JP3909049B2 - 放射線可視ヒドロゲル椎間円板核 - Google Patents

Description

本発明は、プロテーゼ椎間円板核に関する。更に詳細には、その中に放射線可視物質（radiovisible material）を有するヒドロゲル材料から製造された人工円板核に関する。

椎間円板は、解剖学的及び機能的に複雑な関節である。３要素構造：髄核（核）、線維輪（輪）及び椎骨終板、から構成される。生化学組成及びこれらの要素構造内の解剖学的配置は、円板の生体力学的機能に関連する。

核は、円板総断面積の約２５〜４０％を占める。これは、主として、主にプロテオグリカンと少量のコラーゲンを含むムコイド材料からなっている。プロテオグリカンは、マイナス電荷の鎖を有するコア蛋白質及びそこに共有結合したケラチンスルフェート（ケラタン硫酸）及びコンドロイチン硫酸からなる。これらの構成要素のために、核は、通常、水約７０〜９０重量％を含有する、ルーズ（loose）なヒドロゲルである。核は、円板の生体力学的機能において重要な役割を演じるが、主に核のルーズなヒドロゲル性質の故に、円板の機械的特性はよく知られていない。

核は輪及び椎骨終板により包囲され、マイナスに帯電したスルフェート基は、ポリマーマトリックスに結合しているため固定されているので、マトリックスはその周囲よりもより高い対イオン（counter ion）濃度を有する。このイオン濃度は、輪より高い浸透圧、例えば約０．１〜約０．３ＭＰａの範囲の浸透圧を生じる。プロテオグリカンの高い固定電荷密度の結果として、マトリックスは、車の重量を支えるタイヤの中の空気圧と全く同じ方法で、適用された荷重を支持できる浸透膨潤圧を及ぼす。

コラーゲンネットワークの張力による内的抵抗応力及び筋肉及び靭帯伸張により適用される荷重による外的応力が均衡するまで、核に液体を吸収する能力を与えるのは、核マトリックスの浸透膨潤圧及び親水性である。核の膨潤圧（Ｐｓ）は、プロテオグリカンの濃度及び固定電荷密度に直接に依存する。即ち、プロテオグリカンの濃度及び固定電荷密度が高いほど、核の膨潤圧は高くなる。外部圧は、体位と共に変化する。人の体が仰向けの時には、第三腰椎円板上の圧縮荷重は、３００ニュートン（Ｎ）であり、これは、直立姿勢の場合には７００Ｎまで上昇する。体が前方に２０°だけ曲げられると、圧縮荷重は、再び１２００Ｎにまで増加する。外部圧（Ｐａ）が増加すると、直前のバランス、即ちＰｓ＝Ｐａ、はこわれる。新しいバランスに達するために、膨潤圧は増加せねばならない。この増加は、核中のプロテオグリカン濃度を増加させることにより達成され、これは、核中の液体を減じることにより得られる。このことが、クリープの結果として、円板がその高さを日中に約１０％失う理由である。外部荷重が解除されると、即ちＰｓがＰａより大である場合には、核は新しい平衡値に達するためにその周囲から液体を吸収する。円板の圧縮特性は、主に、この核の特性による。

輪は、円板の外側を限定する境界を形成する。これは、また、水及びプロテオグリカンからなる無定形のベース物質に埋め込まれた高度に組織化されたコラーゲン繊維からなる。プロテオグリカン量は、核中より輪中のほうが低い。輪のコラーゲン繊維は、同心円でラミネートされたバンド又はラメラ（約８〜１２層厚）で配置され、より厚い前側の壁とより薄い後方の壁を有する。各ラメラにおいて、繊維は並行であり、円板の水平面から約３０°の角度で、上及び下の椎体に両方向で結合されている。１方向に立てられた（cocked）繊維の半分が、椎骨が、相互に対し他の方向に回転するにつれ締まるので、このデザインは、特に、ねじりに対して抵抗する。半径方向軸に沿った輪の組成は、均一ではない。輪の内側から外側部へとコラーゲンの割合は、一様に増加する。組成におけるこの差は、構造の強度を保持しながら、輪の内側領域と外側の領域が、非常に異なる組織中へ混和すべきことを表す。内部ラメラのみが終板に係留して、核のための封入容器を形成する。輪のコラーゲンネットワークは、周囲組織から水を吸収し、膨潤する核ゲルの傾向を抑制する。このように、輪中のコラーゲン繊維は常に緊張状態にあり、核ゲルは常に圧縮状態にある。

２つの椎骨終板は、透明で「ガラス様」組織である硝子軟骨からなり、円板を隣接椎体から分離させておく。この層は、硬い骨質椎体と軟質円板との間の推移域として作用する。椎間円板は、無血管なので、円板が代謝のために要する大抵の養分は、終板領域を通る拡散により円板に輸送される。

椎骨間の関節は、弾性及び粘性挙動の両方を示す。よって、円板へ荷重を適用する間、円板の即座の「歪み」又は「変形」がおこり、しばしば「即時変形」と呼ばれる。圧縮の間にそれにより円板から水が失われる主要な通路は、軟骨終板を通ると報告された。終板の水透過性は、約０．２０〜約０．８５×１０^-17ｍ⁴Ｎ^-1ｓｅｃ^-1であるので、荷重が適用されている間、荷重下に、円板の初期容積が一定であると憶測するのは道理に合っている。円板の生来の核は、ルーズなヒドロゲル、即ち、水に可溶の親水性ポリマー材料、の形状であるので、容易く変形し、円板の変形の範囲は輪の伸長性に大きく依存する。一般に、核の静水挙動（hydrostatic behavior）が、円板の通常の静的及び動的荷重分担能力において重要な役割を果たし、かつ輪の延伸繊維の復元力が核膨潤圧の影響と均衡すると信じられている。輪による拘束がないと、核の環状膨張は、相当に増加したであろう。荷重が一定レベルで保たれるならば、関節高さの徐々の変化（一般に「クリープ」と呼ばれる）は、時間の関数として起こるだろう。結局、クリープは、安定化され、関節は「平衡」状態にあるといわれる。荷重が除かれると、関節は、荷重前の元の高さに徐々に「回復」するであろう。クリープ及び緩和率（relation rate）は、適用された荷重量、終板の透過性及び核ヒドロゲルの水結合力（water binding capability）に依存する。クリープ及び緩和は、液体を円板の内外にポンピングする点において本質的なプロセスである。

