[go: up one dir, main page]

JP4520309B2 - 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4520309B2
JP4520309B2 JP2004568945A JP2004568945A JP4520309B2 JP 4520309 B2 JP4520309 B2 JP 4520309B2 JP 2004568945 A JP2004568945 A JP 2004568945A JP 2004568945 A JP2004568945 A JP 2004568945A JP 4520309 B2 JP4520309 B2 JP 4520309B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
naphtho
octahydro
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004568945A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006503107A (ja
Inventor
アリ，アムジヤド
アスター，スーザン・デイ
バルコベツク，ジエイムズ・エム
グラハム，ドナルド・ダブリユ
ハント，ジユリアンヌ・エイ
カラーシ，フロリダ
シンクレア，ピーター・ジエイ
タタ，ジエイムズ・アール
テイラー，ゲイル・イー
グレ，ジユン・エル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2006503107A publication Critical patent/JP2006503107A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4520309B2 publication Critical patent/JP4520309B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

細胞内受容体（ＩＲ類）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連のあるタンパク質類である。ステロイドホルモン受容体は、このスーパーファミリーの１小集合であり、それの天然リガンドは典型的には、エストラジオール、プロゲステロンおよびコルチゾールなどの内因性ステロイドから構成される。それらの受容体に対する人工的なリガンドは、ヒトの健康において重要な役割を果たし、それらの受容体の中でも糖質コルチコイド受容体は、ヒトの生理機能および免疫応答を調節する上で非常に重要な役割を有する。糖質コルチコイド受容体と相互作用するステロイド類は、強力な抗炎症剤であることが明らかになっている。本発明は、強力な抗炎症および免疫抑制活性を有し、副作用、効力、毒性および／または代謝に関してステロイド系の糖質コルチコイドリガンドより有利な選択的糖質コルチコイド受容体調節剤である新規な種類の化合物に係るものである。
本発明は、各種の自己免疫性および炎症性の疾患または状態を治療するための選択的糖質コルチコイド受容体リガンドとして有用な下記式Ｉの化合物またはその医薬上許容され得る塩または水和物を包含する。医薬組成物および使用方法も含まれる。
本発明は、下記式Ｉの化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは水和物を包含する。
式中、
ｎおよびｍはそれぞれ独立に０、１または２であり；
Ｊは、ＮＲ１またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され；
Ｋは、ＮＲ３またはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され；
Ｌは、ＮＲ５またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１４）であり；
ｋは０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（７）アリール、
（８）アリールＣ１−６アルキル、
（９）ＨＥＴ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
（１１）アリールオキシ、
（１２）アロイルオキシ、
（１３）アリールＣ２−６アルケニル、
（１４）アリールＣ２−６アルキニル、
（１５）水素、
（１６）ヒドロキシルおよび
（１７）シアノ
からなる群から選択され；
上記の項（１）〜（６）ならびに上記の項（８）および（１０）のアルキル部分ならびに上記の項（１３）のアルケニル部分ならびに上記の項（１４）のアルキニル部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、オキソ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く；
上記の項（７）、（９）、（１１）および（１２）ならびに上記の項（８）、（１３）および（１４）のアリール部分ならびに上記の項（１０）のＨＥＴ部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アリールＣ１−６アルコキシ、
（ｏ）ＣＮおよび
（ｐ）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）および（ｐ）ならびに上記の項（ｋ）のアルキル部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）Ｃ２−６アルキニル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（９）アリール、
（１０）アリールＣ１−６アルキル、
（１１）ＢＥＴおよび
（１２）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ
からなる群から選択され；
上記の項（３）〜（８）ならびに上記の項（１０）および（１２）のアルキル部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
項（９）および（１１）ならびに項（１０）の前記アリール部分ならびに項（１２）の前記ＨＥＴ部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニルおよび
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１およびＲ３またはＲ３およびＲ５が一緒に結合して、二重結合を形成していても良く；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ＯＲ１３、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）アリールおよび
（５）アリールＣ１−４アルキル
からなる群から選択され；
上記の項（３）および上記の項（５）のアルキル部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（４）および上記の項（５）のアリール部分は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニルおよび
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｆ）は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｏ−Ｒ９、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９（ｋは０、１または２である）、
（４）−Ｃ−Ｗ−Ｒ９（ＷはＯまたはＳ（Ｏ）ｋである）、
（５）−Ｎ（Ｒ１５）２、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）２、
（７）−Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）２、
（８）ＮＯ２、
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５、
（１１）−ＣＮ、
（１２）ハロ、
（１３）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５および
（１４）１〜６個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキル
からなる群から選択され；
ただし、Ｙ２が水素であり、Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５がＣ１−６アルキルであり、かつＸが−Ｃ（Ｏ）である場合、Ｒ１０はＣ１−６アルキルではなく；
ただし、Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｙ３が水素であり、Ｒ１５がＣ１−６アルキルであり、かつＸが−Ｃ（Ｏ）である場合、Ｒ１０はＣ１−６アルキルではなく；
ただし、Ｙ２およびＹ３がいずれも水素であり、Ｘが結合であり、かつＲ１０がＨＥＴである場合、前記ＨＥＴはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員芳香族または非芳香族単環式環と定義され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６アルキル部分は、ハロによってモノ、ジまたはトリ置換されていても良く；あるいはＲ８および−ＸＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記のスピロ基：
を形成しており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｃ１−１２アルキルおよびアリールは、１から置換基の最大数までのハロで置換されていても良く；
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１６は独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）Ｃ１−６アルコキシおよび
（６）ヒドロキシ
からなる群から選択され；
上記の項（３）〜（５）は、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１３）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ１６はさらに水素であっても良く；
各Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキルは１から置換可能な位置の最大数までのハロで置換されていても良く；
各Ｒ１５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルからなる群から選択され；前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルは、１から置換可能な位置の最大数までのハロで置換されていても良く、前記アリールは１から置換可能な位置の最大数までの、ハロおよび１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルで置換されていても良い。
別の実施形態において、ＸＲ１０はＣＮであることができる。
式Ｉの化合物の環Ａで示した任意の二重結合は、点線として描かれており、その二重結合が存在しても存在しなくても良いことを意味する。式Ｉに包含される化合物の１小群（sub-set）について、それを下記で示してある。
式Ｉにおける置換基Ｒ１２は、存在していても存在していなくても良い。存在する場合、１個または２個のＲ１２基が下記で示した位置を占有していることができる。
２個のＲ１２基が同一炭素原子上にあっても良い。
式Ｉにおける置換基Ｒ１１は、存在していても存在していなくても良い。存在する場合、１個、２個または３個のＲ１１基が下記で示した位置を占有していることができる。
２個のＲ１１基が同一炭素原子上にあっても良い。
式Ｉの化合物の環Ｄで示した任意の二重結合は、下記に示した位置を占有することができる。
本発明の１実施形態は、
ＪがＮＲ１であり；
ＫがＮＲ３であり；
ＬがＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ３およびＲ５が一緒に結合して、二重結合を形成している式Ｉの化合物の一つの属を包含する。
本発明の１実施形態は、本明細書において下記式Ｉａの化合物として定義される式Ｉの化合物の一つの属を包含する。
下記式Ｉａの化合物の属の範囲内には、
Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり；前記フェニルまたはピリジルが独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から選択される置換基でモノまたはジ置換されていても良い化合物の下位属が含まれる。
この下位属の化合物の範囲内には、Ｒ１がハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルである化合物の群が含まれる。
式Ｉａの化合物の属には、Ｙ１が水素である化合物が含まれる。
式Ｉａの化合物の属には、Ｒ１６が水素である化合物も含まれる。
式Ｉａの化合物の属には、Ｒ７がメチルである化合物も含まれる。
式Ｉａの化合物の属には、Ｙ１が水素であり、Ｒ１２が水素である化合物も含まれる。
本発明の１実施形態には、
Ｘが結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１４が水素またはメチルである式Ｉおよび式Ｉａの化合物が包含される。
本発明の１実施形態には、
Ｘが結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｙ１が水素であり；
Ｒ１がハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ７がメチルであり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が水素であり； Ｒ１４が水素またはメチルであり；
Ｒ１６が水素であり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ２−４アルケニル、
（３）Ｃ２−４アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ＨＥＴ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ、
（１０）アリールオキシ、
（１１）アロイルオキシ、
（１２）アリールＣ２−４アルケニル、
（１３）アリールＣ２−６アルキニル
からなる群から選択され；
上記の項（１）〜（５）ならびに上記の項（７）および（９）のアルキル部分ならびに上記の項（１２）アルケニル部分ならびに上記の項（１３）アルキニル部分が、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（６）、（８）、（１０）および（１１）ならびに上記の項（７）、（１２）および（１３）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ部分が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ２−４アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−４アルキニル、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ＨＥＴ、
（ｉ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｊ）アロイル、
（ｋ）アリールオキシ、
（ｌ）アリールＣ１−６アルコキシおよび
（ｍ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｆ）および上記の項（ｉ）のアルキル部分が、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）ならびに上記の項（ｉ）および（ｌ）のアリール部分は、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い式Ｉおよび式Ｉａの化合物が包含される。
本発明の別の実施形態は、本明細書において下記式Ｉｂの化合物として定義される式Ｉの化合物の一つの属を包含する。
式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ１はハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニル；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（７）アリール、
（８）アリールＣ１−６アルキル、
（９）ＨＥＴ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
（１１）アリールオキシ、
（１２）アロイルオキシ、
（１３）アリールＣ２−６アルケニル、
（１４）アリールＣ２−６アルキニル、
（１５）水素、および
（１６）ヒドロキシ
からなる群から選択され；
上記の項（１）〜（６）ならびに上記の項（８）および（１０）のアルキル部分ならびに上記の項（１３）のアルケニル部分ならびに上記の項（１４）のアルキニル部分は、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（７）、（９）、（１１）および（１２）ならびに上記の項（８）、（１３）および（１４）のアリール部分ならびに上記の項（１０）のＨＥＴ部分は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アリールＣ１−６アルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）および上記の項（ｋ）のアルキル部分は、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分は、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素および１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６および各Ｒ１１は独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）メチル、
（４）メトキシおよび
（５）ヒドロキシ
からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）ハロ、
（４）メチル、
（５）−ＮＯ２、
（６）−ＣＮ、
（７）モノ、ジまたはトリハロ置換メチル
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１４）である。
式Ｉｂには、Ｙ１、Ｒ１１およびＲ１６がそれぞれ水素である化合物の下位属が含まれる。
式Ｉｂには、本明細書において下記式Ｉｃとして定義される化合物の下位属が含まれる。
式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、ハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ１０は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（７）アリール、
（８）アリールＣ１−６アルキル、
（９）ＨＥＴ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
（１１）アリールオキシ、
（１２）アロイルオキシ、
（１３）アリールＣ２−６アルケニル、
（１４）アリールＣ２−６アルキニル、
（１５）水素および
（１６）ヒドロキシ
からなる群から選択され；
上記の項（１）〜（６）ならびに上記の項（８）および（１０）のアルキル部分ならびに上記の項（１３）のアルケニル部分ならびに上記の項（１４）のアルキニル部分は、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（７）、（９）、（１１）および（１２）ならびに上記の項（８）、（１３）および（１４）のアリール部分ならびに上記の項（１０）のＨＥＴ部分は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アリールＣ１−６アルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）および上記の項（ｋ）のアルキル部分は、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分は、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素および１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６および各Ｒ１１は独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）メチル、
（４）メトキシおよび
（５）ヒドロキシ
からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）ハロ、
（４）メチル、
（５）−ＮＯ２、
（６）−ＣＮ、
（６）モノ、ジまたはトリハロ置換メチル
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１４）である。
式Ｉｃのこの下位属には、
Ｘが、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ２−４アルケニル、
（３）Ｃ２−４アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ＨＥＴ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ、
（１０）アリールオキシ、
（１１）アロイルオキシ、
（１２）アリールＣ２−４アルケニル、
（１３）アリールＣ２−６アルキニル
からなる群から選択され；
上記の項（１）〜（５）ならびに上記の項（７）および（９）のアルキル部分ならびに上記の項（１２）のアルケニル部分ならびに上記の項（１３）のアルキニル部分が、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは０、１または２である）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（６）、（８）、（１０）および（１１）ならびに上記の項（７）、（１２）および（１３）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ部分が、１から置換可能な位置の最大数までの、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ２−４アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−４アルキニル、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ＨＥＴ、
（ｉ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｊ）アロイル、
（ｋ）アリールオキシ、
（ｌ）アリールＣ１−６アルコキシおよび
（ｍ）ＣＮ
