JP4254862B2 - 細胞電気生理測定デバイスおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は細胞が活動する際において、細胞の内外における電位、あるいは細胞の活動によって発生する物理化学的変化を測定するために用いられる細胞電気生理測定デバイスおよびその製造方法であり、例えば化学物質によって細胞が発する反応を検出する薬品スクリーニングなどに用いられる。
従来、細胞の電気生理的な活動によって生じる電気生理現象、例えば細胞の内外における電位（細胞電位と呼ぶ）を測定する方法としては、以下のような方法がある。
従来の細胞電気生理測定デバイスとしては、細胞の保持手段を有する基板および保持手段に設けられた電極によって細胞電位を測定する方法が知られている。この細胞電気生理測定デバイスでは、細胞の保持手段によって細胞が捕捉され、捕捉された細胞によって領域が隔てられる。隔てられた２つの領域の間で電位差が発生する。発生した電位差を測定することにより、細胞電位の変化が観測される。このような細胞電気生理測定デバイスは、たとえば、国際公開第０２／０５５６５３号パンフレットなどに開示されている。
図１９は、従来の細胞電気生理測定デバイスの断面図である。細胞電気生理測定デバイス１３０（以下、デバイス１３０と呼ぶ）は、ウエル１２０の内部に測定液１２１Ａが入れられている。細胞１２２は、基板１２３に設けられた細胞保持部１３１（以下、保持部１３１と呼ぶ）によって捕捉されて保持されている。保持部１３１は、基板１２３に形成された窪み１２４と、開口部１２５と、開口部１２５を介して窪み１２４に連結された貫通孔１２６とにより構成されている。
このように構成されたデバイス１３０は、細胞１２２によって領域が２つに隔てられて、測定液１２１Ａと測定液１２１Ｂとが形成される。また、測定液１２１Ａには参照電極１２７が配置され、測定液１２１Ｂには測定電極１２８が配置されている。測定電極１２８は配線を経て貫通孔１２２の内部にある測定液１２１Ｂの電位を出力する。
デバイス１３０を用いて細胞の内外の電位を測定するとき、細胞１２２は貫通孔１２６側から吸引ポンプ（図示せず）などを用いて吸引される。このことにより、窪み１２４の開口部に密着して保持される。このことによって、細胞１２２が活動したときに発生する電気信号が測定電極１２８によって検出される。
本発明は、細胞電気生理現象を高精度に測定するために、非常に薄い基板を用いる細胞電気生理測定デバイスにおいて、基板の破損の少ない細胞電気生理測定デバイスを提供することを目的としている。
本発明の細胞電気生理測定デバイスは、薄板と枠体とを含み、薄板は、第一面と第二面とを有し、第一面の側に開口する窪み部と第二面の側に開口する貫通孔とが形成され、枠体は第二面の側の薄板の薄板外周部に当接され、枠体は、内壁を有し、内壁は、少なくとも一つ以上の突起部が設けられている。このような構成を有することによって、薄板のワレなどの破損が起こりにくく、生産性に優れた細胞電気生理測定デバイスが得られる。
また本発明の細胞電気生理測定デバイスは、第一面と第二面とを有し、前記第一面の側に開口する窪み部と前記第二面の側に開口する貫通孔とが形成された薄板と、前記第二面の側の前記薄板の薄板外周部に当接された枠体と、を備え、枠体は、内壁を有し、内壁は、少なくとも一つ以上の鋭角の凹部を有した星形形状である。これにより本発明は、薄板のワレなどの破損が起こりにくく、生産性に優れた細胞電気生理測定デバイスが得られる。
（実施の形態１）
以下、実施の形態１における細胞電気生理測定デバイスおよびその製造方法について、図面を用いて説明する。
以下、実施の形態１における細胞電気生理測定デバイスおよびその製造方法について、図面を用いて説明する。
図１は実施の形態１による細胞電気生理測定デバイスの斜視図である。図２は、図１に示した細胞電気生理測定デバイスの断面図である。また、図３は図１に示した細胞電気生理測定デバイスの要部拡大断面図である。また、図４は細胞電位測定装置の模式断面図である。
図１〜図３において、実施の形態１における細胞電気生理測定デバイス１（以下、デバイス１と呼ぶ）の構成は、少なくとも二層の異なる材料によって積層された薄板７を用いることが特徴である。薄板７の第一面３ａの側が珪素からなる第一の材料層３（以下、層３と呼ぶ）によって構成され、薄板７の第二面４ａの側が二酸化珪素からなる第二の材料層４（以下、層４と呼ぶ）によって構成されている。さらに、第二面４ａの側の外周部である薄板外周部４ｂ（以下、外周部４ｂと呼ぶ）の周辺には、珪素からなる第三の材料層５（以下、層５と呼ぶ）によって構成された枠体６が当接されている。なお、第二面４ａは平らな面である。
そして、薄板７の内部には、層３の少なくとも一カ所に、第一面３ａの側に第一の開口部８ａ（以下、開口部８ａと呼ぶ）を有する窪み部８が形成されている。さらに、窪み部８に貫通接続するように、第二面４ａの側に第三の開口部９ｄ（以下、開口部９ｄと呼ぶ）を有するように、層３と層４とにまたがった貫通孔９が形成されている。つまり、貫通孔９が第二の開口部９ｃ（以下、開口部９ｃと呼ぶ）と開口部９ｄとを有するように、窪み部８の下部に形成されている。
