[go: up one dir, main page]

JP4669040B2 - ４−オキソキノリン化合物の製造方法 - Google Patents

４−オキソキノリン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4669040B2
JP4669040B2 JP2008503876A JP2008503876A JP4669040B2 JP 4669040 B2 JP4669040 B2 JP 4669040B2 JP 2008503876 A JP2008503876 A JP 2008503876A JP 2008503876 A JP2008503876 A JP 2008503876A JP 4669040 B2 JP4669040 B2 JP 4669040B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
compound represented
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2008503876A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2007102512A1 (ja
Inventor
浩二 松田
公司 安藤
繁治 大木
淳一 星
隆博 山▲崎▼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of JPWO2007102512A1 publication Critical patent/JPWO2007102512A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4669040B2 publication Critical patent/JP4669040B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/32—Decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物およびその製造方法に関する。また、本発明は、当該合成中間体を用いた抗ＨＩＶ剤の製造方法などに関する。
特許文献１には、一般式［ＩＩＩ］：
Figure 0004669040
（式中の各記号は特許文献１に記載の通りである）
で表される４−オキソキノリン化合物（以下、化合物［ＩＩＩ］と略記する場合もある）の製造方法を開示しており、具体的には下記の製法が知られている。
製法１−１（特許文献１：第６７頁参照）
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献２、第６４頁にも記載されている（スキーム中の各記号は、特許文献２にも記載されている）。
製法１−２ 水酸基の保護基を導入した化合物［９］を用いた製法例（特許文献１：第７１頁参照）
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献２、第６８頁にも記載されている（スキーム中の各記号は、特許文献２にも記載されている）。
製法２−１（特許文献１：第７２頁参照）
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献２、第６９頁にも記載されている（スキーム中の各記号は、特許文献２にも記載されている）。
製法２−２ 水酸基の保護基の導入・脱保護工程を含む製法例（特許文献１：第７４頁参照）
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献２、第７２頁にも記載されている（スキーム中の各記号は、特許文献２にも記載されている）。
製法３（特許文献１：第７６頁参照）
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献２、第７４頁にも記載されている（スキーム中の各記号は、特許文献２にも記載されている）。
製法４（特許文献１：第７７頁参照）
上記化合物［１２］の製法例をより具体的に以下に挙げる。
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
製法５（特許文献１：第７９頁参照）
Figure 0004669040
スキーム中の各記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献２、第７８頁にも記載されている（スキーム中の各記号は、特許文献２にも記載されている）。
上記製法１−１および製法２−１は、それぞれ、上記化合物［ＩＩＩ］に相当する化合物［１−２］および化合物［１−５］の製法に関する。
製法１−２、製法２−２および製法５では、水酸基の保護基の導入・脱保護を介する製造例が示されている。
また、製法３は、４−オキソキノリン環形成後に置換基を導入する方法が開示されており、製法４では化合物［１２］の製法例がより具体的に挙げられている。
また、特許文献１には、化合物［ＩＩＩ］のうち、抗ＨＩＶ剤として特に有用な化合物の１つとして、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸（以下、化合物（１０）と略記する場合もある）およびその製法が開示されている。
具体的には、特許文献１の実施例４−３２には、下記の製造例が記載されている。
また、原料である２，４−ジフルオロ−５−ヨード安息香酸の製造は、特許文献１の実施例４−３３の第１工程に開示されている。
Figure 0004669040
式中、ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｃａｔａｌｙｓｔは触媒を示し、他の記号は、特許文献１に記載の通りである。
なお、この製法は、特許文献２、第１１２頁、参考例９にも記載されている。
この製法と同様な製法として、特許文献３、第２３頁、実施例２−１には、水酸基の保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である製法が記載されている。また、特許文献３、第１２頁、参考例１；第１７頁、実施例１および第３９頁、実施例２−４には、下記のように水酸基の保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である化合物から、直接、化合物（１０）を製造する方法が記載されている。
Figure 0004669040
また、特許文献１、第８１頁、参考例１、または、特許文献２、第８０頁、参考例１には、上記第６工程で製造される臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛の類縁体：塩化２，３−ジクロロベンジル亜鉛が、同様に、２，３−ジクロロベンジルクロリドから製造できることを開示している。
Figure 0004669040
特許文献３には、化合物（１０）の製法が開示されている。
具体的には、特許文献３の実施例２−２、第２８頁に下記の製造例が記載されている。
Figure 0004669040
式中、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、Ｃａｔａｌｙｓｔは触媒を示し、他の記号は特許文献３に記載の通りである。
特許文献１、特許文献２および特許文献３は、化合物（１０）の製法を開示するが、これらは下記の問題点を有する。
・最終工程（アルコキシ化、特にメトキシ化）において、使用する塩基により２量体が副生すること、副生した２量体の除去工程がさらに必要であること、そのために収率が大きく低下すること。
・最終工程（アルコキシ化、特にメトキシ化）で副生するフッ化ナトリウムが、その処理工程で酸性にした時、フッ化水素酸が生じ、製造設備を腐食するため、フッ化ナトリウムの除去操作が必須であり、その操作が煩雑であった。
・閉環工程で発生するフッ化水素酸により製造設備に悪影響を及ぼすことが懸念され、工業的製法として満足するレベルではなかった。
・化合物［ＩＩｂ］挿入反応における副生成物の除去が煩雑であった（アルキル亜鉛誘導体をパラジウム触媒下に使用するため、不純物としての亜鉛塩およびパラジウム塩を除去する操作が必要であり、煩雑であった）。
・化合物［ＩＩｂ］挿入反応の前工程において、クロロギ酸メチルを用いて水酸基を保護し、後の工程で脱保護するという複数の操作が必要であり、煩雑であった。
・また、化合物［ＩＩｂ］の製造における３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを使用する工程は、該化合物が強い催涙性を有するという欠点があるので、工業的な生産には不向きであった。
これらの工程を含む上記製法は、工業的に問題点が多く、より優れた化合物（１０）の製法の開発が求められていた。
また、非特許文献１には、下記の安息香酸化合物等が記載されているが、以下に詳細に説明する本発明化合物（２’）の記載はない。
Figure 0004669040
また、特許文献４には、４−オキソキノリン骨格形成時の閉環反応において、下記アクリル酸エステル等から４−オキソキノリン骨格の製造例が記載されているが、以下に詳細に説明する、本発明のごとき化合物（７）から化合物（９）、あるいは化合物（６−Ｂ）から化合物（８）への製法についての記載はない。
Figure 0004669040
特許文献５（第１１頁、化合物２−１２参照）には、感光材料として、下記の安息香酸化合物［Ａ］等が記載されているが、以下に詳細に説明する本発明化合物（２’）の記載はない。
Figure 0004669040
また、非特許文献２には、下記の安息香酸化合物［Ｂ］等が記載されている（ｓｃｈｅｍｅ ２参照）が、以下に詳細に説明する本発明化合物（２’）の記載はない。
Figure 0004669040
また、非特許文献３には、下記の安息香酸化合物［Ｃ］および［Ｄ］等が記載されている（第３５１２頁、化合物１０および１２参照）が、以下に詳細に説明する本発明化合物（２’）の記載はない。
Figure 0004669040
国際公開第０４／０４６１１５号パンフレット 国際公開第０５／１１３５０９号パンフレット 国際公開第０５／１１３５０８号パンフレット ＵＳ４６９５６４６ （カラム１５ 第４０行） 特開平１１−８４５５６号公報 Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ ６巻、１号、第６８−７１頁、１９７０年（第７０頁、３） Ｓｙｎｌｅｔｔ，ｖｏｌ．５，ｐ．４４７−４４８，１９９６年 Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．２８，ｐ．３５０９−３５１５，１９９５年
本発明の目的は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物およびその製造方法、当該合成中間体を用いる抗ＨＩＶ剤の製造方法の提供である。
本発明者らは上記課題を鑑み、上記化合物［ＩＩＩ］、特に化合物（１０）の改良製法を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、その合成中間体として、一般式（２’）で表される化合物（以下、化合物（２’）と略記する場合もある）またはその塩が有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
一般式（２’）：
Figure 0004669040
式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
より詳しくは、本発明は、下記［１］〜［４５］に示す通りである。
［１］一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（２’）と略記する場合もある）またはその塩。
［２］Ｒがメトキシ基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式（８−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（８−１）と略記する場合もある）の使用。
［４］一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造するための、金属原子Ｍ１存在下での、
一般式（８−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
で表される化合物、および
一般式（２−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−１）と略記する場合もある）の使用。
［５］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩の使用。
［６］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
一般式（８−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
で表される化合物、
一般式（２−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物、および
一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩の使用。
［７］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
一般式（２−２）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−２）と略記する場合もある）、
一般式（２−３）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−３）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（３）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
で表される化合物（以下、化合物（３）と略記する場合もある）、
一般式（４）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（４）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（５）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（５）と略記する場合もある）、
一般式（６）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（６）と略記する場合もある）の使用。
［８］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
一般式（２−２−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−２−Ａ）と略記する場合もある）、
化合物（２−３−Ａ）：
Figure 0004669040
またはその塩、
化合物（３−Ａ）：
Figure 0004669040
一般式（４−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（４−Ａ）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（５−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（５−Ａ）と略記する場合もある）、
一般式（６−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（６−Ａ）と略記する場合もある）、
一般式（７）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物（以下、化合物（７）と略記する場合もある）、および
一般式（９）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物（以下、化合物（９）と略記する場合もある）の使用。
［９］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
一般式（２−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−２−Ｂ）と略記する場合もある）、
化合物（２−３−Ｂ）：
Figure 0004669040
またはその塩、
化合物（３−Ｂ）：
Figure 0004669040
一般式（４−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（４−Ｂ）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（５−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（５−Ｂ）と略記する場合もある）、
一般式（６−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（６−Ｂ）と略記する場合もある）、
一般式（８）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（８）と略記する場合もある）の使用。
［１０］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
一般式（１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である）
で表される化合物（以下、化合物（１）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（２）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（２）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（２−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物、
一般式（２−２）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
一般式（２−３）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である）
で表される化合物またはその塩、
一般式（３）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
で表される化合物、
一般式（４）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩、
一般式（５）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
一般式（６）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物の使用。
［１１］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
化合物（１−Ａ）：
Figure 0004669040
またはその塩、
一般式（２−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−Ａ）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（２−１−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−１−Ａ）と略記する場合もある）、
一般式（２−２−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
化合物（２−３−Ａ）：
Figure 0004669040
またはその塩、
化合物（３−Ａ）：
Figure 0004669040
一般式（４−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩、
一般式（５−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
一般式（６−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
一般式（７）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物、および
一般式（９）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物の使用。
［１２］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造するための、
化合物（１−Ｂ）：
Figure 0004669040
またはその塩、
一般式（２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−Ｂ）と略記する場合もある）またはその塩、
一般式（２−１−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物（以下、化合物（２−１−Ｂ）と略記する場合もある）、
一般式（２−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
化合物（２−３−Ｂ）：
Figure 0004669040
またはその塩、
化合物（３−Ｂ）：
Figure 0004669040
一般式（４−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩、
一般式（５−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
一般式（６−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物、
一般式（８）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物の使用。
［１３］金属原子Ｍ１存在下、一般式（８−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
で表される化合物と、
一般式（２−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［１４］一般式（２’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩から、
化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造することを特徴とする、上記化合物（１０）またはその塩の製造方法。
［１５］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩の製造方法であって、
一般式（２−２−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物から、
化合物（２−３−Ａ）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造する工程；
上記化合物（２−３−Ａ）またはその塩から、
化合物（３−Ａ）：
Figure 0004669040
を製造する工程；
上記化合物（３−Ａ）から、
一般式（４−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記化合物（４−Ａ）またはその塩から、
一般式（５−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（５−Ａ）から、
一般式（６−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（６−Ａ）から、
一般式（７）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（７）から、
一般式（９）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物を製造する工程；および
上記化合物（９）から、上記化合物（１０）またはその塩を製造する工程；
を包含する、製造方法。
［１６］さらに、
化合物（１−Ａ）：
Figure 0004669040
またはその塩から、
一般式（２−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記化合物（２−Ａ）またはその塩から、
一般式（２−１−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物を製造する工程；および
上記化合物（２−１−Ａ）から、
一般式（２−２−Ａ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；
を包含する、上記［１５］記載の製造方法。
［１７］化合物（１０）：
Figure 0004669040
またはその塩の製造方法であって、
一般式（２−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物から、
化合物（２−３−Ｂ）：
Figure 0004669040
またはその塩を製造する工程；
上記化合物（２−３−Ｂ）またはその塩から、
化合物（３−Ｂ）：
Figure 0004669040
を製造する工程；
上記化合物（３−Ｂ）から、
一般式（４−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記化合物（４−Ｂ）またはその塩から、
一般式（５−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（５−Ｂ）から、
一般式（６−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（６−Ｂ）から、
一般式（８）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；および
上記化合物（８）から、上記化合物（１０）またはその塩を製造する工程；
を包含する、製造方法。
［１８］さらに、
化合物（１−Ｂ）：
Figure 0004669040
またはその塩から、
一般式（２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記化合物（２−Ｂ）またはその塩から、
一般式（２−１−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物を製造する工程；および
上記化合物（２−１−Ｂ）から、
一般式（２−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物を製造する工程；
を包含する、上記［１７］記載の製造方法。
［１９］一般式（２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物またはその塩。
［２０］一般式（２−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
で表される化合物。
［２１］一般式（３）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
で表される化合物。
［２２］一般式（４）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩。
［２３］一般式（４−１）
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（４−１）と略記する場合もある）またはその塩。
［２４］一般式（４−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（４−２−Ｂ）と略記する場合もある）またはその塩。
［２５］一般式（４）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式（４−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩の使用。
［２６］一般式（４−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式（４−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩の使用。
［２７］一般式（４）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式（３）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
で表される化合物、
一般式（４−１）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物（以下、化合物（４−１）と略記する場合もある）またはその塩の使用。
［２８］一般式（４−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩を製造するための、
化合物（３−Ｂ）：
Figure 0004669040
一般式（４−２−Ｂ）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物またはその塩の使用。
［２９］一般式（５）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物。
［３０］一般式（６）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物。
［３１］一般式（７）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物。
［３２］一般式（９）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
で表される化合物。
［３３］一般式（８）：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
で表される化合物。
［３４］一般式［Ｉ］：
Figure 0004669040
［式中、
ＲＣ１は、水素原子またはカルボキシル保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ同一または異なって、グループＡ：
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキルオキシ基、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１および−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３
（式中、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基を示し、Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキル基を示す。）
から選ばれる基であり、
Ｒ５は、水素原子または上記グループＡから選ばれる基であり、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２または３であり、ｍが２または３の場合、Ｒ６は同一または異なっていてもよく、
Ｒ３１は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルスルファニル基、ハロＣ１−４アルキル基またはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ同一または異なって、（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、（５）上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基、（６）上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和環である。）、（７）ハロゲン原子およびグループＢ：上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）、−ＯＲａ４、−ＳＲａ４、−ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＲａ６、−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、−ＳＯ２Ｒａ６、−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、−ＣＯＯＲａ４および−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６
｛式中、Ｒａ４およびＲａ５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基または上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）を示し、Ｒａ６は、Ｃ１−４アルキル基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基または上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）を示す。｝
から選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、（８）−ＯＲａ７、（９）−ＳＲａ７、（１０）−ＮＲａ７Ｒａ８、（１１）−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、（１２）−ＣＯＯＲａ１０または（１３）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１（式中、Ｒａ７およびＲａ８は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記グループＢから選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）である。］で表される化合物またはその塩。
［３５］一般式［Ｉ］で表される化合物が、
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸、
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 メチルエステル、および、
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 エチルエステル
からなる群から選択される、上記［３４］記載の化合物またはその塩。
［３６］一般式［ＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ同一または異なって、グループＡ：
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキルオキシ基、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１および−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３
（式中、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基を示し、Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキル基を示す。）
から選ばれる基であり、
Ｒ５は、水素原子または上記グループＡから選ばれる基であり、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２または３であり、ｍが２または３の場合、Ｒ６は同一または異なっていてもよく、
Ｘ２は、ハロゲン原子である。］
で表される化合物から製造することを特徴とする、一般式［Ｉ］：
Figure 0004669040
［式中、
ＲＣ１は、水素原子またはカルボキシル保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ同一または異なって、グループＡ：