椎間円板の退化は、最終的病変及び背の痛みの一般的原因であると信じられる。椎間円板が老化するにつれ、退化を被る。生じる変化は、多くの点で、核の組成が内側輪の組成に接近するように見えることである。椎間円板退化は、少なくとも部分的に、核内の組成変化の結果である。特に退化円板中の核内のプロテオグリカンの分子量及び量の双方が年齢と共に減少し、かつ核中のケラチンスルフェート対コンドロイチン硫酸の割合が増加することが判明している。ケラチンスルフェート対コンドロイチン硫酸の割合の増加及びプロテオグリカン含分の減少は、核の固定電荷密度を約０．２８ｍｅｑ／ｍｌから約０．１８〜０．２０ｍｅｑ／ｍｌまで減じる。これらの変化は、核に作用して、その水結合力部分を失わせ、それが及ぼし得る最大膨潤圧を減じる。結果として、最大水含分は、思春期直前の約８５％以上から、中年での約７０〜７５％まで降下する。匹敵する年齢の通常の円板のものよりも、脱出円板のグリコサミノグリカン含分はより低下し、コラーゲン含分はより高くなることが発見された。円板Ｌ−４−Ｌ−５及びＬ−５−Ｓ−１は、通常、最も退化した円板である。

核は円板の全面積の約１／３のみを占めるが、通常の円板で、全荷重の約７０％を担うことは、公知である。このように、適度に退化した円板の核上の圧縮荷重は、匹敵する通常の円板におけるよりも約３０％低いが、輪上の圧縮荷重は退化円板において１００％増加することが判明している。この荷重変化は、前記したように、主に、円板での構造的変化により引き起こされる。退化円板の輪上の過剰荷重は、円板高さの減少及び脊椎分節の過度の動きを引き起こす。円板の柔軟性はコラーゲン繊維の過剰運動を生じ、これは、次に繊維結合を損ない、輪リングの十分に組織された繊維の層間剥離を引き起こす。層間剥離輪は、輪上の応力により更に弱化され得、厳しい場合は、この応力が輪を引き裂いてしまう。この全プロセスは、ぺちゃんこのタイヤで運転すると、補強層がついには層間剥離する、ことに非常に類似する。輪の厚さが、後部分が前部分より薄く、均一ではないので、層間剥離及び傷害が、通常、後部分で最初に起こる。

外傷又は疾病のため、脊椎円板は、ずらされるか又は損傷されることもある。これらの場合に、また、円板の退化の場合に、核は、脊柱管又は椎間孔に、脱出及び／又は突出することがあり、これは、椎間板ヘルニア又は「椎間板脱出症」として公知である。この円板は、次いで、部分的に塞がれた孔を通り、脊柱管を出て行く脊椎神経を圧迫し、その分布の領域に疼痛又は麻痺を引き起こすこともある。椎間板ヘルニアが最も頻繁に起こる場所は、下部腰椎領域である。この領域での円板ヘルニアは、しばしば、坐骨神経を圧迫することにより下端（inferior extremity）を巻き込む。

損傷又は退化円板により引き起こされた腰痛を治療するために現在使用される基本的に３つのタイプの治療：保存療法、椎間板切除及び融合、がある。これらの治療のそれぞれは、利点及び限界を有する。腰痛を有する大多数の患者、特に初めて腰痛のエピソードを有する患者は、保存療法でよくなるであろう。しかしながら、保存療法が腰痛を解決する最も効果的及び経済的方法であるとは、必ずしも真実ではない。

椎間板切除は、脊椎神経の圧迫又は化学的刺激により腰痛を引き起こす椎間板ヘルニア物質、通常は核を除去することにより、通常、臨床的症候を和らげる優れた短期間の結果を提供する。椎間板切除が、生体力学的見地から望ましくないのは明らかである。健康な円板では核は最圧縮荷重を担い、退化円板では、この荷重は主に輪リング上に分配されて、前記したように、輪の引裂き及び層間剥離を引き起こす。椎間板切除での核の除去は、実際に、輪リング上への圧縮荷重の分布を引き起こして、円板スペースを狭窄する。長期の円板高の減少は、椎間関節（facet joint)で不可逆的変形性関節症様病変を引き起こすことが予期されると報告されている。椎間板切除が長期的に利益が乏しく、再ヘルニア形成の高い発症を引き起こすからである。

融解は、一般に、症状を除去し、関節を安定化させるのに、良い仕事をする。しかしながら、融解分節の動きが制限されるので、隣接椎骨円板の動きの範囲が増加し、おそらくそれらの退化プロセスを増進する。

これらの欠点のために、損傷又は退化した椎間円板を代替できるのみならず、代替すべき円板の生理的、生体力学的機能を模倣でき、周囲組織のいっそうの退化を予防する、プロテーゼ関節装置を使用することが望ましい。

人工円板は、従来技術でよく知られている。米国特許Ｎｏ．３８６７７２８（Stubstad et al.）は、円板全体を代替する装置に関する。この装置は、弾性ポリマーの垂直、水平又は軸方向シートをラミネートすることにより製造される。米国特許Ｎｏ．４３０９７７７（Patil）は、金属バネ及びカップを利用するプロテーゼに関する。その表面部分に多孔質被膜を有する硬質固体を含む脊椎インプラントは、米国特許Ｎｏ．４７１４４６９（Kenna）に示されている。退化円板に取り替わる１対の堅いプラグからなる椎間円板プロテーゼは、米国特許Ｎｏ．４３４９９２１（Kuntz）により参照される。米国特許Ｎｏ．４７７２２８７及び４９０４２６０（Ray et al.）は、治療薬含有又は不含の一対のシリンダー状プロテーゼ椎間円板カプセルの使用を教示する。米国特許Ｎｏ．４９１１７１８（Lee et al.）は、異なる材料の異なる３つの部分；核、輪及び終板を含むエラストマー円板スペーサーに関する。今日、これらの発明の何れも、脊椎医療市場の製品となってはいない。米国特許Ｎｏ．５０４７０５５及び５１９２３２６（Bao et al.）（この発明の譲受人に譲渡され、参考として本明細書中に組み入れられている）に、完全に水和されると、大きなピースに造形され、一般に、円板キャビティに適合する形状のヒドロゲルを含むか又は多孔質外皮（envelope）内のヒドロゲルビーズを含む人工核が記載されている。ヒドロゲルは、平衡水含有量（ＥＷＣ）少なくとも約３０％を有し、かつ輪及び円板の終板の圧迫を受けると、１平方メートル当たり少なくとも約１メガニュートン（１ＭＮｍ^-2）の圧縮強さを有する。有利には、核の圧縮強さは約４ＭＮｍ^-2以上である。

Ｓｕｂｓｔａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｌ，Ｋｅｎｎａ及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．の発明の第一の欠点は、彼らのプロテーゼの使用が生来の円板の完全な交換を要することであり、多数の外科的難点を含む。第二に、椎間円板は、そのおのおのがそれ自体ユニークな構造的特長を有する前記３つの部品構造を含む、解剖学的かつ機能的に複雑な関節である。認容性材料から、生来の円板の機能を模倣するそのような複雑なプロテーゼをデザイン及び二次加工することは、非常に困難である。もう１つの問題は、プロテーゼの移動を防ぐのが難しいことである。第四に、核と交換するためにのみ意図されたプロテーゼにとってすら、主要な障害は、天然の物に類似し、核の通常の機能を回復できる材料を発見することであった。疎水性エラストマー及び熱可塑性ポリマーは、生来の核との重要な固有の差、例えば、エラストマーでは親水性の欠如、熱可塑性ポリマーでは柔軟性の欠如、のために、プロテーゼ核に使用するのは望ましくない。

これらの問題は、弾性ゴムプラグを使用するＫｕｎｔｚにより、又は、液体又はチキソトロープゲルでそれぞれ充填した嚢又はカプセルを使用するＦｒｏｎｉｎｇ及びＲａｙ ｅｔ ａｌ．により解決されてはいない。Ｒａｙ及びＦｒｏｎｉｎｇの特許により、液体がカプセル及び嚢にそれぞれ充填するのに使用された。そのため、膜は完全にシールされて液体の漏れを防ぐことが必要である。結果として、体液を、反復荷重の間、内外に拡散させ、そのことにより円板が必要とする栄養を提供する核機能は、これらの装置により完全には復元できない。

Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．は、プロテーゼ腰椎円板核をヒドロゲルから製造した。ヒドロゲルは、生医学的適用、例えばコンタクトレンズに使用されていた。ヒドロゲルの利点の中に、疎水性エラストマー及び金属よりも生体適合性であるという点がある。この生体適合性は、主に、周囲の組織のように柔らかで、水を含み、周囲組織に対して相対的に低い摩擦係数を有するという、ヒドロゲルのユニークな特性による。ヒドロゲルの生体適合性は、体内でいっそう容易に我慢される核プロテーゼをもたらす。更に、疎水性エラストマー及び金属ゲルは、水性組成物及びその溶質がそれを通って拡散することを可能にしない。

ある種のヒドロゲルのその他の利点は、円板の上の荷重に耐え、椎体間の正常のスペースを復元することを可能にする良好な機械的強度である。Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．の前記核は、高い機械的強度を有し、身体荷重に耐えることができ、かつ欠陥のある輪の治癒に助力する。

Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．で使用されるヒドロゲル核の他の利点は、その優れた粘弾性特性及び形状記憶である。ヒドロゲルは大量の水を含有し、この水は可塑剤として作用する。水部は、ヒドロゲルが、機械圧下に部分的に脱水される場合には、より自由にヒドロゲルから去る自由水として役立つ。このヒドロゲルの特徴は、生来の核と同じようにして圧縮下で、クリープを可能にし、任意の著しい退化又はその弾性の損失無しで、長期間、反復荷重に耐えることを可能にする。このことは、ヒドロゲル中の水がクッションの様にふるまい、それによって、高い平衡水含有量（ＥＷＣ）を有するヒドロゲルのポリマーネットワークが、機械的荷重下で損傷を受けにくくなるからである。

ヒドロゲルのもう１つの利点は、水及び水可溶性物質、例えば栄養分、代謝産物等に対する透過性である。反復荷重下での体液拡散が、生来の円板への主な栄養源であることは公知である。この栄養分拡散ルートが、例えば水不透過性核により、妨害されるならば、円板のいっそうの劣化が確実となる。

ヒドロゲルは、脱水され、生じたキセロゲルは、ヒドロゲルの特性を変化させずに再び水和される。ヒドロゲルが脱水されると、その容積は減じ、そのため、円板中の核キャビティへのプロテーゼ核の移植を容易にする。次いで、移植プロテーゼ核は、体内で、そのＥＷＣまで体液を吸収することにより膨潤する。ヒドロゲルのＥＷＣは、そこに適用される圧縮荷重に依存する。従って、開放容器中の特定のヒドロゲルのＥＷＣは、閉鎖容器、例えば椎間円板、中の同一ヒドロゲルのＥＷＣとは異なる。以下に記載のＥＷＣ値は、椎間円板中に見られる条件下で圧縮荷重を受けたヒドロゲルについての値である。次に、脱水ヒドロゲルの膨張因子が、そのＥＷＣに依存する。従って、ＥＷＣ３８％のヒドロゲルについての１．１９から、ＥＷＣ８０％のヒドロゲルについての１．７３まで変動しうる。ＥＷＣ８０％のヒドロゲルについては、脱水プロテーゼ核の容積は、通常、水和されたものの約２０％である。脱水され、次いで、そのＥＷＣまでの水和時にそのオリジナルの形状に戻る能力は、手術の間、装置を後方外側（posterior-laterally）に移植することを可能にし、そのようにして、伝統的に用いられる脊椎内手術の複雑さ及び危険性を減じる。神経、硬膜嚢、動脈及び他の器官を穿孔する危険性も減じる。更に、輪上の切開領域を減じ、そのことにより、輪を治癒しやすくし、円板の再ヘルニア形成を防止する。ヒドロゲルは、その制御された薬物放出能力のゆえに、円板への薬物供給にも有用である。多種多様の治療薬、例えば成長因子、長期間鎮痛薬及び抗炎症剤は、プロテーゼ核に取り付け、核を円板に移植後、制御可能な速度で放出させることができる。

更に、寸法保全性（dimensional integrity）は、約９０％までの水含有量を有するヒドロゲルを用いて保持することができる。この寸法保全性は、核が正確に設計されているならば、輪リング上の大きな領域への椎骨荷重の分散を助け、プロテーゼ核の膨張及びヘルニア形成を防止する。