さらに、図２に示すように、層３の上部外周端部３ｂ（以下、端部３ｂと呼ぶ）には、丸め形状部３ｃが形成されている。
次に、細胞が活動する際に発する電気生理活動を、デバイス１を用いて測定する方法について簡単に説明する。図４は、図１に示す細胞電気生理測定デバイスが測定装置にセットされた際の測定装置の模式断面図を示す。
図４に示すように、デバイス１が、仕切り部１１の内部に取り付けられている。仕切り部１１は、プラスチックなどの絶縁体からなる容器１０の内部に設けられている。仕切り部１１の内部には穴１２が設けられている。デバイス１が穴１２の内側に層３が上面になるようにして隙間無く配置されている。このことによって、容器１０の内部の空間が、仕切り部１１を境にして２つの領域に仕切られている。そして、仕切り部１１によって仕切られた、容器１０の上下の領域内に測定液１５ａ（以下、液１５ａと呼ぶ）と測定液１５ｂ（以下、液１５ｂと呼ぶ）とがそれぞれ貯留されている。さらに、容器１０の容器上部１０ａ（以下、上部１０ａと呼ぶ）において、銀・塩化銀電極などで構成された参照電極１３（以下、電極１３と呼ぶ）が液１５ａ中に配置されている。容器１０の容器下部１０ｂ（以下、下部１０ｂと呼ぶ）において、銀・塩化銀電極などで構成された測定電極１４（以下、電極１４と呼ぶ）が液１５ｂ中に配置されている。なお、電極１３と電極１４とがそれぞれ入れ替わっていても良い。以上のようにして、細胞電位測定装置２１（以下、装置２１と呼ぶ）が構成されている。
次に、装置２１が準備された状態で、測定対象である細胞１６が上部１０ａ側から容器１０に投入される。細胞１６が容器１０に投入された後、上部１０ａに比べて下部１０ｂが低圧になるように、吸引ポンプ（図示せず）などを用いて、仕切り部１１の上下間に所定の圧力差が発生させられる。このことによって、図５に示すように、細胞１６は、開口部９ｃに引き寄せられて保持される。そして、この圧力差が維持されていると、開口部９ｃに対する、細胞１６の密着性が十分に確保されることとなり、液１５ａと液１５ｂとの間で電気的抵抗値を持つようになる。さらに、薬品などの化学化合物などの刺激が細胞１６に加えられると、細胞１６は電気生理的応答を示す。この結果、電極１３と電極１４との間に、たとえば、電圧、電流などの電気的応答または電気的変化などが観測される。
なお、装置２１を用いた測定の測定方法の説明において、層３が上面側に配置されたデバイス１を用いた測定の例について説明した。しかしながら、図６に示すように、層３が下面側に配置されたデバイス１を用いた測定も可能である。なお、層３がデバイス１の下面側に配置された場合、開口部９ｄに細胞１６が密着することになる。細胞１６が、第二面４ａに形成された穴である開口部９ｄに密着する方が、測定上、都合の良い場合などに用いることができる。どちらを使用するかは細胞１６の性質によって適宜決めることが好ましい。
また、実施の形態１におけるデバイス１に形成された窪み部８と貫通孔９との直径および長さは、細胞１６の種類によって、適宜設計変更されることが好ましい。そして、窪み部８の直径は１０〜５０μｍが好ましく、より好ましくは３０〜４０μｍである。また、貫通孔９の直径は１〜５μｍが好ましく、より好ましくは１〜３μｍである。さらに、貫通孔９の長さは１〜１０μｍが好ましく、より好ましくは１〜５μｍである。また、層３と層４との厚みは、窪み部８と貫通孔９との形状によって変更されるべきである。しかしながら、層３の厚みが層４の厚みより厚いことが、デバイス１の機械的な強度の観点から好ましい。そして、層３の厚みは５〜３０μｍが好ましく、層４の厚みは０．５〜３μｍが好ましい。
貫通孔と窪み部とが、珪素のみで構成された基板に設けられている場合、細胞電気生理測定デバイスの機械的強度が低く、細胞電気生理測定デバイスが壊れやすい。そして。細胞電気生理測定デバイスの製造途中に細胞電気生理測定デバイスの破壊が起こりやすい。また、細胞吸引時の、吸引ポンプなどによる吸引圧力の印加に伴って、細胞電気生理測定デバイスの破壊が起こりやすい。
しかしながら、デバイス１は、薄板７が、珪素などによる層３と二酸化珪素などによる層４とを有する二層以上の積層構造を有する。このことによって、強い機械的な強度を有する細胞電気生理測定デバイス構造が実現される。さらに、加工性が低下することなく、生産歩留りが向上する。したがって、機械的な強度と生産性との両立が容易に行われるデバイス１が得られる。
また、層３の厚みが層４の厚みよりも厚い構造である。このことによって、窪み部８の形状が任意の形状に設計可能となる。この結果、吸引などの手段によって細胞１６を保持しやすくなるように、窪み部８を任意の形状に設計できるなどの効果が発揮される。
さらに、貫通孔９が、層３と層４とにまたがって形成されている。このことによって、窪み部８の底部８ｂに形成される、貫通孔９周囲の厚みの最も薄い箇所においても積層構造が維持される。この結果、デバイス１の強度が保たれ、壊れにくいデバイス１が実現される。