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキルオキシ基、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１および−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３
（式中、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基を示し、Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキル基を示す。）
から選ばれる基であり、
Ｒ５は、水素原子または上記グループＡから選ばれる基であり、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２または３であり、ｍが２または３の場合、Ｒ６は同一または異なっていてもよく、
Ｒ３１は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルスルファニル基、ハロＣ１−４アルキル基またはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ同一または異なって、（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、（５）上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基、（６）上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和環である。）、（７）ハロゲン原子およびグループＢ：
上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）、−ＯＲａ４、−ＳＲａ４、−ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＲａ６、−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、−ＳＯ２Ｒａ６、−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、−ＣＯＯＲａ４および−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６
｛式中、Ｒａ４およびＲａ５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基または上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）を示し、Ｒａ６は、Ｃ１−４アルキル基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基または上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）を示す。｝
から選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、（８）−ＯＲａ７、（９）−ＳＲａ７、（１０）−ＮＲａ７Ｒａ８、（１１）−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、（１２）−ＣＯＯＲａ１０または（１３）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１
（式中、Ｒａ７およびＲａ８は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記グループＢから選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）
である。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［３７］金属原子Ｍ１の存在下、一般式［ＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記［３６］記載の通りである。］
で表される化合物と、一般式［ＩＶ］：
Figure 0004669040
［式中、Ｘ３は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記［３６］記載の通りである。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、上記［３６］記載の製造方法。
［３８］一般式［Ｉ］：
Figure 0004669040
［式中、
ＲＣ１は、水素原子またはカルボキシル保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ同一または異なって、グループＡ：
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキルオキシ基、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１および−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３
（式中、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基を示し、Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキル基を示す。）
から選ばれる基であり、
Ｒ５は、水素原子または上記グループＡから選ばれる基であり、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成してもよく、
ｍは、０、１、２または３であり、ｍが２または３の場合、Ｒ６は同一または異なっていてもよく、
Ｒ３１は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルスルファニル基、ハロＣ１−４アルキル基またはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ同一または異なって、（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、（５）上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基、（６）上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和環である。）、（７）ハロゲン原子およびグループＢ：
上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）、−ＯＲａ４、−ＳＲａ４、−ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＲａ６、−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、−ＳＯ２Ｒａ６、−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、−ＣＯＯＲａ４および−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６
｛式中、Ｒａ４およびＲａ５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基または上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）を示し、Ｒａ６は、Ｃ１−４アルキル基、上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基または上記グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の通り）を示す。｝
から選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、（８）−ＯＲａ７、（９）−ＳＲａ７、（１０）−ＮＲａ７Ｒａ８、（１１）−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、（１２）−ＣＯＯＲａ１０または（１３）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１
（式中、Ｒａ７およびＲａ８は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記グループＢから選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒａ１０およびＲａ１１は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）
である。］
で表される化合物から製造することを特徴とする、一般式［ＩＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、Ｒ１は、上記グループＢから選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、その他の記号は上記定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［３９］金属原子Ｍ１の存在下、一般式［ＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、Ｘ２は、ハロゲン原子であり、他の記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物と、一般式［ＩＶ］：
Figure 0004669040
［式中、Ｘ３は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物とを反応させて、一般式［Ｉ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程を包含する、上記［３８］記載の製造方法。
［４０］さらに、以下の工程を少なくとも１つ包含する、上記［３９］記載の製造方法：
一般式［Ｉ’］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ１’は、カルボキシル保護基であり、その他の記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、一般式［Ｉａ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉａ］で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて、一般式［Ｉｂ］：
Figure 0004669040
［式中、Ｘ４は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩と、一般式［ＸＩＩａ］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ２は、カルボキシル保護基である。］
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、一般式［ＸＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［ＸＩ］で表される化合物またはその塩を脱アセチル化反応に付し、一般式［Ｖ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩と、一般式［ＸＩＩｂ］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ２は、カルボキシル保護基であり、Ｍは、金属原子Ｍである。］
で表される化合物とを塩基およびキレート化剤の存在下で反応させ、酸で処理することによって、一般式［Ｖ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｖ］で表される化合物またはその塩と、一般式［ＸＶＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ５およびＲＣ６は、それぞれ同一または異なって、Ｃ１−４アルキル基を示すか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって５または６員の複素環を形成してもよく、ＲＣ１０およびＲＣ１１は、それぞれ同一または異なって、Ｃ１−４アルキル基である。］
で表される化合物とを反応させて、一般式［ＶＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩と、一般式［ＸＶＩ］：
Ｒ１−ＮＨ２ ［ＸＶＩ］
［式中、Ｒ１は、上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物とを反応させて、一般式［ＶＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物を調製する工程；
上記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物を環化反応に付して、一般式［ＶＩＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、一般式［ＩＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程。
［４１］上記一般式［Ｉ’］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、上記一般式［Ｉａ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉａ］で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて、上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩と、上記一般式［ＸＩＩｂ］で表される化合物とを塩基およびキレート化剤の存在下で反応させ、酸で処理することによって、上記一般式［Ｖ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｖ］で表される化合物またはその塩と、上記一般式［ＸＶＩＩ］で表される化合物とを反応させて、上記一般式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩と、上記一般式［ＸＶＩ］で表される化合物とを反応させて、上記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物を調製する工程；
上記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物を環化反応に付して、上記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、上記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を調製する工程を包含する、上記［４０］記載の製造方法。
［４２］さらに、以下の工程を少なくとも１つ包含する、上記［３９］記載の製造方法：
一般式［Ｉ’］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ１’は、カルボキシル保護基であり、その他の記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、一般式［Ｉａ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉａ］で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて、一般式［Ｉｂ］：
Figure 0004669040
［式中、Ｘ４は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩と、一般式［ＸＩＶ］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ７は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＣ８およびＲＣ９は、それぞれ同一または異なって、Ｃ１−４アルキル基を示すか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって５または６員の複素環を形成してもよい。］
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、一般式［ＸＩＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物を調製する工程；
上記一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物と、一般式［ＸＶＩ］：
Ｒ１−ＮＨ２ ［ＸＶＩ］
［式中、Ｒ１は、上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物とを反応させて、一般式［ＩＸ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物を調製する工程；
上記一般式［ＩＸ］で表される化合物を環化反応に付して、一般式［ＸＶ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記および上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式［ＸＶ］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、一般式［ＩＩＩ］：
Figure 0004669040
［式中、各記号は上記［３８］記載の通りである。］
で表される化合物またはその塩を調製する工程。
［４３］上記一般式［Ｉ’］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、上記一般式［Ｉａ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉａ］で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて、上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式［Ｉｂ］で表される化合物またはその塩と、上記一般式［ＸＩＶ］で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、上記一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物を調製する工程；
上記一般式［ＸＩＩＩ］で表される化合物と、上記一般式［ＸＶＩ］で表される化合物とを反応させて、上記一般式［ＩＸ］で表される化合物を調製する工程；
上記一般式［ＩＸ］で表される化合物を環化反応に付して、上記一般式［ＸＶ］で表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式［ＸＶ］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、上記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を調製する工程を包含する、上記［４２］記載の製造方法。
［４４］一般式［Ｉ］で表される化合物が５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸である、上記［３６］または［３８］に記載の製造方法。
［４５］一般式［ＩＩ］で表される化合物が３−クロロ−２−フルオロベンジルクロリドである、上記［３６］または「３９」に記載の製造方法。
本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤（化合物）の合成中間体として有用な新規化合物、これら合成中間体の製造方法、これらの合成中間体を用いる抗ＨＩＶ剤（化合物）（例えば、化合物（１０）など）の製造方法を提供することができる。
なお、本発明は、抗ＨＩＶ剤（化合物）の工業的に利用価値の高い製造方法を提供することができる。例えば、抗ＨＩＶ剤（化合物）である化合物（１０）の製造において、合成中間体として予めメトキシ基を有する中間体化合物（２’）［化合物（２−２）：化合物（２−２−Ａ）および（２−２−Ｂ）、および／または化合物（２−３）：化合物（２−３−Ａ）および（２−３−Ｂ）］を使用することで、従来技術における最終工程（アルコキシ化、特にメトキシ化）に起因する収率低下およびフッ化ナトリウムの副生を回避することができる。さらに、閉環工程において、化合物（２’）を使用することによって、製造設備の腐食の原因となるフッ化水素（ＨＦ）の発生を回避することができ、従来技術における問題点（収率の低下、製造設備の腐食回避等）を克服することができる。
また、本発明は、上記合成中間体の製造方法も提供することができる。
抗ＨＩＶ剤（化合物）の製造において、上記合成中間体によって従来技術における上記問題点を克服することができるので、これらの合成中間体の製造方法もまた工業的に利用価値が高く、重要である。
合成中間体の中でも化合物（２’）は、それ自体安定であるため、過酷な条件および／または長期の保存に耐え得る。さらに、製造初期段階において、化合物（２’）の品質を管理できることは、後工程の品質管理が簡便になるだけでなく、抗ＨＩＶ剤（化合物）（例えば、化合物（１０）など）の品質管理も簡便になり得るため、化合物（２’）は、極めて重要な中間体化合物である。
さらに、本発明では、出発原料として、より流通性の高い化合物（１）を使用するので、本発明の製造方法は、原料の供給安定性の向上の観点から、より安価に抗ＨＩＶ剤（化合物）を製造することができる。
（発明の詳細な説明）
以下に本発明で使用する用語および記号を定義する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「水酸基の保護基」とは、水酸基の反応を防ぐために導入される、当業者に公知の一般的な水酸基の保護基を意味し、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)に記載の保護基等であり、具体的には、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のエーテル系保護基；メチルカーボネート基、エチルカーボネート基等のカーボネート系保護基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のケイ素系保護基等が挙げられる。
Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。
Ｒ１００は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」であり、好ましくはメチル基およびエチル基であり、特に好ましくはエチル基である。
Ｒ２００は「水酸基の保護基」であり、好ましくはケイ素系保護基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
Ｒ３００は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」であり、好ましくはメチル基およびエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ４００は水素原子または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」であり、好ましくはメチル基およびエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｘ１００は「ハロゲン原子」であり、好ましくは塩素原子および臭素原子である。
Ｘ２００は「ハロゲン原子」であり、好ましくは臭素原子およびヨウ素原子であり、さらに好ましくは、臭素原子である。
「金属原子Ｍ」とは、アルカリ金属原子であり、一価のイオンも含まれる。好ましくはナトリウム原子およびカリウム原子であり、さらに好ましくはカリウム原子である。
「金属原子Ｍ１」とは、亜鉛原子であり、好ましくは金属亜鉛である。
「一般式［Ｉ］で表される化合物から製造する」および「一般式［ＩＩ］で表される化合物から製造する」との表現は、化合物［Ｉ］または化合物［ＩＩ］から直接的に目的化合物を製造することのみを意図するのではなく、その間にいくつかの工程を含んでいてもよいことを意味する。
「カルボキシル保護基」とは、カルボキシル基の反応を防ぐために導入される置換基であって、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェナシル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、４−ピコリル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
ＲＣ１の「カルボキシル保護基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはエチル基である。
ＲＣ２の「カルボキシル保護基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはエチル基である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、特に規定されない限り、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ６（下記定義のＲ６’、Ｒ６’’およびＲ６’’’を含む）およびグループＡ（下記定義の通り）における「ハロゲン原子」は、特に好ましくは、フッ素原子および塩素原子であり、Ｒ３２の「ハロゲン原子」は、更に好ましくは、塩素原子である。
Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ６’およびＲ６’’’における「ハロゲン原子」ならびにＲ３２およびＲ３３における「ハロゲン原子およびグループＢ（下記定義の通り）から選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」の「ハロゲン原子」は、更に好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ４における「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子および塩素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ５における「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子および塩素原子であり、更に好ましくは、塩素原子である。
Ｘ１の「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子である。
Ｘ２の「ハロゲン原子」は、好ましくは、塩素原子および臭素原子であり、更に好ましくは、塩素原子である。
Ｘ３の「ハロゲン原子」は、好ましくは、臭素原子である。
Ｘ４の「ハロゲン原子」は、好ましくは、塩素原子である。
「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
Ｒ３１およびＲａ６の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基およびエチル基である。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６（下記定義のＲ６’、Ｒ６’’およびＲ６’’’を含む）およびグループＡ（下記定義の通り）における「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基およびイソプロピル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒａ１およびＲａ２の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒａ３、Ｒａ９、Ｒａ１０およびＲａ１１の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基である。
Ｒａ４およびＲａ５の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒａ６の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基である。
ＲＣ５およびＲＣ６の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。ＲＣ５とＲＣ６が同一のアルキル基であることが好ましい。
ＲＣ７の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基であり、より好ましくはエチル基である。
ＲＣ８およびＲＣ９の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。ＲＣ８とＲＣ９が同一のアルキル基であることが好ましい。
ＲＣ１０およびＲＣ１１の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。ＲＣ１０とＲＣ１１が同一のアルキル基であることが好ましい。
「ハロＣ１−４アルキル基」とは、１乃至９個、好ましくは１乃至３個の上記定義の「ハロゲン原子」で置換された上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」である。
具体的には、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６（下記定義のＲ６’、Ｒ６’’およびＲ６’’’を含む）およびグループＡ（下記定義の通り）における「ハロＣ１−４アルキル基」は、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」であるアルキルオキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
Ｒ３１の「Ｃ１−４アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基である。
「Ｃ１−４アルキルスルファニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」であるアルキルスルファニル基であり、具体的には、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基が挙げられる。
Ｒ３１の「Ｃ１−４アルキルスルファニル基」は、好ましくは、メチルスルファニル基である。
「ハロＣ１−４アルキルオキシ基」とは、そのハロアルキル部位が上記定義の「ハロＣ１−４アルキル基」であるハロアルキルオキシ基である。
具体的には、２−フルオロエチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、３−クロロプロピルオキシ基、４−フルオロブチルオキシ基、４−クロロブチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基、４，４，４−トリフルオロブチルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ６’’、Ｒ６’’’およびグループＡ（下記定義の通り）における「ハロＣ１−４アルキルオキシ基」は、好ましくは、トリフルオロメチルオキシ基である。
「Ｃ３−１０炭素環基」とは、炭素数３乃至１０の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの縮合環を意味する。
「アリール基」としては、Ｃ６−１０アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基、ペンタレニル基、アズレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
「シクロアルキル基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、ノルボルナニル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基である。
「シクロアルケニル基」としては、少なくとも１個、好ましくは１または２個の二重結合を含むＣ３−１０シクロアルケニル基が挙げられ、具体的には、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（例えば、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基等）、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基等が挙げられる。
これら「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した環として具体的には、インデニル基、インダニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基とその他環の縮合環であり、インデニル基、インダニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等であり、特に好ましくはインダニル基である。
「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」とは、下記定義のグループＡから選ばれる１乃至５個、好ましくは１乃至３個の置換基により置換されてもよい上記定義の「Ｃ３−１０炭素環基」であり、無置換の「Ｃ３−１０炭素環基」を含む。また、その置換位置は、置換可能な位置であれば、特に限定はない。
本明細書中「グループＡ」とは、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「ハロＣ１−４アルキル基」、上記定義の「ハロＣ１−４アルキルオキシ基」、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１および−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３
（式中、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」またはベンジル基を示し、Ｒａ３は、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」を示す。）
からなる群である。
「−ＯＲａ１」として具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「−ＳＲａ１」として具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ１Ｒａ２」として具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
「−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２」として具体的には、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２」として具体的には、スルファモイル基、メチルアミノスルホニ
ル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「−ＣＯＲａ３」として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ１ＣＯＲａ３」として具体的には、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
「−ＳＯ２Ｒａ３」として具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３」として具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基等が挙げられる。