しかしながら、完全に水和された状態でのその嵩高さ（bulkiness）によって、特に経皮手術で、ヘルニア化された核を除去するために、円板に設けられた小さな窓を通して、完全に水和されたヒドロゲルプロテーゼを、円板のキャビティに移植することは、通常、難しい。それゆえ、そのようなプロテーゼは、低い表面積のために、ＥＷＣに達するのに長期間を要する相対的に脱水された状態で、円板中に移植されねばならない。高い表面積を有する他のヒドロゲルは、核キャビティの形状に完全に一致はしない。その教示が、参考として本明細書中に組み入れられている、ＷＯ９７／２６８４０７（ＰＣＴ／ＵＳ９７００４５７）に開示されたような他のポリマーも、円板核を充填するのに使用することができる。

脊椎核の除去により生じたキャビティへのインプラントの配置を、外科医が見ることができるように、固有の放射線不透過の、即ちレントゲンで見れるヒドロゲルインプラントを提供することが望ましい。放射線可視物質が、プロテーゼ核インプラントを製造するポリマー又はヒドロゲル材料中に混入されるならば、それは有利である。インプラントの機械的完全性を傷つけずに、加工の間及び移植後に、ヒドロゲルの寸法の変化を許す、ヒドロゲル又はポリマーを放射線不透過にする方法を有するのは望ましい。

種々の方法が、ヒドロゲル又は他のポリマー核インプラントを移植するために使用される。そのような方法は、その教示が参考として本明細書中に組み入れられている、米国特許Ｎｏ．５８００５４９に示される。

本発明の課題は、切除された脊椎円板の生来の核に取って代わる新規のヒドロゲル又は他のポリマーインプラントを提供することである。

本発明のもう１つの課題は、その中に放射線可視物質を含む、新規ヒドロゲル又は他のポリマープロテーゼ核を提供することである。

更に本発明のもう１つの課題は、インプラント全体にわたり割り当てられる（disbursed）か又はばらばらの位置で存在する放射線可視物質をヒドロゲル又はポリマー内に混入するための方法を提供することである。

そのような課題は、ヒドロゲル内に位置する放射線可視物質を有するヒドロゲルから製造された、円板の生来の核を代替する脊椎インプラントにより解決される。物質は、金属、例えば、金、タングステン、タンタル、白金、チタン又はこれらの組み合わせであってよい。

物質は粉末形であってよく、均一にヒドロゲルにわたって分布しているか又は粉末形で、ヒドロゲル又はポリマーインプラント中で、別々の層又は別々の位置
に配置されていてよい。放射線不透過粉末は、有利には最大直径１０〜１００μｍを有し、更に有利には、粉末は直径約７５μｍを有する。

あるいは（alternately）、金属は、細片形又は薄片形のホイルの形でインプラント全体に散乱していても良い。ホイルが細片形であれば、相対的に薄く、即ち１〜１００μｍ厚さの範囲内であるべきで、そのため、ヒドロゲルと一緒に使用されると、ヒドロゲルが水和及び脱水されるにつれ、これは、膨張しかつ収縮する。有利な態様では、この範囲の下端での厚さが望ましく、例えば２μｍ厚さである。

追加の態様では、インプラントは、その形成の間に、ヒドロゲルインプラント中に装入された金属ワイヤ又はコイルの形状であってもよい。ワイヤは、ヒドロゲルの水和及び脱水の間、自身の上に折り重ねられるような直径である。

使用ポリマーが現場形成されるならば、インプラントに放射線可視性を与える金属は、注入及び硬化の前に、ポリマー全体に割り当てられる。

ポリマーが、融液に加工されるならば、その融点以上である時に、金属は、ポリマー中にブレンドされる。

放射線不透過物質を含むヒドロゲルの製法は、ポリマー粉末を溶解し、均一溶液を形成し、次いで、溶液がまだ液体の間に金属粉末を金属薄片と一緒にその中に混入し、次いで、溶液を冷凍して、固体を形成することを含む。通常、溶液を型に流入し、ヒドロゲルを形成し、次いで型を冷凍庫に入れる。

あるいは、ヒドロゲルインプラントは、放射線不透過物質を有する均一溶液を型の１部のみを充たして、型に装入し、溶液を冷凍し、放射線不透過金属を含むヒドロゲルの追加層を、固化したヒドロゲルの第一層上に装入し、その後、第二の層を冷凍して、固体を形成することにより、連続的に製造することができる。この工程は、放射線半透過性又は放射線不透過であるプロテーゼ核中の交互の層を形成するために繰り返すことができる。

更に他の態様では、ポリマーインプラントは、ポリマー、例えばポリ（アクリロニトリル）を融解し、インプラントの成形前に放射線不透過（radiopacifying）剤を混入することにより形成することができる。１つのインプラントで実施された連続成形操作は、放射線不透過剤をインプラントの別々の領域に局在化させることができる。ポリマーインプラントは、架橋性材料（例えばモノマー及び／又はプレポリマー）及び架橋剤の両方を注入し、次いで架橋性材料を、ポリウレタンのように現場硬化させることにより形成することもできる。放射線可視性は、放射線不透過剤を架橋性材料、架橋剤又は両方に添加することにより、このインプラントに賦与することができる。

コイル又はホイルをヒドロゲルの放射線不透過部分を製造するために使用するならば、ホイル又はコイルは、冷却して固化させる前に液体ヒドロゲルに挿入するとよい。

図１から図６に関して、有利な態様での、一般に１０で示された本発明のヒドロゲルプロテーゼ核は、そのＥＷＣまで水和された場合、一般に生来の核の形状と一致する。あるいは、ヒドロゲルは、ポリマージャケット中に束縛されていても良い。そのようなことが、米国特許Ｎｏ．５６７４２９５及び６１３２４６５に教示されている。プロテーゼ核は、椎骨１４の円板１２のキャビティ１１に移植され、生来の輪１６に包囲されている。図１に示されるように、椎骨終板２０と２２は、核１０の上及び下面をそれぞれ覆っている。インプラントは、輪１２中の開口６２を通ってはめ込まれる。

図３に関しては、金属粒子３０が均一に全体に割り当てられている本発明のプロテーゼ核が示される。均一は、相対的意味で使用され、粒子がヒドロゲル中で正確に離間されていることを示さない。

図４に関しては、放射線不透過ホイル細片４０がその中に位置する本発明のプロテーゼ核が示される。

図５に関しては、放射線不透過又は放射線可視コイル５０がその中に位置する本発明のポリマーインプラントが示される。

図６に関しては、その中に金属粒子又はホイル粒子６０の放射線不透過層を有する本発明のプロテーゼ円板核１０が示される。図６では、３層が示されるが、１層又は２層又は３層以上を利用しても良い。