また、図１または図２に示すように、薄板７の外周部４ｂの大きさが枠体６の外周部である枠体外周部６ａ（以下、外周部６ａと呼ぶ）よりも小さくなるように構成されている。このような構成によって、枠体６に比べて機械的強度の低い薄板７において、薄板７の一部が枠体６の外側にはみ出すことが無い。このことによって、外周部４ｂにおける欠け不良が少なくなる。
また、端部３ｂに丸め形状部３ｃが形成されている。このことによって、薄板７の端部３ｂに欠けなどの損傷が起こりにくい構造となる。このことは、デバイス１の製造過程において発生しやすい、デバイス１の欠けなどによるゴミまたは異物の発生が極力減らされる。これら異物の発生防止に効果的である。
そして、層３が珪素を用いて形成され、層４が二酸化珪素を用いて形成されている。このことによって、薄板７と枠体６との構造が高精度に加工される。さらに、生産性の高いデバイス１の製造方法が実現される。
次に、デバイス１の製造方法について、図を用いて説明する。
図７Ａ〜図７Ｋは、実施の形態１における細胞電気生理測定デバイスの製造方法を説明するための断面図である。
まず、図７Ａに示すように、基板準備ステップにおいて、珪素からなる第一の材料層３と二酸化珪素からなる第二の材料層４と珪素からなる第三の材料層５とが積層されて構成された積層構造を有する基板２を準備する。基板２は、通常ＳＯＩ（ｓｉｌｉｃｏｎ ｏｎ ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）基板と呼ばれ、容易に入手可能である。ＳＯＩ基板の作成方法は、単結晶珪素基板の表面を熱酸化処理した後、別の単結晶珪素基板を接合して所定の厚みになるまで研磨することによって作製される。または、熱酸化処理の後、多結晶珪素や非晶質珪素がＣＶＤなどの方法で所定の厚みになるまで成膜される等の方法によってＳＯＩ基板が作製される。基板準備ステップにおいて、いずれの作製方法によって作製されたＳＯＩ基板を用いてもよい。
次に、図７Ｂに示すように、第一レジスト膜形成ステップにおいて、層３の第一面３ａ側の表面に、第一のエッチングレジスト膜１７（以下、膜１７と呼ぶ）を形成する。膜１７は、第一レジスト開口部１７ａ（以下、開口部１７ａと呼ぶ）などの所定のパターンを有している。
次に、図７Ｃに示すように、窪み部形成ステップにおいて、第一のエッチングガスを開口部１７ａから導入するエッチング方法によって、層３に窪み部８を形成する。エッチング方法として、プラズマを用いたドライエッチングの場合は、ＳＦ６、ＣＦ４などが第一のエッチングガスとして有効である。そして、より好ましくは、第一のエッチングガスとして、たとえば、ＸｅＦ２を用いることによって、プラズマによってガスを分解する必要なくエッチングできる。このことによって、層３の珪素部分がエッチングされても、膜１７がエッチングされることがほとんど無い。したがって、効果的に窪み部８が形成される。
次に、図７Ｄに示すように、第一の貫通孔形成ステップにおいて、開口部１７ａから、第二のエッチングガスと第三のエッチングガスとを導入する。このことによって、窪み部８の底部８ｂに、層４にまで達する第一の孔９ａ（以下、孔９ａと呼ぶ）がエッチング方法によって形成される。エッチング方法として、ＩＣＰプラズマを用いたドライエッチングの場合、第二のエッチングガスには、たとえば、ＳＦ６、ＣＦ４が用いられ、第三のエッチングガスには、たとえば、Ｃ４Ｆ８、ＣＨＦ３が用いられることが好ましい。これにより、第二のエッチングガスの導入時には珪素がエッチングされ、第三のエッチングガスの導入時には、図７Ｅに示すように、エッチングされた孔９ａの内壁９ｅに保護膜９ｆが形成される。このように、第二、第三のエッチングガスの組み合わせが最適化されることによって、エッチングによる加工現象が、開口部１７ａ直下にのみ発生させることが可能となる。これにより、孔９ａが、膜３に対してほぼ垂直な形状を持つようにエッチング加工される。
なお、第一の貫通孔形成ステップにおいて、図７Ｆに示すように、薄板７の端部３ｂは、膜１７の端部１７ｂより内側に形成される。このことによって、後のプロセスで、層５部分に枠体６が形成されたときに、枠体６の外周部６ａから薄板７の外周部４ｂがはみ出すことのない構造が容易に実現される。
次に、図７Ｇに示すように、第一レジスト膜除去ステップにおいて、膜１７が除去される。
その後、図７Ｈに示すように、第二の貫通孔形成ステップにおいて、層３側から第四のエッチングガスを導入するエッチング方法によって、層３に形成された孔９ａに連続するようにして、第二の孔９ｂ（以下、孔９ｂと呼ぶ）を層４に形成する。エッチング方法は、第四のエッチングガスに、たとえば、ＣＦ４、Ａｒなどを用いたプラズマエッチングが好ましい。これにより、第四のエッチングガスは珪素による層３をあまりエッチングすることなく、層４の二酸化珪素部分のみをエッチングする。このことによって、層３に形成された孔９ａとほぼ同じ形状の孔９ｂが層４に形成される。以上のようにして、孔９ａと、孔９ａに連続して形成された孔９ｂとによって貫通孔９が構成される。また、孔９ｂの加工のために、孔９ａがマスクとして作用する。
