
メチル ７−メトキシ−３−オキソヘプタノアート（５２６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（０．４５ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を８０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。フェニルヒドラジン（０．４１ｍｌ）を加えた後、８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン〜酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６２０ｍｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例４２６）を得た。
参考例４２６
５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 275 (M+1)
参考例１６３と同様にして以下の化合物（参考例４２７−４２８）を得た。
参考例４２７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
参考例４２８
（３Ｓ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例２４１−２４２）を得た。
実施例２４１
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)
実施例２４２
５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 414 (M+1)
参考例３６０および３６１と同様にして以下の化合物（参考例４２９−４３０）を得た。
参考例４２９
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 316 (M+1)
参考例４３０
１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 308 (M+1)
参考例１６３と同様にして以下の化合物（参考例４３１−４３２）を得た。
参考例４３１
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 612 (M+1)
参考例４３２
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例４３３−４３４）を得た。
参考例４３３
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 598 (M+1)
参考例４３４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 590 (M+1)
参考例３８５と同様にして以下の化合物（参考例４３５−４３６）を得た。
参考例４３５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)
参考例４３６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 659 (M+1)
参考例８０と同様にして以下の化合物（参考例４３７−４３８）を得た。
参考例４３７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 597 (M+1)
参考例４３８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−カルバモイル−５−［｛［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 589 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例２４３−２４６）を得た。
実施例２４３
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
実施例２４４
１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 559 (M+1)
実施例２４５
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 497 (M+1)
実施例２４６
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 489 (M+1)
参考例３６０および３６１と同様にして以下の化合物（参考例４３９）を得た。
参考例４３９
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 316 (M+1)
参考例１６３と同様にして以下の化合物（参考例４４０）を得た。
参考例４４０
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 612 (M+1)
参考例７４と同様にして以下の化合物（参考例４４１）を得た。
参考例４４１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 597 (M+1)
参考例３８５と同様にして以下の化合物（参考例４４２）を得た。
参考例４４２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例２４７）を得た。
実施例２４７
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
参考例３８５と同様にして以下の化合物（参考例４４３−４４４）を得た。
参考例４４３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
参考例４４４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
実施例６０と同様にして以下の化合物（実施例２４８−２４９）を得た。
実施例２４８
５−（４−メトキシブチル）−１−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
実施例２４９
５−（４−メトキシブチル）−１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
参考例４４５
エチル ［（４−メトキシブチル）アミノ］（チオキソ）アセタート
Figure 0004800445
４−メトキシブタン−１−アミン 塩酸塩（１．４０ｇ）およびトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）のＤＭＡ（１００ｍｌ）溶液に、０℃でクロログリオキシル酸エチル（１．１２ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で２時間かき混ぜた後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬（６．０７ｇ）を加え、９０℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、重曹水を加え、３０分かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．２ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 220 (M+1)
参考例４４６
ブチル ４−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Figure 0004800445
エチル ［（４−メトキシブチル）アミノ］（チオキソ）アセタート（１．２ｇ）およびベンゾヒドラジド（７４５ｍｇ）を１−ブタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１４０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（８：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 332 (M+1)
参考例５４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例４４７）を得た。
参考例４４７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−（４−メトキシブチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 627 (M+1)
実施例１１に示す方法と同様にして、以下の化合物（実施例２５０）を得た。
実施例２５０
４−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
実施例１２１と同様にして以下の化合物（実施例２５１）を得た。
実施例２５１
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004800445
MS（ESI＋）：４８２（M+H）
実施例２５２
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド（２０８ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（４０μｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を７５℃で加えた後、ヘキサン（１ｍｌ）を加え、加熱還流し、室温で一晩放置した。析出した結晶をろ取し、７０℃で３時間乾燥して目的物（１５８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点：１４４．４℃