「−ＣＯＯＲａ１」として具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３」として具体的には、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
グループＡは、好ましくは、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルスルファニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、スルファモイル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アセチル基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、メチルスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カルボキシアミノ基およびメトキシカルボニルアミノ基である。
グループＡは、特に好ましくは、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルスルファニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アセチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、メチルスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基およびカルボキシル基であり、更に好ましくはフッ素原子および塩素原子である。
上記「Ｃ３−１０炭素環基」が有していてもよい置換基の個数は１乃至３個であることが好ましく、「Ｃ３−１０炭素環基」がフェニル基の場合、好ましくは、２位モノ置換、３位モノ置換、２，３位ジ置換、２，４位ジ置換、２，５位ジ置換、２，６位ジ置換、２，３，４位トリ置換、２，３，５位トリ置換、２，３，６位トリ置換であり、特に好ましくは２，３位ジ置換である。
「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」として具体的には、フェニル基、ナフチル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル基、３−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル基、２−メチルスルファモイルフェニル基、３−メチルスルファモイルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、２−（メチルアミノ）フェニル基、３−（メチルアミノ）フェニル基、２−（ジメチルアミノ）フェニル基、３−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−（アセチルアミノ）フェニル基、３−（アセチルアミノ）フェニル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、２−（メチルスルホニル）フェニル基、３−（メチルスルホニル）フェニル基、２−スルファモイルフェニル基、３−スルファモイルフェニル基、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル基、３−（メチルアミノスルホニル）フェニル基、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル基、３−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル基、２−（ジメチルスルホニル）フェニル基、２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、２−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（メチルカルバモイル）フェニル基、２−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメチルカルバモイル）フェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル基、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル基、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−メトキシフェニル基、２−クロロ−３−メチルスルファモイルフェニル基、２−クロロ−５−メチルスルファモイルフェニル基、２−クロロ−５−メチルスルファニルフェニル基、２−クロロ−３−アミノフェニル基、２−クロロ−５−アミノフェニル基、２−クロロ−３−（メチルアミノ）フェニル基、２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニル基、２−クロロ−３−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−クロロ−３−（アセチルアミノ）フェニル基、２−クロロ−５−（アセチルアミノ）フェニル基、２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、２−クロロ−５−（メチルスルホニルアミノ）フェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３，５，６−トリフルオロフェニル基、３−クロロ−２，４，５−トリフルオロフェニル基、３−クロロ−２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−４，５，６−トリフルオロフェニル基、３，５−ジクロロ−３，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−３，４，５−トリフルオロフェニル基、ペルフルオロフェニル基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロブチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−インダニル基および１Ｈ−インデン−４−イル基等が挙げられる。
好ましくは、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−エチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−（メチルスルホニル）フェニル基、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル基、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−メチルスルファニルフェニル基、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル基および３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基である。
更に好ましくは、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基および３−クロロ−２−フルオロフェニル基である。
Ｒ１およびグループＢ（下記定義の通り）における「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」は、好ましくは、フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−ビフェニリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロブチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基および４−ヒドロキシシクロヘキシル基であり、特に好ましくは、フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−ビフェニリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基であり、より好ましくは、フェニル基およびシクロヘキシル基である。
Ｒ３２、Ｒ３３における「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」は、好ましくは、フェニル基およびシクロヘキシル基である。
「複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和（部分的不飽和および完全不飽和を含む）の単環の５員または６員の複素環、あるいは、該複素環同士の縮合環またはベンゼン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選ばれるＣ３−１０炭素環と該複素環との縮合環（以下、縮合複素環と略記する場合もある）から誘導される基を意味する。
「飽和の単環の５員または６員の複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびモルホリニル基である。
「不飽和の単環の５員または６員の複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（例えば、２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基等）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基および１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基である。
「縮合複素環基」としては、インドリル基（例えば、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、７−インドリル基等）、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば、２−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基等）、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基（例えば、２−ベンゾチオフェニル基、４−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基等）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、２−ベンゾオキサゾリル基、４−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基（例えば、２−ベンズイミダゾリル基、４−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、２−ベンゾチアゾリル基、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。
好ましくは、飽和もしくは不飽和の単環の５員または６員の複素環とベンゼン環との縮合環であり、具体的には、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基およびベンゾ［１，３］ジオキソリル基等である。
「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」とは、上記定義の「グループＡ」から選ばれる１乃至５個、好ましくは１乃至３個の置換基により置換されてもよい上記定義の「複素環基」であり、無置換の「複素環基」を含む。また、その置換位置は、置換可能な位置であれば、特に限定はない。
当該「複素環基」は、好ましくは、１または２個のヘテロ原子を含む単環の複素環、若しくはそれらとベンゼン環との縮合環である複素環である。
「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」として具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４，５−ジクロロチオフェン−３−イル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾール−５−イル基、４−メチルチアゾール−５−イル基、イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、３−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラゾリル基、２−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−ピリジル基、３−フルオロピリジン−２−イル基、３−クロロピリジン−２−イル基、３−クロロ−４−フルオロピリジン−２−イル基、３，５−ジクロロピリジン−２−イル基、３−ピリジル基、２−フルオロピリジン−３−イル基、２−クロロピリジン−３−イル基、２−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル基、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル基、２，５−ジクロロピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル基、２，６−ジクロロピリジン−３−イル基、４−ピリジル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、２−クロロピリジン−４−イル基、２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル基、２，３−ジフルオロピリジン−４−イル基、２，３−ジクロロピリジン−４−イル基、２，５−ジクロロピリジン−４−イル基、２−クロロ−６−フルオロピリジン−４−イル基、２，６−ジクロロピリジン−４−イル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−４−イル基、２−クロロ−３，５−ジフルオロピリジン−４−イル基、２，３，６−トリフルオロピリジン−４−イル基、２，３，５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、７−インドリル基、２−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチオフェニル基、４−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基、２−ベンズイミダゾリル基、４−ベンズイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、４−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、４−ベンゾ［１，３］ジオキソリル基および５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル基等が挙げられる。
Ｒ１およびグループＢ（下記定義の通り）における「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」は、好ましくは、モルホリニル基、４−メチルチアゾール−５−イル基、イミダゾリル基、２−ピリジル基および２−ベンゾチオフェニル基である。
Ｒ３２およびＲ３３における「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」は、好ましくはピロリジニル基である。
「ハロゲン原子およびグループＢ（下記定義の通り）から選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」とは、上記定義の「ハロゲン原子」および下記定義の「グループＢ」から選ばれる置換基群により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、無置換のアルキル基であってもよい。当該アルキル部分は、炭素数１乃至１０の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチルペンチル基、１−エチル−２−メチルブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、２−エチル−１−メチルブチル基、１−プロピルブチル基、１−エチル−２，２−ジメチルプロピル基、１−イソプロピル−２−メチルプロピル基、１−イソプロピル−１−メチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１−イソプロピルブチル基、１−エチル−１−メチルブチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１乃至６の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、特に好ましくは炭素数１乃至６の分岐鎖アルキル基である。また、その置換位置は、置換可能な位置であれば、特に限定はない。
「グループＢ」とは、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」、−ＯＲａ４、−ＳＲａ４、−ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、−ＣＯＲａ６、−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、−ＳＯ２Ｒａ６、−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、−ＣＯＯＲａ４および−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６
｛式中、Ｒａ４およびＲａ５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」または上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」を示し、Ｒａ６は、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」または上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」を示す。｝
からなる群である。
「−ＯＲａ４」として具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「−ＳＲａ４」として具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ４Ｒａ５」として具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
「−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５」として具体的には、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５」として具体的には、スルファモイル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「−ＣＯＲａ６」として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ４ＣＯＲａ６」として具体的には、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
「−ＳＯ２Ｒａ６」として具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６」として具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基等が挙げられる。
「−ＣＯＯＲａ４」として具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６」として具体的には、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
上記「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」として、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチルペンチル基、１−エチル−２−メチルブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、２−エチル−１−メチルブチル基、１−プロピルブチル基、１−エチル−２，２−ジメチルプロピル基、１−イソプロピル−２−メチルプロピル基、１−イソプロピル−１−メチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１−イソプロピルブチル基、１−エチル−１−メチルブチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、１−（ヒドロキシメチル）プロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシペンチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル基、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル基、２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、１，１−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基、１−イソプロピル−３−ヒドロキシプロピル基、２，２−ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル基、１−エチル−３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−イソプロピルプロピル基、１−エチル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシ−１−メチルブチル基、２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル基、３，３−ジメチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、１−（ヒドロキシメチル）ペンチル基、４−メチル−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、メチルスルファニルメチル基、２−（メチルスルファニル）エチル基、２−アミノエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（フェニルアミノカルボニル）エチル基、２−オキソプロピル基、メチルスルホニルメチル基、２−（メチルスルホニル）エチル基、スルファモイルメチル基、メチルアミノスルホニルメチル基、ジメチルアミノスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルメチル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、２−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−ビフェニリルメチル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル基、１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル基、フェニルアミノカルボニルメチル基、２−ピリジン−２−イルエチル基、２−イミダゾール−１−イルエチル基、ベンゾチオフェン−２−イルメチル基、２−ベンゾチオフェン−２−イルエチル基、２−モルホリノエチル基、２−（４−メチルチアゾリン−５−イル）エチル基、１−カルボキシエチル基、１−カルバモイルエチル基、１−カルボキシ−２−メチルプロピル基、１−カルバモイル−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メルカプトエチル基、１−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルファニル）プロピル基、２−カルボキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−カルバモイル−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−（インドール−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−（イミダゾール−４−イル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、３−カルバモイル−１−（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、１−（ヒドロキシメチル）プロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル基、１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、メチルスルファニルメチル基、２−（メチルスルファニル）エチル基、２−アミノエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（フェニルアミノカルボニル）エチル基、２−オキソプロピル基、メチルスルホニルメチル基、２−（メチルスルホニル）エチル基、スルファモイルメチル基、メチルアミノスルホニルメチル基、ジメチルアミノスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルメチル基、２−（アセチルアミノ）エチル基、２−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−ビフェニリルメチル基、３，４−ジクロロベンジル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル基、１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ピリジン−２−イルエチル基、２−イミダゾール−１−イルエチル基、ベンゾチオフェン−２−イルメチル基、２−モルホリノエチル基および２−（４−メチルチアゾリン−５−イル）エチル基であり、特に好ましくは、１位で分岐するおよび／またはヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、具体的には、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル基および１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル基が挙げられる。これら特に好ましい置換基が光学活性体である場合には、Ｓ体であることがより好ましい。
Ｒ１の「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」は、最も好ましくは、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル基であり、Ｓ体であることがより好ましい。
Ｒ３２およびＲ３３における「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基およびトリフルオロメチル基である。
Ｒａ７およびＲａ８における「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基およびシクロヘキシルメチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基およびイソプロピル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、それらが結合するベンゼン環とともに形成してもよい「縮合環」とは、ナフタレン−１−イル等が挙げられる。
Ｒｃ５およびＲｃ６が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「５または６員の複素環」とは、上記「複素環基」のうち、飽和の単環の５員または６員の複素環であって、窒素原子を含むものであり、具体的には、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
Ｒｃ８およびＲｃ９が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「５または６員の複素環」とは、上記「複素環基」のうち、飽和の単環の５員または６員の複素環であって、窒素原子を含むものであり、具体的には、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
ｍは、０、１、２または３であり、ｍが２または３の場合、Ｒ６は同一または異なっていてもよい。
式：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは上記定義の通り）
で表される基は、好ましくは、式：
Figure 0004669040
（式中、Ｒ６’、Ｒ６’’およびＲ６’’’は、それぞれ同一または異なって、水素原子（すなわち、ｍが０の場合）および上記定義の「グループＡ」から選ばれる基であり、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通り）で表される基である。
Ｒ４は、好ましくは、フェニル基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「ハロＣ１−４アルキルオキシ基」、上記定義の「−ＯＲａ１」、上記定義の「−ＮＲａ１Ｒａ２」、上記定義の「−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２」、上記定義の「−ＮＲａ１ＣＯＲａ３」、上記定義の「−ＳＯ２Ｒａ３」、上記定義の「−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３」および上記定義の「−ＣＯＯＲａ１」であり、更に好ましくは「ハロゲン原子」、「Ｃ１−４アルキル基」、「ハロＣ１−４アルキルオキシ基」、「−ＯＲａ１」および「−ＮＲａ１Ｒａ２」であり、特に好ましくは「ハロゲン原子」である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子、シアノ基、ニトロ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「ハロＣ１−４アルキル基」、上記定義の「−ＯＲａ１」、上記定義の「−ＳＲａ１」、上記定義の「−ＮＲａ１Ｒａ２」、上記定義の「−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２」、上記定義の「−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２」および上記定義の「−ＮＲａ１ＣＯＲａ３」であり、更に好ましくは、水素原子、「ハロゲン原子」および「Ｃ１−４アルキル基」であり、特に好ましくは「ハロゲン原子」である。
Ｒ６は、好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「−ＯＲａ１」、上記定義の「−ＳＲａ１」および上記定義の「−ＳＯ２Ｒａ３」であり、更に好ましくは「ハロゲン原子」である。
Ｒ６’およびＲ６’’’は、好ましくは、それぞれ同一または異なって、水素原子および上記定義の「ハロゲン原子」である。
Ｒ６’’は、好ましくは、水素原子、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」、上記定義の「−ＯＲａ１」、上記定義の「−ＳＲａ１」および上記定義の「−ＳＯ２Ｒａ３」であり、更に好ましくは、水素原子、「ハロゲン原子」、「Ｃ１−４アルキル基」および「−ＳＲａ１」であり、より好ましくは、水素原子である。
上記置換フェニル基としては、好ましくは、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−エチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル基、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基、３−クロロ−２−メチルフェニル基、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル基、２−（メチルアミノ）フェニル基、２−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−（ジエチルアミノ）フェニル基、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニル基、２−カルボキシフェニル基、２−ビフェニリル基、２−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−メチルスルファニルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル基および２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル基である。
好ましくは、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−エチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル基、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−（メチルスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−メチルスルファニルフェニル基および２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル基である。
更に好ましくは、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基および３−クロロ−２−フルオロフェニル基である。
Ｒ１として好ましくは、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」、上記定義の「−ＯＲａ４」（ここで、具体的に好ましくは、メトキシ基である）、上記定義の「−ＮＲａ４Ｒａ５」（ここで、具体的に好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基およびジメチルアミノ基である）、上記定義の「−ＮＲａ４ＣＯＲａ６」（ここで、具体的に好ましくは、アセチルアミノ基である）、上記定義の「−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６」（ここで、具体的に好ましくは、メチルスルホニルアミノ基およびＮ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基である）、上記定義の「−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６」（ここで、具体的に好ましくは、メトキシカルボニルアミノ基である）および上記定義の「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」であり、更に好ましくは、「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよいＣ３−１０炭素環基」および「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」であり、更に好ましくは、「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」である。