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｆ）および上記の項（ｉ）のアルキル部分が、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）ならびに上記の項（ｉ）および（ｌ）のアリール部分が、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い化合物群が含まれる。
式Ｉｃの化合物のこの群には、
Ｘが、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、
（１）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル、
（４）ＨＥＴ、
（５）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ、
（６）アリールＣ２−４アルケニル
からなる群から選択され；
上記の項（１）ならびに上記の項（３）および（５）のアルキル部分ならびに上記の項（８）のアルケニル部分が、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く：
項（２）、（３）、（６）のアリール部分ならびに上記の項（４）および（５）のＨＥＴ部分は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ２−４アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−４アルキニル、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ＨＥＴ、
（ｉ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｊ）アロイル、
（ｋ）アリールオキシ、
（ｌ）アリールＣ１−６アルコキシおよび
（ｍ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｆ）および上記の項（ｉ）のアルキル部分が、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）ならびに上記の項（ｉ）および（ｌ）のアリール部分が、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い化合物の小群が含まれる。
式Ｉｃの化合物のこの小群には、
Ｒ１０がそれぞれ独立に、
（１）Ｃ３−６シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル、
（４）ＨＥＴ、
（５）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ、
（６）アリールＣ２−４アルケニル
からなる群から選択され；
上記の項（１）ならびに上記の項（３）および（５）のアルキル部分ならびに上記の項（８）のアルケニル部分が、独立にハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２からなる群から選択されるから３個の置換基で置換されていても良く；
項（４）および（５）のＨＥＴ部分が、Ｃ１−４アルキルおよびアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（２）、（３）、（６）のアリール部分が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ２−４アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−４アルキニル、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ＨＥＴ、
（ｉ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｊ）アロイル、
（ｋ）アリールオキシ、
（ｌ）アリールＣ１−６アルコキシおよび
（ｍ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｆ）および上記の項（ｉ）のアルキル部分が、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）ならびに上記の項（ｉ）および（ｌ）のアリール部分が、１から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
本発明の別の実施形態には、Ｙ２がＣＦ３である式Ｉａの化合物が含まれる。この実施形態内においては、Ｒ１０は
（１）フェニル、
（２）ベンジル、および
（３）ＨＥＴ（ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族または非芳香族単環式環である）
からなる群から選択され；
上記の基（１）〜（３）は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシまたは１〜３個のハロ基で置換されていても良い、Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、
（ｄ）ＮＨ２、
（ｅ）ヒドロキシおよび
（ｅ）フェニルまたはベンジル
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
本発明の別の実施形態には、Ｙ２が水素であり；Ｘが結合であり；Ｒ１０がＨＥＴであり；ＨＥＴが、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族または非芳香族単環式環である式Ｉａの化合物が含まれる。この実施形態内では、ＨＥＴはオキサゾリルおよびイミダゾリルから選択される。
本発明の別の実施形態には、下記式Ｉｄの化合物またはそれの医薬上許容され得る塩が含まれる。
式中、
Ｒ１０は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族または非芳香族単環式環であり；
Ｒ１０はフェニルでモノ置換されており、ここで、フェニルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。この実施形態内では、Ｒ１０はオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである。さらにこの実施形態内では、Ｒ１０はオキサゾリルである。
本発明の別の実施形態には、医薬上許容され得る担体と組み合わせて式Ｉの化合物を含む医薬組成物が包含される。
本発明の別の実施形態には、治療を必要とする哺乳動物患者での糖質コルチコイド受容体が介在する疾患または状態の治療方法において、その患者に、その糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態を治療するために有効な量の、式Ｉの化合物を投与することを含む方法が包含される。
この実施形態の範囲には、前記糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態が、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチゾール血症（hypercortisolemia）、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高脂血症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、肥満、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨大細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、脈管神経症性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性禿髪症、脂肪組織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフラウス（buflous）類天疱瘡、全身エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型反応性癩病、毛細管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、男性型多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、色素性網膜炎、認知パフォーマンス、記憶および学習増進、抑鬱、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、総合失調症、睡眠障害および不安からなる群から選択される上記方法が包含される。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物での糖質コルチコイド受容体の活性化、抑制、作働および拮抗効果を選択的に調節する方法であって、前記糖質コルチコイド受容体を調節するために有効な量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与することを含む方法が包含される。
本発明の例には、下記で開示の実施例の化合物がある。
別段の断りがない限り、本発明は下記の定義を用いて説明される。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の構造およびそれらの組合せを意味する。そこで例えば、Ｃ１−６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状の形態のアルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
「アルキルチオ」という用語は、直鎖、分岐または環状の形態を有する指定数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。例えばＣ１−６アルキルチオには、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素が別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびそれらの組合せを意味する。例えばＣ２−６アルケニルには、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびそれらの組合せを意味する。例えばＣ３−６アルキニルには、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。
「シクロアルキル」という用語は、直鎖または分岐の構造との組合せであっても良い指定数の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。
「アリール」という用語は、単環式または二環式芳香族環系と定義され、例えばフェニル、ナフチルなどを含む。
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子の一つに置換された上記で定義のアリール基を有する炭素原子数１〜６個の上記で定義のアルキルを意味し、例えばベンジルなどがある。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えばフェノキシ、ナフトキシなどがある。
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどがある。
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子によって分子に結合した上記で定義のアリール基（アリール−Ｓ）と定義され、例えばチオフェノキシ、チオナフトキシなどがある。
「アロイル」という用語は、カルボニル基によって分子に結合した上記で定義のアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えばベンゾイル、ナフトイルなどがある。
「アロイルオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどがある。
「ＨＥＴ」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜２個のオキソ基で置換されていても良い５〜１０員である芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式または二環式環と定義される。好ましくは「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族または非芳香族単環式環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであるか、あるいはＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９員または１０員の芳香族または部分芳香族の二環式環であり、例えばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどがある。「ＨＥＴ」には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルも含まれる。
上記の全ての定義について、ある基についての各言及は、本明細書で言及される場合には同一の基についての他の全ての言及から独立したものである。例えば、Ｒ１およびＲ２の両方がＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は互いに独立であり、Ｒ１およびＲ２は異なるＨＥＴ基、例えばフランおよびチオフェンであることができる。
「治療」という用語は、患者を治療してその患者における疾患または状態の徴候および症状を緩和することだけでなく、無症候の患者を予防的に処置して疾患または状態の発症を予防することならびに疾患および状態の進行を予防、遅延または逆転させることも含む。「治療するために有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。その用語はまた、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が組織、系、動物またはヒトで予防しようとしている生物学的または医学的事象の発生を防止またはリスク低下する医薬の量をも含む。
以下の略称は、下記に示した意味を有する。
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＣＣｌ４＝四塩化炭素、
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン・三フッ化硫黄、
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症剤
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル、
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル、
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル、
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、
ｒ．ｔ．＝室温、
ｒａｃ．＝ラセミ、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル。
アルキル基略称
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル、
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル、
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の不斉中心を有することから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋なものならびにそれらの医薬上許容され得る塩を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容され得る塩を含み、医薬上許容され得る担体および任意に他の治療成分を含むこともできる。「医薬上許容され得る塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの医薬上許容され得る無毒性の塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬上許容され得る有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬上許容され得る無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
下記の治療方法の説明において、式Ｉの化合物についての言及は、医薬上許容され得る塩をも含むものであることは明らかであろう。
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質および重度、ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路に応じて変動するものである。それはまた、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤併用および応答に応じても変動する。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量とする。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。
担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切かつ都合のよい量の担体材料との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９５％で変動し得る。単位製剤は概して、有効成分約１ｍｇ〜約２ｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。
糖質コルチコイド受容体介在疾患の治療において、式Ｉの化合物は、従来の無毒性で医薬上許容され得る担体、補助剤およびビヒクルを含む単位製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧または直腸投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射あるいは注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、液剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性で医薬上許容され得る賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの水混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
油系懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることもできる。その医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用可能である。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる銘柄の固定油も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
式Ｉの化合物は、その薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコール類がある。
局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含むものとする）。局所製剤は通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系および皮膚緩和剤からなるものとすることができる。
式Ｉの化合物が選択的に糖質コルチコイド受容体を調節する能力によって、その化合物は各種の炎症および自己免疫性の疾患および状態を治療、予防または進行逆転させる上で有用となる。従って本発明の化合物は、炎症、組織拒絶、自己免疫、白血病およびリンパ腫などの各種悪性腫瘍、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチゾール血症、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高脂血症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、肥満および代謝症候群という疾患または状態の治療、予防または改善において有用である。
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨大細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、脈管神経症性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変などの全身炎症が関与する疾患状態の治療、予防または進行逆転においても有用である。
本発明の化合物は、炎症性禿髪症、脂肪組織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフラウス（buflous）類天疱瘡、全身エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型反応性癩病、毛細管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、男性型多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの各種の局所疾患の治療、予防または進行逆転において有用である。
本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシスおよびカポジ肉腫など（これに限定されるものではない）の癌に関連する疾患状態の治療、予防または進行逆転、免疫系の活性化および調節、炎症応答の脱感作、ＩＩＬ−Ｉ発現、ナチュラルキラー細胞形成、リンパ球性白血病、ならびに色素性網膜炎の治療においても有用である。認知および行動プロセスも糖質コルチコイド療法に対して感受性であり、その場合には拮抗薬が認知パフォーマンス、記憶および学習増進、抑鬱、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、総合失調症、卒中、睡眠障害および不安などのプロセスの治療において有用である。
本発明はまた、糖質コルチコイド受容体介在疾患の治療方法において、そのような治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物および１種類またはさらに別の薬剤を併用投与することを含む方法も包含する。喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療または予防では、式Ｉの化合物を、θ−作働薬（例：サルメテロール）、テオフィリン、抗コリン作用薬（例：アトロピンおよび臭化イプラトロピウム）、クロモリン、ネドクロミルおよびロイコトリエン調節剤（例：モンテルカスト）からなる群から選択される１以上の薬剤と併用することができる。炎症の治療または予防においては、式Ｉの化合物を、アセチルサリチル酸などのサリチル酸化合物、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィン（flurbiprofin）およびオキサプロジンなどの非ステロイド系抗炎症薬、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどのＴＮＦ阻害薬、ＩＬ−１受容体拮抗薬、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンなどの細胞傷害剤または免疫抑制剤、金化合物、ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロンおよびρ３８キナーゼ阻害薬のうちの１以上と併用することができる。式Ｉの化合物は、アレンドロネートなどのビホスフェートと併用して、糖質コルチコイド介在疾患を治療し、同時に破骨細胞介在骨吸収を阻害することもできる。