参考例２２と同様にして参考例４４８の化合物を得た。
参考例４４８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 368 (M+1)
参考例６４と同様にして参考例４４９の化合物を得た。
参考例４４９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)
参考例６９と同様にして参考例４５０、参考例４５１の化合物を得た。
参考例４５０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（シクロプロピルメチル）｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 598 (M+1)
参考例４５１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（シクロプロピルメチル）｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
実施例１２と同様にして実施例２５３、実施例２５４の化合物を得た。
実施例２５３
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
実施例２５４
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
参考例４５２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３９ｇ）、および水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素（４ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）室温で１５時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.41-1.52 (9H, m), 1.53-1.66 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.36 (1H, d), 2.59-2.83 (3H, m), 3.45-3.76 (8H, m), 3.97-4.30 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 314 (M+1)
参考例４５３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１３ｇ）とトリエチルアミン（２．１ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、２−ニトロベンゼンスルホニル クロリド（２．４４ｇ）室温で加えた後、室温で１５時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（４．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.80-2.14 (2H, m), 2.55-2.98 (3H, m), 3.36-3.77 (9H, m), 3.89-4.18 (2H, m), 6.16 (1H, br. s.), 7.70-7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
参考例４５４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４．６８ｇ）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（９．１８ｇ）および１−ヨードプロパン（１．８３ｍｌ）を加え、６０℃で４時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮し目的物（４．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.87 (3H, t), 1.45 (9H, s), 1.49-1.73 (1H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.61-2.90 (3H, m), 3.19 (2H, t), 3.47 - 3.74 (9H, m), 3.79-3.95 (1H, m), 4.04-4.23 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 8.02-8.10 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
参考例４５５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（プロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０２ｇ）および水酸化リチウム１水和物（１．５６ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、チオグリコール酸（１．３ｍｌ）を室温で加え、室温で２日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, t), 1.36-1.71 (13H, m), 2.05 (1H, d), 2.26-2.95 (6H, m), 3.50-3.75 (8H, m), 3.96-4.46 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 356 (M+1)
参考例４５６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（プロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０９ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（プロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４９ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３．５２ｇ）と水（６０ｍｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：８〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.88-1.06 (3H, m), 1.30-1.54 (9H, m), 1.59-1.91 (3H, m), 1.92-2.48 (2H, m), 2.68-3.21 (3H, m), 3.26-4.00 (9H, m), 4.01-4.56 (3H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.47-7.61 (1H, m), 7.60- 7.89 (1H, m), 10.43-11.17 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
参考例４５７
tert-ブチル(3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}(プロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
Figure 0004800445
tert-ブチル(3S,5R)-3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル)(プロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（1.97ｇ）と４−メトキシブチル メタンスルホナート （７５４ｍｇ）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１．９３ｇ）を加えて６０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜５：５）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２．１９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.64-1.08 (3H, m), 1.29-1.53 (9H, m), 1.54-1.72 (3H, m), 1.75-2.40 (5H, m), 2.49-3.21 (5H, m), 3.22-3.90 (14H, m), 4.00-4.52 (4H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.54-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
実施例２５５
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（プロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１９ｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（２．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.59-1.00 (3H, m), 1.38-1.88 (6H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 2.16-2.36 (1H, m), 2.85-3.88 (20H, m), 4.22-4.57 (3H, m), 7.24-7.44 (2H, m), 7.59-7.82 (2H, m), 8.46-9.94 (2H, m).