次に、図７Ｉに示すように、第二レジスト膜形成ステップにおいて、層５の第三面５ａ側の表面に、第二のエッチングレジスト膜１８（以下、膜１８と呼ぶ）を形成する。膜１８は、第二レジスト開口部１８ａ（以下、開口部１８ａと呼ぶ）などの所定のパターンを有している。
次に、図７Ｊに示すように、枠体形成ステップにおいて、開口部１８ａから第二のエッチングガスと第三のエッチングガスとを導入する。このことによって、層４に達するまで層５を構成する珪素部分がエッチングされ、枠体６が形成される。このときのエッチング方法は、前述の第一の貫通孔形成ステップにおいて、孔９ａを形成する方法とほぼ同様な方法が利用できる。これにより、層５のエッチングによる加工が、開口部１８ａの直下にのみ行なわれる。このことから、ほぼ垂直な形状を有する内壁６ｂを有した枠体６が形成される。
次に、図７Ｋに示すように、第二レジスト膜除去ステップにおいて、膜１８が除去される。
このような構成によって、ウエハー（ｗａｆｅｒ）状の一枚の基板２から、複数の細胞電気生理測定デバイス１が、一括して大量に作製される。このため、上述の製造方法は極めて有効な方法である。なおかつ、一個のデバイス１の大きさを極端に小さくできる。このことから、一枚の基板２から、より多くのデバイス１を作製する製造方法が提供される。
なお、図７Ｊに示す枠体形成ステップの前に、第一の丸め形状付与ステップを行ってもよい。第一の丸め形状付与ステップは、図８Ａに示すように、第一のエッチングガスを開口部１８ａから導入し、層５の表面を適度にエッチングするステップである。第一のエッチングガスとして、たとえば、ＸｅＦ２が開口部１８ａから導入される。
その後、図８Ｂに示すように、枠体形成ステップにおいて、第二のエッチングガスと第三のエッチングガスとを開口部１８ａから導入してエッチングを行う。
さらに、第二レジスト膜除去ステップにおいて、膜１８が除去される。そして、図８Ｃに示すように、枠体６の外周端部６ｃと内壁端部６ｄとに、適度な丸め形状が付与される。外周端部６ｃと内壁端部６ｄとによって、適度な丸め形状を有する下部端部６ｅが構成される。この構造によって、枠体６の下部端部６ｅに欠けなどの損傷が起こりにくい。このことによって、欠けによって発生するゴミ・異物の発生が、さらに少ない細胞電気生理測定デバイス１ａが作製される。
また、図７Ｈに示す第二の貫通孔形成ステップの後に、第二の丸め形状付与ステップを追加して行ってもよい。第二の丸め形状付与ステップは、図９Ａに示すように、第一のエッチングガスを導入し、層５の外周部６ａの上部端部６ｆに適度な丸め形状を付与する。第一のエッチングガスとして、たとえば、ＸｅＦ２を導入することができる。その後、上述のように、第二レジスト膜形成ステップ、枠体形成ステップ、第二レジスト膜除去ステップが順次実行される。この結果、図９Ｂに示すように、枠体６の上部端部６ｆに丸め形状が付与され、欠けなどの損傷が起こりにくい細胞電気生理測定デバイス１ｂが作製される。なお、第二の丸め形状付与ステップにおいて，上部端部６ｆのエッチングに伴って、層４の端部４ｃが少し突き出ることがある。しかしながら、端部４ｃは枠体６の角部６ｇと離れているので、損傷しやすいなどの問題は起こらない。
さらに、第一の丸め形状付与ステップと第二の丸め形状付与ステップとを追加して行ってもよい。第一の丸め形状付与ステップと第二の丸め形状付与ステップとを追加することによって、図９Ｃに示すように、上部端部６ｆと下部端部６ｅとに欠けなどの損傷が起こりにくい細胞電気生理測定デバイス１ｃが作製される。このことによって、欠けによって発生するゴミ・異物の発生がさらに少ない細胞電気生理測定デバイス１ｃが得られる。
（実施の形態２）
以下、実施の形態２における細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とについて、図面を用いて説明する。
以下、実施の形態２における細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とについて、図面を用いて説明する。
図１０は実施の形態２による細胞電気生理測定デバイスの断面図である。また、図１１Ａ〜図１１Ｈは、図１０に示す細胞電気生理測定デバイスの製造方法を説明するための断面図である。実施の形態２における細胞電気生理測定デバイス１ｄ（以下、デバイス１ｄと呼ぶ）が実施の形態１に示したデバイス１と異なる点は、図１０に示すように窪み部８が第一の材料層３に形成され、貫通孔９が第二の材料層４に形成されることである。つまり、貫通孔９が、層４に形成された第二の孔９ｂのみによって形成されている。このような構成によって、貫通孔９の長さが極めて短くなり、薄板７が薄くなる。さらに、細胞１６が大きな形状を有する場合、または、細胞１６が平らな形状を有する場合などにおいて、細胞１６と薄板７との密着性がさらに高められる。
なお、デバイス１ｄの使用方法は、実施の形態１で説明した方法と同様の方法を利用することができる。したがって、使用方法の説明は省略する。
次に、実施の形態２における細胞電気生理測定デバイス１ｄの製造方法について図１１Ａ〜図１１Ｈを用いて説明する。
