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CN106414396B - 制备杂环化合物的方法 - Google Patents

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CN106414396B
CN106414396B CN201580031067.4A CN201580031067A CN106414396B CN 106414396 B CN106414396 B CN 106414396B CN 201580031067 A CN201580031067 A CN 201580031067A CN 106414396 B CN106414396 B CN 106414396B
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Abstract

本发明提供了杂环化合物的合成中间体的制备方法，所述杂环化合物具有肾素抑制活性，并且用作糖尿病性肾病、高血压症等等的预防或治疗药物。式(III‑1a)、式(III‑1b)、式(III‑1c)和/或式(III‑1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，每个符号如说明书所述，所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(其中，每个符号如说明书所述)或其盐，与式(II)所代表的化合物(其中，每个符号如说明书所述)或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应。

Description

制备杂环化合物的方法
[技术领域]
本发明涉及杂环化合物的制备方法。
(本发明的背景)
专利文献1公开了具有优良肾素抑制活性并且用作糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)、高血压症等等的预防或治疗药物的下式所代表的杂环化合物。
其中，每个符号如专利文献1所述。
专利文献1公开了下列方法，作为上述杂环化合物的合成中间体的制备方法。
在上述方法中，由酸酐(BANC)合成手性二羧酸单酯((-)-BMPA)，而后，利用羧酸的Curtius重排和水解反应，转化为Z保护的胺，获得羧酸(BAPC)，并通过与胺(吗啉)的缩合反应，进行酰胺化，合成杂环酰胺化合物(BMPC)。
另外，专利文献2公开了用作上述杂环化合物的合成中间体的化合物的制备方法。
其中，每个符号如专利文献2所述。
在上述方法中，在手性胺的存在下，由式(VI)所代表的酸酐，制备式(VIIa)或(VIIb)所代表的手性二羧酸单酯化合物，然后与胺(R1-NH-R2)反应，进行酰胺化，由此，得到式(VIII)所代表的杂环酰胺化合物。
[文献列表]
[专利文件]
专利文献1∶JP-B-4800445
专利文献2∶WO 2007/077005
[本发明概述]
[本发明解决的问题]
本发明目标是使酸酐对映选择性或非对映选择性酰胺化的便利方法。也就是说，本发明的目的是提供对映选择性或非对映选择性酰胺化酸酐的方法。
[解决问题的方法]
本发明人进行了各种深入的研究，并且发现了使酸酐酰胺化的方法，这种方法很方便，并且具有高对映选择性或非对映选择性，从而完成本发明。
简而言之，本发明涉及∶
[1]式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，
其中，R1和R2各自独立地是氢原子或取代基，或R1和R2任选彼此键合，形成任选取代的环；
环W是任选取代的环；
Y是碳原子或键；
x和y各自是键，
所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物
其中，每个符号如上所述，或其盐，与式(II)所代表的化合物
其中，每个符号如上所述，或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应；
[2]上述[1]的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶
其中
X是任选取代的碳原子或任选取代的氮原子，
其它符号如上所述；
[3]上述[1]的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶
其中
R是氨基的保护基，
其它符号如上所述；
[4]上述[3]的制备方法，其中，R是叔丁氧羰基；
[5]上述[1]-[4]的任一项的制备方法，其中，手性胺化合物是金鸡纳生物碱；
[6]上述[5]的制备方法，其中，金鸡纳生物碱是奎宁；
[7]上述[1]-[6]的任一项的制备方法，其中，在式(II)所代表的化合物中，R1和R2各自独立地是氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基；或R1和R2彼此键合，形成非芳香杂环；
[8]上述[1]-[6]的任一项的制备方法，其中，式(II)所代表的化合物是吗啉或其盐；
[9]上述[1]-[8]的任一项的制备方法，其中，铝化合物是二烷基氢化铝、二卤代的氢化铝、一卤代的单烷基氢化铝、三烷基铝、三卤代的铝、一卤代的二烷基铝或二卤代的单烷基铝；
[10]上述[1]-[8]的任一项的制备方法，其中，铝化合物是二异丁基氢化铝；
[11](3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐的制备方法，所述方法包括：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应；
[12]1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐的制备方法，所述方法包括下列步骤：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，通过2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应，制备(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐；
等等。
[本发明的效果]
利用本发明的制备方法，可以用一个步骤将酸酐高对映选择性或非对映选择性地酰胺化，因此，可以减少制备步骤，并且可以降低生产成本。
(本发明的详细说明)
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香性杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环基-磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基团”的上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元交联的杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香性的杂环基团”(包括“3至14元非芳香性的杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香性的杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香性的杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香性的杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双或三环)非芳香性的杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元交联的杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
“任选取代的杂环基团”的取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基，每个任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环-磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基-亚磺酰基。
本文中，烃-磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环基-磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基-亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环己羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨甲酰基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基基团”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基和卤代的硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、氧硫杂蒽，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂环庚三烯、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，“任选取代的环”的“环”包括上述“烃环”和“杂环”，其取代基包括上述“取代基”。