参考例２２と同様にして参考例４５８の化合物を得た。
参考例４５８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 356 (M+1)
参考例３７９と同様にして参考例４５９の化合物を得た。
参考例４５９
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（１−メチルエチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 631 (M+1)
参考例２１９と同様にして参考例４６０の化合物を得た。
参考例４６０
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１−メチルエチル）｛［３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
実施例１０１と同様にして実施例２５６、実施例２５７の化合物を得た。
実施例２５６
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
実施例２５７
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
参考例６４と同様にして参考例４６１の化合物を得た。
参考例４６１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）（１−メチルエチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
参考例６９と同様にして参考例４６２の化合物を得た。
参考例４６２
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（１−メチルエチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
実施例１０１と同様にして実施例２５８の化合物を得た。
実施例２５８
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
参考例３７９と同様にして参考例４６３の化合物を得た。
参考例４６３
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］カルボニル｝（プロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 631 (M+1)
参考例２１９と同様にして参考例４６４の化合物を得た。
参考例４６４
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［｛［３−（フェノキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝（プロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
実施例１０１と同様にして実施例２５９、実施例２６０の化合物を得た。
実施例２５９
１−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
実施例２６０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（フェノキシメチル）−Ｎ−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
参考例６４と同様にして参考例４６５の化合物を得た。
参考例４６５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
参考例６９と同様にして参考例４６６の化合物を得た。
参考例４６６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 544 (M+1)
実施例１０１と同様にして実施例２６１の化合物を得た。
実施例２６１
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 444 (M+1)
参考例４６７
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油状）（８８０ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。これにメチルヨージド（９８μｌ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例４６７と同様にして参考例４６８の化合物を得た。
参考例４６８
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，５Ｒ）−３−（エチル｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
実施例１２と同様にして実施例２６２、実施例２６３の化合物を得た。
実施例２６２
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
実施例２６３
Ｎ−エチル−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
Figure 0004800445
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
実施例２６４
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドド（２４．４ｇ）を酢酸エチル（２２５ｍｌ）に溶解した後、４５〜５５℃に加熱した。４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１２．８ｍｌ）を滴下し、同温下にて析出物を溶解した。溶解確認後、ヘプタン（７５ｍｌ）を滴下した後、２５〜３５℃に冷却し、種結晶（４５ｍｇ）を加えて３０分撹拌した。５０〜５５℃に加熱し、ヘプタン（１５０ｍｌ）を滴下した。同温下にて１時間撹拌した後、０〜５℃まで徐々に冷却し、同温下にて１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘプタン（９０ｍｌ）で洗浄後、４０〜５０℃にて減圧乾燥して目的物（１５．３ｇ）を得た。
実施例２６５
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0004800445
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド 塩酸塩（３．０ｇ）を２−プロパノール−酢酸エチル（２５．５ｍｌ）に懸濁し、４０〜５０℃に加熱して溶解した。同温下にてヘプタン（１０．５ｍｌ）を滴下した後、３０〜４０℃に冷却し、種結晶（３．０ｍｇ）を加えた。同温下にてヘプタン（７ｍｌ）を滴下し、４５〜５０℃に加熱した後２−プロパノール−酢酸エチル−ヘプタン（１２ｍｌ）を滴下し、さらにヘプタン（９ｍｌ）を滴下し、５０〜６０℃に加熱して１時間撹拌した。５℃以下に冷却し、同温下にて１時間撹拌した後、結晶をろ取し、５℃以下に冷却した酢酸エチル−ヘプタン（１５ｍｌ）で洗浄後、４０〜５０℃にて減圧乾燥して目的物（２．６g）を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点：１５８℃
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０．０ｇ
（２）乳糖 ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
実施例１の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例１
ヒトレニンは動物細胞にプレプロレニン（1-406）を発現させ、培養上清に含まれるプロレニン（24-406）をトリプシン処理し、活性型（67-406）を取得することとした。
（１）レニン発現ベクターの構築
ヒトレニンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト腎臓cDNA（クロンテック社 Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA（5'-AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3':配列番号１、および5'-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3'：配列番号２）を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit（インビトロジェン社）を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA (pcDNA3.1(+)/hREN) とした。
（２）アンジオテンシノーゲン発現ベクターの構築
ヒトアンジオテンシノーゲンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト肝臓cDNA（クロンテック社 Marathon Ready cDNA）を鋳型として、2種類の合成DNA(5'-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3'：配列番号３、および5'-GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGC-3'：配列番号４）を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトアンジオテンシノーゲンのC末端にFLAGタグが付いた発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG)とした。次にpcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAGを鋳型として、2種類の合成DNA(5'-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3'：配列番号５、および5'-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3'：配列番号６)を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)とした。
（３）プレプロレニンの発現およびプロレニン（24-406）の精製
ヒト型プレプロレニンの発現はFreeStyle 293 Expression System（インビトロジェン社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、上記（１）で構築したヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA（pcDNA3.1(+)/hREN）を用いてFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8％ CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、プロレニン（24-406）を含む培養上清を回収した。培養上清をPM10膜（ミリポア社）を用いて限外ろ過濃縮を行い約50mlまで濃縮した後、20mMトリス-塩酸（pH8.0）に対して透析を行った。透析液を20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したRESOURCE Q 6mlカラム（GEヘルスケア社）に毎分3mlの流速で添加し、プロレニン（24-406）を吸着させた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.4Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。プロレニン（24-406）を含む画分を集め、ビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いて約2mlまで濃縮を行った。
濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 200pg（GEヘルスケア社）を用いて毎分1.4mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、プロレニン（24-406）精製品3.6mgを得た。
（４）活性型レニン（67-406）の精製
0.1Mトリス-塩酸（pH8.0) 5.2mlに溶解したプロレニン（24-406) 3.6mgにトリプシン（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）12μgを加え28℃で55分間反応を行い、レニンの活性化を行った。反応後に固定化トリプシンインヒビター（ピアス社）0.4mlを加え、活性化に用いたトリプシンを吸着除去した。活性型レニンを含む反応液をビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いて濃縮し、20mMトリス-塩酸（pH8.0）で希釈した。希釈液を20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したTSKgel DEAE-5PWカラム（7.5mmI.D.×75mm、東ソー社）に毎分1mlの流速で添加し、活性型レニン（67-406）を吸着させた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.3Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行い、活性型レニン（67-406）精製品1.5mgを得た。
（５）アンジオテンシノーゲンの精製
ヒト型アンジオテンシノーゲンの発現はFreeStyle 293 Expression System（インビトロジェン社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、上記（２）で構築したヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNA（pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen）を用いてFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8％ CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、アンジオテンシノーゲンを含む培養上清を回収した。培養上清に30％飽和濃度の硫酸アンモニウムを添加し、十分に攪拌したのちに8,000rpm、20分間遠心分離を行った。得られた上清は、30％飽和硫酸アンモニウムを含む50mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したトヨパールブチル650M（2x5cm、東ソー社）に毎分25mlの流速で添加し吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に、平衡化に用いた緩衝液から20mMトリス-塩酸（pH8.0）への直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む溶出液をビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いた濃縮・希釈を繰り返し、緩衝液を20mMトリス-塩酸（pH8.0）に置換した。次いで50mM塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したRESOURCE Q 6mlカラム（アマシャムバイオサイエンス社）に毎分6mlの流速で添加し、アンジオテンシノーゲンを吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に50mMから400mMの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む画分を集め、ビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いて約2mlまで濃縮を行った。濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pg（GEヘルスケア社）を用いて毎分2.0mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、アンジオテンシノーゲン精製品7.0mgを得た。