まず、図１１Ａに示すように、基板準備ステップにおいて、珪素からなる第一の材料層３と二酸化珪素からなる第二の材料層４と珪素からなる第三の材料層５とが積層されて構成された積層構造を有する基板２を準備する。基板２は、通常ＳＯＩ（ｓｉｌｉｃｏｎ ｏｎ ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）基板と呼ばれ、容易に入手可能である。
次に、図１１Ｂに示すように、第一レジスト膜形成ステップにおいて、層３の第一面３ａ側の表面に、第一のエッチングレジスト膜１７を形成する。膜１７は、第一レジスト開口部１７ａなどの所定のパターンを有している。
次に、図１１Ｃに示すように、窪み部形成ステップにおいて、第一のエッチングガスを開口部１７ａから導入するエッチング方法によって、層３に窪み部８を形成する。エッチング方法として、プラズマを用いたドライエッチングの場合は、実施の形態１と同様に、第一のエッチングガスとして、ＸｅＦ２ガスを用いることによって効果的に窪み部８が形成される。
また、実施の形態２におけるデバイス１ｄの製造方法において、実施の形態１と異なる点は、窪み部形成ステップにおいて、第一のエッチングガスによる窪み部８のエッチングが、層４の表面に達するまで行なわれることである。このことによって、十分な大きさを有する窪み部８が形成される。さらに、平らな面を有する、窪み部８の底部８ｂが形成される。つまり、層４の上面４ｄが露出して、底部８ｂとなる。この結果、細胞１６が平らな表面形状を有する場合に、細胞１６が平坦な底部８ｂと密着し、細胞１６と薄板７との密着性がより効果的に確保される。このことから、大きな細胞１６に対する測定精度が高められる。
次に、図１１Ｄに示すように、第二の貫通孔形成ステップにおいて、開口部１７ａから第四のエッチングガスを導入するエッチング方法によって、層４に孔９ｂを形成する。エッチング方法は、第四のエッチングガスとして、たとえば、Ａｒ、ＣＦ４などを用いたプラズマエッチングが望ましい。これにより、第四のエッチングガスは珪素による層３をあまりエッチングすることなく、層４の二酸化珪素部分のみをエッチングする。このことによって、開口部１７ａをマスクとして、孔９ｂは開口部１７ａの直下に形成される。なお、デバイス１ｄにおいて、孔９ｂが貫通孔９を構成する。
なお、このとき、膜１７は、第四のエッチングガスによるプラズマエッチングに対する耐性が要求される。したがって、アルミニウム、または、窒化珪素などが、膜１７の材質として適している。
次に、図１１Ｅに示すように、第一レジスト膜除去ステップにおいて、膜１７が除去される。
次に、図１１Ｆに示すように、第二レジスト膜形成ステップにおいて、層５の第三面５ａ側の表面に、実施の形態１と同様にして、第二のエッチングレジスト膜１８を形成する。なお、膜１８は、第二レジスト開口部１８ａなどの所定のパターンを有している。
次に、図１１Ｇに示すように、枠体形成ステップにおいて、開口部１８ａから第二のエッチングガスと第三のエッチングガスとを導入する。このことによって、実施の形態１と同様に、層４に達するまで層５がエッチングされ、枠体６が形成される。
次に、図１１Ｈに示すように、第二レジスト膜除去ステップにおいて、膜１８が除去される。この結果、実施の形態２における細胞電気生理測定デバイス１ｄが作製される。
なお、図１１Ｇに示す枠体形成ステップの前に、実施の形態１と同様に、第一の丸め形状付与ステップを行ってもよい。第一の丸め形状付与ステップは、第一のエッチングガスを開口部１８ａから導入し、層５の表面を適度にエッチングするステップである。第一のエッチングガスとして、たとえば、ＸｅＦ２が開口部１８ａから導入される。この結果、図１２Ａに示すように、枠体６の外周端部６ｃと内壁端部６ｄとに、適度な丸め形状が付与された細胞電気生理測定デバイス１ｅが作製される。
さらに、図１１Ｄに示す第二の貫通孔形成ステップの後に、第二の丸め形状付与ステップを追加して行ってもよい。第二の丸め形状付与ステップは、第一のエッチングガスを導入し、層５の外周部６ａの上部端部６ｆに適度な丸め形状を付与する。第一のエッチングガスとして、たとえば、ＸｅＦ２を導入することができる。第二の丸め形状付与スステップの追加によって、図１２Ｂに示すように、枠体６の外周部６ａの上部端部６ｆに適度な丸め形状が付与された細胞電気生理測定デバイス１ｆが作製される。細胞電気生理測定デバイス１ｆは、上述のように、枠体６の上部端部６ｆに欠けなどの損傷が起こりにくい。なお、第二の丸め形状付与ステップにおいて，上部端部６ｆのエッチングに伴って、層４の端部４ｃが少し突き出ることがある。しかしながら、端部４ｃは枠体６の角部６ｇと離れているので、損傷しやすいなどの問題は起きない。
さらに、第一の丸め形状付与ステップと第二の丸め形状付与ステップとを追加して行ってもよい。第一の丸め形状付与ステップと第二の丸め形状付与ステップとを追加することによって、図１２Ｃに示すように、上部端部６ｆと下部端部６ｅとに欠けなどの損傷が起こりにくい細胞電気生理測定デバイス１ｇが作製される。このことによって、欠けによって発生するゴミ・異物の発生がさらに少ない細胞電気生理測定デバイス１ｇが得られる。
（実施の形態３）