下面详细描述本发明的制备方法。
本发明的制备方法是制备式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的方法；
其中，每个符号如上所述，所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物
其中，每个符号如上所述，或其盐，与式(II)所代表的化合物
其中，每个符号如上所述，或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应。
也就是说，本发明的制备方法是制备式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的酰胺化合物的方法，该方法使用式(II)所代表的胺，在铝化合物和手性胺化合物的存在下，使式(Ia)或(Ib)所代表的酸酐对映选择性或非对映选择性地酰胺化。
优选，环W的“任选取代的环”的“环”是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)，更优选下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环)。
环W的“任选取代的环”的“环”在可取代的位置任选进一步被1至3个取代基取代。对于这种“取代基”，优选，任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、任选取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)或任选取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，更优选，任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)或任选被硝基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)。当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同。
X的“任选取代的碳原子”或“任选取代的氮原子”的“取代基”以及R的“氨基的保护基”包括在上面解释的W的“任选进一步取代的环”的“取代基”中。
对于R的“氨基的保护基”，优选，任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)或任选被硝基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，更优选，C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，尤其优选叔丁氧羰基。
对于R1或R2的“取代基”，优选，任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，更优选，任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
对于R1和R2彼此键合形成的“任选取代的环”的“环”，优选，非芳香杂环(例如，吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、硫吗啉环)，更优选，吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫吗啉环。
R1和R2彼此键合形成的“任选取代的环”，在可取代的位置任选进一步被1至3个取代基取代。对于这种“取代基”，可以提及上述“取代基”。当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同。
优选，R1和R2各自独立地是氢原子、任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，更优选，氢原子、任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在另一个实施方案中，优选，R1和R2彼此键合，形成非芳香杂环(例如，吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、硫吗啉环)，更优选，吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫吗啉环，尤其优选，吗啉环。
上面解释的环W、R1、R2、取代基等等的优选例子，更优选组合使用。
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物的优选例子包括下列化合物。
(A)式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)(更优选，下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环))，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、任选取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
R1和R2各自独立地是氢原子、任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
(B)式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)(更优选，下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环))，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选被硝基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
R1和R2各自独立地是氢原子、任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
(C)式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)(更优选，下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环))，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、任选取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
R1和R2彼此键合，形成非芳香杂环(例如，吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、硫吗啉环)。
(D)式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)(更优选，下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环))，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选被硝基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
R1和R2彼此键合，形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫吗啉环。
每1mol式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(酸酐)或其盐，式(II)所代表的化合物(胺)或其盐的使用数量通常是1.0-2.0mol，优选1.0-1.1mol。
在本发明的一个优选实施方案中，式(II)所代表的化合物(胺)是吗啉。
本发明的制备方法所使用的“铝化合物”的例子包括烷基铝，例如，三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝，等等；卤化铝，例如，三氯化铝、三溴化铝，等等；卤化烷基铝，例如，二氯化乙基铝，氯化二乙基铝等等；二异丁基氢化铝(DIBAL)，等等。从选择性的方面考虑，优选烷基铝或DIBAL，从操作安全的方面考虑，更优选DIBAL。
在本发明的另一个实施方案中，优选，铝化合物是二烷基氢化铝(例如，二异丁基氢化铝)、二卤代氢化铝(例如，二氯氢化铝)、一卤代的单烷基氢化铝(例如，氯(甲基)氢化铝)、三烷基铝(例如，三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝)、三卤代的铝(例如，三氯化铝、三溴化铝)、一卤代的二烷基铝(例如，氯化二乙基铝)或二卤代的单烷基铝(例如，二氯化乙基铝)，更优选，二烷基氢化铝(例如，二异丁基氢化铝)，尤其优选，二异丁基氢化铝。
