JP4045211B2

JP4045211B2 - 自動分析装置

Info

Publication number: JP4045211B2
Application number: JP2003183711A
Authority: JP
Inventors: 雅人石沢; 和美草野
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2008-02-13
Anticipated expiration: 2023-06-27
Also published as: JP2005017144A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血液，尿等の生体サンプルの定性・定量分析を自動で行う自動分析装置に係わり、特に一方の容器から他方の容器へ分注プローブにより液体を分注する機能を備えた自動分析装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
自動分析装置は、血液や尿などの生体試料からなるサンプルをサンプル容器から反応ライン上の反応容器へサンプルを分注し、更に試薬容器から反応ライン上の反応容器へ試薬を分注し、サンプルと試薬の混合液を光度計の如き測定手段によって測定して定性あるいは定量分析を行う。
【０００３】
サンプル，試薬共に分注動作の際には分注対象の液体内へ分注プローブの先端を浸漬させるが、その浸漬深さが大きいほどプローブ外壁への液体付着量が増しコンタミネーションが大きくなる。そこで、分注プローブの浸漬深さを極力低減する為に、容器内の液体の液面を検出しプローブの先端が液面より僅かに下に達した位置でプローブの下降動作を停止させ、次いでプローブ内へ所定量の液体を吸引するように動作制御する手法が一般的である。サンプルの液面を検出する手段としては、サンプルプローブとサンプル間の静電容量を測定する方法などが使われている。この方法では、サンプルプローブとサンプルが接触すると静電容量が大きく変化することを利用して液面を検出している。
【０００４】
このようなサンプルプローブを用いたサンプル吸引時にオペレータの分注作業時の不具合等により検体、又は試薬の液面上部に膜、或いは泡が生成されている場合がある。この場合、分注プローブ先端が液面上の膜、或いは泡に接触した時点で静電容量が大きく変化するため、膜や泡を液面として検知し、既設の液面から僅かに下として設定されているプローブ浸漬高さでは液面に到達できない可能性がある。すなわち、引き続き行われる吸引動作にて、液体ではなく定量未満の液体、或いは空気を吸引し期待値とは異なる分析結果を出力する可能性を有していた。この問題を解決するため特許文献１では吸引流路に圧力センサを設け、吸引動作停止後における吸引流路内の圧力を検知し、検知した圧力から変化率を算出し、算出した変化率を所定の閾値と比較し、吸引流路の詰まり又は吸引量不足を検出する方法が開示されている。
【０００５】
【特許文献１】
特開２０００−４６８４６号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１記載の方法では圧力の変化率を閾値と比較して吸引量不足を検知している。
【０００７】
しかし、吸引流路が詰まった場合は圧力の変化量が多く検知が比較的容易なのに対し、吸引量不足、すなわち吸引時に空気をも吸い込んだ場合の圧力の変化量は非常に小さく、変化率を所定の閾値と比較しての吸引量不足の判定は困難な場合がある。
【０００８】
更に圧力センサは半導体を用いていることが多いが、このような半導体圧力センサは温度等による出力のドリフトが避けられない。この場合、出力ドリフトの方が吸引量不足による圧力変化より大きい場合も有り得るため、誤検出する可能性があった。特に吸引量が不足したかどうかを固定した閾値で判定する場合には、このドリフトの影響が大きい。
【０００９】
本発明はこのような問題に鑑み、自動分析装置において、液面上に膜、或いは泡が存在することにより所定量の液体が吸引が行われなかった場合でも、正確にそれを検知できる機能を備えた自動分析装置を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するための本発明の構成は以下の通りである。