Ｒ３１として好ましくは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、上記定義の「ハロゲン原子」および上記定義の「Ｃ１−４アルコキシ基」であり、更に好ましくは、水素原子、シアノ基、「ハロゲン原子」および「Ｃ１−４アルコキシ基」であり、更に好ましくは、水素原子、シアノ基および「Ｃ１−４アルコキシ基」であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ３２として好ましくは、水素原子、シアノ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「グループＡから選ばれる１乃至５個の置換基により置換されてもよい複素環基」、上記定義の「ハロゲン原子およびグループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」、上記定義の「−ＯＲａ７」、上記定義の「−ＳＲａ７」、上記定義の「−ＮＲａ７Ｒａ８」、上記定義の「−ＣＯＯＲａ１０」および上記定義の「−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１」であり、更に好ましくは、水素原子、「−ＯＲａ７」、「−ＳＲａ７」または「−ＮＲａ７Ｒａ８」であり、更に好ましくは、水素原子または「−ＯＲａ７」であり、特に好ましくは、「−ＯＲａ７」である。
Ｒ３２の別の態様として好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「ハロゲン原子およびグループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」および上記定義の「−ＯＲａ７」であり、更に好ましくは、「−ＯＲａ７」であり、ここで、Ｒａ７として好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」である。
Ｒ３３として好ましくは、水素原子、上記定義の「ハロゲン原子および上記グループＢから選ばれる１乃至３個の置換基により置換されてもよいＣ１−１０アルキル基」、上記定義の「−ＯＲａ７」および上記定義の「−ＮＲａ７Ｒａ８」であり、更に好ましくは、水素原子、「−ＯＲａ７」および「−ＮＲａ７Ｒａ８」であり、更に好ましくは、水素原子および「−ＯＲａ７」であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ３２とＲ３３は、いずれか一方が水素原子、他方が上記定義の「−ＯＲａ７」である場合が好ましい。
Ｒ３１が水素原子であって、Ｒ３２またはＲ３３が水素原子以外である場合が好ましい。
ＲＣ１として好ましくは、上記定義の「カルボキシル保護基」である。特にカルボキシル保護基であるＲＣ１をＲＣ１’とする。
ＲＣ５およびＲＣ６として好ましくは、それぞれ同一または異なって、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」であり、更に好ましくはそれぞれ同一のＣ１−４アルキル基である。
ＲＣ７、ＲＣ８およびＲＣ９として好ましくは、それぞれ同一または異なって、上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」であり、好ましくはそれぞれ同一のＣ１−４アルキル基である。
化合物［Ｉ］は、特に好ましくは、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 メチルエステルおよび５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 エチルエステルである。
化合物［ＩＩ］は、特に好ましくは、３−クロロ−２−フルオロベンジルクロリドである。
本発明において用いられる、または製造される、化合物（１）［化合物（１−Ａ）および（１−Ｂ）］、化合物（２）［化合物（２−Ａ）および（２−Ｂ）］、化合物（２−３）［化合物（２−３−Ａ）および（２−３−Ｂ）］、化合物（４）［化合物（４−Ａ）および（４−Ｂ）］、化合物（４−１）［化合物（４−１−Ａ）および（４−１−Ｂ）］、化合物（４−２）［化合物（４−２−Ａ）および（４−２−Ｂ）］、および化合物（１０）、ならびに化合物［Ｉ］等は、製薬上許容される塩（本明細書中、単に塩という場合もある）であってもよい。
「塩」とは、本発明で使用する化合物から形成され得る無毒の塩であればいかなる塩でもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；リジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸との反応により得られる塩などが挙げられる。好ましくは、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基との反応により得られる塩などが挙げられる。なお、本発明で用いる化合物には、各化合物の含水物あるいは水和物および溶媒和物も包含される。
また、本発明で用いる化合物には、種々の異性体が存在し得る。例えば、二重結合が存在する場合には、幾何異性体として、Ｅ体およびＺ体が存在する。また、互変異性体も存在し得る。また、異性体として光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも本発明の範囲に包含され、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従って光学分割したり、個別に製造したりすることもできる。
従って、当業者は、本発明の範囲にこれらすべての異性体およびそれらの混合物が包含されることを理解すべきである。本発明化合物において、種々の異性体、副産物、代謝物、プロドラッグから単離・精製されたものが好ましく、純度が９０％以上のものが好ましく、９５％以上のものが更に好ましい。
次に、本発明の製造方法の一例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
本製法に記載はなくとも、当業者は、必要に応じて、反応性官能基への保護基の導入、後工程での保護基の脱保護、任意の段階で所望の官能基への変換などの工夫により効率よい製造を実施すればよいことを理解するだろう。
また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−、分取ＨＰＬＣ等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
下記製法および本明細書中、「室温」とは、特に記載しない限り、通常１５℃〜３０℃を意味する。
下記製法および本明細書中、溶媒の使用量は、特に記載しない限り、反応系において攪拌できる量である。
尚、一般式（１）、（２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（３）、（４−１）、（４−２）、（４）、（５）および（６）で表される化合物は各式中のＲがメトキシ基の場合、それぞれ化合物（１−Ａ）、（２−Ａ）、（２−１−Ａ）、（２−２−Ａ）、（２−３−Ａ）、（３−Ａ）、（４−１−Ａ）、（４−２−Ａ）、（４−Ａ）、（５−Ａ）および（６−Ａ）であり、フッ素原子の場合、それぞれ化合物（１−Ｂ）、（２−Ｂ）、（２−１−Ｂ）、（２−２−Ｂ）、（２−３−Ｂ）、（３−Ｂ）、（４−１−Ｂ）、（４−２−Ｂ）、（４−Ｂ）、（５−Ｂ）および（６−Ｂ）である。
化合物（１）またはその塩から、抗ＨＩＶ剤（化合物）である化合物（１０）またはその塩を製造する方法を以下のスキームに示す。具体的には化合物（１）として、Ｒがメトキシ基である化合物（１−Ａ）を用いた場合の方法を示す。
Figure 0004669040
上記スキームにおいて、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ１００はハロゲン原子であり、Ｘ２００はハロゲン原子であり、Ｍは金属原子Ｍである。
第１工程
化合物（１−Ａ）またはその塩を、溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（２−Ａ）またはその塩を製造することができる。
化合物（１−Ａ）およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。
ハロゲン化剤としては、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素化剤、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤が挙げられ、好ましくは臭素化剤であり、さらに好ましくは臭素である。
ハロゲン化剤は、化合物（１−Ａ）１モルに対して、通常１．０乃至２．０モル、好ましくは１．０乃至１．２モルである。
また、反応終了後、遊離ハロゲンの処理を目的として、亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム等）を添加してもよい。
亜硫酸塩の使用量は、化合物（１−Ａ）１モルに対して、通常０乃至１．１モル、好ましくは０乃至０．３モルである。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、酢酸等の酸性系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは酸性系溶媒であり、特に好ましくは酢酸である。
反応温度は、通常０℃乃至５０℃、好ましくは１５℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは１時間乃至１２時間、さらに好ましくは１時間乃至３時間である。
第２工程
溶媒中、一般式（２−Ａ）で表される化合物またはその塩を酸性条件下でカルボキシル保護反応に付すことにより、化合物（２−１−Ａ）を得ることができる。
化合物（２−Ａ）およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。
以下、カルボキシル保護反応の例として、エステル化反応について説明するが、カルボキシル保護反応がこれに限定されないことを当業者は理解する。
酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、濃硫酸等が挙げられ、好ましくは硫酸である。
化合物（２−Ａ）またはその塩１当量に対する酸の当量数は、０．１乃至１．０であり、好ましくは０．２乃至０．８である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは３０℃乃至８０℃、特に好ましくは６０℃乃至７０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは６時間乃至１２時間である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、分岐ブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
第３工程
溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて配位子の存在下、化合物（２−１−Ａ）を、一般式（８−１’）：
Figure 0004669040
（式中、Ｘ１００はハロゲン原子であり、Ｍ１は金属原子（例えば、亜鉛原子等）を示す。）で表される化合物（以下、化合物（８−１’）と略記する場合もある）と反応させることにより、化合物（２−２−Ａ）を得ることができる。
化合物（８−１’）は、参考例１、２あるいは公知技術に従って別途合成することができる。化合物（２−１−Ａ）は上記第２工程と同様にして得ることができる。
具体的には、溶媒中、金属原子Ｍ１に、ハロゲン化物とアルキルシリル化合物を加え予め反応させた後、当該反応液に化合物（８−１）の溶液を加え、反応させることにより、一般式（８−１’）で表される化合物を得ることができる。
化合物（８−１）は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物（８−１）として、３−クロロ−２−フルオロベンジルクロリドおよび３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドが好ましい。
金属原子Ｍ１は、化合物（８−１）１モルに対して、通常１乃至５モルであり、好まし
くは、１乃至１．５モルである。
ハロゲン化物としては、例えば、１，２−ジブロモエタン等が挙げられ、１，２−ジブロモエタンが好ましい。
ハロゲン化物の使用量は、化合物（８−１）１モルに対して、０．０１乃至０．１モル、好ましくは０．０１乃至０．０２モルである。
アルキルシリル化合物としては、例えば、トリメチルシリルクロリド等が挙げられ、トリメチルシリルクロリドが好ましい。
アルキルシリル化合物の使用量は、化合物（８−１）１モルに対して、０．０１乃至０．１モル、好ましくは０．０１乃至０．０２モルである。
溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエ−テル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエ−テル系溶媒；トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、エ−テル系溶媒であり、特に好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、特に好ましくは２０℃乃至６５℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１２時間、特に好ましくは３時間乃至８時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくはアルゴン雰囲気下である。
化合物（８−１’）としては、臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛、塩化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛またはそれらのテトラヒドロフラン溶液が特に好ましい。
化合物（８−１’）の使用量は、化合物（２−１−Ａ）１モルに対して、通常１乃至５モル、好ましくは１乃至２モルである。
触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロエチレンジアミンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒、ニッケル触媒等が挙げられ、なかでもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（２−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン等が挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。
配位子および触媒の使用量は、それぞれ、化合物（２−１−Ａ）１モルに対して、通常０．０１乃至０．１モル、好ましくは０．０２乃至０．０７モル、特に好ましくは０．０２乃至０．０６モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒、極性溶媒またはこれらの混合溶媒が好ましく、より好ましくは、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノンまたはこれらの混合溶媒である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは４０℃乃至８０℃、さらに好ましくは５０℃乃至７０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１０時間、さらに好ましくは２時間乃至６時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
使用した触媒を除去する時には、塩化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン等の塩基を用いて反応混合物を処理することが好ましく、特に好ましくは、塩化アンモニウム水溶液およびエチレンジアミン水溶液である。
第４工程
溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合物（２−２−Ａ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（２−３−Ａ）またはその塩を得ることができる。
化合物（２−２−Ａ）は、上記第２工程と同様にして得ることができる。
塩基の使用量は、化合物（２−２−Ａ）１モルに対して通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件としては塩基性条件が好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下であり、水酸化ナトリウム水溶液を使用することが特に好ましい。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、イソプロパノールと水との混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは１５℃乃至１００℃、さらに好ましくは５０℃乃至７０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１２時間、さらに好ましくは１時間乃至８時間である。
反応処理工程においては、化合物（２−３−Ａ）の精製を目的として、活性炭処理を行うことができる。例えば、反応条件として塩基性条件を用いた場合、活性炭処理はその使用量については特に限定しなくても行うことができる。
第５工程
常法により、溶媒中、化合物（２−３−Ａ）またはその塩とクロロ化剤とを反応させることにより、化合物（３−Ａ）を得ることができる。
化合物（２−３−Ａ）およびその塩は上記第４工程と同様にして得ることができる。
クロロ化剤としては、例えば、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられ、好ましくは塩化チオニルである。また、クロロ化剤として塩化オキザリル、塩化チオニルを用いる場合、触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）を添加してもよい。
クロロ化剤の使用量は、化合物（２−３−Ａ）またはその塩１モルに対して、通常１．０乃至１．５モル、好ましくは１．０乃至１．２モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは６０℃乃至８０℃、さらに好ましくは７０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１０時間、さらに好ましくは１時間乃至５時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第６工程
溶媒中、塩基およびキレート化剤の存在下、一般式（３−１）で表されるマロン酸モノエステルまたはその塩（以下、化合物（３−１）と略記する場合もある）を化合物（３−Ａ）と反応させた後、酸で処理することによりβケトエステルである化合物（４−Ａ）またはその塩を製造することができる。
化合物（３−Ａ）は、上記第５工程と同様にして得ることができる。
化合物（３−１）において、Ｍは金属原子Ｍである。
化合物（３−１）は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物（３−１）として、エチルマロン酸カリウムが特に好ましい。
化合物（３−１）の使用量は、化合物（３−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１．０乃至２．０モルである。
塩基として、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（３−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２．０乃至３．０モルである。
キレート化剤として、例えば、２価のマグネシウム化合物（例えば、塩化マグネシウム）等が挙げられ、塩化マグネシウムが好ましい。
キレート化剤の使用量は、化合物（３−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２．０乃至３．０モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、エーテル系溶媒、エステル系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは６０℃乃至８０℃、さらに好ましくは７０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは２時間乃至１０時間、さらに好ましくは２時間乃至５時間である。
酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
酸の使用量は特に限定されない。
酸添加後の反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、さらに好ましくは１５℃乃至３０℃であり、また反応時間は、通常０．５時間乃至１０時間、好ましくは０．５時間乃至５時間、さらに好ましくは０．５時間乃至２時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
化合物（３−Ａ）から化合物（４−Ａ）またはその塩を製造する過程を以下のスキームに示す。
Figure 0004669040
上記スキームにおいて、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ＲＣ２は、カルボキシル保護基である。
第６工程は、詳細には化合物（３−Ａ）を化合物（３−１）と反応させ、さらに酸で
処理することにより、化合物（４−１−Ａ）またはその塩を経て、化合物（４−Ａ）またはその塩を得る工程である。
また、溶媒中、化合物（３−Ａ）と、一般式［ＸＩＩａ］：
Figure 0004669040
［式中、ＲＣ２は、カルボキシル保護基である。］
で表される、β−ケトエステル化合物とを塩基の存在下で反応させることによって、化合物（４−２−Ａ）またはその塩を得ることができる（第６−１工程）。
第６−１工程において用いる塩基としては、マグネシウム化合物（例えば、塩化マグネシウム等）または酸化バリウム等が挙げられ、好ましくは酸化バリウムである。塩基の使用量は、化合物（３−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モルであり、好ましくは１乃至２モルである。
第６−１工程において用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、トルエンと水との混合溶媒およびエタノールである。溶媒としてより好ましくは、トルエンと水との混合溶媒である。
化合物［ＸＩＩａ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＩＩａ］として、アセト酢酸エチルエステルが特に好ましい。
化合物［ＸＩＩａ］の使用量は、化合物（３−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
第６−１工程の反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、特に好ましくは０℃乃至３０℃である。
さらに、溶媒中、塩基性条件下（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸または酢酸等の酸の存在下）、化合物（４−２−Ａ）またはその塩を脱アセチル化反応に付すことによって、化合物（４−Ａ）またはその塩を得ることができる（第６−２工程）。
第６−２工程において用いる塩基の使用量は、化合物（４−２−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モル、特に好ましくは３モルである。
第６−２工程において用いる酸の使用量は特に限定されない。
第６−２工程の反応条件は塩基性条件が好ましく、特に好ましくは酢酸ナトリウム存在下である。
第６−２工程において用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、エタノールと水との混合溶媒である。
第６−２工程の反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、特に好ましくは０℃乃至３０℃である。
第６−２工程の反応時間は、通常２０時間乃至１２０時間、好ましくは２４時間乃至１００時間である。
当該第６−２工程は、上記第６−１工程で得られる化合物（４−２−Ａ）またはその塩を単離処理することなく、上記第６−１工程後、連続して実施することができる。
その場合、反応条件は塩基性条件がよく、酢酸ナトリウムの存在下が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（３−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モル、特に好ましくは３モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、特に好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常２０時間乃至１２０時間、好ましくは、２４時間乃至１００時間である。
第７工程
溶媒中、化合物（４−Ａ）またはその塩と、化合物（９−１）：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより、化合物（５−Ａ）を得ることができる。
化合物（４−Ａ）およびその塩は上記第６工程と同様にして得ることができる。
化合物（９−１）は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。
化合物（９−１）の使用量は、化合物（４−Ａ）またはその塩１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１．０乃至２モル、特に好ましくは１．０乃至１．５モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常２０℃乃至１１０℃、好ましくは７０℃乃至１１０℃、さらに好ましくは９０℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは１０時間乃至２４時間、さらに好ましくは１５時間乃至２４時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第８工程
溶媒中、化合物（５−Ａ）と、化合物（５−１）：Ｌ−バリノール（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール）とを反応させることにより、化合物（６−Ａ）を得ることができる。
第８工程−１
化合物（５−Ａ）は上記第７工程と同様にして得ることができる。
化合物（５−１）は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物（５−１）の光学純度は、９５％ｅｅ以上、好ましくは９７％ｅｅ以上、さらに好ましくは９９％ｅｅ以上である。
化合物（５−１）の使用量は、化合物（５−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モル、特に好ましくは１．１乃至１．３モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、さらに好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至１２時間、さらに好ましくは０．５時間乃至３時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第８工程−２
また、溶媒中、化合物（５−Ａ）と、化合物（５−１）の水酸基が上記定義の「水酸基の保護基」で保護された化合物とを反応させることにより、直接化合物（７）を得ることができる。
水酸基の保護基で保護された化合物（５−１）は、公知技術に従って別途合成してもよい。水酸基の保護基で保護された化合物（５−１）として、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−２−メチル−１−（トリメチルシラニルオキシメチル）プロピルアミン、（Ｓ）−２−メチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）プロピルアミン、メチル ２−アミノ−３−メチルブチルカーボネート、エチル ２−アミノ−３−メチルブチルカーボネートが挙げられ、好ましくは（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−２−メチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）プロピルアミン、メチル ２−アミノ−３−メチルブチルカーボネートであり、特に好ましくは（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチルプロピルアミンである。
水酸基の保護基で保護された化合物（５−１）の光学純度は、９５％ｅｅ以上、好ましくは９７％ｅｅ以上、さらに好ましくは９９％ｅｅ以上である。
水酸基の保護基で保護された化合物（５−１）の使用量は、化合物（５−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モル、特に好ましくは１．１乃至１．３モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒ななどが挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、さらに好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至１２時間、さらに好ましくは０．５時間乃至３時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第９工程
溶媒中、常法により、化合物（６−Ａ）の水酸基に保護基を導入し、化合物（７）を得ることができる。
化合物（６−Ａ）は上記第８工程−１と同様にして得ることができる。
例えば、水酸基の保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、溶媒中、化合物（６−Ａ）に塩基及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加えることにより化合物（７）を得ることができる。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物（６−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モル、特に好ましくは１乃至１．３モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール等が挙げられ、イミダゾールが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（６−Ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モル、特に好ましくは１乃至１．３モルである。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、さらに好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは１５℃乃至７０℃、さらに好ましくは４０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１０時間、さらに好ましくは１時間乃至５時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第１０工程
溶媒中、化合物（７）を環化反応に付して化合物（９）を得ることができる。反応系中に塩基および添加物を添加してもよい。
化合物（７）は上記第９工程、あるいは上記第８工程−２と同様にして得ることができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常０．５乃至１０モル、好ましくは０．５乃至２モル、特に好ましくは０．５乃至１モルである。
添加物としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド等の四級ホスホニウム塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル等が挙げられ、好ましくは四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、クラウンエーテルであり、さらに好ましくはテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミドである。
添加物の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常０．０５乃至１０モル、好ましくは０．０５乃至２モル、特に好ましくは０．０５乃至１．０モルである。
添加物は反応の進行中に追加しても構わない。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。
反応温度は、通常２０℃乃至１４０℃、好ましくは８０℃乃至１２０℃、さらに好ましくは１００℃乃至１２０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは４時間乃至３６時間、さらに好ましくは８時間乃至２４時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第１１工程
溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合物（９）を加水分解反応に付すことにより、化合物（１０）またはその塩を得ることができる。
塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対して通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件としては塩基性条件が好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下であり、水酸化ナトリウム水溶液を使用することが特に好ましい。
溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、イソプロパノールと水との混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは１５℃乃至１００℃、さらに好ましくは６５℃乃至７５℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１２時間、さらに好ましくは１時間乃至８時間である。
反応処理工程においては、化合物（１０）の精製を目的として、活性炭処理または抽出操作等を行うことができる。例えば、反応条件として塩基性条件を用いた場合、活性炭処理はその使用量については特に限定しなくても行うことができる。また、抽出操作において、塩酸等を用いる場合、その使用量は化合物（９）１モルに対して通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
抽出操作時の溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはトルエン、ヘプタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アニソールである。
化合物（１）として、Ｒがフッ素原子である化合物（１−Ｂ）を用いて、抗ＨＩＶ剤（化合物）である化合物（１０）またはその塩を製造することもできる。
Figure 0004669040
Figure 0004669040