本発明の実施で有用なヒドロゲルは、親水性モノマー、例えば、２−ヒドロキシアルキルアクリレート及びメタクリレート、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；Ｎ−ビニルモノマー、例えばＮ−ビニル−２−ピロリドン（Ｎ−ＶＰ）；エチレン性不飽和酸、例えばメタクリル酸（ＭＡ）及びエチレン性不飽和塩基、例えば２−（ジエチルアミノ）エチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）の少し架橋された生体適合性のホモポリマー及びコポリマーを含む。コポリマーは、更に、非−親水性モノマー、例えばアルキルメタクリレート、例えばメチルメタクリレート（ＭＭＡ）等からの残分を含んでよい。架橋ポリマーは、公知の方法により、架橋剤、例えばエチレングリコールジメタクリレート及びメチレンビス（アクリルアミド）、及び開始剤、例えば２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）、ベンゾイルペルオキシド等及び放射線、例えばＵＶ及びγ線の存在下で、形成される。

これらのポリマー及びコポリマーの製法は、技術上公知である。これらのヒドロゲルのＥＷＣは、周囲条件下で、例えば、Ｐｏｌｙｍａｃｏｎ（登録商標名：ＨＥＭＡのポリマー）についての約３８％からＬｉｎｄｏｆｉｌｃｏｎ（登録商標名：Ｎ−ＶＰ及びＭＭＡのコポリマー）についての約７９％まで変化しうる。

本発明の実施に有用な他タイプのヒドロゲルは、ＨＹＰＡＮ（登録商標名）及びポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ヒドロゲルにより説明される。これらのヒドロゲルは、前記ヒドロゲルトとは異なり、架橋されていない。水性媒質中へのこれらの不溶性は、これらの部分的な結晶構造による。ＨＹＰＡＮは、部分的に加水分解されたポリアクリロニトリルである。これは、ヒドロゲルに良好な機械特性を提供する硬質結晶ニトリルブロックと、ヒドロゲルに良好な水結合力を提供する軟質無定形親水性ブロックとを含んでなるマルチブロックコポリマー（ＭＢＣ）構造を有する。異なる水含有率及び機械特性のＨＹＰＡＮヒドロゲルの製法は、米国特許Ｎｏ．４３３７３２７、４３７０４５１、４３３１７８３、４３６９２９４、４４２０５８９、４３７９８７４及び４６３１１８８に開示されていた。本発明で使用するための、この材料の前−核形（pre-nuclear form）は、融解酸として、溶剤、例えばＤＭＦ及びＤＭＳＯを使用する融解工程又は溶解工程により製造することができる。

本発明の実施に有用な他タイプのポリマーは、医療等級のポリウレタンと、架橋性蛋白質前駆体より形成された材料とを含む。これらの材料は、その最終形でヒドロゲルを形成又は不形成であってよいが、プロテーゼ核代替物を形成する材料としてなお有用である。そのような材料は、その教示が参考として本明細書中に組み入れられている、米国特許Ｎｏ．５８８８２２０、６１８９０４８、６１８３５１８及び公告ＵＳ２００２００４９４９８Ａ１に示されている。

本発明の実施に使用するための有利なヒドロゲルは、高度に加水分解された結晶ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）である。加水分解の量は、約６０％〜約９０％である所望のＥＷＣに応じて、９５〜１００％であってよい。一般に、結晶度の減少をもたらす最初のＰＶＡの加水分解の減少と共に、最終ヒドロゲル水含有率は増加する。

部分的に結晶性のＰＶＡヒドロゲルは、その教示が本明細書中に参考として組み入れられている、米国特許Ｎｏ．４６６３３５８に開示される方法のどれかにより、市販のＰＶＡ粉末から製造することができる。典型的には、ＰＶＡ粉末１０〜１５％が溶剤、例えば水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコール及びこれらの混合物と混合される。有利な溶剤は、ＤＭＳＯ中の１５％水である。次いで、混合物を、粘性溶液が生じるまで、約１００〜約１２０℃の温度で加熱する。次いで、溶液を、金属、ガラス又はプラスチックのチューブラ型（tubular mold）に注入又は射出し、−１０℃以下、有利に約−２０℃まで冷却する。

溶液を数時間、有利には約２０時間、その温度に保持し、その間、ＰＶＡの結晶化、それゆえ、ゲル化が起こる。形状ゲル（shaped gel）は、ゲル中の有機溶剤全部が水に置換されるまで、少なくとも２日の期間に渡り、水数部に浸漬され、この水は、定期的に交換される。次いで、水和ゲルを、移植のために、部分的又は完全に脱水することができる。このようにして製造されたヒドロゲルは、６０〜９０％のＥＷＣを有し、かつ椎間円板中の本来の核と同じ拘束を受けると、少なくとも１ＭＮｍ^-2、有利に約４ＭＮｍ^-2の圧縮強さを有する。一般に、生医学の目的のために使用できる任意のポリマーは、ポリマーが所望の剛性特性を示す限り、使用することができる。

溶剤交換の完了は、公知の方法により決定される。例えば、溶剤がＤＭＳＯの場合には、ゲルからのその除去は、以下のようにして決定される：
０．０１Ｎ ＫＭｎＯ₄ ５０μｌをゲルから分離された水の５０ｍｌアリコートに添加する。水中でＤＭＳＯの存在は、ＫＭｎＯ₄の特徴的なピンク色の消失により示されるであろう。ＤＭＳＯが完全に除去されると、ピンク色は消失しないであろう。この方法は、ＤＭＳＯに関しては、ブランク及び０．３ｐｐｍ水性ＤＭＳＯ標準と比較すると、０．３ｐｐｍの検出限度を有する。

一般に、生医学目的用に使用できるヒドロゲルはどれも、ヒドロゲルが、約３０〜９０％のＥＷＣを示し、かつ円板の輪と終板の拘束を受けると、少なくとも約１ＭＮｍ^-2、有利に４ＭＮｍ^-2の圧縮強さをしめす間、使用することができる。脱水状態の形状、即ちキセロゲルとしての形状で、これらの材料から製造されるロッド又はチューブは、流し込み成形又は旋盤切断により製造することができる。流し込み成形では、開始剤を含む液体モノマー混合物を、所定の形状及びサイズの型に流入し、硬化させる。所望の場合には、流し込み混合物は、水又は他の水性媒体を含んでも良い。