【００１１】
分注プローブを用い試料容器から反応容器へ試料を分注する分注装置と、前記分注プローブを用いて試料を前記試料容器から吸引する際の、該分注プローブ内の圧力を測定する圧力測定手段と、前記反応容器の内容物を分析する分析手段と、
を備えた自動分析装置において、
試料吸引動作前に、異なる量の空気を前記分注プローブにて吸引し、前記圧力測定手段により測定された異なる量の空気の吸引時圧力値を記憶する記憶手段と、
該記憶手段に記憶された異なる量の空気の吸引時圧力値に基づき空気吸引時の閾値を算出する算出手段と、試料吸引時の圧力と前記閾値を比較することにより吸引動作中に試料が正常に定量吸引されたかどうかを検出する検出手段とを備えた自動分析装置。
【００１２】
本発明は試料分注プローブのみならず試薬分注プローブにも適用可能である。プローブとは、分注する液体に一部を浸漬し、該液体を吸引する機構を意味する。試料容器，反応容器は、必ずしも容器状である必要はなく、液体が保持できるものであれば良い。圧力測定手段は半導体圧力センサ等の圧力値を電圧の変化として出力するセンサと、該センサからの出力を必要に応じて増幅するアンプからなるのが一般的構成であるがこれに限定されるものではない。分析手段は光度計により反応容器中の液体の色の変化を検出するものの他、内容物を分析できるものであればどのようなものであっても良い。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施例を図１から順を追って説明する。
【００１４】
図１は一般的な自動分析装置の分注機構周辺部概略図を示す。各部の機能は公知のものである為、詳細についての記述は省略する。サンプリング機構１のサンプリングアーム２は上下すると共に回転し、サンプリングアーム２に取り付けられたプローブ１０５を用いて、左右に回転するサンプルディスク１０２に配置されたサンプル容器１０１内の試料７を吸引し、反応容器１０６へ吐出するように構成されている。本図からもわかるようにサンプル容器（試料容器）１０１のサンプルディスク１０２への配置はサンプルディスク１０２上へ直接配置する場合や試験管（図示は無い）上にサンプル容器１０１を載せる事も可能なユニバーサルな配置に対応可能な構造のものが一般的である。
【００１５】
図１における自動分析装置の構成をさらに説明する。回転自在な試薬ディスク１２５上には分析対象となる複数の分析項目に対応する試薬のボトル１１２が配置されている。可動アームに取り付けられた試薬分注プローブ１１０は、試薬ボトル１１２から反応容器１０６へ所定量の試薬を分注する。
【００１６】
サンプル分注プローブ１０５は、サンプル用シリンジポンプ１０７の動作に伴ってサンプルの吸引動作、及び吐出動作を実行する。試薬分注プローブ１１０は、試薬用シリンジポンプ１１１の動作に伴って試薬の吸引動作、及び吐出動作を実行する。各サンプルのために分析すべき分析項目は、キーボード１２１、又はＣＲＴ１１８の画面のような入力装置から入力される。この自動分析装置における各ユニットの動作は、コンピュータ１０３により制御される。
【００１７】
サンプルディスク１０２の間欠回転に伴ってサンプル容器１０１はサンプル吸引位置へ移送され、停止中のサンプル容器内にサンプル分注プローブ１０５が降下される。その下降動作に伴って分注プローブ１０５の先端がサンプルの液面に接触すると液面検出回路１５１から検出信号が出力され、それに基づいてコンピュータ１０３がサンプリングアーム（可動アーム）２の駆動部の下降動作を停止するよう制御する。次に分注プローブ１０５内に所定量のサンプルを吸引した後、分注プローブ１０５は上死点まで上昇する。分注プローブ１０５がサンプルを所定量吸引している間は、分注プローブ１０５とサンプル用ポンプ１０７流路間の吸引動作中の流路内圧力変動を圧力センサ１５２からの信号を用い圧力検出回路１５３で監視し、吸引中の圧力変動に異常を発見した場合は所定量吸引されていない可能性が高い為、当該分析データに対しアラームを付加する。
【００１８】