合成方法
本発明の化合物は、一般的には、下記の合成図式に従って合成することができる。
ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を、ヴィーラント−ミーシャー（Wieland-Miescher）ケトンｉのエチレングリコール溶液に加えて、ケタールｉｉを得る。ギ酸エチルおよび水素化ナトリウムを、脱水ベンゼンなどの有機溶媒中のケタールｉｉに加えて、ヒドロキシケトンｉｉｉを得る。そのヒドロキシケトンｉｉｉを、氷酢酸などの適切な酸に溶かし、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩などの適切なヒドラジンおよび酢酸ナトリウムなどの適切な塩基を加えて、ピラゾールケタールｉｖを得る。ピラゾールケタールｉｖをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒に溶かし、６Ｎ ＨＣｌ水溶液などの水系酸を加えてケトンｖを得る。
２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジンを、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中のカリウムビス（トリメチルシリルアミド）に加えて、トリフレートｖｉを得る。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中でのビニルトリブチルスズおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）源とｖｉとの反応によって、ジエンｖｉｉを得る。低温での塩化メチレンなどの非極性溶媒中でルイス酸存在下でのディールス−アルダー反応によって、最終生成物ｖｉｉｉを得る。
式ｖｉｉｉの範囲外の式Ｉの化合物の製造方法については、上記の方法および下記の実施例を考慮すれば、当業界で通常の技術を有する者であれば容易に確認できる（例えば、Org. React. 4, 1, 1948; Org. React. 4, 60, 1958; Chem. Rev. 61, 537, 1961; Diels-Alder Reaction, Elsevier, London, 1965; 1-4 Cycloadditions Reactions-The Diels-Alder Reaction in Heterocyclic Syntheses, Academic Press, New York, 1967; Angew Chem. Int. Ed. Engl. 19, 779, 1980; J. Am. Chem. Soc. 95, 4094, 1973を参照）。
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。下記において、別段の断りがない限り、
（ｉ）操作はいずれも室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行った。
（ｉｉ）溶媒の留去は、浴温６０℃以下にて減圧下で（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレータを用いて行った。
（ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示している。
（ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解をしめす。融点は、記載の方法に従って製造した取得物について得たものである。多形によって、一部の製造で異なる融点を有する取得物が単離される場合がある。
（ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データという技術のうちの少なくとも１種類によって確認した。
（ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが示されている場合、それは主要な判定に役立つプロトンについてのデルタ（δ）値で示されており、指定の溶媒を用いて５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示している。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：広い線などである。さらに、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。
（ｖｉｉｉ）化学的な記号は、それらの通常の意味を有する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）という略称も用いている。
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸エチル
段階Ａ：（８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン−１−エチレンケタール
（Ｓ）ヴィーラント−ミーシャーケトン（５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１４０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した。次に、４Åモレキュラーシーブス（約５ｇ）、次にｐ−トルエンスルホン酸（５．３４ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２３分間撹拌した後、反応液を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の２：１混合物にゆっくり投入した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで４回）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン−１−エチレンケタール５．７７ｇ（９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２２３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜３．９４（ｍ、４Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（７Ｅ，８ａＳ）−７−（ヒドロキシメチレン）−８ａ−メチル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン−１−エチレンケタール
（８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシ−３，４，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン−１−エチレンケタール（４．８ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）をベンゼン２００ｍＬに溶かし、ベンゼン約５０ｍＬを大気圧で蒸留除去した。溶液を冷却して−４０℃とし、ギ酸エチル（７．３６ｍＬ，８６．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物；３．４６ｇ、８６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＭｅＯＨ４５０ｍＬを加え（発泡が認められた）、反応液を昇温させて室温とした。３時間撹拌後、反応液を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ５０ｍＬをゆっくり加えた。得られた２相系を振盪し、有機層をＨ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＫＨ２ＰＯ４でｐＨ５．５〜６の酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで５回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（７Ｅ，８ａＳ）−７−（ヒドロキシメチレン）−８ａ−メチル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン−１−エチレンケタール５．０４ｇ（９３％）を橙赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２５１；（Ｍ＋１）＋。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
段階Ｃ：（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，６，７，８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−オン−５−エチレンケタール
（７Ｅ，８ａＳ）−７−（ヒドロキシメチレン）−８ａ−メチル−３，４，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン−１−エチレンケタール（４．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶かし、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間室温で撹拌した後、反応液を１０％ＮａＨＣＯ３（１リットル）にゆっくり投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで６回）。合わせた抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，６，７，８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−オン−５−エチレンケタール２．２６ｇ（４１％）を橙赤色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３４１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４７〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１〜４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４〜２．５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ−６，７，８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−オン
（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，６，７，８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−オン−５−エチレンケタール（２．２６ｇ；６．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶かし、６Ｎ ＨＣｌ（４．４３ｍＬ、２６．６ｍＬ）を加えた。反応液を６５℃で３．５時間加熱し、ゆっくり１０％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬで４回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，６，７，８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−オン１．９７ｍｇ（１００％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２９７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６４（ｑｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−１，４，４ａ，６，７，８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−オン（０．４４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液４０．５１ｍＬ、２０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌してから、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（７．９６ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで４回）、合わせた抽出液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ層で濾過し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート１ｇ（４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４２９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３〜５．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７〜２．７３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｆ：（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール
（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＣｌ（２９８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、次にトリブチル（ビニル）スズ（７１６μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下に１８時間還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール６５０ｍｇ（９１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝３０７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５１〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０〜６．３８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９〜５．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４〜５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８〜５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２〜２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４〜２．５１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｇ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸エチル
（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール（７１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした。４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（３８１μＬ；２．５５ｍｍｏｌ）を加え、次にＢＣｌ３（１．０ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物９２０ｍｇ（８４％）を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。キラルＨＰＬＣ（キラルパック（ChiralPak）ＡＤカラム；１５％イソプロパノール／ヘプタン）による分離によって、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸エチル５６２ｍｇ（６１％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４７５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４９〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボキサミド
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸エチル（１０６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、１：１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９４ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６０時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで４回）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸９９ｍｇ（９９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝４４７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４９〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７９〜５．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜２．８５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）２．５４〜２．５１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８〜２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（７ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．６ｍＬ、０．２３５５ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジン（１９．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、振盪した。Ｈ２Ｏを傾斜法によって除去し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボキサミド７．７ｍｇ（８９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝５５２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４９〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７８〜５．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９９〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
実施例２に記載の手順と同様にして、下記の化合物を合成した。
（実施例４０）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
実施例２段階Ａの方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ）溶液に、ベンゾイックヒドラジド（benzoic hydrazide）（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に投入した。氷／Ｈ２Ｏ浴で混合物を冷却しながら、それを濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とした（約ｐＨ８）。ブラインを混合物に加え、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、それを濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、８％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物５３．７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３〜７．４２（ｍ、６Ｈ）；７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．１８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１、９．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０（ｍ、１Ｈ）；２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．５５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５（ｍ、１Ｈ）；２．４（ｍ、２Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．６（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５４７．１（Ｍ＋１）。