これらの環境下で生じたロッド又はチューブは、部分的に加水分解されており、即ちヒドロゲルである。旋盤切断の場合には、キセロゲルは、前記と同様の方法で、プロテーゼ核を形成するのに必要なものより大きいブロック又はロッドの形状で、製造することができる。次いで、キセロゲルは、円板キャビティ中に移植するのに必要な形状及び寸法に切断する。両方の場合に、型のデザインの際又はブロック、ロッド又はチューブの切断の際に、水和時のポリマー膨潤のために、ヒドロゲル膨張因子が考慮されねばならない。

そのＥＷＣでのプロテーゼ核の正確なサイズは、種々の個人に関して、変化させ得る。大人の核の代表的サイズは、半短軸約２ｃｍ、半長軸（semi-major axis）約四ｃｍ及び厚さ約１．２ｃｍである。

体内で硬化可能なポリマーは、生来の核と交換し、かつ軟骨製の輪を強化するために使用することもできる。生来の軟骨は、体の種々の部分に見られる無血管構造である。関節軟骨は、関節表面上に厚い外被を形成する、細かくざらざらしたマトリックスとして存在する傾向にある。関節軟骨の生来の弾性は、震動力を弱めることを可能にし、一方その滑らかさは、運動の容易さ及び自由を与える。そのため、有利な生体適合物質（biomaterial）は、生来の軟骨の物理−化学特性の多くを模倣するよう意図される。生体適合物質は、供給前又は供給の間に又は治療の場で、混合できる１成分系又は２つ以上の成分系として提供することができる。一般に、そのような生体適合物質は、その未硬化形では、流動性であり、このことは、約２ｍｍ〜約６ｍｍの内径、有利には約３ｍｍ〜約５ｍｍの内径のオーダーのカニューレを通して供給できるのに十分な粘性があることを意味する。そのような生体適合物質も硬化性であり、このことは、所望の位置及び形態を保持するのに十分な相変化又は化学変化を受けるために、これらが、現場、組織の場で硬化又はさもなければ変性され得ることを意味する。

硬化の際に、有利な材料は、均一であるか（即ち、全体に同一の化学−物理パラメータを提供する）又は不均一であってよい。円板代替物として使用するための不均一な生体適合物質の例は、より剛性の外側外皮（輪に類似）及びより流動性の内側コア（核に類似）を備えることにより、生来の円板を模倣する生体適合物質である。もう１つの態様では、変動するか又は異なる物理−化学特性の変動範囲を有するインプラントを提供する生体適合物質を使用することができる。円板代替物にあっては、例えば生体適合物質を、より剛性の輪様外側域及びより流動性の核様コアを提供するために使用することができる。そのような２以上の相に硬化した材料は、単独の生体適合物質、例えば、変動する硬化状態を受ける材料を使用するか又は複数の生体適合物質を使用して製造することができる。好適な生体適合物質の例は、ポリウレタンポリマーを含むが、これに限定はされない。

現場硬化ポリマーは、イソシアネートと、長鎖ポリオール及び短鎖（低分子量）と、延長剤及び／又は架橋剤との好適な組み合わせを基礎とする熱硬化性ポリウレタンポリマーを含んでも良い。好適な成分、例えば試薬、は市販されており、できるだけ最高の等級、有利には分析的等級以上、でそれぞれ有利に使用される。好適なイソシアネートの例は、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（“ＭＤＩ”）及び４，２’−ジフェニルメタンジイソシアネート（“ＴＤＩ”）を含む。好適な長鎖ポリオールの例は、テトラヒドロフランポリマー、例えばポリ（テトラメチレンオキシド）（“ＰＴＭＯ”）を含む。特に有利であるのは、約１：１から約１：３部までの割合で、分子量２５０及び１０００をそれぞれ有するＰＴＭＯの組み合わせである。好適な延伸剤／架橋剤の例は、１，４−ブタンジオール及びトリメチロールプロパン、及び有利には、約１：１から約１：７部までの割合で有利に使用されるこれらのブレンドである。そのような実施は、生来の組織及び関節の評価並びに生体適合物質の向上（elevation）のために一般に認容される手順を使用して評価することができる。

特に、現場硬化されたポリマー形は、代替することが意図される生来の組織の機械特性に近似する機械特性を示す。例えば、荷重を担う適用のために、有利に硬化された複合材料は、耐荷重強度約５０〜約２００ｐｓｉ（１平方インチ当たりのポンド）、有利に約１００〜約１５０ｐｓｉを示す。そのような複合材料は、剪断応力約１０〜１００ｐｓｉ、有利に約３０〜５０ｐｓｉも示す。生来の組織及び関節の評価において、そのような単位が代表的に決定される。

複数の成分として提供された生体適合物質、例えば２成分ポリウレタン系は、例えば２成分接着剤処方物の供給のために一般に使用されている、好適な混合技術を使用して、使用時に、放射線不透過又は放射線可視金属粉末と混合することができる。更に有利には、金属粉末をポリマー融解工程の間に添加することができる。好適な混合装置は、例えば、静的ミキサ（static mixer）を含み、これは、その内腔を通り抜ける文節されたラセン状脈（helical vein）を備えた中空チューブを有する。２成分ポリウレタン系は、各成分を、加圧下に、内腔を通らせることで、混合することができる。

本発明のヒドロゲル及びポリマーは、生来の核よりはるかに高い構造保全性（structural integrity）を有し、即ち、機械的圧縮荷重下で変形させるのは非常に困難である（造形ゲル対ルーズなゲル）。生来の核のルーズなゲルとは異なり、造形ゲルは、ポリマーマトリックス中の架橋又は強い水素結合のために、形状記憶を有するからである。しかしながら、変形を限定する境界がない場合は、高い圧縮荷重下では、広範囲の側部膨張をまだ有する。本発明の使用は、円板輪及び／又は終板の除去を含まないので、ヒドロゲル核の側部膨張は、伸縮繊維の復元力により制限されるだろう。また、その優れた構造保全性のため、ヒドロゲル核は、以前に脱出した領域又は退化核を除去するために形成された切開部をとおり脱出又は突き出ることは無いであろう。

生来の核は主にヒドロゲルなので、ヒドロゲルを使用するならば、移植されたプロテーゼ核は、除去された核の生物力学機能全てを容易に復元することができる。従来技術のプロテーゼ円板と異なり、本発明のヒドロゲル核は、プロテーゼヒドロゲルの水結合力のために、円板の粘弾性特性を復元するであろう。