以下、実施の形態３における細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とについて、図面を用いて説明する。
以下、実施の形態３における細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とについて、図面を用いて説明する。
図１３は実施の形態３による細胞電気生理測定デバイスの要部拡大断面図である。また、図１４は実施の形態３による別の態様の細胞電気生理測定デバイスの要部拡大断面図である。
実施の形態３における細胞電気生理測定デバイスの構成が、実施の形態１に記載のデバイス１と異なる点は、貫通孔９の、開口部９ｃの端部９ｇの形状と開口部９ｄの端部９ｈの形状とである。
図１３に示すように、端部９ｇと端部９ｈとが、それぞれの開口部９ｃ、９ｄの全周にわたって丸め形状が形成されている。細胞電気生理測定デバイス１ｈがこのような構成を有することによって、図４から図６を用いて説明した、細胞電位測定装置２１、２１ａを構成して細胞１６の測定をする際の、細胞１６への傷の付与を防止する。つまり、細胞１６が容器１０の下部１０ｂ側から、吸引されて保持される場合に、細胞１６に接触する端部９ｇが丸み形状を有することから、細胞１６の表面膜に不用意に傷が付くことがない。このことによって、確実に細胞１６が保持される細胞電気生理測定デバイス１ｈが実現される。
また、図１４に示すように、端部９ｇと端部９ｈとが、それぞれの開口部９ｃ、９ｄの全周にわたって、角部が削り取られて、開口部９ｃ、９ｄの外側に向ってテーパ状に広がったテーパ形状を有するように構成されている。細胞電気生理測定デバイス１ｊがこのような構成を有することによって、デバイス１ｈと同様に、図４から図６を用いて説明した、細胞電位測定装置２１、２１ａを構成して細胞１６の測定をする際の、細胞１６への傷の付与を防止する。つまり、細胞１６が容器１０の下部１０ｂ側から、吸引されて保持される場合に、細胞１６に接触する端部９ｇがテーパ形状を有することから、細胞１６の表面膜に不用意に傷が付くことがない。このことによって、確実に細胞１６が保持される細胞電気生理測定デバイス１ｊが実現される。
このような形状の細胞電気生理測定デバイス１ｈ、１ｊを得るための製造方法は、実施の形態１または実施の形態２において説明した細胞電気生理測定デバイスの製造方法に、第一の平滑化ステップである研磨ステップを加えることが効果的である。つまり、上述の製造方法にて加工された基板２が、研磨砥粒を含む水溶液中に浸漬されて、超音波振動が加えられる。
たとえば、層５に向かうにしたがって、貫通孔９の内径が小さくなり、とがった形状を有する貫通孔９が形成される場合、貫通孔９の開口部９ｄ側の端部が鋭角となる。鋭角な端部を有する開口部９ｄに対して、層５側から細胞１６が接触させられると、貫通孔９の鋭角な端部によって、細胞１６の細胞膜が破壊されやすい。
これに対して、細胞電気生理測定デバイスの製造方法に第一の平滑化ステップが加えられることによって、図１３に示すような、端部９ｇ、９ｈに丸め形状を有するデバイス１ｈが作製される。また、同様に、図１４に示すような、端部９ｇ、９ｈにテーパ形状を有するデバイス１ｊが作製される。基板２が、研磨砥粒を含む水溶液中に浸漬されて、超音波振動が加えられることによって、溶液中の研磨砥粒が貫通孔９の端部に接触し、鋭角な部分が研磨される。なお、第一の平滑化ステップは、貫通孔９の端部に限ることなく、基板２の他の表面部分も平滑化されて、滑らかになる。したがって、このように、端部９ｇ、９ｈの表面を平滑にする第一の平滑化ステップが枠体形成ステップの後などに追加されることによって、細胞１６を傷つけずに細胞１６を測定するデバイス１ｈ、１ｊが容易に得られる。
また、同様に、レーザ光線を用いた第二の平滑化ステップを用いることによって、細胞電気生理測定デバイス１ｈ、１ｊが作製されてもよい。第二の平滑化ステップにおいて、層３側からまたは層５側から貫通孔９に対してレーザ光線が照射されて、貫通孔９の内壁９ｅまたは端部９ｇ、９ｈが溶融される。内壁９ｅまたは端部９ｇ、９ｈを溶融することが、デバイス１ｈ、１ｊを作製する方法として効果的である。第二の平滑化ステップにおいて、レーザ光線が層３または層４に照射されることによって、層３または層４は発熱する。この発熱によって、層３または層４を構成する材料が溶融する。ここで、層３を構成する材料は、たとえば珪素であり、層４を構成する材料は、たとえば二酸化珪素である。このように、層３または層４が溶融することによって、貫通孔９の端部９ｇ、９ｈが鋭角な形状から丸め形状またはテーパ形状を有するように変化する。この結果、端部９ｇ、９ｈの表面を平滑にする第二の平滑化ステップが枠体形成ステップの後などに追加されることによって、細胞１６を傷つけずに細胞１６を測定するデバイス１ｈ、１ｊが容易に得られる。なお、レーザ光線が層３側から照射される場合には、孔９ａ側の内壁９ｅと端部９ｇが効率的に溶融される。また、レーザ光線が層５側から照射される場合には、孔９ｂ側の内壁９ｅと端部９ｈが効率的に溶融される。