每1mol式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(酸酐)或其盐，铝化合物的使用数量通常是1.0-2.0mol，优选1.0-1.1mol。当铝化合物的使用数量小于1.0mol时，很难构成足够的手性反应场，由此导致选择性降低。使铝化合物的使用数量不少于1.0mol，则形成更多手性反应场，并提高选择性。
在本发明的制备方法中所使用的“手性胺化合物”的例子包括：金鸡纳生物碱，例如，奎宁(quinine)、奎尼丁(quinidine)、氢化奎宁(hydroquinine)、氢化奎尼丁(hydroquinidine)、辛可宁(cinchonine)、辛可尼丁(cinchonidine)，等等。从选择性的方面考虑，优选奎宁、奎尼丁、氢化奎宁或氢化奎尼丁，更优选奎宁。
每1mol式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(酸酐)或其盐，手性胺化合物的使用数量通常是1.0-2.0mol，优选1.0-1.1mol。
本发明的制备方法中的酰胺化通常在对于反应惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷、二噁烷、二乙醚，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、甲氧基乙醇，等等；亚砜，例如，二甲亚砜(DMSO)，等等；水；和其混合溶剂。
为了提高式(II)所代表的化合物(胺)的亲核性，并且促进手性反应场的构成，本发明制备方法中的酰胺化可以在碱的存在下进行。碱的例子包括：碱性盐，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠，等等；有机碱，例如，1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，等等；金属醇化物，例如，叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等；碱金属氢化物，例如，氢化钠，等等；金属酰胺，例如，六甲基二硅氮烷锂(hexamethyldisilazane lithium)，等等；有机锂，例如，正丁基锂，等等；以及格氏试剂，例如，异丙基氯化镁，等等。
每1mol式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(酸酐)或其盐，碱的使用数量通常是0.9-1.1mol。
当酸性官能团包含在式(Ia)或(Ib)所代表的化合物中时，式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(酸酐)的盐的例子包括：无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐，等等)，等等，铵盐，等等；当碱性官能团包含在所述化合物中时，盐的例子包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
式(II)所代表的化合物(胺)的盐的例子包括：与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，与有机酸形成的盐，例如，乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
所使用的式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(酸酐)和式(II)所代表的化合物(胺)或其盐，可以是商业购买的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。
在本发明制备方法中的酰胺化的反应时间可以根据所使用的试剂和溶剂以及温度而变化，通常是10分钟-4小时，优选2-4小时。反应温度可以根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是-78℃至25℃，优选-50℃至-40℃。
本发明的制备方法的优选例子包括下列制备方法。
(制备方法A1)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，包括：式(Ia)或(Ib)所代表的化合物或其盐，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、任选被取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选被取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，在选自烷基铝和DIBAL的铝化合物以及金鸡纳生物碱(例如，奎宁、奎尼丁、氢化奎宁、氢化奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁)的存在下，与式(II)所代表的化合物或其盐反应，其中，式(II)的R1和R2各自独立地是氢原子、任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
(制备方法A2)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，在上述制备方法A1中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环)，
铝化合物是DIBAL，
金鸡纳生物碱选自奎宁、奎尼丁、氢化奎宁和氢化奎尼丁。
(制备方法B1)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物或其盐，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选被硝基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，在选自烷基铝和DIBAL的铝化合物以及金鸡纳生物碱(例如，奎宁、奎尼丁、氢化奎宁、氢化奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁)的存在下，与式(II)所代表的化合物或其盐反应，其中，式(II)的R1和R2各自独立地是氢原子、任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丁基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
(制备方法B2)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，在上述制备方法B1中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环)，
铝化合物是DIBAL，
金鸡纳生物碱选自奎宁、奎尼丁、氢化奎宁和氢化奎尼丁。
(制备方法C1)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，包括：式(Ia)或(Ib)所代表的化合物或其盐，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、任选取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，在选自烷基铝和DIBAL的铝化合物以及金鸡纳生物碱(例如，奎宁、奎尼丁、氢化奎宁、氢化奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁)的存在下，与式(II)所代表的化合物或其盐反应，其中，式(II)的R1和R2彼此键合，形成非芳香杂环(例如，吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、硫吗啉环)。
(制备方法C2)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，在上述制备方法C1中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环)，
铝化合物是DIBAL，
金鸡纳生物碱选自奎宁、奎尼丁、氢化奎宁和氢化奎尼丁。
(制备方法D1)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物或其盐，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(例如，哌啶环、环丙烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和任选被硝基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，在选自烷基铝和DIBAL的铝化合物以及金鸡纳生物碱(例如，奎宁、奎尼丁、氢化奎宁、氢化奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁)的存在下，与式(II)所代表的化合物或其盐反应，其中，式(II)的R1和R2彼此键合，形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫吗啉环。