Figure 0004669040
上記スキームにおいて、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ１００はハロゲン原子であり、Ｘ２００はハロゲン原子であり、Ｍは金属原子Ｍであり、ＲＣ２は、カルボキシル保護基である。
化合物（１−Ｂ）またはその塩を、上記第１工程と同様にして、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（２−Ｂ）またはその塩を得ることができる。化合物（１−Ｂ）およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。
化合物（２−Ｂ）またはその塩を、上記第２工程と同様にして、カルボキシル保護反応に付すことにより、化合物（２−１−Ｂ）を得ることができる。
化合物（２−１−Ｂ）を、上記第３工程と同様にして、化合物（８−１’）と反応させることにより化合物（２−２−Ｂ）を得ることができる。
化合物（２−２−Ｂ）を、上記第４工程と同様にして、加水分解反応に付すことにより、化合物（２−３−Ｂ）またはその塩を得ることができる。
化合物（２−３−Ｂ）またはその塩を、上記第５工程と同様にして、クロロ化剤と反応させることにより、化合物（３−Ｂ）を得ることができる。
化合物（３−Ｂ）を、上記第６工程と同様にして、化合物（３−１）と反応させ、さらに酸で処理することにより、化合物（４−１−Ｂ）またはその塩を経て、化合物（４−Ｂ）またはその塩を得ることができる。
また、溶媒中、化合物（３−Ｂ）を、上記第６−１工程、および第６−２工程と同様にして、一般式［ＸＩＩａ］と反応させ、さらに得られる化合物（４−２−Ｂ）を脱アセチル化反応に付すことによって、化合物（４−Ｂ）またはその塩を得ることができる。
化合物（４−Ｂ）またはその塩と、化合物（９−１）とを、上記第７工程と同様にして、反応させることにより、化合物（５−Ｂ）を得ることができる。
化合物（５−Ｂ）と、化合物（５−１）とを、上記第８工程−１と同様にして、反応させることにより、化合物（６−Ｂ）を得ることができる。
第１２工程
溶媒中、化合物（６−Ｂ）を環化反応に付して化合物（８）を得ることができる（第１２工程）。
必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（６−Ｂ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
溶媒としては、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１５０℃、好ましくは５０℃乃至１００℃または６０℃乃至１１０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは５時間乃至１２時間、特に好ましくは８時間乃至１０時間である。
第１３工程
溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（１０）またはその塩を得ることができる。
塩基の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは０℃乃至１００℃、更に好ましくは４０℃乃至６０℃である。
反応時間は、好ましくは０．５時間乃至１２時間、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
反応処理工程の反応液の液性はｐＨ３〜５が好ましい。
得られた化合物（１０）は、再結晶で精製することができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールと、水の混合溶媒またはトルエンである。
化合物［Ｉ］の製造方法および化合物［Ｉ］から化合物［ＩＩＩ］を製造する方法を以下に示す。
製法−１
金属原子Ｍ１の存在下、化合物［ＩＩ］と、化合物［ＩＶ］とを反応させることを特徴とする化合物［Ｉ］またはその塩の製造方法を以下のスキームに示す。
Figure 0004669040
式中、Ｍ１は、亜鉛等の金属原子を示し、各記号は前述の通りである。
第Ｉ工程
溶媒中、金属原子に、ハロゲン化物とアルキルシリル化合物を加え予め反応させた後、当該反応液に化合物［ＩＩ］の溶液を加え、反応させることにより、一般式［ＩＩａ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩａ］と略記する場合もある）を得ることができる。
化合物［ＩＩ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＩＩ］として、３−クロロ−２−フルオロベンジルクロリドが特に好ましい。
金属原子Ｍ１は、化合物［ＩＩ］1モルに対して、通常１乃至５モルであり、好ましくは、１乃至１．５モルである。
ハロゲン化物としては、例えば、１，２−ジブロモエタン等が挙げられ、１，２−ジブロモエタンが好ましい。
ハロゲン化物の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対して、０．０１乃至０．１モル、好ましくは０．０１乃至０．０２モルである。
アルキルシリル化合物としては、例えば、トリメチルシリルクロリド等が挙げられ、トリメチルシリルクロリドが好ましい。
アルキルシリル化合物の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対して、０．０１乃至０．１モル、好ましくは０．０１乃至０．０２モルである。
溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、エーテル系溶媒であり、特に好ましくはＴＨＦである。
溶媒の使用量は、ハロゲン化物１ｇに対して、通常１乃至２０ｍｌ、好ましくは２乃至５ｍｌである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、特に好ましくは２０℃乃至６５℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１２時間、特に好ましくは３時間乃至８時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
第ＩＩ工程
化合物［ＩＶ］は、アルコール系溶媒中、酸性条件下で一般式［Ｘ］で表される化合物（以下、化合物［Ｘ］と略記する場合もある）を例えば、カルボキシル保護反応（例えば、エステル化反応）に付し、引き続き、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
カルボキシル保護反応は、当業者に公知の方法に従って行うことができる。
以下、カルボキシル保護反応の例として、エステル化反応について説明するが、カルボキシル保護反応がこれに限定されないことを当業者は理解する。
（エステル化反応）
化合物［Ｘ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。
酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、濃硫酸等が挙げられ、好ましくは硫酸である。
化合物［Ｘ］に対する酸の当量数は、０．１乃至１．０であり、好ましくは、０．２乃至０．３である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは３０℃乃至８０℃、特に好ましくは６０℃乃至７０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは６時間乃至１２時間である。
（ハロゲン化）
ハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド等が挙げられ、好ましくは臭素である。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物［Ｘ］１モルに対して、通常１乃至５モル、好ましくは１乃至３モルである。
また、必要に応じて、遊離ハロゲンの処理を目的として、亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム等）を添加してもよい。
亜硫酸塩の使用量は、化合物［Ｘ］１モルに対して、通常１乃至５モル、好ましくは１乃至２モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒などが挙げられる。好ましくはアルコール系溶媒であり、特に好ましくはメタノールである。
溶媒の使用量は、化合物［Ｘ］１ｇに対して、通常１乃至２０ｍｌ、好ましくは１０乃至１２ｍｌである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは２０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは１時間乃至１２時間、特に好ましくは１乃至５時間である。
第ＩＩＩ工程
溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて配位子の存在下、化合物［ＩＩａ］を化合物［ＩＶ］と反応させることにより化合物［Ｉ］またはその塩を得ることができる。
化合物［ＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＶ］１モルに対して、通常１乃至５モル、好ましくは１乃至２モルである。
触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロエチレンジアミンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒、ニッケル触媒等が挙げられ、なかでもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（２−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン等が挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。
配位子および触媒の使用量は、それぞれ、化合物［ＩＶ］１モルに対して、通常０．０１乃至０．１モル、好ましくは０．０２乃至０．０７モル、特に好ましくは０．０２乃至０．０６モルである。
溶媒としては、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒等が挙げられ、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノンである。
溶媒の使用量は、化合物［ＩＶ］１ｇに対して、通常１乃至２０ｍｌ、好ましくは１０乃至１５ｍｌである。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは７０℃乃至９０℃である。
反応時間は、１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至６時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましく、特に好ましくは窒素雰囲気下である。
使用した触媒を除去する時には、塩化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ジエチレントリアミン、エチレンジアミン等の塩基を用いて反応混合物を処理することが好ましく、特に好ましくは、塩化アンモニウム水溶液およびエチレンジアミン水溶液である。
塩基の使用量は、使用した触媒を除去することができれば、特に限定されない。
製法−２
化合物［Ｉ］またはその塩から、β−ケトエステル化合物［Ｖ］を経由して、化合物［ＩＩＩ］またはその塩を製造する方法を以下のスキームに示す。式［Ｉ］中、ＲＣ１がカルボキシル保護基である場合、すなわち化合物［Ｉ’］を出発材料とした場合である。ＲＣ１が水素原子の場合には化合物［Ｉａ］から出発すればよい。
Figure 0004669040
Figure 0004669040