また、同様に、プラズマエッチングを用いた第三の平滑化ステップを用いることによって、細胞電気生理測定デバイス１ｈ、１ｊが作製されてもよい。第三の平滑化ステップにおいて、層３側からまたは層５側から貫通孔９に対してプラズマを用いたエッチングが行われて、貫通孔９の内壁９ｅまたは端部９ｇ、９ｈがエッチングされる。また、内壁９ｅまたは端部９ｇ、９ｈに限ることなく、基板２の他の表面部分も平滑化されて、滑らかになる。第三の平滑化ステップにおいて、エッチングガスとして、たとえば、Ａｒを用いることが適している。Ａｒガスを用いたプラズマエッチングの場合、Ａｒプラズマが貫通孔９の開口部９ｃ、９ｄの端部に集中する効果がある。このことによって、丸め形状を有する端部９ｇ、９ｈが容易に形成される。また、プラズマエッチングの条件を選択することによって、開口部９ｃ、９ｄの全周にわたって層５の外方に広がったテーパ形状を有する端部９ｇ、９ｈが容易に形成される。この結果、端部９ｇ、９ｈの表面を平滑にする第三の平滑化ステップが枠体形成ステップの後などに追加されることによって、細胞１６を傷つけずに細胞１６を測定するデバイス１ｈ、１ｊが容易に得られる。
さらに、同様に、化学エッチングを用いた第四の平滑化ステップを用いることによって、細胞電気生理測定デバイス１ｈ、１ｊが作製されてもよい。第四の平滑化ステップにおいて、基板２がエッチング水溶液中に浸漬されて、所定の時間、化学エッチングが行われることが効果的である。層４に二酸化珪素を用いる場合、エッチング水溶液は、フッ化水素酸、または一水素二フッ化アンモニウム水溶液、アンモニウム水溶液、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水酸化リチウム溶液などが用いられる。このことによって、貫通孔９の開口部９ｃ、９ｄの端部が鋭角な状態から丸め形状を有する端部９ｇ、９ｈに加工される。さらに、第四の平滑化ステップによって、層４の第二面４ａが滑らかな平面形状に加工される効果も有する。また、内壁９ｅまたは端部９ｇ、９ｈ、第二面４ａに限ることなく、基板２の他の表面部分も平滑化されて、滑らかになる。この結果、端部９ｇ、９ｈの表面を平滑にする第四の平滑化ステップが枠体形成ステップの後などに追加されることによって、細胞１６を傷つけずに細胞１６を測定するデバイス１ｈ、１ｊが容易に得られる。
さらに、貫通孔９の表面に保護層を形成する保護層形成ステップを用いることによって、図１５に示す細胞電気生理測定デバイス１ｋが作製されてもよい。保護層形成ステップにおいて、層３側からまたは層５側から電気絶縁材料からなる保護層９ｊが形成される。保護層９ｊは、たとえば、二酸化珪素、二酸化チタン等の金属酸化物がＣＶＤ、スパッタリング等の方法によって形成される。この結果、端部９ｇ、９ｈの表面が平滑化される。このように、保護層形成ステップが枠体形成ステップの後などに追加されることによって、細胞１６を傷つけずに細胞１６を測定するデバイス１ｋが容易に得られる。
なお、第一、第二、第三、第四の平滑化ステップ、保護層形成ステップなどの方法が組み合わされて、複合化されることによって、さらに平滑な表面加工が行なわれる。この結果、細胞１６を傷つけずに細胞１６を測定する細胞電気生理測定デバイスが容易に得られる。
（実施の形態４）
以下、実施の形態４における細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とについて、図面を用いて説明する。
以下、実施の形態４における細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とについて、図面を用いて説明する。
図１６は、実施の形態４による細胞電気生理測定デバイスの要部拡大平面図である。また、図１７と図１８とは、実施の形態４による別の態様の細胞電気生理測定デバイスを示す要部拡大平面図である。
実施の形態４における細胞電気生理測定デバイス１ｍ（以下、デバイス１ｍと呼ぶ）は、図１６に示すように、枠体６の内壁６ｂが、少なくとも三つ以上の複数の直線を含む三角形以上の多角形形状を有する構造である。このような構成によって、薄板７はより割れにくい構造となり、デバイス１ｍの強度が高められる。このことによって、デバイス１ｍを作成する場合の生産性が高められる。さらに、細胞１６を測定する際に、細胞１６を吸着するために加えられる吸引の圧力に対する耐久性が高められる。その結果、破損の少ない薄板７を有するデバイス１ｍが得られる。
さらに、別の態様として、図１７に示すように、細胞電気生理測定デバイス１ｎ（以下、デバイス１ｎと呼ぶ）は、枠体６の内壁６ｂが、少なくとも一つ以上の、内方へ突出した突起部２２を含む形状を有している。このような構成によって、薄板７は割れにくい構造となり、デバイス１ｎの強度が高められる。このことによって、図１６に示すデバイス１ｍと同様の作用と効果とを有するデバイス１ｎが得られる。