（実施例４１）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにオキサリルクロライド（７０μＬ、２．０Ｍ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、次にピペットでＤＭＦ１滴を加えた。反応混合物を２時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと２回共留去した。高真空下で乾燥させた後、酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、それに２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、次にＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌してから、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、１：２アセトン：ヘキサンを展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物４２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２〜７．３９（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．８２（１ＮＨ）；６．１６（ｓ、１Ｈ）；５．７３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１（ｄｄ、Ｊ＝５，１９．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．５，１９．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．８７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４〜２．２１（ｍ、５Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．５（ｍ、１Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルボキサミド（１７．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）溶液を１００℃で３時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏに投入し、氷浴で冷却しながら濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ８の塩基性とした（非常に発熱的）。ブラインを加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：３アセトン：ヘキサン系を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物１２．２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５〜７．３９（ｍ、６Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．１８（ｓ、１Ｈ）；５．８９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．０８（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）；２．４９（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｍ、２Ｈ）；２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５４６．２（Ｍ＋１）。
実施例４１に記載の手順と同様にして、下記の実施例化合物を合成した。
（実施例４２）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルボキサミド（２５．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、１：３アセトン：ヘキサン系を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物１８．４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６〜７．３８（ｍ、５Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．１９（ｓ、１Ｈ）；５．９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．６，１１Ｈｚ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．５（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｍ、２Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｍ、１Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５６２．２（Ｍ＋１）。
（実施例４３）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（１６．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにオキサリルクロライド（２８μＬ、２．０Ｍ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ１滴をピペットで加えた。反応混合物を２時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと２回共留去させた。高真空下で乾燥した後、酸塩化物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、ベンズアミドオキシム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、Ｂｕ４ＮＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液４０μＬ）を加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物を加熱して６５℃とし、その温度で６時間維持し、室温で終夜撹拌した。追加のＢｕ４ＮＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液４０μＬ）を加え、反応液を６５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、１：３アセトン：ヘキサン系を展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物１４．１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４９〜７．４２（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．１９（ｓ、１Ｈ）；５．８５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．６，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；２．９３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５１（ｍ、１Ｈ）；２．３９（ｍ、２Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５４７．２（Ｍ＋１）。
（実施例４４）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（実施例４７）（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、フェニルグリオキサール水和物（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、メタノールを減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、粗取得物を、１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５〜７．３９（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｓ、１Ｈ）；７．２４〜７．１８（ｍ、３Ｈ）；６．１５（ｓ、１Ｈ）；５．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．９３（ｍ、２Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、２Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５４５．２（Ｍ＋１）。
（実施例４５）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−Ｎ’−ベンゾイル−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボヒドラジド
ベンゾイックヒドラジドを用い、実施例４１段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ１０．１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４９〜７．３５（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．１２（ｓ、１Ｈ）；５．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．７９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．４，１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．０（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ、１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−Ｎ′−ベンゾイル−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボヒドラジドを原料とし、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８〜７．４２（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．１７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．８５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．９２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．８２（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋１）。
（実施例４６）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−４−（４−ベンジル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール（実施例４３）（３１．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、封管中でベンジルアミン（１ｍＬ）に溶かし、混合物を１５０℃で１３日間加熱した。それを冷却し、充填シリカゲルに乗せ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で溶離してベンジルアミンを除去し、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して粗取得物を得た。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取ＴＬＣによってさらに精製を行って、標題化合物３．６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６１〜６．９９（１５芳香族Ｈ）；６．０７（ｓ、１Ｈ）；５．７５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．３４（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５，８．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２（ｍ、１Ｈ）；２．４９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．１４（ｓ、３Ｈ）；０．５５（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：６３６．４（Ｍ＋１）。
（実施例４７および４８）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよび
［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタノール
（１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１から）（５０５ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムジイソブチル（１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ロッシェル塩で反応停止した。有機層を水、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物を、ヘキサン中の５％から１００％酢酸エチルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ、６７％）および［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタノール（１０８ｍｇ、２４％）を得た。
実施例４７：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．６０７（ｓ、１Ｈ）、７．４５８（ｍ、２Ｈ）、７．４０８（ｓ、１Ｈ）、７．１６４（ｍ、２Ｈ）、６．２２６（ｓ、１Ｈ）、５．７６４（ｓ、１Ｈ）、２．８５４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６７〜２．６９２（ｍ、２Ｈ）、２．５３１〜２．５１８（ｍ、１Ｈ）、２．４８４（ｄ、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１０〜２．０３９（ｍ、４Ｈ）、１．９２７（ｍ、１Ｈ）、１．６０２（ｍ、１Ｈ）、１．２３３（ｓ、３Ｈ）。
実施例４８：［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９５（ｓ、１Ｈ）、７．１４６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９０（ｓ、１Ｈ）、５．７１６（ｓ、１Ｈ）、３．８４５（ｄｄ、Ｊ＝３．２，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６０（ｄｄ、Ｊ＝３．２，１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５１（ｍ、１Ｈ）、２．４７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９８〜２．２４６（ｍ、５Ｈ）、２．０５７（ｍ、１Ｈ）、１．７５７（ｍ、１Ｈ）、１．５２０（ｍ、１Ｈ）、１．２１０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４９）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（実施例４７）（１４４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、グリオキサール（５８．４ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５２８ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４日間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、粗生成物を塩化メチレン中の４％メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって２回、ヘキサン中の５％アセトンから１００％アセトンとする勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって１回精製して、標題化合物５４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４７１（ｍ、３Ｈ）、７．２９７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０９（ｓ、１Ｈ）、５．９０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５３（ｔ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１５（ｍ、２Ｈ）、２．７５２（ｍ、１Ｈ）、２．６４３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７３〜２．５１８（ｍ、４Ｈ）、１．６０１（ｍ、１Ｈ）、１．４９７（ｍ、１Ｈ）、１．２７８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５０）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
実施例４９に記載の手順に従って、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（実施例４７）およびピルビックアルデヒド（pyruvic aldehyde）から、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４７６（ｍ、３Ｈ）、７．２９７（ｍ、３Ｈ）、６．２６９（ｓ、１Ｈ）、６．０１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９４（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４０（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９０（ｍ、２Ｈ）、２．６８９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５７（ｍ、１Ｈ）、２．４７７〜２．３９（ｍ、６Ｈ）、１．６９２（ｍ、１Ｈ）、１．５３５（ｍ、１Ｈ）、１．３１３（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５１）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
ニトロベンゼン（０．４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（実施例４７）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（１０ｍｇ）を、１５０℃で４時間加熱した。ニトロベンゼンを留去し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して標題化合物３．２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４７３（ｍ、３Ｈ）、７．４１０（ｓ、１Ｈ）、７．２４９（ｍ、２Ｈ）、７．１６６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５３（ｓ、１Ｈ）、５．８１４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４６（ｍ、１Ｈ）、３．０３０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５３（ｍ、２Ｈ）、２．５２１（ｍ、２Ｈ）、２．３８３（ｍ、２Ｈ）、２．２５８（ｍ、２Ｈ）、１．７９０（ｍ、１Ｈ）、１．５０４（ｍ、１Ｈ）、１．２７５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５２）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−８−（４−フルオロフェニル−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
実施例５１に記載の手順に従って、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（実施例４７）および２−アミノフェノールから、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７９４（ｍ、１Ｈ）、７．７１５（ｍ、１Ｈ）、７．５７６（ｍ、１Ｈ）、７．４６６〜７．４１３（ｍ、４Ｈ）、７．２４２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１９（ｓ、１Ｈ）、５．９４１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５４（ｍ、２Ｈ）、３．０５３（ｍ、２Ｈ）、２．６９９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７６（ｍ、１Ｈ）、２．４８２（ｍ、２Ｈ）、２．３６５（ｍ、１Ｈ）、１．８１０（ｍ、１Ｈ）、１．７３２（ｍ、１Ｈ）、１．３３７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５３）
１−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタンアミン
段階Ａ：［（１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メチルメタンスルホネート
実施例４８からの［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタノール（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１０．１μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３６．４μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５１５（ｍ、２Ｈ）、７．４４４（ｓ、１Ｈ）、７．１９７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４８（ｓ、１Ｈ）、５．７８６（ｓ、１Ｈ）、４．３５９（ｍ、２Ｈ）、３．０３５（ｓ、３Ｈ）、２．８６４（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８０〜２．３０９（ｍ、７Ｈ）、２．１４１（ｍ、１Ｈ）、２．０４９（ｍ、１Ｈ）、１．５６５（ｍ、１Ｈ）、１．２５７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−４−（アジドメチル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
段階Ａからの［（１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メチルメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。それをＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、粗生成物をヘキサン中の５％から１００％酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４８２（ｍ、２Ｈ）、７．４３１（ｓ、１Ｈ）、７．１７９（ｍ、２Ｈ）、６．２３７（ｓ、１Ｈ）、５．７４８（ｍ、１Ｈ）、３．６５４（ｍ、１Ｈ）、３．５５４（ｍ、１Ｈ）、２．８３８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２２〜２．５０４（ｍ、６Ｈ）、２．０６６（ｍ、１Ｈ）、１．８６８（ｍ、１Ｈ）、１．５２１（ｍ、１Ｈ）、１．２３８（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：１−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタンアミン
段階Ｂからの中間体（９０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０８／０．２３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１０７．６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の５％２Ｍ ＮＨ３を展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９６８（ｂｓ、２Ｈ）、７．５５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５０（ｍ、３Ｈ）、７．２１７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１８（ｓ、１Ｈ）、５．７７７（ｓ、１Ｈ）、３．０５２（ｍ、２Ｈ）、２．８５４（ｍ、１Ｈ）、２．５３８（ｍ、１Ｈ）、２．４２９（ｍ、３Ｈ）、２．２５２（ｍ、３Ｈ）、２．０３７（ｍ、２Ｈ）、１．４８７（ｍ、１Ｈ）、１．２２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５４）
１−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３．４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）メタンアミン
実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（１１ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、３−フルオロベンジルアミン（４．８０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０．５ｍｇ、０．０３８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４７３（ｍ、２Ｈ）、７．３９８（ｍ、１Ｈ）、７．２３２（ｍ、１Ｈ）、７．１６９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７４（ｍ、２Ｈ）、６．９１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０２（ｓ、１Ｈ）、５．６７６（ｓ、１Ｈ）、３．８１５（ｍ、１Ｈ）、３．７４３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０３（ｍ、３Ｈ）、２．３７９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３２（ｍ、４Ｈ）、１．８６０（ｍ、１Ｈ）、１．５２９（ｍ、２Ｈ）、１．２０１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５５）
１−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ−ベンジルメタンアミン
実施例５４に記載の手順に従って、実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよびベンジルアミンから、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４８３（ｍ、２Ｈ）、７．４１０（ｓ、１Ｈ）、７．２７４（ｍ、４Ｈ）、７．２２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９７（ｓ、１Ｈ）、５．６６６（ｓ、１Ｈ）、３．８０６（ｍ、２Ｈ）、２．７７５（ｍ、２Ｈ）、２．５８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８５（ｍ、１Ｈ）、２．３３８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４７（ｍ、４Ｈ）、１．８７０（ｍ、１Ｈ）、１５．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２０１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５６）
１−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ−ベンジルメタンアミン
実施例５４に記載の手順に従って、実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよび３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミンから、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４７２（ｍ、２Ｈ）、７．４０５（ｓ、１Ｈ）、７．２６９（ｍ、１Ｈ）、７．１７０（ｍ、３Ｈ）、７．０９６（ｓ、１Ｈ）、６．９８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７１（ｔ、ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０３（ｓ、１Ｈ）、５．６７７（ｓ、１Ｈ）、３．８１５（ｍ、２Ｈ）、２．７７８（ｍ、２Ｈ）、２．５７０（ｍ、３Ｈ）、２．３４７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６４（ｍ、４Ｈ）、１．８５２（ｍ、１Ｈ）、１．５５６（ｍ、１Ｈ）。
（実施例５７）
１−［３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ−ベンジルメタンアミン
実施例５４に記載の手順に従って、実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよびアニリンから、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５８８（ｓ、１Ｈ）、７．４５６（ｍ、２Ｈ）、７．２１５（ｍ、４Ｈ）、６．９１４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０６（ｄ、Ｊ＝６．８０６．２Ｈ）、６．１３７（ｓ、１Ｈ）、５．７７２（ｓ、１Ｈ）、５．０５１（ｂｓ、１Ｈ）、３．３０５（ｍ、２Ｈ）、２．８２９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９７（ｍ、１Ｈ）、２．４３６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６５（ｍ、１Ｈ）、２．２７８（ｍ、１Ｈ）、２．１５６（ｍ、１Ｈ）、２．００６（ｍ、１Ｈ）、１．６６２（ｍ、１Ｈ）、１．２４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５８）
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メチル｝−３−フルオロアニリン
実施例５４に記載の手順に従って、実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよび３−フルオロアニリンから、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６２０（ｓ、１Ｈ）、７．４３８（ｍ、２Ｈ）７．１９８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８７（ｍ、１Ｈ）、６．３８８（ｍ、２Ｈ）、６．３１１（ｍ、１Ｈ）、６．１２１（ｓ、１Ｈ）、５．７７１（ｓ、１Ｈ）、４．８１７（ｂｓ、１Ｈ）、３．２１４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５３（ｄ、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０８（ｍ、２Ｈ）、２．３５２（ｍ、２Ｈ）、２．２９７（ｍ、２Ｈ）、２．０９５（ｍ、１Ｈ）、１．９８５（ｍ、１Ｈ）、１．６８３（ｍ、１Ｈ）、１．２３８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５９）
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メチル｝−３−（ジフルオロメトキシ）アニリン
実施例５４に記載の手順に従って、実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよび４−ジフルオロメトキシアニリンから、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８１（ｓ、１Ｈ）、７．４５８（ｍ、２Ｈ）、７．２５０（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３４〜６．３３６（ｍ、３Ｈ）、６．１２９（ｓ、１Ｈ）、５．７９１（ｓ、１Ｈ）、３．２６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１４〜２．３１８（ｍ、７Ｈ）、２．１１７（ｍ、１Ｈ）、２．０２２（ｍ、１Ｈ）、１．７００（ｍ、１Ｈ）、１．２６６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６０）
３−（｛［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メチル｝アミノ）フェノール
実施例５４に記載の手順に従って、実施例４７からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒドおよび３−ヒドロキシアニリンから、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ１０．０６１（ｓ、１Ｈ）、７．４７７（ｍ、１Ｈ）、７．４４９（ｓ、１Ｈ）、７．２４９（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１７（ｍ、２Ｈ）、６．９１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５８（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２１（ｓ、１Ｈ）、５．８６０（ｍ、１Ｈ）、２．８９８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８９（ｍ、１Ｈ）、２．５４５（ｍ、２Ｈ）、２．４３２（ｍ、３Ｈ）、２．２４４（ｍ、２Ｈ）、１．９７８（ｍ、１Ｈ）、１．６０２（ｍ、１Ｈ）、１．２５１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例６１）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボキサミド
実施例２段階Ａからの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００μＬ）溶液を撹拌しながら、それにベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で２時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、３：２酢酸エチル−ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３２ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、４Ｈ）；２．６０（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．８８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例６２）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例６１からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボキサミド（２６８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）溶液をＮ２下に撹拌しながら、それにＮａＯＣｌ（１０％から１３％）（１．２ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．１ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物２２６ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；２．３２（ｍ、７Ｈ）；２．５２（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．９５（見かけのｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．８１（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例６３）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−３−フルオロベンズアミド
実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（８．４μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、次に３−フルオロベンゾイルクロライド（４．４μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で３５分間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、２Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を９５：５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２８（ｓ、３Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、４Ｈ）；２．６１（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．８９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．２７（見かけのｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．５１（ｍ、４Ｈ）；７．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６４）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］ベンズアミド
実施例６３に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよびベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２８（ｓ、３Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、４Ｈ）；２．６１（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．９０（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８（見かけのｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、４Ｈ）；７．５５（見かけのｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例６５）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−３−クロロベンズアミド
実施例６３に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−クロロベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。トリエチルアミンを塩基として用いた。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５５６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．５７（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．８５（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．２３（見かけのｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．２０（ｓ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、２Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（見かけのｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６６）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。トリエチルアミンを塩基として用いた。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５９０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６９（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．４９（ｍ、１Ｈ）；２．５８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．８６（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（見かけのｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＩＨ）；５．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｓ、１Ｈ）；７．２４（見かけのｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．６７（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例６７）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−４−フルオロベンズアミド
実施例６３に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび４−フルオロベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５４０（Ｍ＋１）。
（実施例６８）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−３−メチルベンズアミド
実施例６３に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−メチルベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５３６（Ｍ＋１）。
（実施例６９）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］アセトアミド
実施例６３に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび塩化アセチルから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋１）。
（実施例７０）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の混合物に、ベンズアルデヒド（５μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、次に氷酢酸（２μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下に室温で３０分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液４ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン中の１０％から１００％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に２：３酢酸エチル−ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによる第２の精製を行って、標題化合物９ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０８（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．５５（ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、３Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；２．４９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．８６（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．９３（見かけのｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（Ａｂｑ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、Ｊ＝２６．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．２３（ｓ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、４Ｈ）；７．３４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７１）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび４−フルオロベンズアルデヒドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．５７（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、３Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；２．４９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．８５（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（見かけのｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１（Ａｂｑ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、Ｊ＝２５．８Ｈｚ、２Ｈ）；５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．２３（ｓ、１Ｈ）；７．０２（ｍ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７２）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−フルオロベンズアルデヒドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、３Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；２．４９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．８６（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．９２（見かけのｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（Ａｂｑ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；６．２３（ｓ、１Ｈ）；６．９４（ｍ、１Ｈ）；７．１４（ｍ、２Ｈ）；７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７３）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順に従って、実施例６２の（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−メチルベンズアルデヒドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｍ、３Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．４７（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．８４（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．９４（見かけのｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８（Ａｂｑ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、Ｊ＝３２．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．２２（ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７４）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボニトリル
実施例６１からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２００μＬ）溶液に、塩化シアヌル（８ｍｇ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で１．７５時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中の１０％から１００％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１３ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、３Ｈ）；２．４５（ｍ、２Ｈ）；２．５９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８７（ｍ、４Ｈ）；５．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．３０（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７５）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（９μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下に室温で約２時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、９５：５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１２ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５７６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｍ、４Ｈ）；２．４８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．７１（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（見かけのｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．１７（ｓ、１Ｈ）；７．２３（見かけのｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（見かけのｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７６）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７５に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ、１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよびベンゼンスルホニルクロライドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５５８（Ｍ＋１）。
（実施例７７）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］メタンスルホンアミド
実施例７５に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよびメタンスルホニルクロライドから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋１）。
（実施例７８）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（４．１μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下に室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、塩化メチレン中の１％から１００％メタノールを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に９５：５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによる第２の精製を行って、標題化合物１３ｍｇを得た。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５３７（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、４Ｈ）；２．５９（ｍ、２Ｈ）；２．５９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（見かけのｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；６．９９（見かけのｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｍ、４Ｈ）；７．３４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７９）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例７８に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５５５（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、４Ｈ）；２．５７（ｍ、２Ｈ）；２．５９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（見かけのｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；６．６９（ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例８０）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素
実施例７８に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５５５（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、４Ｈ）；２．５７（ｍ、２Ｈ）；２．５９（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（見かけのｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；７．００（見かけのｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例８１）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
実施例７８に記載の手順に従って、実施例６２からの（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミンおよび３−メチルフェニルイソシアネートから、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５５１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｍ、４Ｈ）；２．５７（ｍ、２Ｈ）；２．５８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８（１／２ＡＢｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（見かけのｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；６．８２（見かけのｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．１９（ｓ、１Ｈ）；７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例８２および８３）
（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルおよび（３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル
実施例１段階Ｆの方法で製造した（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール１００ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、無水マレイン酸３９ｍｇと、次に１．０Ｍ ＢＣｌ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液０．７ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を２：１ベンゼン−ＭｅＯＨ ３ｍＬに溶かし、過剰のＴＭＳＣＨ２Ｎ２を加えた。混合物を終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって、標題化合物９２ｍｇを約２：１混合物として得た。２０％エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルＯＪでのＨＰＬＣによってさらに精製して、透明なジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル２９ｍｇおよび（３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル１４．５ｍｇを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）は特徴的なピークのみ。
実施例８２：（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：δ３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）、２．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、７．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）２．６９〜２．７９（ｍ、２Ｈ、Ｈ４ａ、Ｈ１１）。
実施例８３：（３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：δ３．２２（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．７８〜２．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ３、Ｈ４ａ）。
（実施例８４、８５および８６）
（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル；（３Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル；および（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル
実施例８２に記載の手順に従って、実施例１段階Ｆの（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾールおよびフマル酸ジメチルから、標題化合物を製造した。溶離液を１５％エタノール−ヘプタンとするキラルパックＡＤでのＨＰＬＣ精製によって、３種類の透明なジアステレオマーを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）特徴的なピークのみ。
実施例８４：（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：δ３．１９（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）、２．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１１．５Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）２．８４（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）。
実施例８５：（３Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：δ３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１０．５Ｈｚ、１１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．６６（ｍ、２Ｈ、Ｈ１４、Ｈ４ａ）。
実施例８６：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：δ２．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、９．５Ｈｚ、１０．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）、２．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ１１）。
（実施例８７、８８、８９および９０）
（４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル
実施例８２に記載の手順に従って、実施例１段階Ｆの（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾールおよびトリフルオロメチルアクリル酸から標題化合物を製造した。１０％エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルＯＪでのＨＰＬＣ精製によって、４種類の透明なジアステレオマーを得た。それのうちの２種類は４ａＳの立体化学を有し、２種類は４ａＲの立体化学を有していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４４７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）は特徴的なピークのみ。
実施例８７：（４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル、ジアステレオマー１：δ３．０９（ｂｒｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）２．１７、（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．０９（ｍ、１Ｈ、Ｈ２）、２．０１（ｍ、１Ｈ、Ｈ３）、１．８３〜１．９４（ｍ、２Ｈ、Ｈ２、Ｈ６）。
実施例８８：（４ａＳ、１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル、ジアステレオマー２：５３．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、９．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．３３〜２．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２、Ｈ３）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）。
実施例８９：（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル、ジアステレオマー１：δ３．４５（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．４６（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．１２〜２．３３（ｍ、３Ｈ、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ６）。
実施例９０：（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル、ジアステレオマー２：δ２．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．２６（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、２．０１〜２．２０（ｍ、３Ｈ、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ３）。
（実施例９１および９２）
（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび（４Ｓ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル
実施例８２に記載の手順に従って、実施例１段階Ｆからの（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾールおよびアクリル酸メチルから、標題化合物を製造した。５％エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルＯＪでのＨＰＬＣ精製によって、２種類の透明ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）は特徴的なピークのみ。
実施例９１：（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル（５００ＭＨｚ）：δ２．８３（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）。
実施例９２：（４Ｓ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル（６００ＭＨｚ）：δ２．９１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．７６（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、６Ｈｚ、１２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）。
（実施例９３および９４）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルおよび（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル
ＬｉＣｌＯ４（５３２ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に、実施例１段階Ｆからの（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール１００ｍｇのＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を加え、次に無水トリフルオロメチルマレイン酸６０ｍｇを加えた。混合物は徐々に均一になり、それを室温で終夜（２０時間）撹拌し、ＮａＨＣＯ３ ５ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ ５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を２：１ベンゼン−ＭｅＯＨ ３ｍＬに溶かし、過剰のＴＭＳＣＨ２Ｎ２を加えた。混合物を終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とする分取ＴＬＣによって、実施例９４の化合物である（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル１４ｍｇ、ならびに（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルおよび（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルの１０：１混合物６０ｍｇを得た。その混合物の一部を、実施例１０３および１０４で用い、残りはさらに１０％エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルＯＪでのＨＰＬＣによって精製して、実施例９３の標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５１９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）は特徴的なピークのみ。