プロテーゼ核１０の移植は、椎間板切除又は化学的髄核分解と共に実施することができる。本発明のプロテーゼ核の特性が、核材料のそれと類似するので、脱出核は、部分的または全体にヒドロゲルプロテーゼ核と置き換えることができる。プロテーゼのサイズが小さいために、後方側面からのアプローチにより円板内に移植でき、そのため、手術の困難さ及び危険性を著しく減じる。

ＥＷＣ約８０％のヒドロゲル核の体積は、脱水すると、約８０％まで減じられるだろう（もとの体積の約２０％）。結果的に、外科手術は、例えば米国特許Ｎｏ．４７７２２８７に開示された装置により要求されるように、損傷円板に隣接する椎骨を引き上げて離す必要はない。脱水プロテーゼ核の高さは、挿入時には、円板スペースより小さい。更に、脱水プロテーゼ核の剛性は、手術の間、外科医が、プロテーゼ核を巧みに扱うのを助ける。移植後、本発明のヒドロゲル核は、椎体間のスペースを保持するのに十分である所定高さまで、体内で膨潤する。膨潤過程は、通常、プロテーゼ核のサイズ及びヒドロゲルのタイプに依存して、数時間から２日までかかる。

放射線不透過ヒドロゲル又はポリマーの有利な製法は、金属元素をインプラント構造内に組み込むことを含む。金属元素は、インプラントが寸法及び／又は形態を変えるにつれ、ポリマー構造と一緒に移動（move）できる形状である。金属成分を動的（即ち不融性）脊椎インプラント内に組み入れることにより引き起こされる任意の内部応力増幅を最小にするので、この特性は重要である。

本発明の３つの態様が記載されている。第一の態様は、溶剤の使用又はポリマーを融液に加工できる場合は加熱により、液体である間に、又は硬化段階前のプレポリマー形である間に、放射線不透過物質、例えば金属粉末、例えば金又はタングステンを、ポリマー中に混入することを含む。金属粉末は、公称直径１０〜１００μｍ、有利に最大サイズ７５μｍを有する。粉末は、液体ポリマー溶液／融液中に、有利にポリマー１ｃｃ当たり０．０２〜０．５ｇ、有利に０．１ｇ／ｃｃの濃度で混入される。粉末は、全インプラントにわたり、平等に分散されるか又はインプラント内の特定領域のみに混入してよい。例えば、型内の金属粉末不含液相ポリマーの使用と、金属粉末含有液体ポリマーとを組み合わせて、種々の形態（例えば、ライン、円板、球体）のインプラントの放射線可視領域を形成することができる。層状ポリマーインプラントの１つの態様は、放射線可視ポリマーからなる１つ以上の面をインプラント中に有する。インプラントを横切る任意の面に、粉末充填ポリマーの１〜５以上のバンドを装入することが可能であり、このインプラントは、後述するように液相ポリマーが固体を形成するまで、又は金属粉末が全インプラントにわたり平均に分散するまで、粉末が移動するのを防止する技術を使用して金属粉末が出て行かないポリマー域も有する。

第二の態様は、厚さ０．００１〜０．１ｍｍの金属ホイル、例えば金、タンタル又はタングステンホイルの使用を含む。ホイルは、シート又は細片の形状で、液体ポリマー中に装入できるか又は細かく切り刻んで、金属粉末について記載した方法でインプラント中に混入することができる。ホイル各片は、金属粒子より質量が小さく、液相ポリマーを通って移動する傾向が小さいので、ホイルの小片は、液相で、低い粘度を有する幾つかのポリマー系にとり有利であり得る。更に、複数の不規則なひだのあるホイル片の形態は、例えば滑らかな球形粒子よりも、液相ポリマーを通り移動する傾向が少ない。例は、インプラントの任意の面に金属ホイルの細片１〜５以上を吊るす（suspend）か、又は細断ホイルの小片（粉末について前に記載したように「しわがよる（crinkled）」か又はしわがよらなくてもよい）を含むポリマーバンドの１〜５以上を装入することを含み、かつ細断金属ホイル片（「しわがよる」か又はしわがよらなくてもよい）をインプラント全体にわたり一様に分散させることを含む。

第三の態様は、有利に、長さ０．０１〜１．０ｍｍの金属ワイヤ又はコイル、例えば金ワイヤ、タングステンワイヤ又は白金ワイヤ、の使用を含む。金属ワイヤは、製造工程の最後に固体ポリマーにより完全にワイヤが封入されるようにして、液相ポリマー中に吊るす。あるいは、ワイヤは、インプラントについての、より良いラジオグラフィーによる情報を提供でき、固体ポリマーを通って移動する能力が少ない他の形状又はコイルに形成できる。例は、インプラント表面に露出しないようにして、液相ポリマー中に、ワイヤ片１〜５以上を吊るすか又は細断ワイヤの小片を含有するポリマーバンド１〜５以上を装入するか又は後記の技術を使用して、細断金属ワイヤ片をインプラント全体に均一に分散させることを含む。

［例Ｉ］
分子量約７８０００を有し、約９９．７％加水分解された（Cat. No. 15129, Polysciences Inc., Warrington, PA.）ＰＶＡ粉末(Kuraray又は等価物)１５ｇを、ＤＭＳＯ中１５％水を含む溶剤８５ｍｌと混合することにより、ＰＶＡ溶液を形成した。混合物は、均一な粘性溶液が形成されるまで、約１１０℃で加熱した。

［例ＩＩ］
例ＩのＰＶＡ溶液の液相１ｃｃ当たり０．１ｇの金粉末（最大直径７５μｍ）を混合した。２成分を以下の方法で結合させて、金属充填ポリマー溶液を生成した。第一の５ｃｃシリンジからプランジャーを外し、第一シリンジにＰＶＡ溶液をゆっくりと半分充たした。金粉末０．０５ｇをシリンジに注入した。次いで、第一シリンジを、ＰＶＡ溶液で完全に充たし、プランジャを戻した。２方向ｌｕｅｒコネクターを第一シリンジの先端にねじ止めし、コネクターをシリンジからのＰＶＡ溶液で充たした（prime）。コネクターを用いて、第一シリンジと同じサイズの第二シリンジとを接続した。第一シリンジからの金粉末溶液を空のシリンジ中に圧入した。これを、溶液が均一に混合されるまで繰り返した。第三のシリンジは、金を含まないＰＶＡ溶液で充たした。第三シリンジのＰＶＡ溶液５ｃｃを、全容積約２０ｃｃ、直径約１．５ｃｍの核型中に注入した。型をフリーザー（４℃）中で約２０分間冷却した。金粉末充填ＰＶＡ溶液１ｃｃを、型中の冷却溶液の上に注入した。ＰＶＡ溶液９ｃｃを、型中の金粉末溶液上にゆっくりと注入した。型を、再びフリーザー中で約１５分間冷却した。金粉末充填溶液約５ｃｃを再び型中の冷却溶液の上に注入し、第二の放射線不透過層を形成した。次いで、型を、第三シリンジからのＰＶＡ溶液で完全に充たした。