次にサンプリングアーム２が水平方向に旋回し反応ディスク１０９上の反応容器１０６の位置でサンプル分注プローブ１０５を下降し反応容器１０６内へ保持していたサンプルを吐出する。サンプルが入った反応容器１０６が試薬添加位置まで移動された時に、該当する分析項目に対応した試薬が試薬分注プローブ110から添加される。サンプル、及び試薬の分注に伴って試料容器１０１内のサンプル、及び試薬ボトル１１２内の試薬の液面が検出される。サンプル、及び試薬が加えられた反応容器内の混合物は、攪拌器１１３により攪拌される。反応容器列の移送中に複数の反応容器が光源１１４からの光束を横切り、各混合物の吸光度、あるいは発光値が測定手段としての光度計１１５により測定される。吸光度信号は、Ａ／Ｄ変換器１１６を経由しインターフェース１０４を介してコンピュータ１０３に入り、分析項目の濃度が計算される。分析結果は、インターフェース１０４を介してプリンタ１１７に印字出力するか、又はＣＲＴ１１８に画面出力すると共に、メモリとしてのハードディスク１２２に格納される。測光が終了した反応容器１０６は、洗浄機構１１９の位置にて洗浄される。洗浄用ポンプ120は、反応容器へ洗浄水を供給すると共に、反応容器から廃棄を排出する。図１の例では、サンプルディスク１０２に同心円状に３列のサンプル容器１０１がセットできるように３列の容器保持部が形成されており、サンプル分注プローブ105によるサンプル吸引位置が各々の列に１個ずつ設定されている。
【００１９】
次に、検体容器、或いは試薬容器内液体の液面上に発生した膜、或いは泡の悪影響について以下説明する。
【００２０】
人血を遠心分離した後に血清を検体容器に分注する際、特に手分注で行われた場合は分注用ピペットの操作状況により液面上の膜や気泡が発生する確率は非常に高くなり、分注後に泡の存在有無を目視検査したとしてもヒューマンエラーなどにより泡の存在を検出できずに装置へ実装される可能性も充分考えられる。又、一部の試薬には界面活性剤を含有し泡立ち易い組成である試薬も存在し、装置実装時の容器内液の揺れ、或いは容器容量にもよるが内液の波立ちにより液面の数mm上に膜が生成される可能性が考えられる。
【００２１】
しかしながら液面検知時の液体内へ分注プローブの先端の浸漬深さはコンタミネーションを極力防ぐ為に液面より僅かに下、具体的には２〜４mm程度試薬に浸漬した位置でプローブの下降動作を停止させ、次いでプローブ内へ所定量の液体を吸引するように制御している。
【００２２】
この為に膜、或いは泡により液面と認識し停止した高さと真の液面高さに数mm以上、具体的には約５mm以上の相違があった場合は、前述液面検知動作での試薬での浸漬深さでは真の液面まで到達せず、真の液面から液体の試薬を吸引せず、真の液面の上に生成された泡、或いは膜が形成されていた場合は空気を分注し、最終的に分析結果が期待値と異なる危険性を有していた。
【００２３】
次に図２、及び図３を用い本発明の一実施例を以下に説明する。
【００２４】
図２は正常に定量吸引した場合のプローブに加わる圧力波形と膜を検知し液体の代わりに空気を吸引した場合のプローブ印加圧力波形を示す。図２からわかるようにこれらの波形は相似であり▲１▼吸引前圧力値に明確な差異は確認できない。しかし▲２▼吸引中圧力値、又▲３▼吸引後圧力値にも波形間に約２０％程度の相違が認められる。つまり本発明の骨子は▲２▼吸引中圧力値−▲１▼吸引前圧力値の差異、或いは▲３▼吸引後圧力値−▲１▼吸引前圧力値の差異を算出し、空気吸引時の圧力の期待値から導かれた閾値と吸引動作毎に比較し、これらの相違が特定値、つまり閾値以上の相違が認められた場合に異常状態と認識する機能にある。
【００２５】
具体的な差異の算出手段としては▲２▼吸引中圧力の特定期間の平均値−▲１▼吸引前圧力の特定期間の平均値、或いは▲２▼吸引中圧力の特定期間の圧力上昇値−▲１▼吸引前圧力の特定期間の圧力上昇値が考えられる。同様に▲３▼吸引後圧力の特定期間の平均値−▲１▼吸引前圧力の特定期間の平均値、或いは▲３▼吸引後圧力の特定期間の圧力上昇値−▲１▼吸引前圧力の特定期間の圧力上昇値を比較する手法も容易に考えられる。又、前述特定期間の値としては数十ｍｓ、具体的には５０ｍｓ〜１１００ｍｓ程度が現実的な値として考えられるが、本実施例内で本値を特定するものではない。