さらに、別の態様として、図１８に示すように、細胞電気生理測定デバイス１ｐ（以下、デバイス１ｐと呼ぶ）は、枠体６の内壁６ｂが、少なくとも一つ以上の鋭角の凹部２３を有した星形形状を有している。このような構成によって、内壁６ｂ内に測定液１５ａ、１５ｂが導入される際に、測定液１５ａ、１５ｂ中に発生する気泡（図示せず）が、星形形状の凹部２３先端を伝って流れ易くなる。このことによって、気泡が、内壁６ｂの内部に残留しにくくなる。さらに、測定液１５ａ、１５ｂが、容易に内壁６ｂの内部に進入しやすくなる。この結果、細胞１６の測定において、測定精度の高い測定が実現される。
以上のように、本発明にかかる細胞電気生理測定デバイスとその製造方法とが、強度に優れた小型の細胞電気生理測定デバイスを実現するので、化学物質によって細胞が発する反応を検出する薬品スクリーニングなどの用途に有用である。
１，１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄ，１ｅ，１ｆ，１ｇ，１ｈ，１ｊ，１ｋ，１ｍ，１ｎ，１ｐ 細胞電気生理測定デバイス
２ 基板
３ 第一の材料層
３ａ 第一面
３ｂ 上部外周端部
４ 第二の材料層
４ａ 第二面
４ｂ 薄板外周部
５ 第三の材料層
６ 枠体
６ａ 枠体外周部
６ｂ 内壁
６ｃ 外周端部
６ｄ 内壁端部
６ｅ 下部端部
６ｆ 上部端部
７ 薄板
８ 窪み部
８ａ 第一の開口部
８ｂ 底部
９ 貫通孔
９ａ 第一の孔
９ｂ 第二の孔
９ｃ 第二の開口部
９ｄ 第三の開口部
９ｅ 内壁
９ｆ 保護膜
９ｇ，９ｈ 端部
９ｊ 保護層
１０ 容器
１０ａ 容器上部
１０ｂ 容器下部
１１ 仕切り部
１２ 穴
１３ 参照電極
１４ 測定電極
１５ａ，１５ｂ 測定液
１６ 細胞
１７ 第一のエッチングレジスト膜
１７ａ 第一レジスト開口部
１８ 第二のエッチングレジスト膜
１８ａ 第二レジスト開口部
２１，２１ａ 細胞電位測定装置
２２ 突起部
２３ 凹部
２ 基板
３ 第一の材料層
３ａ 第一面
３ｂ 上部外周端部
４ 第二の材料層
４ａ 第二面
４ｂ 薄板外周部
５ 第三の材料層
６ 枠体
６ａ 枠体外周部
６ｂ 内壁
６ｃ 外周端部
６ｄ 内壁端部
６ｅ 下部端部
６ｆ 上部端部
７ 薄板
８ 窪み部
８ａ 第一の開口部
８ｂ 底部
９ 貫通孔
９ａ 第一の孔
９ｂ 第二の孔
９ｃ 第二の開口部
９ｄ 第三の開口部
９ｅ 内壁
９ｆ 保護膜
９ｇ，９ｈ 端部
９ｊ 保護層
１０ 容器
１０ａ 容器上部
１０ｂ 容器下部
１１ 仕切り部
１２ 穴
１３ 参照電極
１４ 測定電極
１５ａ，１５ｂ 測定液
１６ 細胞
１７ 第一のエッチングレジスト膜
１７ａ 第一レジスト開口部
１８ 第二のエッチングレジスト膜
１８ａ 第二レジスト開口部
２１，２１ａ 細胞電位測定装置
２２ 突起部
２３ 凹部
Claims (10)
- 第一面と第二面とを有し、前記第一面の側に開口する窪み部と前記第二面の側に開口する貫通孔とが形成された薄板と、
前記第二面の側の前記薄板の薄板外周部に当接された枠体と、を備え、
前記枠体は、内壁を有し、
前記内壁は、少なくとも一つ以上の突起部が設けられた細胞電気生理測定デバイス。 - 第一面と第二面とを有し、前記第一面の側に開口する窪み部と前記第二面の側に開口する貫通孔とが形成された薄板と、
前記第二面の側の前記薄板の薄板外周部に当接された枠体と、を備え、
前記枠体は、内壁を有し、
前記内壁は、少なくとも一つ以上の鋭角の凹部を有した星形形状である細胞電気生理測定デバイス。 - 前記薄板は、
前記第一面の側が第一の材料層によって構成され、
前記第二面の側が第二の材料層によって構成された、少なくとも二層の積層構造を有し、
前記枠体が第三の材料層から構成された請求項１または２に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記貫通孔は、前記第一の材料層と前記第二の材料層とにまたがって形成された、
請求項３に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記薄板の薄板外周部の大きさは、前記枠体の枠体外周部より小さい、
請求項１または２に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記貫通孔は、前記第二の材料層により形成された部分にのみ形成された、
請求項３に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記第一の材料層の厚みは前記第二の材料層の厚みよりも厚い、
請求項３に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記貫通孔の開口部の端部は、前記開口部の全周にわたって丸め形状を有する、
請求項１または２に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記貫通孔の開口部の端部は、前記開口部の全周にわたってテーパ状に広がったテーパ形状を有する、
請求項１または２に記載の細胞電気生理測定デバイス。 - 前記第一の材料層と前記第三の材料層とは、珪素を用いて形成され、
前記第二の材料層は、二酸化珪素を用いて形成された、
請求項３に記載の細胞電気生理測定デバイス。
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