Figure 0004669040


Figure 0004669040
式中、ＲＣ１’は、カルボキシル保護基であり、ＲＣ２は、カルボキシル保護基であり、ＲＣ５およびＲＣ６は、それぞれ同一または異なって、Ｃ１−４アルキル基を示すか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって５または６員の複素環を形成してもよく、ＲＣ１０およびＲＣ１１は、それぞれ同一または異なって、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｘ４はハロゲン原子であり、Ｍは、金属原子Ｍであり、その他各記号は前述の通りである。
第ＩＶ工程
化合物［Ｉ’］またはその塩を、溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）で加水分解反応に付すことにより、化合物［Ｉａ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［Ｉａ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、１−メチル−２−ピロリジノンと水との混合溶媒である。
塩基の使用量は、化合物［Ｉ’］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下であり、水酸化ナトリウム水溶液を使用するのが特に好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは室温乃至４０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは３時間乃至５時間である。
第Ｖ工程
定法により、溶媒中、化合物［Ｉａ］またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させることにより、化合物［Ｉｂ］またはその塩が得られる。なお、化合物［Ｉｂ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル等が挙げられ、好ましくは塩化チオニルである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物［Ｉａ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
また、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いる場合、必要に応じて、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）を添加してもよい。
塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル等が挙げられ、好ましくはトルエンである。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは５０℃乃至１００℃、特に好ましくは７０℃乃至９０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至１０時間、好ましくは１時間乃至３時間である。
第ＶＩ−１工程
溶媒中、化合物［Ｉｂ］またはその塩と、β−ケトエステルである化合物［ＸＩＩａ］とを塩基の存在下で反応させることによって、β−ジケトエステルである化合物［ＸＩ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［ＸＩ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
塩基（配位子）としては、マグネシウム化合物（例えば、塩化マグネシウム等）または酸化バリウム等が挙げられる。
塩基として好ましくは酸化バリウムである。
塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モルであり、好ましくは１乃至２モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、トルエンと水との混合溶媒およびエタノールである。溶媒としてより好ましくは、トルエンと水との混合溶媒である。
化合物［ＸＩＩａ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＩＩａ］として、アセト酢酸エチルエステルが特に好ましい。
化合物［ＸＩＩａ］の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至２モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、特に好ましくは０℃乃至３０℃である。
第ＶＩ−２工程
また、溶媒中、化合物［Ｉｂ］またはその塩と、マロン酸モノエステルである化合物［ＸＩＩｂ］とを塩基およびキレート化剤の存在下で反応させ、酸で処理することによって、β−ケトエステルである化合物［Ｖ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［Ｖ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
化合物［ＸＩＩｂ］において、Ｍは金属原子Ｍである。
化合物［ＸＩＩｂ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＩＩｂ］として、マロン酸エチルカリウムが特に好ましい。
化合物［ＸＩＩｂ］の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モルである。
塩基として、例えば、トリエチルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モルである。
キレート化剤として、例えば、塩化マグネシウム（ＩＩ）等のマグネシウム化合物が挙げられ、塩化マグネシウム（ＩＩ）が好ましい。
キレート化剤の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、エーテル系溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。
酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
酸の使用量は特に限定されない。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは６０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至１２時間、好ましくは３時間乃至８時間である。
第ＶＩＩ工程
溶媒中、塩基性条件下（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸または酢酸等の酸の存在下）、化合物［ＸＩ］またはその塩を脱アセチル化反応に付すことによって、化合物［Ｖ］またはその塩を得ることができる。
塩基の使用量は、化合物［ＸＩ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モル、特に好ましくは３モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましく、特に好ましくは酢酸ナトリウム存在下である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
溶媒として好ましくは、エタノールと水との混合溶媒である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、特に好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常２０時間乃至１２０時間、好ましくは２４時間乃至１００時間である。
当該第ＶＩＩ工程は、上記第ＶＩ−１工程で得られる化合物［ＸＩ］を単離処理することなく、上記第ＶＩ−１工程後、連続して実施することができる。
その場合、反応条件は塩基性条件がよく、酢酸ナトリウムの存在下が好ましい。
塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは２乃至４モル、特に好ましくは３モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは０℃乃至５０℃、特に好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常２０時間乃至１２０時間、好ましくは、２４時間乃至１００時間である。
第ＶＩＩＩ工程
溶媒中、化合物［Ｖ］またはその塩と、化合物［ＸＶＩＩ］とを反応させることにより、化合物［ＶＩ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［ＶＩ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
化合物［ＸＶＩＩ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＶＩＩ］として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが好ましい。
化合物［ＸＶＩＩ］の使用量は、化合物［Ｖ］１モルに対して、通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至１０モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常２０℃乃至１００℃、好ましくは７５℃乃至９０℃である。
反応時間は、好ましくは１時間乃至２４時間、好ましくは３時間乃至５時間である。
第ＩＸ工程
溶媒中、化合物［ＶＩ］またはその塩と、化合物［ＸＶＩ］とを反応させることにより、化合物［ＶＩＩ］を得ることができる。
化合物［ＸＶＩ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＶＩ］として、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールが特に好ましい。
化合物［ＸＶＩ］の使用量は、化合物［ＶＩ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
また、必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。
塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは室温乃至７０℃、特に好ましくは室温乃至５０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至１２時間、好ましくは１時間乃至８時間、特に好ましくは１．５時間乃至５時間である。
反応後の系中のｐＨは、好ましくは７乃至８である。
第Ｘ工程
溶媒中、化合物［ＶＩＩ］を環化反応に付して化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［ＶＩＩＩ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
溶媒としては、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１５０℃、好ましくは５０℃乃至１００℃または６０℃乃至１１０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは５時間乃至１２時間、特に好ましくは８時間乃至１０時間である。
第ＸＩ工程
溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩を加水分解反応に付すことにより、化合物［ＩＩＩ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［ＩＩＩ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩＩ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは０℃乃至１００℃、更に好ましくは４０℃乃至６０℃である。
反応時間は、好ましくは０．５時間乃至１２時間、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
反応処理工程の反応液の液性はｐＨ３〜５が好ましい。
製法−３
製法−２で得られる化合物［Ｉｂ］またはその塩から、３−アミノアクリル酸エステル誘導体である化合物［ＸＩＩＩ］を経由して、化合物［ＩＩＩ］またはその塩を製造する方法を以下のスキームに示す。
Figure 0004669040
Figure 0004669040

Figure 0004669040
式中、ＲＣ７は、Ｃ１−４アルキル基であり、ＲＣ８およびＲＣ９は、それぞれ同一または異なって、Ｃ１−４アルキル基を示すか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になって５または６員の複素環を形成してもよく、他の記号は前述の通りである。
第ＸＩＩ工程
溶媒中、製法−２の第Ｖ工程で得られる化合物［Ｉｂ］またはその塩と、化合物［ＸＩＶ］とを塩基の存在下で反応させて、化合物［ＸＩＩＩ］を得る。
化合物［ＸＩＶ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＩＶ］として、３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステ
ルが特に好ましい。
化合物［ＸＩＶ］の使用量は、化合物［Ｉｂ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンが好ましい。
塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは７０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至１２時間、好ましくは６時間乃至１２時間である。
第ＸＩＩＩ工程（製法−２の第ＩＸ工程と同様の工程）
溶媒中、化合物［ＸＩＩＩ］と、化合物［ＸＶＩ］とを反応させることにより、化合物［ＩＸ］を得ることができる。
化合物［ＸＶＩ］は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成してもよい。化合物［ＸＶＩ］として、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールが特に好ましい。
化合物［ＸＶＩ］の使用量は、化合物［ＸＩＩＩ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
また、必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。
塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトルエンが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１００℃、好ましくは室温乃至７０℃、特に好ましくは室温乃至５０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至１２時間、好ましくは１時間乃至８時間、特に好ましくは１．５時間乃至５時間である。
反応後の系中のｐＨは、好ましくは７乃至８である。
第ＸＩＶ工程（製法−２の第Ｘ工程と同様の工程）
溶媒中、化合物［ＩＸ］を環化反応に付して化合物［ＸＶ］またはその塩を得ることができる。なお、化合物［ＸＶ］の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物［ＩＸ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
溶媒としては、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸エチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至１５０℃、好ましくは５０℃乃至１００℃または６０℃乃至１１０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは５時間乃至１２時間、特に好ましくは８時間乃至１０時間である。
第ＸＶ工程（製法−２の第ＸＩ工程と同様の工程）
溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合物［ＸＶ］またはその塩を加水分解反応に付すことにより、化合物［ＩＩＩ］またはその塩を得ることができる。
塩基の使用量は、化合物［ＸＶ］１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、特に好ましくは１乃至２モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましく、特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは０℃乃至１００℃、更に好ましくは４０℃乃至６０℃である。
反応時間は、好ましくは０．５時間乃至１２時間、好ましくは０．５時間乃至３時間である。
反応処理工程の反応液の液性はｐＨ３〜５が好ましい。
次に、インテグラ−ゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物およびその製造方法、ならびに当該合成中間体を用いた抗ＨＩＶ剤の製造方法を具体的に説明する。なお、当業者は、本発明がこれらの実施例に限定されないことを理解するだろう。
参考例１
臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛の合成
Figure 0004669040
アルゴン雰囲気下、亜鉛末（３．１８ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１，２−ジブロモエタン（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０７１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間攪拌した。上記調製液に６０℃で３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド（７．４８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合液を更に１時間加熱攪拌し、臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛のテトラヒドロフラン溶液を得た。
参考例２
塩化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛の合成
Figure 0004669040
アルゴン雰囲気下、亜鉛末（１．４４ｇ）をテトラヒドロフラン（３．６ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１，２−ジブロモエタン（３８ｍｇ）およびトリメチルシリルクロリド（４３ｍｇ）を順次加え、３０分間攪拌した。上記調製液に６０℃で３−クロロ−２−フルオロベンジルクロリド（３．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液を滴下した。この混合液を更に１時間加熱攪拌し、塩化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液の調製を得た。
（実施例１）
第１工程
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸の合成
Figure 0004669040
２，４−ジメトキシ安息香酸３０．０ｇを酢酸１８０ｍＬに懸濁した。懸濁液に臭素２７．６ｇ／酢酸６０ｍＬ溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、２５℃で２時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。この反応液に亜硫酸ナトリウム２．１０ｇと水３６０ｍＬの水溶液を滴下した。滴下終了後、２５℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、水１５０ｍＬにて４回洗浄後、減圧乾燥して５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸を白色結晶として４１．２ｇ（９６％）得た。
第２工程
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 0004669040
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸１０．０ｇと濃硫酸２．４ｇをメタノール８０ｍＬに添加した。７０℃で５時間反応後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。この反応液を冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、次いで酢酸エチル５０ｍＬを添加した。混合液から有機溶媒を減圧下に留去して、濃縮残渣に酢酸エチル５０ｍＬを添加後、再度減圧濃縮を行なった。濃縮残渣に酢酸エチル７０ｍＬを添加して撹拌後、分液した。得られた有機層を水５０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム５０ｍＬ、水５０ｍＬで順次洗浄した。洗浄後、酢酸エチルを減圧下に留去して、５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチル９．４ｇ（９０％）を得た。
第３工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）３１８ｍｇとトリフェニルホスフィン２８６ｍｇをＴＨＦ４０ｍＬに添加し、室温にて１時間撹拌した。上記の第２工程で得られた５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチル５．０ｇ／１−メチル−２−ピロリジノン４０ｍＬ溶液、２９％臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛のテトラヒドロフラン溶液２３．４ｇを室温で順次滴下した。滴下後、６５℃にて２時間撹拌して、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。反応液を冷却後、トルエン７５ｍＬ、１２．５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを添加後、充分に撹拌して水層を廃棄した。有機層を２５％塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ、２％エチレンジアミン水溶液２５ｍＬにて２回、１０％塩化ナトリウム水溶液２５ｍＬにて３回、順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸メチル６．８１ｇを得た。これをそのまま次工程に使用した。
第４工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸の合成
Figure 0004669040
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルをイソプロパノール２０ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを添加した。７０℃にて３時間撹拌して、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却後、活性炭（白鷺Ａ）１．０ｇを添加した。撹拌後、粉末セルロース（ＫＣフロック）を用いて濾過し、反応容器と濾過器をイソプロパノール５ｍＬ／水５ｍＬ溶液で洗浄し、濾液と合わせた。得られた濾液に水２０ｍＬとヘキサン２０ｍＬを添加して撹拌後、有機層を除去した。水層を再度ヘキサン２０ｍＬで洗浄した。水層を氷冷し、１０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液１０ｍＬを滴下しながら、メチルイソプロピルケトン５０ｍＬを添加した。添加後、室温で撹拌して水層を廃棄した。有機層を１０％食塩水２０ｍＬで２回洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸４．８ｇ（収率８１％、第２工程で得られる５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルより）を得た。
第５工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸クロリドの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸４．７ｇをＤＭＦ／トルエン溶液（ＤＭＦ濃度：３００ｐｐｍ）２５ｍＬに溶解した。この溶液に７５℃にて塩化チオニル２．１ｇを滴下した。７５℃にて１時間撹拌後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。トルエンおよび過剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。濃縮残渣にトルエン２０ｍＬを加えて、再度減圧濃縮を行ない、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸クロリド５．０７ｇを得た。これにＴＨＦ１５ｍＬ添加して、酸クロリド（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸クロリド）のＴＨＦ懸濁液とし、そのまま次工程に使用した。
第６工程
３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、無水塩化マグネシウム３．４５ｇと酢酸エチル３０ｍＬの懸濁液に、ＴＨＦ５．２３ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、７５℃にて２時間撹拌して無水塩化マグネシウムを溶解した。この溶液を氷冷したエチルマロン酸カリウム４．９４ｇとトリエチルアミン４．４０ｇの酢酸エチル２０ｍＬ懸濁液に滴下した。滴下後、この懸濁液を７０℃に加温した。この懸濁液に、上記の第５工程で得られた酸クロリドのＴＨＦ懸濁液を７０℃でゆっくり滴下した。滴下終了後、７０℃で０．５時間撹拌後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。反応液に２Ｎ塩酸３０ｍＬを氷冷下で滴下し、室温にて０．５時間撹拌した。有機層を分取して、この有機層を水２５ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム２５ｍＬにて２回、水２５ｍＬで順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣にトルエン２５ｍＬ加えて、再度減圧濃縮を行ない、３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル５．５２ｇを得た。
第７工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル２．７６ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．３６ｇをトルエンに溶解した。この溶液を９５℃にて１０時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却し、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチルのトルエン溶液を得た。この反応液をそのまま次工程に使用した。
第８工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、上記の第７工程で得られた反応液にＬ−バリノール１．０５ｇを添加し、室温で３時間撹拌後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。この反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５ｍＬを添加し、撹拌後トルエン層を分取した。このトルエン層をさらに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５ｍＬ、水１５ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬで順次洗浄した。洗浄後、トルエンを減圧下に留去して、濃縮残渣にトルエン１０ｍＬを加えて、再度減圧濃縮を行ない、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチル３．４８ｇを得た。これをそのまま次工程に使用した。
第９工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、上記の第８工程で得られた２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチルとイミダゾール６４６ｍｇをＴＨＦ９．４ｍＬに添加した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの５０％トルエン溶液２．３９ｇを５０〜７０℃で滴下した。滴下終了後、５０〜７０℃で３時間撹拌後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。反応液を冷却し、ＴＨＦ１９ｍＬと１０％食塩水２４ｍＬを添加して、撹拌後に分液した。この有機層を１０％食塩水２４ｍＬで２回洗浄した。洗浄後、ＴＨＦを減圧下に留去して、濃縮残渣にトルエン２１ｍＬを加えて、再度減圧濃縮を行ない粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１ｖ／２ｖ））で精製し、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチル３．６２ｇ（収率７９．７％、第４工程で得られる５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシ安息香酸より）を黄色油状物として得た。
第１０工程
１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピル］−６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２，４−ジメトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチル２．０ｇをトルエン１２ｍＬに加え、炭酸カリウム４４４ｍｇとテトラｎ−ブチルフォスホニウムブロミド１．０９ｇを添加した。１１０℃にて２２時間撹拌後、テトラｎ−ブチルフォスホニウムブロミド０．５５ｇ、さらに炭酸カリウム４４ｍｇを添加してＨＰＬＣで反応の収束を確認した。反応液を冷却し、室温まで放冷後、ＴＨＦ１６ｍＬ、１０％食塩水１６ｍＬを添加して攪拌後に分液した。この有機層を１０％食塩水１６ｍＬで２回洗浄した。洗浄後ＴＨＦを減圧下に留去して、粗製１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピル］−６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（２ｖ／３ｖ））で精製し、精製１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピル］−６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル９３７ｍｇ（収率４９．６％）を黄白色固体として得た。
第１１工程
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
Figure 0004669040
１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−２−メチルプロピル］−６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル９００ｍｇをイソプロピルアルコール３．６ｍＬに加え、１Ｎ水酸化ナトリウム３．６ｍＬを添加した。７０℃にて３時間撹拌後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認した。反応液を冷却し、室温まで放冷後、ｎ−ヘプタン５ｍＬを添加して、攪拌後に分液した。この水層をｎ−ヘプタン５ｍＬで洗浄した。この水層に３５％塩酸４００ｍｇを添加し、メチルイソプロピルケトン１０ｍＬを添加して、攪拌後に分液した。この有機層を８．５％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬで３回、食塩２５０ｍｇを溶かした０．５Ｎ塩酸５ｍＬ、１０％食塩水５ｍＬで順次洗浄した。洗浄後、メチルイソプロピルケトンを減圧下に留去し、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸６８０ｍｇ（収率９９．３％）を黄白色固体として得た。
本実施例１の第１１工程で得られた化合物を化合物（１０）と同定した。
また、各工程における標題化合物の物性データは以下の通りである。