(制备方法D2)
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，在上述制备方法D1中，环W是下式所代表的环∶
其中，每个符号如上所述(即，哌啶环)，
铝化合物是DIBAL，
金鸡纳生物碱选自奎宁、奎尼丁、氢化奎宁和氢化奎尼丁。
(制备方法E)
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐的制备方法，包括：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应。
式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶
其中，R是叔丁氧羰基，其它符号如上所述，是新的化合物。
本发明还涉及1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐的制备方法。
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐，可以按照本来已知的方法(例如，WO 2009/154300、WO2011/158880等等所描述的方法)，由作为原料化合物的(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐来制备。具体地说，所述制备方法包括下列步骤：
A)在铝化合物和手性胺化合物的存在下，通过将2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应，制备(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐；任选进一步包括：
B)将(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐的羧基酰胺化，制备(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯或其盐；进一步的
C)将(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯或其盐与1-(4-甲氧基丁基)-2-三氯甲基-1H-苯并咪唑或其盐反应，制备(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯或其盐；进一步的，
D)将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯或其盐脱保护。
[实施例]
参照下列参考例和实施例进一步详细说明本发明，它们仅仅是工作实施例，不应该认为它们具有限制性，可以在不背离本发明范围的条件下进行改变。
在下面的参考例和实施例中，术语“室温”通常表示大约10℃至大约35℃的范围。按照对映体过量(％ee)来评价旋光体的光学纯度(不对称产率)。按照下列公式测定对映体过量∶
对映体过量(％ee)＝100×[(R)-(S)]/[(R)+(S)]或100×[(S)-(R)]/[(R)+(S)]
其中，(R)和(S)各自是高效液相色谱(HPLC)中的每个对映体的面积。
色谱所使用的溶剂是％体积，其它“％”是％重量。
由于质子核磁共振谱的宽峰而不能确定的OH质子、NH质子等等，不包括在数据中。
本文使用的其它符号是指下列符号∶
s∶单峰
d∶双峰
t∶三重峰
q∶四重峰
m∶多重峰
br∶宽峰
br.s.∶宽单峰
dd∶双二重峰
dt∶双三重峰
dq∶双四重峰
td∶三双重峰
tt∶三三重峰
ddt∶双(二)三重峰
J∶偶合常数
Hz∶赫兹
DMSO-d6∶氘化的二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
在下面的参考例和实施例中，在下列条件下测定核磁共振波谱(NMR)。
1H核磁共振波谱(1H NMR)∶Bruker制造的DPX300(300MHz)，或Bruker制造的BRUKERAVANCE 500(500MHz)，内标物质∶四甲基硅烷
参考例1
3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮
向反应容器中加入(1R,3S)-环己烷-1,3-二甲酸(10g)和THF(20mL)，并将该混合物冷却至5℃。逐滴加入三氟乙酸酐(8.19mL)，并将该混合物搅拌大约1小时。将该反应混合物加热至室温，加入庚烷(20mL)，将该混合物冷却至5℃，并搅拌大约30分钟。过滤收集沉淀，用洗涤庚烷，得到标题化合物。产率(6.7g)
参考例2
(3S,5R)-3-(异丁氨基)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯琥珀酸盐
在反应容器中，加入THF(240mL)、(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-羰基)哌啶-3-甲酸(20.0g)、三乙胺(12.2mL)和叠氮磷酸二苯酯(15.1mL)，使该混合物在60℃下反应1小时，并冷却至25℃。在另外的反应容器中，加入THF(60mL)和三甲基硅氧基钠(sodiumtrimethylsilanolate)(19.7g)，将该混合物是冷却至0℃，用大约1小时向其中逐滴加入先前反应的反应混合物，并使该混合物在0℃下反应0.5小时。在0℃，慢慢地逐滴加入乙酸(40mL)，搅拌10分钟之后，在25℃，加入乙醇(60mL)和异丁醛(5.3mL)，并将该混合物搅拌10分钟。然后，加入硼氢化钠(1.88g)，搅拌30分钟之后，在25℃，进一步加入硼氢化钠(1.88g)，并将该混合物搅拌30分钟。反应完成之后，加入水(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。浓缩有机层，慢慢地逐滴加入甲苯(140mL)和5N氢氧化钠水溶液(120mL)，并分离该混合物。将有机层用1N氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，并再次用1N氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤。合并水层，并用甲苯(100mL)提取。合并有机层，用10w/v％盐水(100mL)洗涤，并浓缩。加入乙醇(100mL)，并将该混合物减压浓缩至大约60mL，加入乙酸乙酯(40mL)，并将该混合物加热至60℃。加入琥珀酸(6.9g)，并将该混合物搅拌30分钟。在60℃，逐滴加入乙酸乙酯(200mL)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下搅拌1小时后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，并用乙酸乙酯/正庚烷(6/1)的混合溶液(60mL)洗涤。在50℃的外部温度下，减压干燥所获得的晶体，达到恒重，得到标题化合物的几乎白色的晶体。产率(22.8g)
实施例1
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
向反应容器中加入氯苯(7.5mL)和奎宁(0.70g)，搅拌该混合物，并逐滴加入DIBAL1.0M己烷溶液(2.16mL)。将该反应混合物冷却至-40℃，加入2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(0.50g)，并将该混合物搅拌大约1小时。向另一个反应容器中加入氯苯(2.5mL)和吗啉(0.17mL)，将所获得的溶液冷却至-40℃，并逐滴加入到先前的反应溶液中。反应完成之后，用乙酸乙酯和10w/w％柠檬酸水溶液分离该混合物，并将所获得的水层再次用乙酸乙酯提取。合并有机层，用10w/w％盐水洗涤，并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),1.47-1.72(m,1H),1.89-2.10(m,1H),2.36-2.49(m,1H),2.55-2.83(m,3H),3.40-3.50(m,2H),3.51-3.57(m,4H),3.59(br.s.,2H),3.83-4.04(m,1H),4.05-4.29(m,1H),12.52(s,1H)
光学纯度：94.3％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表1]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：13.8min，(3S,5R)型：15.5min
利用与实施例1一样的方法，使用相应的酸酐和胺，合成下列实施例2-9的化合物。
实施例2
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝7.09Hz,3H),1.13(t,J＝6.94Hz,3H),1.40(s,9H),1.64(d,J＝11.66Hz,1H),1.93-2.04(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.57-2.68(m,2H),2.68-2.84(m,1H),3.20(br.s.,1H),3.26-3.30(m,1H),3.43(br.s.,1H),3.78-4.00(m,1H),4.07-4.29(m,1H),12.46(br.s.,1H)