【００２６】
次に非定量吸引と判断する為の閾値を算出する手段の一例を下記する。通常の分析装置では分析動作開始直後に流路内の気泡除去，分析用試薬の残テスト数確認など準備動作が行われ一般的には数分を要し、その後に分析検体の吸引動作が行われる。本発明ではこの準備動作内に予め分注プローブで特定量の空気を吸引し非定量吸引判定用の閾値をその都度算出することにある。つまり分析開始直後の準備動作内に閾値を算出することにより、引き続き行われる分析項目の処理能力に何ら影響を及ぼすことなく本発明を実現できることにある。
【００２７】
更に分析開始毎に閾値を算出することにより流路系の日差変動などの不安定要因を取り除くことができ安定、且つ信頼性の高い閾値を設定することが可能となる。分注プローブにつまりが生じた場合には、プローブ内圧力の変化が大きいので、閾値を固定しても詰まりの有無を検出することは比較的容易である。特に試料吸引後は詰まりが生じていない場合にはプローブ内圧力は吸引後しばらくすると大気圧にもどるはずであるが、詰まりが生じている場合は、プローブ内圧力が負圧のままとなる。このため、吸引後しばらくした後の圧力を閾値と比較することで精度の良い詰まり検知が可能である。ところが、吸引量不足の場合には、正常に吸引された場合と比較しても圧力変動量は小さく、かつ吸引の後しばらくするとプローブ内圧力は大気圧に戻ってしまうため、動的な圧力値を用いて判定する必要がある。そのため、固定された閾値との比較による判定は現実的には極めて困難である。そのため、本発明では、分注開始前に異なる量の空気を吸引し、そのときの圧力値に基づいて閾値を設定することに特徴がある。これにより、半導体圧力センサのドリフト等による誤差を排除することができる。
【００２８】
次に、閾値の算出法の具体例を説明する。例えば、装置として分注可能な最大吸引量，最小吸引量の２点の空気吸引時圧力値を算出し、これら２点間の圧力値を結ぶ近似式から全吸引量の閾値を算出する手段が考えられる。当然最大吸引量，中間閾値吸引量，最小吸引量の３点の空気吸引時圧力値を算出し、前述同様に近似式から閾値を算出しても構わない。或いは本閾値をルーチン動作毎に新たに算出せず、予め期待される閾値のテーブルを準備し特定量の空気吸引動作から最適な閾値を選択する手段など様々な算出手法が考えられるが、本実施例内でその手法を特定するものではない。
【００２９】
次に本実施例の検出精度の向上させる手法の一例を説明する。圧力センサは半導体ゲージである為に温度影響を受けやすい、この為に周囲温度を温度保証する手法が一般的であるが、流路内の洗浄水温度の変動に伴い圧力検知感度に微小な変化を受ける場合もごくまれに想定できる。このような場合においても準備動作時の▲１▼吸引前圧力値と各検知動作の▲１▼吸引前圧力値の差異、つまり微動な変動分を検知動作毎に閾値に差異分を補正し、閾値の精度を向上させる手法も一例とし考えられる。
【００３０】
図３は本発明で提案した閾値と検知圧力の一例を示し、具体的には前述▲２▼吸引中圧力の特定期間の平均値−▲１▼吸引前圧力の特定期間の平均圧力値との差異と準備動作で最大吸引量，最小吸引量の２点の空気吸引時圧力値を算出された閾値、それぞれの具体例を示したものである。本図からわかるように定量吸引時の圧力−非定量吸引時の圧力値には明確な差異が存在し、この圧力差範囲内で閾値を設定することにより定量吸引−非定量吸引時の別を確実に認識できることがわかる。
【００３１】
本認識結果を用いたアプリケーションの例として非定量吸引と認識した場合に期待値外のデータを出力する可能性がある分析データにアラームを自動的に付加し、期待値とは異なる可能性がある情報を付帯させ分析結果を出力する。或いは分析データをマスクし結果を出力しない等が考えられ、期待値外データの報告を防止するシステムも容易に構成することが可能である。
【００３２】
つまり上述の通り本発明を適用することにより、これまで人的部分に頼っていた作業を自動化でき、分注動作の大幅な信頼性向上に寄与することが可能となる。