実施例９３：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル（ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）、２．９３（ｂｒｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）。
実施例９４：（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル（Ｃ６Ｄ６）：δ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３）、２．８１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）。
（実施例９５および９６）
（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）および（４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）
実施例１段階Ｆからの（４ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メチル−５−ビニル−４，４ａ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール１００ｍｇ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン４７ｍｇおよびＬ−プロリン４ｍｇのＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液３２μＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、追加の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン５ｍｇおよびホルムアルデヒド５μＬを加えた。５分後、白色沈殿が生成し、氷を加えることで混合物を反応停止し、濾過し、固体を冷水で洗浄した。固体沈殿を真空乾燥して、標題化合物の１０：１混合物１２９ｍｇを得た。ｔ−ブチルメチルエーテルからの再結晶（２回）によって、（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）９３ｍｇを得た。濾液の１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって、追加の主要ジアステレオマー１８ｍｇおよび（４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）１０ｍｇを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４６３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）な特徴的ピークのみ。
実施例９５：（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）：δ５．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）。
実施例９６：（４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａオクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）：δ３．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４ａ）。
（実施例９７および９８）
（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル
実施例９５からの（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン８９０ｍｇのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、水２００μＬを加え、次にＬｉＯＨ８１ｍｇを加えた。混合物を１２０℃で４時間加熱し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬに投入し、Ｅｔ２Ｏ ２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をベンゼン５ｍＬおよびＭｅＯＨ０．５ｍＬに溶かし、２．０Ｍ ＴＭＳＣＨ２Ｎ２１．５ｍＬで処理し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ・ホライズン・システム（Biotage Horizon system）、４０Ｓカートリッジ）によって、標題化合物６５０ｍｇをジアステレオマーの１．６：１混合物として得た。５０％イソプロパノール−ヘプタンを溶離液とするキラルパックＡＤでのＨＰＬＣによって、混合物の一部１４０ｍｇをさらに精製して、（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル７６ｍｇおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル４６ｍｇを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）は特徴的ピークのみ。
実施例９７：（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル：実施例９１を参照。
実施例９８：（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル：δ３．０８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ４）。
（実施例９９および１００）
（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾールおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
段階Ａ：（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸
（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例９７および９８）の約１：１混合物２５ｍｇの１：１：１ ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨを加えた。混合物を４５℃で終夜（１８時間）撹拌し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物２１ｍｇをジアステレオマーの約１：１混合物として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルボキサミド
（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマーの約１：１混合物、実施例９９段階Ａ）４５ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を０℃とし、それにオキサリルクロライド（２．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液９０μＬ）を加え、次にＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が停止するまで混合物を０℃で撹拌した。次に、浴を外し、撹拌を３０分間続けた。その時点でのＬＣ／ＭＳ分析で、原料がないことが示された。混合物を濃縮し、トルエン１０ｍＬと２回共濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬに再度溶解させた。２−アミノアセトフェノン（２２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３６μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液１０ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって、標題化合物４０ｍｇをジアステレオマーの約１：１混合物として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾールおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルボキサミド（ジアステレオマーの約１：１混合物、実施例９９段階Ｂ）３８ｍｇのオキシ塩化リン（１ｍＬ）溶液を加熱還流し、その温度で３０分間撹拌し、氷を注意深く加えることで反応停止した。混合物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とし（発熱）、Ｈ２Ｏ５ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。２：１ヘキサンＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって、各標題化合物１０ｍｇを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）は特徴的なピークのみ。
実施例９９：（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール：δ３．０６（ｍ、Ｈ４）、３．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．１２（ｍ、１Ｈ、Ｈ３）、１．８６〜２．０６（ｍ、４Ｈ、Ｈ２、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ６）。
実施例１００：（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−フェニル−１，３オキサゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール：δ３．２３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、３．１５（ｍ、Ｈ４ａ）、２．８５（ｍ、１Ｈ、Ｈ４）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．１２（ｍ、１Ｈ、Ｈ３）、１．８６〜２．１６（ｍ、５Ｈ、Ｈ２、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ６、Ｈ６）。
（実施例１０１および１０２）
（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾールおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
段階Ａ：（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド
（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例９７および９８）の約１：１混合物１０５ｍｇのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で、１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液０．３ｍＬを滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、浴を外し、混合物を３０分間撹拌しながら室温まで昇温させ、その時点でのＴＬＣによって原料がないことが示された。その混合物に、Ｈ２Ｏ１１μＬ、次に１５％ＮａＯＨ水溶液１１μＬ、次にＨ２Ｏ３３μＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬに溶かした。２．０ＭオキサリルクロライドのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液０．３１ｍＬに−７８℃で、ＤＭＳＯ ３６μＬを加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、アルコールのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下し、撹拌を１５分間続けた。Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ１５ｍＬで抽出した。有機抽出液を１Ｎ ＮａＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインそれぞれ１０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物６７ｍｇを約１：１ジアステレオマーの混合物として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３６３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾールおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール
段階Ａからの（４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルバルデヒド（ジアステレオマーの約１：１混合物）８７ｍｇのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に０℃で、酢酸アンモニウム（１８５ｍｇ）およびメチルグリオキサール（４０％水溶液０．１３ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流し、その温度で終夜撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、最少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶かし、９：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール１４ｍｇおよび（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール１２ｍｇを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は特徴的なピークのみ。
実施例１０１：（４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール：δ３．１３（ｍ、１Ｈ、Ｈ４）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．８０（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）。
実施例１０２：（４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール：δ２．９２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ、Ｈ４ａ、Ｈ４）、２．５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）。
（実施例１０３および１０４）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルおよび（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルおよび（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチルの約１０：１混合物（実施例９３参照）２０ｍｇのＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（アダムス触媒）１０ｍｇを加えた。混合物にＮ２を流し、次にＨ２を流し、Ｈ２風船下に３時間撹拌したところ、その時点でのＬＣ／ＭＳ分析で原料がないことが示された。混合物をセライトで濾過し、多量のＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開液とする分取ＴＬＣによって、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル１５．９ｍｇおよび（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル１．２ｍｇを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は特徴的なピークのみ。
実施例１０３：（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：３．０４（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７）、２．７８〜２．９５（ｍ、４Ｈ、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４ａ、Ｈ１１）、２．３４〜２．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ７、Ｈ２）、１．６８（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ａ）。
実施例１０４：（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−３，４−ジカルボン酸ジメチル：δ３．５９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）、３．２７（ｂｒｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７）、２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ、Ｈ４ａ、Ｈ１１）、２．６０（ｄｄ、Ｊ５．５Ｈｚ、１９．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７）、１．６９（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ａ）。
（実施例１０５）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，１１，１１ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル
実施例１０３に記載の手順に従って、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例１）から、標題化合物を製造した。１０％エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルパックＡＤでのＨＰＬＣによる最終精製によって、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４７７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は特徴的なピークのみ；δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１１）、２．７３（ｍ、１Ｈ、Ｈ４ａ）、２．５７（ｍ、１Ｈ、Ｈ３）、２．３６〜２．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ７、Ｈ２）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４）、１．６６（ｍ、１Ｈ、Ｈ６ａ）。
（実施例１０９）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４．４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにオキサリルクロライド（７０μＬ、２．０Ｍ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ １滴をピペットを用いてくわえた。反応混合物を２時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと２回共留去した。高真空下に乾燥させた後、その酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、それに２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次にＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、１：２アセトン：ヘキサンを展開液とする分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物４２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２〜７．３９（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．８２（１ＮＨ）；６．１６（ｓ、１Ｈ）；５．７３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１（ｄｄ、Ｊ＝５，１９．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．５，１９．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．８７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４〜２．２１（ｍ、５Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．５（ｍ、１Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：５６４．２（Ｍ＋１）。
実施例１０９に記載の手順と同様にして、下記の実施例化合物を合成した。
（実施例１１８）
３−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−４−メトキシベンズアミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５７０（Ｍ＋１）。
（実施例１１９）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］ヘプタンアミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５３０（Ｍ＋１）。
（実施例１２０）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４８８（Ｍ＋１）。
（実施例１２１）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−３−メチルブタンアミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、塩化メチレン中の１％から１００％メタノールを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０２（Ｍ＋１）。
（実施例１２２）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５１４（Ｍ＋１）。