光学纯度：53.1％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IE(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表2]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：21.3min，(3S,5R)型：22.2min
实施例3
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶哌啶)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,11H),1.51(d,J＝4.41Hz,2H),1.59(d,J＝5.04Hz,3H),1.99(d,J＝12.93Hz,1H),2.40-2.49(m,1H),2.54-2.82(m,3H),3.36(br.s.,1H),3.41-3.67(m,3H),3.91(br.s.,1H),4.15(br.s.,1H),12.48(br.s.,1H)
光学纯度：76.7％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IE(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表3]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：23.7min，(3S,5R)型：25.8min
实施例4
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶四氢吡咯)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),1.60(q,J＝12.30Hz,1H),1.78(t,J＝6.78Hz,2H),1.89(t,J＝6.78Hz,2H),2.05(d,J＝12.93Hz,1H),2.40(tt,J＝12.06,3.86Hz,1H),2.53-2.73(m,3H),3.28(t,J＝6.78Hz,2H),3.40-3.60(m,2H),3.97(br.s.,1H),4.15(br.s.,1H),12.48(br.s.,1H)
光学纯度：62.4％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表4]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：20.4min，(3S,5R)型：26.2min
实施例5
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶N,O-二甲基羟基胺盐酸盐)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),1.60(q,J＝11.77Hz,1H),2.04-2.10(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.56-2.73(m,2H),2.80(br.s.,1H),3.11(br.s.,3H),3.71(s,3H),4.04(d,J＝9.14Hz,1H),4.16(br.s.,1H),12.50(br.s.,1H)
光学纯度：25.6％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表5]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：15.3min，(3S,5R)型：18.0min
实施例6
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶N-(2-甲氧基乙基)甲胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),1.50-1.70(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.55-2.79(m,3H),2.80-3.11(m,3H),3.26(d,J＝19.86Hz,3H),3.38-3.44(m,2H),3.46(s,2H),3.55-3.72(m,1H),3.80-4.01(m,1H),4.05-4.36(m,1H),12.47(s,1H)
光学纯度：78.4％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表6]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：13.7min，(3S,5R)型：16.8min
实施例7
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶2-甲氧基乙基胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),1.52-1.63(m,1H),2.07(d,J＝12.93Hz,1H),2.25-2.34(m,2H),2.53-2.80(m,2H),3.21(br.s.,2H),3.25(s,3H),3.31-3.36(m,2H),3.97(br.s.,1H),4.14(br.s.,1H),8.02(t,J＝5.36Hz,1H),12.50(br.s.,1H)
光学纯度：26.1％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表7]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：9.3min，(3R,5S)型：9.9min
实施例8
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(丁基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶正丁胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.86(t,J＝7.25Hz,3H),1.26(d,J＝7.57Hz,2H),1.33-1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.49-1.65(m,1H),2.06(d,J＝12.61Hz,1H),2.17-2.33(m,2H),2.53-2.81(m,2H),2.91-3.13(m,2H),3.32(br.s.,5H),3.82-4.04(m,1H),4.05-4.31(m,1H),7.89(t,J＝5.5Hz,1H),12.50(br.s.,1H)
光学纯度：30.8％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IE(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表8]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：24.4min，(3R,5S)型：27.5min
实施例9
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(硫吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯；胺∶硫吗啉)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),1.48-1.70(m,1H),1.95-2.08(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.55(br.s.,2H),2.58-2.83(m,5H),3.60-3.72(m,1H),3.72-3.85(m,3H),3.86-4.00(m,1H),4.05-4.29(m,1H),12.51(br.s.,1H)
光学纯度：90.9％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表9]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：14.5min，(3S,5R)型：16.1min
实施例10
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
向反应容器中加入氯苯(7.5mL)和奎宁(0.70g)，搅拌该混合物，并逐滴加入三甲基铝1.4M甲苯溶液(1.54mL)。将该反应混合物冷却至-40℃，加入2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(0.50g)，并将该混合物搅拌大约1小时。向另一个反应容器中加入氯苯(2.5mL)和吗啉(0.17mL)，将所获得的溶液冷却至-40℃，并逐滴加入到先前的反应溶液中。反应完成之后，用乙酸乙酯和10w/w％柠檬酸水溶液分离该混合物，并将所获得的水层再次用乙酸乙酯提取。合并有机层，用10w/w％盐水洗涤，并浓缩，得到标题化合物。