Figure 0004669040
Figure 0004669040
上記実施例１で使用した各ＨＰＬＣの分析条件を以下に記載する。
ＨＰＬＣの分析条件
分析法１（実施例１の第１工程〜第３工程）
分析条件
カラム： ＡＭ−３０２ ５μｍ （１５０ｍｍ × ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．） （ＹＭＣ）
カラム温度： ４０℃
移動相：移動相 Ａ： ０．０１％ ＴＦＡ （トリフルオロ酢酸）水溶液
移動相 Ｂ： ０．０１％ ＴＦＡ アセトニトリル溶液
グラジエントプログラム（Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ）
Figure 0004669040
流速： １．０ ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ ２２０ｎｍ
分析時間： ５５分
分析法２（実施例１の第４工程〜第８工程）
分析条件
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−８０Ａ ５μｍ （１５０ｍｍ × ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．） （ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）
カラム温度： ４０℃
移動相：移動相 Ａ： ０．０１％ ＴＦＡ 水溶液
移動相 Ｂ： ０．０１％ ＴＦＡ アセトニトリル溶液
グラジエントプログラム（Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ）
Figure 0004669040
流速： １．０ ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ ２２０ｎｍ
分析時間： ５５分
分析法３（実施例１の第９工程〜第１１工程）
分析条件
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−８０Ａ ５μｍ （１５０ｍｍ × ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．） （ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）
カラム温度： ４０℃
移動相：移動相 Ａ： ０．０１％ ＴＦＡ 水溶液
移動相 Ｂ： ０．０１％ ＴＦＡ アセトニトリル溶液
グラジエントプログラム（Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ）
Figure 0004669040
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ ２２０ｎｍ
分析時間： ６５分
次に、本発明に係る一般式［Ｉ］で表される、インテグラ−ゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物およびその製法、ならびに当該合成中間体を用いた当該抗ＨＩＶ剤の製法を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
（実施例２）
第Ｉ工程
臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛の合成
Figure 0004669040
アルゴン雰囲気下、亜鉛末（３．１８ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１，２−ジブロモエタン（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．０７１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間攪拌した。上記調製液に６０℃で３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド（７．４８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合液を更に１時間加熱攪拌し、臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液を得た。
第ＩＩ工程
５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
Figure 0004669040
氷冷攪拌下、メタノール（８４０ｍｌ）中に濃硫酸（１４ｍｌ）を滴下した。次に２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（７０．０ｇ）を添加後、６５℃で１４時間攪拌した。上記反応液を冷却後、氷冷攪拌下に、臭素（１５２ｇ）を滴下した。滴下後、室温に戻して２０時間攪拌した後、水（８４０ｍｌ）および亜硫酸ナトリウム（７１．９ｇ）を順次添加した。添加後、更に２時間攪拌し、析出晶をろ過した。ろ過晶を水（２１０ｍｌ）で２回洗浄後、トルエン（５６０ｍｌ）に溶解させた。このトルエン溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２８０ｍｌ）、水（２８０ｍｌ）で２回順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に１−メチル−２−ピロリジノン（７００ｍｌ）を加えて溶解し、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 メチルエステル溶液を得た。
ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−８０Ａ（４．６×１５０ｍｍ）（ＧＬサイエン
ス社）
移動相Ａ ：０．０１％ＴＦＡ水溶液
移動相Ｂ ：０．０１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ溶液
流速 ：１ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
分析時間 ：３５分
グラジエント
時間（ｍｉｎ）： ０ １０ ２０ ３５ ３６ ４５
移動相Ａ ：７０ ５０ ２０ ２０ ７０ Stop
移動相Ｂ ：３０ ５０ ８０ ８０ ３０ Stop
第ＩＩＩ工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸
メチルエステルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、１−メチル−２−ピロリジノン（３５０ｍｌ）中、室温攪拌下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．６３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５．９８ｇ）を順次加え、１時間攪拌した。実施例２の第ＩＩ工程で調製した５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルの１−メチル−２−ピロリジノン溶液および実施例２の第Ｉ工程で調製した臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液を順次滴下した。滴下後、８５℃で２時間攪拌し、冷後、反応混合物にトルエン（５６０ｍｌ）、１２．５％塩化アンモニア水溶液（９８０ｍｌ）を加え、攪拌した。有機層を２５％塩化アンモニア水溶液（４９０ｍｌ）、２％エチレンジアミン水溶液（４９０ｍｌ）で２回、１０％塩化ナトリウム水溶液（４９０ｍｌ）で２回、順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル（１０５ｍｌ）とヘプタン（４２０ｍｌ）を加え、再結晶し、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１０６．８ｇ、収率７９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）（δ）ｐｐｍ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋３２７
（実施例３）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸の合成
第ＩＶ工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸の合成
Figure 0004669040
実施例２の第ＩＩＩ工程で得た５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（１００ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５４．７ｍｌ）と水（１９２．６ｍｌ）から調製した２．５％Ｖ／Ｗアルカリ水溶液を滴下した。滴下後３．５時間攪拌した後、室温攪拌下に２Ｎ−塩酸（２４０ｍｌ）を滴下し、酸性にした。析出晶を２時間攪拌後ろ過し、ろ過物を５０％メタノール水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、外温７０℃で乾燥し、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（８９．４ｇ、収率９３．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）（δ）ｐｐｍ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋３１３
第Ｖ工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
Figure 0004669040
第ＩＶ工程で得た５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（１０ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁させ、６５〜７５℃で塩化チオニル（４．５６ｇ）を滴下した。滴下後１時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣にトルエン（３０ｍｌ）を加え、再び減圧濃縮した。残渣にトルエン（３０ｍｌ）を加えて溶解し、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：移動相Ｂとして１０％ジエチルアミン−ＭｅＣＮ溶液を用いたことを除いて、上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一である。従って、標題化合物のジエチルアミド体を検出。
第ＶＩ−２工程
３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
室温攪拌下、マロン酸エチルカリウム（１０．８ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液に、トリエチルアミン（９．７１ｇ）および塩化マグネシウム（７．６１ｇ）を順次加えた。６０〜７０℃で１．５時間攪拌後、第Ｖ工程で調製した５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を滴下し、さらに３０分間攪拌した。冷後、反応混合物中にトルエン（５０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。有機層を水（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で２回、再度水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、減圧濃縮し、再び残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加えて溶解し、３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステルのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：移動相Ｂとして１０％ジエチルアミン−ＭｅＣＮ溶液を用いたことを除いて、上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一である。従って、標題化合物のジエチルアミド体を検出。
第ＶＩＩＩ工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
第ＶＩ−２工程で調製した３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステルのトルエン溶液に、７５〜８５℃で攪拌下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０８ｇ）を滴下し、３時間攪拌した。冷後、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステルのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一
第ＩＸ工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸
エチルエステルの合成
Figure 0004669040
第ＶＩＩＩ工程で調製した２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステルのトルエン溶液に、室温攪拌下、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（３．９６ｇ）を添加した。３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、更に１時間攪拌した。有機層を分取し、水（６０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を加え、溶解し、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸 エチルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一
第Ｘ工程
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
第ＩＸ工程で調製した２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸 エチルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、室温攪拌下、無水炭酸カリウム（４．８６ｇ）を加えた。次に９５〜１０５℃で６時間攪拌した後、６５〜７５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を順次滴下し、晶析させて１時間攪拌した後、室温に戻し、更に１時間攪拌した。更に水（２０ｍｌ）を加えて、１時間攪拌した後、ろ過し、残渣を５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で順次洗い、減圧乾燥して６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸 エチルエステル（１３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）（δ）ｐｐｍ：０．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋４７６
第ＸＩ工程
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸の合成
Figure 0004669040
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸 エチルエステル（５．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁させ、室温攪拌下、８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と水（５．５３ｍｌ）から調製した１．５％Ｖ／Ｗのアルカリ水溶液を滴下した。４５〜５５℃で３０分間攪拌した後、冷却し、室温攪拌下に２Ｎ塩酸（７．８８ｍｌ）を滴下した。次に標題化合物の種結晶（５ｍｇ）を接種後、さらに１時間攪拌した。ろ過し、残渣を６０％エタノール（１０ｍｌ）で洗った後、減圧乾燥することで、融点１６６℃の６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸（４．３４ｇ、収率９２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）（δ）ｐｐｍ：０．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋４４８
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸の合成
Figure 0004669040
第ＸＩ工程で得られた６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸（８ｇ）を酢酸イソブチルエステル（４０ｍｌ）に１１０〜１２０℃で溶解し、室温まで冷却後、標題化合物の種結晶（８ｍｇ）を接種した。室温で５時間攪拌した後、析出晶をろ過し、ろ過晶を酢酸イソブチルエステル（８ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸（６．９９ｇ，回収率８７．４％）を得た。
（実施例４）
第Ｖ工程
５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
Figure 0004669040
室温攪拌下、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（１０ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁させ、６５〜７５℃で塩化チオニル（４．５７ｇ）を滴下し、１．５時間攪拌した。冷後、溶媒を減圧濃縮し、残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、再び減圧濃縮した。残渣にトルエン（２０ｍｌ）を加えて溶解し、５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：移動相Ｂとして１０％ジエチルアミン−ＭｅＣＮ溶液を用いたことを除いて、上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一である。従って、標題化合物のジエチルアミド体を検出。
第ＶＩ−１工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−オキソ酪酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
水（０．６９ｇ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合溶液に、水冷攪拌下、酸化バリウム（６．５４ｇ）を加え、２時間攪拌した。次に水冷攪拌下に、アセト酢酸エチルエステル（４．９９ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を加え、２時間攪拌した。再び氷冷攪拌下に、実施例３または４の第Ｖ工程と同様に行って得られた５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液（２０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を滴下し、更に２時間攪拌した。有機層を分取し、２０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で３回洗浄し、減圧濃縮した。残渣にエタノール（１００ｍｌ）を加え、再び減圧濃縮し、残渣にエタノール（１００ｍｌ）を加えて溶解し、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−オキソ酪酸 エチルエステルのエタノール溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：移動相Ｂとして１０％ジエチルアミン−ＭｅＣＮ溶液を用いたことを除いて、上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一である。従って、標題化合物のジエチルアミド体を検出。
第ＶＩＩ工程
３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
第ＶＩ−１工程で調製した２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−オキソ酪酸 エチルエステルのエタノール溶液に、室温攪拌下、水（５ｍｌ）および酢酸ナトリウム（７．８７ｇ）を順次加え、４日間攪拌した。反応懸濁液に７０℃で水（２０ｍｌ）を加え、溶解を確認後、室温まで冷却し、標題化合物の種結晶（１０ｍｇ）を接種し、１時間攪拌した後、再度水（７５ｍｌ）を加えて、４時間攪拌した。析出晶をろ過し、５０％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、３−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（１０．３ｇ、収率８４．５％）を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一
（実施例５）
第ＸＩＩ工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
窒素雰囲気下、３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステル（１．０ｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプロピルアミン（１．０７ｇ）をトルエン（６．０ｍｌ）に溶かし、実施例３または４の第Ｖ工程と同様に行って得られた５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を７５℃で滴下した。滴下後、６時間攪拌後、更に５時間加熱還流を行った。冷後、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステルのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物と同定した。
ＨＰＬＣ条件：上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一
第ＸＩＩＩ工程
２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸エチルエステルの合成
Figure 0004669040
第ＸＩＩ工程で調製した２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸 エチルエステルのトルエン溶液に、室温攪拌下、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（３．９６ｇ）を添加した。３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、更に１時間攪拌した。有機層を分取し、水（６０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）を加え、溶解し、２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸 エチルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。ＨＰＬＣで標題化合物を同定した。
ＨＰＬＣ条件：上記実施例２の第ＩＩ工程でのＨＰＬＣ条件と同一
第ＸＩＶ工程
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004669040
第ＩＸ工程または第ＩＩＩ工程で調製した２−（５−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）アクリル酸 エチルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、室温攪拌下、無水炭酸カリウム（４．８６ｇ）を加えた。次に９５〜１０５℃で６時間攪拌した後、６５〜７５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を順次滴下し、晶析させて１時間攪拌した後、室温に戻し、更に１時間攪拌した。更に水（２０ｍｌ）を加えて、１時間攪拌した後、ろ過し、残渣を５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で順次洗い、減圧乾燥して６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸 エチルエステル（１３．５ｇ）を得た。
第ＸＶ工程
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸の合成
Figure 0004669040
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸 エチルエステル（５．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、室温攪拌下、８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と水（５．５３ｍｌ）から調製した１．５％Ｖ／Ｗのアルカリ水溶液を滴下した。４５〜５０℃で３０分間攪拌した後、冷却し、室温攪拌下に２Ｎ塩酸（７．８８ｍｌ）を滴下した。次に種結晶を摂取後１時間更に攪拌した。ろ過し、残渣を６０％エタノール（１０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥することで、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン）−３−カルボン酸（４．２３ｇ、収率８９．８％）を得た。
本出願は、日本で出願された特願２００６−６０２７７および特願２００６−６０２９８を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
本発明による化合物（２’）は、極めて高いＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物（例えば、ＷＯ２００４／０４６１１５参照）の合成中間体として特に有用である。
また、本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を良好な収率で製造する方法を提供することができる。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いに注意を払う危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下で達成され得ることから、工業的な大量合成法として有用である。