［例ＩＩＩ］
例ＩＩに記載のようにして、２本の２０ｃｃシリンジと金粉末２ｇを用いて、金溶液約２０ｃｃを製造した。金充填ポリマー溶液をゆっくりと２０ｃｃインプラント型（＃５サイズインプラント用）に注入し、完全に型を充たした。型レゼバにキャップをして、型が逆転しても、金属充填ＰＶＡ溶液が型から漏れないようにした。型に加圧し、これをプログラム可能なフリーザー中に配置されたトルブラ・ミキサー（Turbula Mixer）中に置いた。使用ミキサーは、金属充填ＰＶＡ溶液のゲル化の間、型を回転及び傾斜でき、溶液中の粉末を均一に分布させておくことができねばならない。ミキサーは、中心軸の周りに型を回転させ、中心軸に垂直な軸の周りに９０°の円弧を描いて、前後に傾斜することができる。これは、ゲルになるまで、金属粒子を均一に溶液中に懸濁させたままにした。

［例ＩＶ］
金粉末を含まない例ＩＩの第三シリンジ用に製造されたＰＶＡ溶液をこの例で使用した。金金属ホイル細片が、型のほぼ中心に位置するために、ナイロンの薄いモノフィラメントを使用して、金金属ホイルの細片を空の型中につるした。ナイロンフィラメントは平滑で、無孔であった。型にゆっくりとＰＶＡ溶液を充填した。次いで、型をフリーザー中に置き、工程完了後に、金属ホイルの細片をそのまま残して、モノフィラメントをインプラントから引き出した。

［例Ｖ］
例ＩＶの金ホイルを、フードプロセッサー又は他の慣用の方法を使用して、細片に切断し、金属薄片を生成する。例Ｉの液相ポリマー１ｃｃ当たり０．０３ｇの金属薄片を有する溶液２０ｃｃを型中に挿入し、次いで、溶液を前記のように凍らせ、インプラントを形成する。

［例ＶＩ］
金コイルが、型のほぼ中心に位置するために、薄いモノフィラメントを使用して、金コイルを空の２０ｃｃ型中に吊るした。フィラメントは平滑で、無孔であった。金属コイル頂上に小さい輪を通してフィットさせるあご（barb）が、フィラメントとコイルを接続する慣用の方法である。例ＩのＰＶＡ溶液を型にゆっくりと充填する。冷凍によりゲル化を完了させた後、金属コイルをそのまま残して、モノフィラメントをインプラントから引き出した。

ゲル化の後、インプラントを、イオン処理ヒドロゲル（Ion Treated Hydrogel）、同時係属出願、米国特許シリーズＮｏ．１０／０２０３８９（発明者）に記載されるようにして殺菌し、次いで包装した。

インプラントは、将来の移植のために、サイズ範囲１．１から５．２ｃｃまでの容積を有する、１０の異なるサイズに形成した。

明細書中の発明は、特別な態様に関し記載されているが、これらの態様は、本発明の原則及び適用の単なる説明であると理解すべきである。それゆえ、態様の説明のために多数の変更ができ、かつ添付クレームにより定義される本発明の精神及び範囲から逸脱せずに他のアレンジメントを考案してよいことは理解すべきである。

付随する椎骨を有する核不在の椎骨円板を示す図である。 核がそこから除去された図１の椎間円板及び付随椎骨の正面図である。 本発明のポリマー核がその中に移植された図２の円板の正面図であり、放射線不透過粉末がインプラント全体に分布しているのを示す。 その中にホイル細片を有するポリマーインプラントを備えた図２の円板の正面図である。 その中に金属コイルを有するポリマーインプラントを備えた図２の円板スペースの正面図である。 ３層を含み、各層で、放射線不透過金属粉末が全体に分布している、ポリマーインプラントを有する図２の円板の正面図である。

符号の説明

１０ プロテーゼ核
１１ キャビティ
１２ 円板
１４ 椎骨
１６ 輪
２０、２２ 椎骨終板
６２ 開口
３０ 金属粒子
４０ ホイル細片
５０ コイル
６０ 金属粒子又はホイル粒子

Claims (10)

1. 放射線不透過ポリマー脊椎核インプラントの製造法であって、
   ポリビニルアルコール溶液を得る工程と、
   前記ポリビニルアルコール溶液を椎間円板内に生じたスペースの輪郭により限定された型又はキャビティの一部に装入する工程と、
   前記型またはキャビティを冷却して、前記ポリビニルアルコール溶液を固化し、ポリビニルアルコールの第一層を形成する工程と、
   放射線不透過金属と前記ポリビニルアルコール溶液とを混合し、この混合液相を前記型又はキャビティ内の前記ポリビニルアルコールの第一層上に装入する工程と、
   前記混合液相を冷却して固化し、前記放射線不透過金属を含む第一層を形成し、これによって層状インプラントを形成する工程と
   を含む、製造法。
2. 前記金属は、金、タングステン、タンタル、白金、チタン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
3. 前記ポリビニルアルコール溶液を、前記型又はキャビティ内の前記放射線不透過金属を含む第一層上に装入し、この溶液を冷却しポリビニルアルコールの第二層を形成する工程と、前記混合液相を、前記型又はキャビティ内の前記ポリビニルアルコールの第二層の上に装入し、この混合液相を冷却して固化し、前記放射線不透過金属を含む第二層を形成する工程とをさらに含む、請求項１記載の方法。
4. 前記放射線不透過金属が粉末である請求項１記載の方法。
5. 前記粉末が直径１０〜１００μｍを有する請求項４記載の方法。
6. 前記粉末が最大直径約７５μｍを有する請求項５記載の方法。
7. 前記放射線不透過金属がホイルの形状である請求項１記載の方法。
8. 前記金属ホイルは、薄片の形状である請求項７記載の方法。
9. 前記薄片は、サイズ１〜１００μｍである請求項８記載の方法。
10. 前記金属ホイルは、金ホイル、タングステンホイル、タンタルホイル、チタンホイル及び白金ホイルからなる群から選択される、請求項７記載の方法。

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