光学纯度：82.1％ee
实施例11
(1R,2S)-2-(二乙基氨基甲酰基)环己甲酸
向反应容器中加入氯苯(7.5mL)和奎宁(0.70g)，搅拌该混合物，并逐滴加入DIBAL1.0M己烷溶液(2.16mL)。向该反应混合物中加入二乙胺(0.20mL)，并将该混合物搅拌大约2小时。将该反应混合物冷却至-10℃，并加入顺式-1,2-环己二甲酸酐(0.50g)。反应完成之后，用乙酸乙酯和10w/w％柠檬酸水溶液分离该混合物，并将所获得的水层再次用乙酸乙酯提取。合并有机层，用10w/w％盐水洗涤，并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.09Hz,3H),1.11-1.16(m,3H),1.26-1.46(m,3H),1.49-1.55(m,1H),1.66-1.82(m,3H),2.15-2.26(m,1H),2.38(dt,J＝10.64,4.45Hz,1H),3.07(dd,J＝13.56,6.94Hz,1H),3.15(q,J＝4.73Hz,1H),3.24(dd,J＝14.66,7.09Hz,1H),3.35(dq,J＝14.03,6.99Hz,2H),12.00(br.s.,1H)
光学纯度：13.7％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表10]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,2S)型：22.3min，(1S,2R)型：29.7min
利用与实施例11一样的方法，使用相应的酸酐和胺，合成下列实施例12-20的化合物。
实施例12
(1R,6S)-6-(二乙基氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸
(酸酐∶顺式-4-四氢化邻苯二甲酸酐；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝6.94Hz,3H),1.10-1.18(m,3H),2.10-2.18(m,1H),2.18-2.26(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.61-2.68(m,2H),3.17(dt,J＝13.64,6.90Hz,1H),3.20-3.26(m,1H),3.26-3.38(m,3H),5.55-5.61(m,1H),5.61-5.69(m,1H),12.32(br.s.,1H)
光学纯度：1.9％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表11]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1S,6R)型：24.1min，(1R,6S)型：31.6min
实施例13
(1S,2R)-2-(二乙基氨基甲酰基)环丙甲酸
(酸酐∶3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(t,J＝7.09Hz,3H),1.05-1.15(m,4H),1.34(td,J＝6.46,3.78Hz,1H),1.94(td,J＝8.59,6.46Hz,1H),2.08-2.18(m,1H),3.07-3.19(m,1H),3.27-3.40(m,2H),3.53(dq,J＝14.50,7.25Hz,1H),12.37(br.s.,1H)
光学纯度：15.7％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IA-3(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表12]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,2S)型：7.8min，(1S,2R)型：8.1min
实施例14
(1R,3S)-3-(二乙基氨基甲酰基)环己甲酸
(酸酐∶3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.09Hz,3H),1.11(t,J＝7.09Hz,3H),1.19-1.38(m,3H),1.38-1.46(m,1H),1.59(d,J＝12.61Hz,1H),1.73-1.81(m,2H),1.84-1.91(m,1H),2.32(tt,J＝12.41,3.51Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),3.20-3.36(m,4H),12.05(s,1H)
光学纯度：50.9％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表13]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,3S)型：13.5min，(1S,3R)型：17.8min
实施例15
(3S,5R)-5-(二乙基氨基甲酰基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶7-(2,2,2-三氟乙酰基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(td,J＝7.01,2.68Hz,3H),1.08-1.18(m,3H),1.64-1.77(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.64-2.82(m,1H),2.84-2.96(m,2H),3.12-3.30(m,2H),3.30-3.34(m,2H),3.38-3.46(m,1H),3.61-4.09(m,1H),4.16-4.57(m,1H),12.72(br.s.,1H)
光学纯度：26.0％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表14]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：18.2min，(3R,5S)型：20.3min
实施例16
(3S,5R)-5-(二乙基氨基甲酰基)-1-三苯甲基哌啶-3-甲酸
(酸酐∶7-三苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J＝7.09Hz,3H),1.14(t,J＝7.09Hz,3H),1.20-1.36(m,3H),1.87-1.98(m,1H),2.91-3.01(m,2H),3.06(dq,J＝13.64,6.91Hz,1H),3.17(tt,J＝11.19,3.47Hz,1H),3.24-3.32(m,3H),3.44-3.53(m,1H),7.09-7.48(m,15H),12.27(br.s.,1H)
光学纯度：24.6％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IB(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表15]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：35.0min，(3S,5R)型：38.5min
实施例17
(3S,5R)-5-(二乙基氨基甲酰基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌啶-3-甲酸
(酸酐∶7-((2-硝基苯基)磺酰基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(t,J＝7.09Hz,3H),1.12(t,J＝7.09Hz,3H),1.53(q,J＝12.30Hz,1H),1.99-2.09(m,1H),2.65-2.73(m,1H),2.73-2.84(m,3H),3.18-3.24(m,1H),3.24-3.32(m,2H),3.38-3.46(m,1H),3.69(d,J＝8.83Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),7.86-7.91(m,1H),7.93(td,J＝7.65,1.42Hz,1H),8.01(d,J＝7.60Hz,1H),8.05(d,J＝7.62Hz,1H),12.65(br.s.,1H)
光学纯度：11.4％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IC(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表16]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：19.1min，(3S,5R)型：20.4min
实施例18
(1R,3S)-3-(二乙基氨基甲酰基)环戊甲酸