（６）レニン阻害値の測定
レニン活性測定の基質には上記（５）に記したアンジオテンシノーゲンを用いた。384穴プレート（エイビージーン社）の各ウェルに試験化合物（100％ DMSOを含む)を1μlそれぞれ添加した。反応用緩衝液〔20mM リン酸ナトリウム（pH7.4）〕でレニンを57pMとなるように希釈して各ウェルに14μl添加した。37℃で10分間静置後、6μMの基質アンジオテンシノーゲン溶液を5μlずつ各ウェルに添加し反応を開始した。37℃で30分間静置後、反応停止液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.1％BSA、0.05% Tween20、1μM CGP-29287〕を各ウェルに20μl添加し反応を停止し、酵素反応溶液とした。酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を、以下に記す酵素免疫測定法（Enzyme immunoassay：EIA）により定量した。
384穴黒色プレート（ヌンク社）にPBSで5,000倍に希釈した抗アンジオテンシンI抗体（Peninsula Laboratories社）を各ウェルに25μl加え、4℃で一晩放置して抗体をプレートに固定した。次に抗体溶液を除去後、各ウェルに1％ BSAを含むPBS溶液100μlを加え、室温で2時間放置してブロッキングを行った。ブロッキング溶液を除去し、100μlの0.05％ Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに酵素反応溶液または緩衝液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.1％BSA、0.05％ Tween20〕で0.156〜10nMに調製したアンジオテンシンI標準液（和光純薬）を10μlずつ分注し、次いで緩衝液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.01％BSA、0.05％ Tween20〕で1.6nMに調製したビオチン化アンジオテンシンI溶液（AnaSpec社）15μlを各ウェルに添加し、プレートミキサーで攪拌後、室温に1時間放置した。次に各ウェルから溶液を除去し、100μlの0.05％ Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに緩衝液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.1％BSA、0.05％ Tween20〕で100ng/mlに希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼStreptavidin（PIERCE Biotecnology社）25μlを添加して室温で30分間放置した。各ウェルから溶液を除去し100μlの0.05％ Tween20-PBSで5回洗浄後、SuperSignal ELISA femto Maximum Sensitivity Substrate（PIERCE Biotecnology社）25μｌを添加しEnVision（パーキンエルマー社）で発光強度を測定した。アンジオテンシンI標準液が入ったウェルの発光強度から検量線を描き、酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を算出し、レニン活性の指標とした。
100％ DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻害率0％、アンジオテンシンIを含まないウェルの反応率を阻害率100％として、試験化合物（100％DMSOを含む）を添加したウェルのレニン阻害活性を算出した。
（７）結果
上記（６）の方法により測定した結果を表１に示す。
Figure 0004800445
表１の結果から、本発明の化合物（I）および（II）は、優れたレニン阻害活性を有することがわかる。
試験例２
（１）カニクイザルを用いたex vivoレニン阻害活性試験
雄性カニクイザルを用いた。薬物投与前、薬物投与4時間後の時点で大腿静脈より採血した（抗凝固剤として最終濃度7.5 mmol/LのEDTA-2Na+を使用）。採取した血液は冷却遠心器 (centrifuge 5415R: エッペンドルフ株式会社) を用いて4℃、10000回転で10分間遠心し、得られた血漿をパラメーター測定まで-20℃で保存した。薬物は0.5%メチルセルロース液に溶解した後に１mg/kgを経口投与した。血漿レニン活性（PRA）はRIAキット（レニン活性「PRA」: 株式会社エスアールエル）を用いて測定した。PRAは次式より算出した。
Figure 0004800445
薬物投与後の各時点のPRAを投与前値に対するパーセンテージとして算出しPRA%とした。薬物投与群のレニン阻害活性は薬物投与後の各時点のPRA%をvehicle群のPRA%で補正し、阻害率として算出した。
（２）結果
上記（１）の方法により測定した結果を表２に示す。
Figure 0004800445
表２の結果から、本発明の化合物（I）および（II）は、薬物投与を受けたカニクイザルの血漿中で持続的かつ優れたレニン阻害活性を有することがわかる。
〔配列番号：１〕プライマー
〔配列番号：２〕プライマー
〔配列番号：３〕プライマー
〔配列番号：４〕プライマー
〔配列番号：５〕プライマー
〔配列番号：６〕プライマー
〔配列番号：７〕ヒトアンジオテンシノーゲンの部分配列
〔配列番号：８〕レニンの基質ペプチド
化合物（I）及び化合物（II）は優れたレニン阻害活性を有するため、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００８−１６１０４９および２００９−００４８８２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

  1. Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド、
    １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド、
    １−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド、
    １−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、および
    １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
    から選ばれる化合物またはその塩。
  2. Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. １−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. １−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. １−（４−メトキシブチル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 請求項１に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
  8. レニン阻害薬である請求項７記載の医薬。
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