Claims (35)

  1. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造するための、
    一般式（２−２）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    一般式（２−３）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
    で表される化合物またはその塩、
    一般式（３）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
    で表される化合物、
    一般式（４）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩、
    一般式（５）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    一般式（６）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物の使用。
  2. 一般式（２−３）で表される化合物が、
    化合物（２−３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    であり、
    一般式（３）で表される化合物が、
    化合物（３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    であり、
    一般式（４）で表される化合物が、
    一般式（４−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物であり、
    一般式（５）で表される化合物が、
    一般式（５−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物であり、
    一般式（６）で表される化合物が、
    一般式（６−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物
    である、請求項１記載の使用。
  3. 式（２−３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    で表される化合物またはその塩。
  4. 一般式（４−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩。
  5. 一般式（５−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物。
  6. 一般式（６−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物。
  7. さらに一般式（４−１−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を使用する、請求項１記載の使用。
  8. 一般式（４−１−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩。
  9. さらに一般式（８）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を使用する、請求項１記載の使用。
  10. 一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩。
  11. Ｒがメトキシ基である、請求項１０記載の化合物またはその塩。
  12. 一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造するための、
    一般式（８−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物の使用。
  13. 一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造するための、金属原子Ｍ１（該金属原子Ｍ１は亜鉛原子である）存在下での、
    一般式（８−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物、および
    一般式（２−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物の使用。
  14. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造するための、
    一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  15. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造するための、
    一般式（８−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物、
    一般式（２−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物、および
    一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  16. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造するための、
    一般式（２−２−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    化合物（２−３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    またはその塩、
    化合物（３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    一般式（４−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩、
    一般式（５−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    一般式（６−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    一般式（７）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
    で表される化合物、および
    一般式（９）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
    で表される化合物全ての使用。
  17. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造するための、
    一般式（２−２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    化合物（２−３−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    またはその塩、
    化合物（３−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    一般式（４−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩、
    一般式（５−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、
    一般式（６−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物、及び
    一般式（８）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物全ての使用。
  18. 金属原子Ｍ１（該金属原子Ｍ１は亜鉛原子である）存在下、一般式（８−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｘ１００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物と、
    一般式（２−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  19. 一般式（２’）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩から、
    化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造することを特徴とする、上記化合物（１０）またはその塩の製造方法。
  20. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩の製造方法であって、
    一般式（２−２−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物から、
    化合物（２−３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造する工程；
    上記化合物（２−３−Ａ）またはその塩から、
    化合物（３−Ａ）：
    Figure 0004669040
    を製造する工程；
    上記化合物（３−Ａ）から、
    一般式（４−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造する工程；
    上記一般式（４−Ａ）で表される化合物またはその塩から、
    一般式（５−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    上記一般式（５−Ａ）で表される化合物から、
    一般式（６−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    上記一般式（６−Ａ）で表される化合物から、
    一般式（７）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    上記一般式（７）で表される化合物から、
    一般式（９）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
    で表される化合物を製造する工程；および
    上記一般式（９）で表される化合物から、上記化合物（１０）またはその塩を製造する工程；
    を包含する、製造方法。
  21. さらに、
    化合物（１−Ａ）：
    Figure 0004669040
    またはその塩から、
    一般式（２−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物またはその塩を製造する工程；
    上記一般式（２−Ａ）で表される化合物またはその塩から、
    一般式（２−１−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物を製造する工程；および
    上記一般式（２−１−Ａ）で表される化合物から、
    一般式（２−２−Ａ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    を包含する、請求項２０記載の製造方法。
  22. 化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩の製造方法であって、
    一般式（２−２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物から、
    化合物（２−３−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造する工程；
    上記化合物（２−３−Ｂ）またはその塩から、
    化合物（３−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    を製造する工程；
    上記化合物（３−Ｂ）から、
    一般式（４−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造する工程；
    上記一般式（４−Ｂ）で表される化合物またはその塩から、
    一般式（５−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    上記一般式（５−Ｂ）で表される化合物から、
    一般式（６−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    上記一般式（６−Ｂ）で表される化合物から、
    一般式（８）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；および
    上記一般式（８）で表される化合物から、上記化合物（１０）またはその塩を製造する工程；
    を包含する、製造方法。
  23. さらに、
    化合物（１−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    またはその塩から、
    一般式（２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物またはその塩を製造する工程；
    上記一般式（２−Ｂ）で表される化合物またはその塩から、
    一般式（２−１−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘ２００はハロゲン原子である。）
    で表される化合物を製造する工程；および
    上記一般式（２−１−Ｂ）で表される化合物から、
    一般式（２−２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ３００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物を製造する工程；
    を包含する、請求項２２記載の製造方法。
  24. 一般式（３）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である。）
    で表される化合物。
  25. 一般式（４）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩。
  26. 一般式（４−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩。
  27. 一般式（４−２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩。
  28. 一般式（４）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造するための、
    一般式（４−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  29. 一般式（４−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造するための、
    一般式（４−２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  30. 一般式（４）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造するための、
    一般式（３）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基である）
    で表される化合物、
    一般式（４−１）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  31. 一般式（４−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩を製造するための、
    化合物（３−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    一般式（４−２−Ｂ）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  32. 一般式（５）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物。
  33. 一般式（６）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物。
  34. 一般式（７）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２００は水酸基の保護基である。）
    で表される化合物。
  35. 一般式（８）：
    Figure 0004669040
    （式中、Ｒ１００はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。）
    で表される化合物から、
    化合物（１０）：
    Figure 0004669040
    またはその塩を製造することを特徴とする、上記化合物（１０）またはその塩の製造方法。
JP2008503876A 2006-03-06 2007-03-06 ４−オキソキノリン化合物の製造方法 Active JP4669040B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006060277 2006-03-06
JP2006060298 2006-03-06
JP2006060277 2006-03-06
JP2006060298 2006-03-06
PCT/JP2007/054348 WO2007102512A1 (ja) 2006-03-06 2007-03-06 ４－オキソキノリン化合物の製造方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010228998A Division JP5866087B2 (ja) 2006-03-06 2010-10-08 ４−オキソキノリン誘導体の合成中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2007102512A1 JPWO2007102512A1 (ja) 2009-07-23
JP4669040B2 true JP4669040B2 (ja) 2011-04-13

Family

ID=38474939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008503876A Active JP4669040B2 (ja) 2006-03-06 2007-03-06 ４−オキソキノリン化合物の製造方法
JP2010228998A Active JP5866087B2 (ja) 2006-03-06 2010-10-08 ４−オキソキノリン誘導体の合成中間体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010228998A Active JP5866087B2 (ja) 2006-03-06 2010-10-08 ４−オキソキノリン誘導体の合成中間体

Country Status (20)

Country Link
US (4) US8383819B2 (ja)
EP (1) EP1992607B9 (ja)
JP (2) JP4669040B2 (ja)
KR (1) KR101023635B1 (ja)
AP (1) AP2914A (ja)
AU (1) AU2007223260C1 (ja)
BR (1) BRPI0708685B8 (ja)
CA (1) CA2645119C (ja)
EA (1) EA017861B9 (ja)
ES (1) ES2531190T3 (ja)
HK (1) HK1125357A1 (ja)
HR (1) HRP20150254T1 (ja)
IL (1) IL193772A (ja)
IN (1) IN2014CN00613A (ja)
MX (1) MX2008011457A (ja)
NO (1) NO20084179L (ja)
NZ (1) NZ570706A (ja)
PL (1) PL1992607T3 (ja)
RS (1) RS54047B1 (ja)
WO (1) WO2007102512A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8759525B2 (en) 2007-09-11 2014-06-24 Gilhead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
US8796459B2 (en) 2006-09-12 2014-08-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
US8877931B2 (en) 2012-08-03 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1564210T1 (sl) 2002-11-20 2010-01-29 Japan Tobacco Inc 4-oksokinolinske spojine in njihova uporaba kot inhibitorji HIV integraze
IN2014CN00532A (ja) 2006-03-06 2015-04-03 Japan Tobacco Inc
US8383819B2 (en) 2006-03-06 2013-02-26 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
CZ304984B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304983B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
SG11201504857SA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2656624C2 (ru) 2012-12-26 2018-06-06 Нестек С.А. Композиции дражированного наполнителя для животных низкой плотности
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
LT3019503T (lt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences, Inc. Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų panaudojimas živ infekcijų gydymui
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ja) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TR201905009T4 (tr) 2015-04-02 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Polisiklik-karbamoilpiridon bileşikleri ve bunların farmasötik kullanımları.
ES2925000T3 (es) 2015-10-23 2022-10-13 Nestle Sa Arenas higiénicas para mascotas de baja densidad y métodos de elaboración de tales arenas higiénicas para mascotas
JP7312318B2 (ja) * 2019-09-24 2023-07-20 アシムケム ラボラトリーズ （ティエンジン） カンパニー リミテッド ベンジル亜鉛ハライド及びその誘導体の連続製造方法
WO2021154661A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046115A1 (ja) * 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (ja) 1971-08-11 1973-04-09
DE3501247A1 (de) 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
US5563138A (en) 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0319906A3 (en) 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3934082A1 (de) 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE4015299A1 (de) 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JP2993316B2 (ja) 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
JPH06199835A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH06271568A (ja) 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
EP0757985A4 (en) 1994-04-28 1997-09-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd N- (3-PYRROLIDINYL) BENZAMIDE DERIVATIVE
MX9700497A (es) 1994-07-18 1997-04-30 Ube Industries Derivado de acido trifluorometilquinolinocarboxilico.
JP2930539B2 (ja) 1994-07-18 1999-08-03 三共株式会社 トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
JP4121151B2 (ja) 1996-04-12 2008-07-23 アメリカ合衆国 抗新生物薬および抗レトロウイルス薬として有用なアクリドンから誘導された化合物
US6287550B1 (en) 1996-12-17 2001-09-11 The Procter & Gamble Company Animal care system and litter with reduced malodor impression
US5989451A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Queen's University At Kingston Compounds and methods for doping liquid crystal hosts
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP3776203B2 (ja) 1997-05-13 2006-05-17 第一製薬株式会社 Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
KR20010013377A (ko) 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1184556A (ja) 1997-09-08 1999-03-26 Konica Corp ハロゲン化銀乳剤、該乳剤を用いる感光材料の処理方法及び撮影方法
GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
GB9807903D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
ES2274913T3 (es) 2000-10-12 2007-06-01 MERCK & CO., INC. Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada.
AU2002230392A1 (en) 2000-10-12 2002-05-15 Merck & Co., Inc. AZA-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as HIV integrase inhibitors
IL155677A0 (en) 2000-12-14 2003-11-23 Procter & Gamble Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
WO2002076939A2 (en) 2001-02-05 2002-10-03 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
IL157638A0 (en) 2001-03-01 2004-03-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
JP4360872B2 (ja) 2003-09-16 2009-11-11 株式会社リコー 定着ローラ温度制御方法、定着装置及び画像形成装置
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP2006060298A (ja) 2004-08-17 2006-03-02 Canon Inc ファクシミリ装置
JP4506347B2 (ja) 2004-08-17 2010-07-21 日本電気株式会社 通信端末の遠隔制御方法およびシステム
IN2014CN00532A (ja) 2006-03-06 2015-04-03 Japan Tobacco Inc
US8383819B2 (en) 2006-03-06 2013-02-26 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
JP4826772B2 (ja) 2006-08-11 2011-11-30 横河電機株式会社 機器管理システム
CN105315154A (zh) 2006-09-12 2016-02-10 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
US20110166123A1 (en) 2008-01-07 2011-07-07 Aardea Biosciences, Inc. Novel compositions and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046115A1 (ja) * 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8796459B2 (en) 2006-09-12 2014-08-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
US8759525B2 (en) 2007-09-11 2014-06-24 Gilhead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
US8877931B2 (en) 2012-08-03 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA017861B9 (ru) 2014-05-30
CA2645119C (en) 2012-01-24
EA200870321A1 (ru) 2009-02-27
HRP20150254T1 (hr) 2015-04-10
EP1992607B9 (en) 2015-07-01
IN2014CN00613A (ja) 2015-08-21
MX2008011457A (es) 2008-09-24
AP2008004621A0 (en) 2008-10-31
EA017861B1 (ru) 2013-03-29
HK1125357A1 (en) 2009-08-07
JPWO2007102512A1 (ja) 2009-07-23
US20090036684A1 (en) 2009-02-05
JP5866087B2 (ja) 2016-02-17
JP2011016842A (ja) 2011-01-27
KR101023635B1 (ko) 2011-03-22
US20180265454A1 (en) 2018-09-20
WO2007102512A1 (ja) 2007-09-13
NZ570706A (en) 2010-08-27
EP1992607A4 (en) 2010-12-29
BRPI0708685A2 (pt) 2011-06-07
US8383819B2 (en) 2013-02-26
EP1992607B1 (en) 2014-12-31
US20150299104A1 (en) 2015-10-22
AP2914A (en) 2014-05-31
RS54047B1 (en) 2015-10-30
IL193772A (en) 2012-02-29
BRPI0708685B8 (pt) 2021-05-25
ES2531190T9 (es) 2015-09-03
IL193772A0 (en) 2009-08-03
US20130310595A1 (en) 2013-11-21
PL1992607T3 (pl) 2015-05-29
NO20084179L (no) 2008-12-01
AU2007223260A1 (en) 2007-09-13
CA2645119A1 (en) 2007-09-13
ES2531190T3 (es) 2015-03-11
AU2007223260C1 (en) 2011-02-03
BRPI0708685B1 (pt) 2021-04-06
KR20080104049A (ko) 2008-11-28
AU2007223260B2 (en) 2010-09-09
EP1992607A1 (en) 2008-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4669040B2 (ja) ４−オキソキノリン化合物の製造方法
EP0117474B1 (de) Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
DE69512495T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure
JP2000212166A (ja) １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
JP4783998B2 (ja) （３ｒ，５ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法
JPH075562B2 (ja) ピペラジニルキノロン誘導体の製造方法
HU198200B (en) Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid
JP3573249B2 (ja) ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法
JP2000119221A (ja) （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
KR870001898B1 (ko) 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법
KR100589429B1 (ko) Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법
JP2716952B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH0152394B2 (ja)
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
JP2594017B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2698339B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH07188099A (ja) （１ｓ，２ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸の製造方法およびその誘導体
JPH1180075A (ja) ２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸、そのエステル類及びその製造法
JPS5896042A (ja) α−ケト酸の製造法
JPS63303943A (ja) 光学活性アルコ−ルおよび製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100208

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20100208

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20100308

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100316

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100803

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100914

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101008

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20101122

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110105

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110113

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140121

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4669040

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250