(酸酐∶3-氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮；胺∶二乙胺)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝7.09Hz,3H),1.11(t,J＝7.09Hz,3H),1.68-1.75(m,1H),1.75-1.89(m,4H),2.03(dt,J＝12.53,7.61Hz,1H),2.64-2.78(m,1H),2.92-3.00(m,1H),3.26(q,J＝7.25Hz,2H),3.33(q,J＝7.25Hz,2H),12.05(br.s.,1H)
光学纯度：10.7％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表17]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,3S)型：13.1min，(1S,3R)型：14.2min
实施例19
(1R,3S)-3-(吗啉-4-基羰基)环己甲酸
(酸酐∶3-氧杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶吗啉)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.29(m,2H),1.31-1.44(m,2H),1.58-1.67(m,1H),1.73-1.78(m,1H),1.78-1.85(m,1H),1.85-1.90(m,1H),2.30(tt,J＝12.37,3.55Hz,1H),2.65(tt,J＝11.78,3.19Hz,1H),3.43(br.s.,2H),3.46-3.58(m,6H),12.05(s,1H)
光学纯度：88.3％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表18]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,3S)型：9.3min，(1S,3R)型：15.7min
实施例20
(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-3-甲酸
(酸酐∶7-(2,2,2-三氟乙酰基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶吗啉)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.65(dd,J＝12.77,5.20Hz,1H),2.11(d,J＝12.61Hz,1H),2.64-2.73(m,1H),2.87-2.96(m,1H),2.96-3.05(m,1H),3.25-3.39(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.51-3.61(m,5H),3.70-4.06(m,1H),4.20-4.60(m,1H),12.74(br.s.,1H)
光学纯度：26.0％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表19]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：11.1min，(3R,5S)型：18.7min
实施例21
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
向反应容器中加入THF(1.0mL)、三氯化铝(0.10g)和吗啉(0.068mL)，并搅拌该混合物。在-10℃，向另一个反应容器中加入THF(1ml)、奎尼丁(0.25g)和2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(0.20g)，并搅拌该混合物。将在开始阶段制备的吗啉溶液逐滴加入到所述另一个反应容器中，并使该混合物反应。利用HPLC分析该反应混合物，并测定所得到的标题化合物的光学纯度。
光学纯度：17.3％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK AD-H(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近25℃
流动相∶正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝80∶20∶0.1
分析时间∶30min
流速∶1.0mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：9.1min，(3R,5S)型：11.1min
当实施例21的三氯化铝变为下列铝化合物时，也证实了相同化合物的对映选择性。
三溴化铝
光学纯度：12.5％ee
二氯化乙基铝
光学纯度：22.8％ee
三甲基铝
光学纯度：-84.8％ee
实施例22
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
向反应容器中加入THF(1.0mL)、三甲基铝1.4M甲苯溶液(0.56mL)和吗啉(0.068mL)，并搅拌该混合物。在-10℃，向另一个反应容器中加入THF(1mL)、奎宁(0.25g)和2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(0.20g)，并搅拌该混合物。将预先制备的吗啉溶液逐滴加入到另一个反应容器中，并使该混合物反应。利用HPLC分析该反应混合物，并测定所得到的标题化合物的光学纯度。
光学纯度：79.2％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK AD-H(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近25℃
流动相∶正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝80∶20∶0.1
分析时间∶30min
流速∶1.0mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：9.1min，(3R,5S)型：11.1min
当实施例22的三甲基铝变为下列铝化合物时，也证实了相同化合物的对映选择性。
三乙基铝
光学纯度：73.5％ee
三异丁基铝
光学纯度：69.3％ee
氯化二乙基铝
光学纯度：-3.9％ee
实施例23
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
向反应容器中加入氯苯(4mL)和氢化奎宁(0.28g)，搅拌该混合物，并逐滴加入DIBAL 1.0M己烷溶液(0.86mL)。向该反应混合物中加入吗啉(0.068mL)，并将该混合物搅拌大约2小时。将该反应混合物冷却至-10℃，并加入2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(0.20g)。利用HPLC分析该反应混合物，并测定所得到的标题化合物的光学纯度。
光学纯度：41.0％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IE(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
分析时间∶38min
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：18.6min，(3S,5R)型：21.9min
当实施例23的氢化奎宁变为下列金鸡纳生物碱时，也证实了相同化合物的对映选择性。
氢化奎尼丁
光学纯度：-45.2％ee
辛可宁
光学纯度：-9.5％ee
辛可尼丁
光学纯度：7.8％ee
奎尼丁
光学纯度：-42.5％ee
实施例24
(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸
向反应容器中加入氯苯(4mL)和奎宁(0.28g)，搅拌该混合物，并逐滴加入DIBAL1.0M己烷溶液(0.86mL)。向该反应混合物中加入吗啉(0.068ml)和DBU(0.12ml)，并将该混合物搅拌大约2小时。将该反应混合物冷却至-10℃，并加入2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(0.20g)。利用HPLC分析该反应混合物，并测定所得到的标题化合物的光学纯度。
光学纯度：1.8％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IE(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
分析时间∶38min
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3R,5S)型：18.6min，(3S,5R)型：21.9min
当实施例24的DBU换为下列碱时，也证实了相同化合物的对映选择性。
氢化钠
光学纯度：39.0％ee
碳酸氢钠
光学纯度：40.7％ee
碳酸钠
光学纯度：39.4％ee
碳酸钾
光学纯度：24.6％ee
碳酸铯
光学纯度：3.6％ee
叔丁氧基钠
光学纯度：40.7％ee
叔丁氧基钾
光学纯度：41.0％ee
六甲基二硅氮烷锂
光学纯度：33.3％ee
异丙基氯化镁
光学纯度：4.2％ee
正丁基锂
光学纯度：29.4％ee
利用与实施例1一样的方法，使用相应的酸酐和胺，合成下列实施例25-28的化合物。
实施例25
(1R,3S)-3-(哌啶-1-羰基)环己甲酸
(酸酐∶3-氧杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶哌啶)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.29(m,2H),1.31-1.44(m,4H),1.49(br.s.,2H),1.54-1.63(m,3H),1.72-1.82(m,2H),1.87(d,J＝12.61Hz,1H),2.31(tt,J＝12.41,3.35Hz,1H),2.65(tt,J＝11.78,3.19Hz,1H),3.38-3.46(m,4H),12.06(s,1H)
光学纯度：81.5％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表20]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,3S)型：14.8min，(1S,3R)型：19.0min
实施例26
(1R,2S)-2-(哌啶-1-羰基)环己甲酸
(酸酐∶顺式-1,2-环己烷二甲酸酐；胺∶哌啶)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.32(m,2H),1.34-1.43(m,3H),1.45-1.55(m,3H),1.58(d,J＝4.41Hz,2H),1.66-1.76(m,2H),1.76-1.83(m,1H),2.08-2.18(m,1H),2.38(dt,J＝9.77,4.57Hz,1H),3.21(q,J＝4.62Hz,1H),3.30(br.s.,1H),3.35-3.40(m,1H),3.40-3.51(m,2H),11.84(br.s.,1H)
光学纯度：8.4％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表21]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1S,2R)型：23.2min，(1R,2S)型：24.4min
实施例27
(1R,3S)-3-(哌啶-1-羰基)环戊甲酸
(酸酐∶3-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮；胺∶哌啶)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.44(m,2H),1.44-1.51(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.69-1.79(m,3H),1.79-1.89(m,2H),2.02(dt,J＝12.61,7.72Hz,1H),2.64-2.75(m,1H),2.96-3.08(m,1H),3.38-3.48(m,4H),12.07(br.s.,1H)
光学纯度：37.0％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表22]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,3S)型：15.4min，(1S,3R)型：17.0min
实施例28
(3S,5R)-5-(哌啶-1-羰基)-1-三苯甲基哌啶-3-甲酸
(酸酐∶7-三苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2,4-二酮；胺∶哌啶)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.22(m,3H),1.23-1.32(m,2H),1.34-1.42(m,1H),1.47(dt,J＝9.62,2.92Hz,1H),1.50-1.60(m,2H),1.88-1.95(m,1H),2.88-2.96(m,1H),2.99(d,J＝11.03Hz,1H),3.18(ddd,J＝12.45,8.67,3.47Hz,1H),3.22-3.31(m,2H),3.42-3.58(m,3H),7.10-7.54(m,15H),12.29(br.s.,1H)
光学纯度：16.4％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IB(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表23]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(3S,5R)型：46.6min，(3R,5S)型：51.3min
利用与实施例11一样的方法，使用相应的酸酐和胺，合成下列实施例29-30的化合物。
实施例29
(1R,2S)-2-(吗啉-4-基羰基)环己甲酸
(酸酐∶顺式-1,2-环己二甲酸酐；胺∶吗啉)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.29-1.38(m,2H),1.42-1.50(m,2H),1.53(d,J＝11.35Hz,2H),1.74-1.90(m,2H),2.53-2.58(m,2H),2.90-2.94(m,4H),3.63-3.67(m,4H),10.83(s,1H)
光学纯度：4.4％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IB(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶MeOH＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶MeOH＝50∶50
梯度方案：
[表24]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1S,2R)型：34.8min，(1R,2S)型：37.7min
实施例30
(1R,3S)-3-(吗啉-4-基羰基)环戊甲酸
(酸酐∶3-氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮；胺∶吗啉)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.91(m,5H),2.04(dt,J＝12.69,7.84Hz,1H),2.65-2.74(m,1H),2.99-3.07(m,1H),3.42-3.51(m,4H),3.51-3.58(m,4H),11.96-12.17(m,1H)
光学纯度：52.3％ee
<HPLC分析条件>
柱∶CHIRALPAK IF(Daicel Corporation生产)
柱温∶恒温，接近15℃
流动相∶溶液A)0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝70∶30
溶液B)∶0.02mol/L KH2PO4缓冲剂(pH3.0)∶乙腈＝50∶50
梯度方案：
[表25]
流速∶0.5mL/min
保留时间∶(1R,3S)型：8.8min，(1S,3R)型：10.0min
[工业实用性]
本发明的制备方法是酸酐的酰胺化方法，这种方法很方便，并且具有高对映选择性或非对映选择性。该方法用作杂环化合物的合成中间体的制备方法，所述杂环化合物具有肾素抑制活性，并且用作糖尿病性肾病、高血压症等等的预防或治疗药物。
本申请基于专利申请2014-080984(在日本申请)，本文包括其全部内容。

Claims (2)

1.(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐的制备方法，所述方法包括：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应，其中，所述手性胺化合物是奎宁，所述铝化合物是二异丁基氢化铝。
2.1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐的制备方法，所述方法包括制备(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐的步骤，所述步骤包括：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，通过2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应，制备(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐，其中，所述手性胺化合物是奎宁，所述铝化合物是二异丁基氢化铝。
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