【００３３】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば、試料容器内の試料液面上、或いは試薬容器内の試薬液面上に膜、或いは泡が存在した場合、真の液面ではなく膜、又は泡を検知してしまい、プローブの先端が液面に到達せずに分注し、つまり期待値通りの定量の液体ではなく期待値未満の液体を分注し、最終的に期待値と異なる分析結果を出力する危険性を有していたが、本発明を実施することにより、前述試料容器内の試料液面上、或いは試薬容器内の試薬液面上に泡の層が存在しても確実に試薬液面に到達し、期待量を定量吸引することができ確実な吸引動作を行い、安定した分析結果を得ることができる自動分析装置を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明が適用される自動分析装置の全体構成を示す概略図。
【図２】定量吸引時、及び非定量吸引時の圧力検知波形。
【図３】本発明を適用した定量吸引時、及び非定量吸引時の圧力差異の一例。
【符号の説明】
１…サンプリング機構、２…サンプリングアーム、７…試料、１０１…サンプル容器、１０２…サンプルディスク、１０３…コンピュータ、１０４…インターフェース、１０５…プローブ、１０６…反応容器、１０７…サンプル用シリンジポンプ、１０９…反応ディスク、１１０…試薬分注プローブ、１１１…試薬用シリンジポンプ、１１２…試薬のボトル、１１３…攪拌器、１１４…光源、１１５…光度計、１１６…Ａ／Ｄ変換器、１１７…プリンタ、１１８…ＣＲＴ、１１９…洗浄機構、１２０…洗浄用ポンプ、１２１…キーボード、１２２…ハードディスク、１２５…試薬ディスク、１５１…液面検出回路、１５２…圧力センサ、
１５３…圧力検出回路。

Claims

分注プローブを用い試料容器から反応容器へ試料を分注する分注装置と、
前記分注プローブを用いて試料を前記試料容器から吸引する際の、該分注プローブ内の圧力を測定する圧力測定手段と、
前記反応容器の内容物を分析する分析手段と、
を備えた自動分析装置において、
試料吸引動作前に、異なる量の空気を前記分注プローブにて吸引し、
前記圧力測定手段により測定された異なる量の空気の吸引時圧力値を記憶する記憶手段と、
該記憶手段に記憶された異なる量の空気の吸引時圧力値に基づき空気吸引時の閾値を算出する算出手段と、
試料吸引時の圧力と前記閾値を比較することにより吸引動作中に試料が正常に定量吸引されたかどうかを検出する検出手段とを備えたことを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記異なる空気の吸引時圧力値及び試料吸引時の圧力値は特定期間の圧力の平均値、あるいは特定期間の圧力上昇値を用いることを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記異なる空気の吸引時圧力値及び試料吸引時の圧力値は吸引終了後の特定期間の圧力の平均値、あるいは吸引終了後の特定期間の圧力上昇値を用いることを特徴とする自動分析装置。
請求項２または３記載の自動分析装置において、
前記特定期間の長さが５０〜１００ｍｓであることを特徴とする自動分析装置。
請求項１〜４のいずれかに記載の自動分析装置において、
前記異なる空気の吸引は、分析動作開始直後の流路内の気泡除去を含む準備動作中に行うことを特徴とする自動分析装置。
請求項１〜４のいずれかに記載の自動分析装置において、
前記異なる空気の量は、前記分注プローブの吸引可能な最大値と最小値の２種類を用い、この２点の圧力値を結ぶ近似式からすべての範囲の空気吸引量での閾値を算出する機能を備えたことを特徴とする自動分析装置。
請求項１〜６のいずれかに記載の自動分析装置において、
前記検出手段により試料が正常に定量吸引されなかったと検出された試料の分析データにアラームを付加する機能を備えたことを特徴とする自動分析システム。
請求項１〜６のいずれかに記載の自動分析装置において、
前記検出手段により試料が正常に定量吸引されなかったと検出された試料の分析データをマスクし結果を出力しない機能を備えたことを特徴とする自動分析システム。