（実施例１２３）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］ニコチンアミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２３（Ｍ＋１）。
（実施例１２４）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋１）。
（実施例１２５）
フェニル［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］カーバメート
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５３８（Ｍ＋１）。
（実施例１２６）
イソプロピル［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］カーバメート
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０４（Ｍ＋１）。
（実施例１２７）
エチル［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］カーバメート
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４９０（Ｍ＋１）。
（実施例１２８）
メチル［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］カーバメート
実施例６３に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、７５：２５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４７６（Ｍ＋１）。
（実施例１２９）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５５６（Ｍ＋１）。
（実施例１３０）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０９（Ｍ＋１）。
（実施例１３１）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０９（Ｍ＋１）。
（実施例１３２）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９５：５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０９（Ｍ＋１）。
（実施例１３３）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５１４（Ｍ＋１）。
（実施例１３４）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−シクロヘキシル−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋１）。
（実施例１３５）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−シクロペンチル−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋１）。
（実施例１３６）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−シクロブチル−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４７２（Ｍ＋１）。
（実施例１３７）
（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン
実施例７０に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
生成物を、９７．５：２．５塩化メチレン−メタノールを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４６０（Ｍ＋１）。
（実施例１３８）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ′−メチル尿素
実施例７８に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４７５（Ｍ＋１）。
（実施例１３９）
Ｎ−エチル−Ｎ′−［３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］尿素
実施例７８に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）４８９（Ｍ＋１）。
（実施例１４０）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−イル］−Ｎ′−イソプロピル尿素
実施例７８に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，１１ａＳ）−８−（４−フルオロフェニル）−１１ａ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，６，８，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−４−アミン（実施例６２）から、標題化合物を製造した。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）５０３（Ｍ＋１）。
生物アッセイ
糖質コルチコイド受容体の調節剤としての本発明の化合物の活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
リガンド結合アッセイ
ｈＧＲＩリガンド結合アッセイのため、組換えバキュロウィルス発現受容体から細胞質ゾルを得た。凍結細胞ペレットを、「Ｂ」プランジャーを用いて、氷冷ＫＰＯ４緩衝液（１０ｍＭ ＫＰＯ４、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴおよびベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）からの完全プロテアーゼ阻害薬錠）中でダウンス（dounce）ホモジナイザーで破砕した。得られたホモジネートを、ＪＡ−２０ローターにて４℃で１時間にわたり、３５０００×ｇで遠心した。冷デキサメタゾンまたはリガンドの濃度を徐々に上昇させながら（１０−１１〜１０−６）、４℃で２４時間にわたり、 ［１，２，４，６，７−３Ｈ］デキサメタゾンの最終濃度２．５ｎＭで細胞質ゾルをインキュベートすることで、ＩＣ５０値を測定した。ゲル濾過アッセイ（ガイスラー（Geissler）ら、私信）によって、結合したものと遊離のものを分離した。１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＫＰＯ４緩衝液で予め平衡状態としたセファデクス（sephadex）Ｇ−２５ビーズを含むゲル濾過プレート（ミリポア（Millipore））に、前記反応液の半量を加え、１０００×ｇで５分間遠心した。反応プレートを１０００×ｇで５分間遠心し、反応液を第２の９６ウェルプレートに採り、シンチレーションカクテルを加え、（ワラック（Wallac））二重一致β−カウンタでカウンティングを行った。４パラメータ適合プログラムを用いて、ＩＣ５０値を計算した。
個々の本発明の化合物のＩＣ５０値は、１ｎＭ〜３．０μＭの範囲内である。

Claims (4)

  1. 下記のものからなる群から選択される化合物。
  2. 下記式Ｉｄの化合物またはその医薬上許容され得る塩。
    ［式中、
    Ｒ１０は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族または非芳香族単環式環であり；
    Ｒ１０はフェニルでモノ置換されており、ここで、フェニルは独立にハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
  3. Ｒ１０がオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１０がオキサゾリルである請求項３に記載の化合物。
JP2004568945A 2002-09-20 2003-09-17 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体 Expired - Fee Related JP4520309B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41223102P 2002-09-20 2002-09-20
US47607903P 2003-06-05 2003-06-05
PCT/US2003/029494 WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2003-09-17 Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006503107A JP2006503107A (ja) 2006-01-26
JP4520309B2 true JP4520309B2 (ja) 2010-08-04

Family

ID=32033592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004568945A Expired - Fee Related JP4520309B2 (ja) 2002-09-20 2003-09-17 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20050245588A1 (ja)
EP (1) EP1542996A4 (ja)
JP (1) JP4520309B2 (ja)
AU (1) AU2003270783C1 (ja)
CA (1) CA2499150A1 (ja)
WO (1) WO2004026248A2 (ja)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE464296T1 (de) 2003-02-25 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Selektive nichtsteroidale glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
ATE447575T1 (de) 2003-04-23 2009-11-15 Merck & Co Inc Selektive spirocyclische glucocorticoid-rezeptor- modulatoren
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
TWI389690B (zh) 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7994331B2 (en) 2005-07-13 2011-08-09 Msd K.K. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007025303A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 The Regents Of The University Of California Non-steroidal antiandrogens
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
JP5373599B2 (ja) 2006-04-21 2013-12-18 ノバルティス アーゲー アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
CA2716136A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 William P. Dankulich Hexahydrocyclopentyl[f]indazole sulfonamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
EA201001848A1 (ru) 2008-06-10 2011-08-30 Новартис Аг Производные пиразина в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов
CA2728563C (en) * 2008-07-01 2017-05-30 Corcept Therapeutics, Inc. Use of mifepristone for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US20110112299A1 (en) * 2008-07-03 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tetracyclic compound
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
SI2424864T1 (sl) 2009-04-30 2015-03-31 Glaxo Group Limited Z oksazolom substituirani indazoli kot PI3-kinazni inhibitorji
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2548036T3 (es) 2010-09-08 2015-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfos y sales de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US12226412B2 (en) 2012-05-25 2025-02-18 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
TW201422590A (zh) * 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US10155001B2 (en) 2013-06-14 2018-12-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation
RU2675105C9 (ru) 2013-09-22 2019-01-09 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
KR20160062179A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6517318B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
SG11201704295TA (en) 2014-11-28 2017-06-29 Canon Kk Cartridge, member constituting cartridge, and image forming apparatus
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR102737185B1 (ko) 2018-01-20 2024-12-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
SG11202105770YA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
KR20210119980A (ko) 2019-01-22 2021-10-06 아크리베스 바이오메디컬 게엠베하 손상된 피부 상처를 치료하기 위한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 개질제
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
WO2022134033A1 (en) 2020-12-25 2022-06-30 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of preparing heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178452B (en) * 1979-05-11 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives
US4349558A (en) * 1981-02-19 1982-09-14 Sterling Drug Inc. Anti-inflammatory 8H-phenanthro-[2,3-c]pyrazole derivatives
US4307102A (en) * 1981-02-19 1981-12-22 Sterling Drug Inc. Phenanthro[2,3-c]pyrazole
US4349559A (en) * 1981-02-19 1982-09-14 Sterling Drug Inc. Anti-inflammatory spiro-2H-indene-[2,3']-3H-pyrazolo[4",5":7',6']naphtho[2,1-b]pyran-1,3-dione derivatives
US4412995A (en) * 1981-02-19 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Pentacyclic phenylpyrazole compounds as anti-inflammatory agents
EP0102404A1 (en) * 1982-09-02 1984-03-14 Sterling Drug Inc. Novel polycyclic fused pyrazole compounds useful as antiinflammatory agents and preparation thereof
CA1178965A (en) * 1982-09-13 1984-12-04 Sterling Drug Inc. Polycyclic fused pyrazole compounds useful as anti- inflammatory agents and preparation thereof
US6207656B1 (en) * 1997-05-22 2001-03-27 Cephalon, Inc. Vitamin D analogues and their neuronal effects
ES2237841T3 (es) * 1997-06-25 2005-08-01 Teijin Limited Derivados de vitamina d3 y remedios para enfermedades respiratorias inflamatorias preparados a partir de ellos.
DE19815945A1 (de) * 1998-04-09 1999-10-14 Basf Ag Kationische Sulfonsäurefarbstoffe
KR100676106B1 (ko) * 1998-10-23 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 비타민 ｄ3 유도체 및 그것을 사용하는 염증성 호흡기질환 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004026248A2 (en) 2004-04-01
JP2006503107A (ja) 2006-01-26
AU2003270783A1 (en) 2004-04-08
AU2003270783B2 (en) 2009-12-24
WO2004026248A3 (en) 2004-07-15
AU2003270783C1 (en) 2010-05-20
CA2499150A1 (en) 2004-04-01
EP1542996A4 (en) 2009-11-18
EP1542996A2 (en) 2005-06-22
US20050245588A1 (en) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4520309B2 (ja) 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体
JP4606408B2 (ja) 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体
JP4570878B2 (ja) 選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーターとしての１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−イル誘導体
CA2849169C (en) Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
JP6412102B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾロピリドン
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP6430000B2 (ja) １−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物及びｓｇｒｍモジュレーターとしての使用
JP4648303B2 (ja) 選択的非ステロイド系糖質コルチコイド受容体調節剤
JP6322275B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのｎ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
AU2020221370A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
JP4739191B2 (ja) 選択的スピロ環式グルココルチコイド受容体調節物質
CN105189508A (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
EP3924337A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060914

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091228

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20091228

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100326

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100406

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100427

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100520

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees