JP3830180B2

JP3830180B2 - 新規ホスフィン−ホスフィナイト化合物およびそれを用いた４−［（ｒ）−１’−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法

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Publication number: JP3830180B2
Application number: JP21021595A
Authority: JP
Inventors: 隆夫斉藤; 昭文吉田; 和彦松村; 孝志三浦; 秀徳雲林
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-07-27
Filing date: 1995-07-27
Publication date: 2006-10-04
Anticipated expiration: 2015-07-27
Also published as: US5824822A; DE69624417T2; DE69624417D1; JPH0940684A; EP0755937B1; EP0755937A1

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なホスフィン−ホスフィナイト化合物及びそれを用いた光学活性アルデヒド化合物の製造法に関し、さらに詳細には、ロジウム化合物とともに用いることにより、不斉ヒドロホルミル化反応における有用な触媒として利用出来るホスフィン−ホスフィナイト化合物およびそれを用いた抗生物質中間体として有用な４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、多くの遷移金属錯体が有機合成反応の触媒として使用されており、特に、貴金属錯体は安定で取り扱いが容易であるため、高価であるにも関わらずこれを触媒として使用する多くの合成研究がなされ、これまでの手法では到底不可能とされていた有機合成反応を可能にしている。
【０００３】
特に、ロジウム、ルテニウム等の遷移金属に光学活性な第三級ホスフィンを配位させた錯体は、不斉合成反応の優れた触媒として知られており、更にこれらの性能を高めるために、多種多様なる特殊な構造のホスフィン化合物が開発されてきた（日本化学会編、化学総説３２「有機金属の化学」、２３７〜２３８頁、昭和５７年）。
【０００４】
その中でも、遷移金属−ホスフィン錯体を用いる不斉ヒドロホルミル化反応に注目してみると、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第４６巻、第４４２２頁（J. Org. Chem., 46, 4422 (1981)）には、光学活性な２,３−ｏ−ジイソプロピリデン−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（以下、「ＤＩＯＰ」と略す）を配位子とするロジウム錯体を用いる反応が、また、ブルテン・オブ・ケミカル・ソサエティ・オブ・ジャパン、第５２巻、第２６０５頁（Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 2605 (1976)）には光学活性な二座ホスフィン（ＤＩＯＰ等）を配位子とするロジウム錯体を用いる反応が、更に、テトラヘドロン・アシメトリイ、第１０巻、第６９３頁（Tetrahedron Asymmetry, 10, 693 (1990)）にはＤＩＯＰ等を配位子とするロジウム錯体を用いるアセトアミドアクリル酸メチルの触媒的不斉ヒドロホルミル化反応等が知られている。
【０００５】
一方、光学活性な第三級ホスファイトを配位子とする錯体触媒としては、テトラヘドロン・アシメトリイ、第３巻、第５８３頁（Tetrahedron Asymmetry, 3, 583 (1992)）に光学活性なビナフチル骨格を有するビス（トリアリールホスファイト）が記載されており、これを配位子とするロジウム錯体を用いる酢酸ビニルの不斉ヒドロホルミル化反応が報告されている。
【０００６】
また、最近、ＢＩＮＡＰＨＯＳというビナフチル骨格を持ちながらＣ₂キラリティーを持たない非対称な構造を有する配位子がオレフィンの不斉ヒドロホルミル化反応において有用であることが報告されている（坂井ら、J. Am. Chem. Soc., 115、7033 (1993)）。
【０００７】
このように、不斉合成のための触媒は種々知られているが、更に得られる目的化合物により高い選択性が要求される場合があり、このような要求に適合した触媒の開発が求められている。
【０００８】
特に医薬の分野においては高い選択性が要求され、例えば、近年活発に開発が行われているカルバペネム系抗性物質の重要中間体である次の一般式（３）
【化８】

（式中、Ｒ³は水素原子または水酸基の保護基を示す）
で表される４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法として、次の一般式
【化９】

（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁵'は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁶及びＲ⁶'はそれぞれ同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵、Ｒ⁴'とＲ⁵'でそれぞれ環を形成してもよい。Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一または異なって、低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一または異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を示すか、Ｒ⁹とＲ¹⁰で２価の炭化水素基を形成してもよい）
で表されるホスフィン化合物とロジウム等より選ばれる金属化合物を触媒として４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物をヒドロホルミル化する方法が特開平６−３１６５６０号公報に報告されている。
【０００９】
しかしながら、次の反応式に示す様にホルミル基のつく位置選択性に起因する副生成物であるノルマル体（ｎ−体）がかなり生成すると同時に、不斉収率に影響を与えるホルミル基のつく向きの選択性による目的物質（（Ｒ）−体、すなわちβ−体）以外のα−体（（Ｓ）−体）も生成することが知られている。このため、この位置選択性と不斉収率とをあわせて満足させ、目的とする物質を収率良く得ることが望まれていた。
【００１０】
【化１０】

（式中、Ｒ³'はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、不斉ヒドロホルミル化反応の触媒として、特殊なホスフィン化合物が多数開発されているが、対象とする基質によっては選択性、反応転化率、触媒活性、不斉収率などの面で充分に満足できない場合があり、従来の触媒に比べてより高い位置選択性、不斉収率を与える新規ホスフィン配位子の開発が望まれていた。特に、カルバペネム系抗性物質の重要中間体として利用価値の高いβ−配置のメチル基を有する化合物（３）を高い選択性で、効率的に製造する方法が望まれていた。
【００１２】
本発明は、これらの要望を満足せしめ、より高い性能を有する触媒を提供することを課題とするものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、次の一般式（１）
【化１１】

（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なって、フェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルキル置換フェニル基、トリ低級アルキルシリル基、シクロペンチル基、３,４−メチレンジオキシ基若しくは３,４−エチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；ナフチル基または低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されたナフチル基を示す）
で表されるホスフィン−ホスフィナイト化合物が、ヒドロホルミル化反応において、優れた選択性に寄与するものであること、およびこのものを利用することにより次の一般式（２）
【化１２】

（式中、Ｒ³は前記した意味を有する）
で表される４−アリールアゼチジン−２−オン化合物のヒドロホルミル化反応において、ホルミル基のつく位置選択性及びホルミル基のつく向きの選択性（不斉収率）の両者を満足せしめつつ、β−配置のメチル基を有する化合物（３）を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明の目的は前記式（１）で表される新規なホスフィン−ホスフィナイト化合物を提供することである。
また、本発明の別の目的は、上記ホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）を利用する、不斉ヒドロホルミル化合物の製造法、特にβ−配置のメチル基を有する４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体（３）を高い選択性で、効率的に製造する方法を提供するものである。
【００１５】
本発明のホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）は、例えば次の反応式に従い、１,１'−ビナフトール（II）にトリフラート等を反応させて水酸基を活性化した後、式（III）で示されるジアリールホスフィンオキサイドと反応させてモノホスフィニル化させ、加水分解をして化合物（IV）とし、そのホスフィンオキシド部分を還元して２−ジアリールホスフィノ−２'−ヒドロキシ−１,１'−ビナフチル（V）とし、更に式（VI）で示されるハロゲノジアリールホスフィンと反応させることにより得られる。
【００１６】
【化１３】

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記した意味を有し、Ｘはハロゲン原子を示す）
【００１７】
より具体的に、Ｒ¹及びＲ²がともにフェニル基であるホスフィン−ホスフィナイト化合物（１'）を例に挙げて、反応工程をより詳しく説明すれば次の通りである。
【００１８】
【化１４】

（反応式中、ＴｆはＣＦ₃ＳＯ₂基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ａｃはアセチル基を示し、ＤＰＰＰは１,３−ジフェニルホスフィノプロパンを示し、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す）
【００１９】
すなわち、テトラヘドロン・レターズ、第３１巻、第６３２１〜６３２４頁（Tetrahedron Lett., 31, 6321-6324 (1990)）に記載された方法に準じ、１,１'−ビナフトール（II）を塩化メチレン溶媒中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ₂Ｏ）と反応させてジトリフラート化合物（VII）とし、得られたジトリフラート化合物（VII）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の混合溶媒中、酢酸パラジウム、１,３−ジフェニルホスフィノプロパン（ＤＰＰＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ）の存在下ジフェニルホスフィンオキサイド（III'）と反応させてモノホスフィニル化することにより化合物（VIII）を得る。
【００２０】
この化合物（VIII）を水素化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）の存在下に反応させてトリフラート部分を加水分解して化合物（IV'）とし、更にこの化合物（IV'）をＮ,Ｎ−ジメチルアニリン及びトリクロロシラン（ＨＳｉＣｌ₃）の存在下にホスフィンオキシド部分を還元して２−ジフェニルホスフィノ−２'−ヒドロキシ−１,１'−ビナフチル（V'）とした後、トリエチルアミンの存在下クロロジフェニルホスフィン（VI'）と反応させれば、本発明のホスフィン−ホスフィナイト化合物（１'）（Ｒ¹＝Ｒ²＝フェニル基）が得られる。
【００２１】
ここで、原料として１,１'−ビナフトールの（Ｒ）−体を用いれば（Ｒ）−体のホスフィン−ホスフィナイト化合物が得られ、（Ｓ）−体を用いれば（Ｓ）−体のホスフィン−ホスフィナイト化合物が得られる。
【００２２】
同様に、ジアリールホスフィンオキサイド（III）及び／またはハロゲノジアリールホスフィン（VI）を代えることにより、Ｒ¹及び／またはＲ²がフェニル基以外の対応するホスフィン−ホスホナイト化合物（１）も得られる。
【００２３】
かくして得られるホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）のＲ¹及びＲ²は、同一であっても、また異なっていても良く、フェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルキル置換フェニル基、トリ低級アルキルシリル基、シクロペンチル基、３,４−メチレンジオキシ基若しくは３,４−エチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；ナフチル基あるいは低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されたナフチル基から選ばれる。このうち、ナフチル基としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、特に２−ナフチル基が好ましい。
【００２４】
フェニル基またはナフチル基に置換する低級アルキル基の例としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
【００２５】
この低級アルキルが置換したフェニル基の好ましい具体例としては、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、３,５−ジメチルフェニル基、メシチル基、３,５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、３,５−ジエチルフェニル基が挙げられ、特に３,５−ジメチルフェニル基が好ましく、また、低級アルキル基が置換したナフチル基の好ましい具体例としては、６−メチル−２−ナフチル基、６−エチル−２−ナフチル基、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフチル基等が挙げられる。これらのうち、特に３,５−ジメチルフェニル基および６−メチル−２−ナフチル基が好ましい。
【００２６】
また、上記フェニル基またはナフチル基に置換する低級アルコキシ基の例としては、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
【００２７】
この低級アルコキシ基が置換したフェニル基の好ましい具体例としては、ｐ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、３,５−ジメトキシフェニル基等が挙げられ、また、低級アルコキシ基が置換したナフチル基の好ましい具体例としては、６−メトキシ−２−ナフチル基、６−エトキシ−２−ナフチル基、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ナフチル基等が挙げられる。これらのうち、特に３,５−ジメトキシフェニル基及び６−メトキシ−２−ナフチル基が好ましい。
【００２８】
更に、フェニル基またはナフチル基に置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
【００２９】
このハロゲン原子が置換したフェニル基の好ましい具体例としては、ｐ−フルオロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、３,５−ジブロモフェニル基等が挙げられ、また、ハロゲン原子が置換したナフチル基の好ましい具体例としては、６−フルオロ−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−ブロモ−２−ナフチル基等が挙げられる。これらのうち、特に３,５−ジフルオロフェニル基および６−フルオロ−２−ナフチル基が好ましい。
【００３０】
フェニル基に置換するハロゲン原子置換低級アルキル基の例としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、特にトリフルオロメチル基が好ましい。このハロゲン置換低級アルキル基で置換されたフェニル基の好ましい具体例としては、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基等が挙げられ、特に３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基が好ましい。
【００３１】
また、フェニル基に置換する低級アルキル基置換フェニル基としては、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、３,５−ジメチルフェニル基、メシチル基、３,５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、３,５−ジエチルフェニル基、２,４,６−トリメチルフェニル基等が挙げられ、３,５−ジメチルフェニル基、２,４,６−トリメチルフェニル基が好ましい。この低級アルキル置換フェニル基の置換したフェニル基の好ましい具体例としては、ｐ−（２,４,６−トリメチルフェニル）フェニル基、ｐ−（３,５−ジメチルフェニル）フェニル基、ｐ−（２,４−ジメチルフェニル）フェニル基等が挙げられ、特にｐ−（３,５−ジメチルフェニル）フェニル基、ｐ−（２,４,６−トリメチルフェニル）フェニル基が好ましい。
【００３２】
フェニル基に置換するトリ低級アルキルシリル基の例としては、低級アルキル基が炭素数１〜４個のアルキル基であるトリ低級アルキルシリル基、具体的にはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられ、特にトリメチルシリル基が好ましい。このトリ低級アルキルシリル基が置換したフェニル基の好ましい具体例としては、３,５−ジ（トリメチルシリル）フェニル基、３,５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）フェニル基、３,５−ジ（トリイソプロピルシリル）フェニル基等が挙げられ、特に３,５−ジ（トリメチルシリル）フェニル基が好ましい。
【００３３】
次に、好ましいホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の例をＲ¹およびＲ²の組合せとして次の表１に示すが、本発明化合物がこれらに限定されるものではないことはいうまでもない。
【００３４】
【表１】

【００３５】
上記表１に示した組合せのうちでも、Ｒ¹、Ｒ²がそれぞれ２−ナフチル、ｐ−フルオロフェニルの化合物、２−ナフチル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルの化合物、２−ナフチル、３,５−ジフルオロフェニルの組合せの化合物が特に好ましい。
【００３６】
本発明のホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）は反応触媒、特に不斉ヒドロホルミル化反応触媒として非常に有用であり、周期率表第８族に代表される遷移金属化合物とともに、あるいは化合物（１）と遷移金属化合物とから得られる錯体を触媒として用いることができ、目的化合物の立体配置によってその（Ｒ）−体、（Ｓ）−体を適宜選択して使用することができる。
【００３７】
以下に、上述のホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の不斉ホルミル化触媒としての利用について前記の一般式（２）で表される４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物をヒドロホルミル化し、医薬中間体として重要な前記した４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体を製造する方法を例にとり説明する。
【００３８】
すなわち、光学活性な４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体（３）は、下式に従い、４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物（２）をホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物の存在下、不斉ヒドロホルミル化することにより選択的にかつ効率良く製造することができる。
【００３９】
【化１５】

（式中、Ｒ³は前記と同じ意味を示す）
【００４０】
出発原料である４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物（２）は、例えばLiebig Ann. Chem., 539-560 (1974) に記載の方法で合成することが出来る。
すなわち、後記の反応式に従い、式（IX）で表される４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体に、アセトン−水、メタノール、水−メタノールなどの可溶性溶媒中、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウムあるいはこれに対応するカリウム塩、リチウム塩を反応させて式（X）で表される化合物に誘導する。次いで、この化合物（X）に、J. C. S. Chem. Commn., 1980, 736-738 に記載の方法に従い、有機ビニル化合物、例えば、塩化ビニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、ヨウ化ビニルマグネシウム、ジビニルマグネシウム、ビニルリチウム、塩化ビニル亜鉛、ジビニル亜鉛などのビニル化剤を反応させることによって容易に４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物（２）を得ることが出来る。
【化１６】

（式中、Ｒ³は前記と同様の意味を有し、Ａｒはハロゲン原子あるいは低級アルキル基などで置換されてもよいフェニル基を示す）
【００４１】
このようにして得られる４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物（２）のＲ³は、水素原子または水酸基の保護基を示すが、この水酸基の保護基としては通常の保護基でよく、例えば、トリ低級アルキルシリル基、ジフェニル低級アルキルシリル基、トリフェニルシリル基、低級アルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基などが挙げられるが、トリ低級アルキルシリル基、ジフェニル低級アルキルシリル基が好ましい。
【００４２】
水酸基の保護基であるトリ低級アルキルシリル基としては、炭素数１〜６個のアルキル基が置換したもの、すなわちｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリメチルシリル基などが挙げられ、さらには炭素数１〜４個のアルキル基が置換したものが好ましく、この中でも特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。ジフェニル低級アルキルシリル基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。
【００４３】
前記不斉ヒドロホルミル化反応において配位子として用いるホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）としては、前述のものが挙げられ、目的化合物である４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体（３）を得るためには立体配置が（Ｒ）−体であるホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）を用いることが必要である。
【００４４】
不斉ヒドロホルミル化反応でのホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体は、基質である４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物（２）に対して０.０００５〜１０モル％、好ましくは０.００１〜５モル％用いることができる。
【００４５】
また、もう１つの触媒成分であるロジウム化合物としては、特に限定されず、前述のホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体と錯体を形成することが可能な化合物であればよく、具体的には次の一般式（４）〜（６）で表わされる化合物が挙げられ、特に化合物（４）が好ましい。
【００４６】
［Ｒｈ（Ｌ）Ｘ］₂ （４）
［Ｒｈ（Ｍ）（ａｃａｃ）］（５）
［Ｒｈ（ＣＯ）₂Ｙ］₂ （６）
［式中、Ｌは１,５−シクロオクタジエン（以下、「ＣＯＤ」と略す）またはノルボルナジエン（以下、「ＮＢＤ」と略す）を、Ｘはハロゲン原子またはアセチルオキシ基を示し、ａｃａｃはアセチルアセトナトを示し、ＭはＣＯＤ、ＮＢＤまたは（ＣＯ）₂を、Ｙはハロゲン原子を示す］
【００４７】
上記ロジウム化合物のうち、式（４）の［Ｒｈ（Ｌ）Ｘ］₂としては、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｂｒ］₂、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｉ］₂、［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＡｃ］₂（式中、Ａｃはアセチル基を示す）、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ］₂、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｂｒ］₂、［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｉ］₂、［Ｒｈ（ＮＢＤ）ＯＡｃ］₂等が挙げられ、特に［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂が好ましい。
また、式（５）の［Ｒｈ（Ｍ）（ａｃａｃ）］としては［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］が挙げられ、特に［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］が好ましい。
更に、式（６）の［Ｒｈ（ＣＯ）₂Ｙ］₂としては、［Ｒｈ（ＣＯ）₂Ｃｌ］₂、［Ｒｈ（ＣＯ）₂Ｂｒ］₂、［Ｒｈ（ＣＯ）₂Ｉ］₂が挙げられ、特に［Ｒｈ（ＣＯ）₂Ｃｌ］₂が好ましい。
【００４８】
ロジウム化合物は、用いるホスフィン−ホスフィナイト化合物の量の１／４倍モル量から等モル量、好ましくは１／３〜１／２倍モル量使用することができる。
【００４９】
本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、いずれも用いることができ、特に炭化水素類が好ましく、具体的にはヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等を挙げることができる。このほか、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酪酸ブチル、安息香酸ブチル等のエステル類等を用いることができる。これらの溶媒は単独あるいは２種以上混合して用いることが出来る。
【００５０】
また一般にヒドロホルミル化反応では、触媒活性を高めるために、反応系内に水を共存させる方法が好まれるが、本発明においても反応時に水を共存させることができる。水の添加量に特に制限は無いが、極端に少量では効果が薄く、極端に多量に用いても効果は頭打ちとなる。よって触媒としての水の添加量は、基質に対して重量比で０.００１〜１倍量、好ましくは０.０１〜０.１倍量の範囲で添加すれば反応速度が増大する。
【００５１】
本発明の方法では、触媒活性や位置選択性および立体選択性を改良する目的で、水以外にも種々の添加物を添加することができる。このような添加物として、隣化合物、即ち、トリエチルホスフィンオキシド、トリブチルホスフィンオキシド等のトリアルキルホスフィンオキシド、トリフェニルホスフィンオキシド、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト等のトリアルキルホスファイト、トリフェニルホスファイト、あるいは、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸等のカルボン酸類等が挙げられる。これらの添加物はロジウム化合物に対して等モル量から１０倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量添加することができる。
【００５２】
本発明のヒドロホルミル化反応において、反応温度は−２０℃〜２５０℃、好ましくは１０℃〜１５０℃の範囲がよい。反応温度は、生成するアルデヒドの熱安定性の面からは低いほうがよく、反応速度の面からは高い方が望ましい。また、反応時間は１〜４８時間、好ましくは６〜１５時間で行うことができる。
【００５３】
本発明のヒドロホルミル化反応は、通常のヒドロホルミル化のように一酸化炭素及び水素の存在下で行われるが、反応圧力は、５〜２００ａｔｍ、好ましくは２０〜１５０ａｔｍの範囲で行うことができる。また、一酸化炭素と水素の混合モル比は、一酸化炭素／水素の比で１０〜０.１、好ましくは４〜０.２５の範囲である。また、一酸化炭素と水素の混合モル比がこのような割合を保持している限り、反応に不活性な他のガスで希釈することができる。希釈ガスとしては、メタン、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素等を単独あるいは複数で用いることができる。
【００５４】
前述の通り、本反応はホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物の存在下に行われるが、このホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体とロジウム化合物とからあらかじめ錯体を調製し、この錯体の存在下に反応を行うこともできる。すなわち、ホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物をそれぞれ別個に加えても、ホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物から得られる錯体を加えても、本発明のヒドロホルミル化反応においては反応系において同様な作用が発揮されるものである。
【００５５】
ホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物よりなる錯体は、ホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物をモル比で１：１〜４：１の割合とし、これを塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等の適当な溶媒中、反応温度１０〜２５℃で反応させることにより容易に得ることができる。
【００５６】
このホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）の（Ｒ）−体及びロジウム化合物よりなる錯体を用いて本発明のヒドロホルミル化反応を行う場合、該錯体の添加量は基質に対して０.０００５〜１０モル％、好ましくは０.００１〜５モル％が良い。その他の反応条件は前述の通りである。
【００５７】
本発明のヒドロホルミル化反応によれば、従来法において問題となったｎ−体やα−体等の副生成物が生成しにくく、目的化合物であるβ−体を（β−体／α−体／ｎ−体）中の比で約７０％の高い選択性をもって合成することができる。
【００５８】
このようにして得られる４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体（３）は、通常の酸化反応、例えばジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化などにより酸化することにより、容易にホルミル基がカルボキシル基に変換され、最終的にカルバペネム系抗生物質に誘導される有用な中間体である。
【００５９】
【実施例】
以下に実施例、応用例を挙げ本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
なお、各実施例における物性の測定に用いた装置は次の通りである。

【００６０】
実施例１
（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ジフェニルホスフィノキシ−１,１'−ビナフタレンの合成
（１）ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィンオキサイドの合成
滴下漏斗と還流冷却器と温度計を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコにマグネシウム６.５７ｇ（０.２７０ｍｏｌ）をとり、窒素置換した後テトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、少量のヨウ素と１,２−ジブロモエタンを加えてマグネシウムの活性化を行った後、５−ブロモ−ｍ−キシレン５０.００ｇ（０.２７０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液を２５〜３０℃で１時間３０分かけて滴下した。滴下終了後、４０℃にて３０分攪拌し、次いで２５〜３０℃で亜リン酸ジエチル１２.４４ｇ（０.０９０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５時間攪拌した。
【００６１】
反応終了後、溶液を炭酸カリウム３７.３４ｇ（０.２７０ｍｏｌ）／水（４６ｍｌ）中に０℃で加え、３０分室温で攪拌した後にろ過し、残渣をエタノール（１５０ｍｌ×２）で洗浄した。得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）とモレキュラーシーブ４Ａを加え、２時間撹拌した後ろ過した。得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、白色結晶の標題化合物を１７.７０ｇ得た。収率７６％。
【００６２】
³¹Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,δ,ｐｐｍ）：
２４.９（ｄ,Ｊ＝４９８Ｈｚ）
【００６３】
（２）（Ｒ）−２,２'−ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１,１'−ビナフチルの合成
窒素気流下、（Ｒ）−１,１'−ビ−２−ナフトール１１５.３２ｇ（０.４０３ｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍｌ）懸濁液に室温でピリジン７９.６ｇ（１.０１ｍｏｌ）を加えた。この溶液に０〜５℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物２５０.００ｇ（０.８８６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣を５％塩酸水（１２５０ｍｌ）／ジエチルエーテル（１８００ｍｌ）に加え３０分撹拌した後分液し、水層をジエチルエーテル（５００ｍｌ×２）で抽出した。得られた有機層を水（１０００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンから再結晶して標題化合物を２１６.３５ｇ得た。収率９８％。
【００６４】
（３）（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィニル−２'−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１'−ビナフチルの合成
還流冷却器と温度計を備えた１００ｍｌの３つ口フラスコに、（Ｒ）−２,２'−ビス（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１,１'−ビナフチル５.００ｇ（９.０８ｍｏｌ）、ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィンオキサイド３.０５ｇ（１１.８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２０３.９ｍｇ（０.９０８ｍｍｏｌ）、１,３−ジフェニルホスフィノプロパン３７４.６ｍｇ（０.９０８ｍｍｏｌ）を加え、容器内を窒素で置換した後、ジメチルスルホキシド５０ｍｌを加えた。室温で１５分撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン２.３５ｇ（１８.１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間加熱撹拌した。
【００６５】
反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）／５％塩酸水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、１時間３０分撹拌した後分液し、水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出した。得られた有機層を水（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（容量比２/１〜１/１）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物を５.０２ｇ得た。収率８４％。
【００６６】
³¹Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,δ,ｐｐｍ）：
２９.５（ｍ）
【００６７】
（４）（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィニル−２'−ヒドロキシ−１,１'−ビナフチルの合成
１００ｍｌのフラスコ中、（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィニル−２'−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１,１'−ビナフチル５.００ｇ（７.５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）、水酸化リチウム一水和物１.６０ｇ（３７.９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した後溶媒を留去した。残渣にトルエン（２０ｍｌ）と５％塩酸水（４０ｍｌ）を加えて３０分撹拌し、析出してきた固体をろ取することにより標題化合物を３.１０ｇ得た。収率７８％。
【００６８】
³¹Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,δ,ｐｐｍ）：
３１.２（ｍ）
【００６９】
（５）（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ヒドロキシ−１,１'−ビナフチルの合成
窒素気流下、還流冷却器と温度計を備えた１００ｍｌの３つ口フラスコ中、（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィニル−２'−ヒドロキシ−１,１'−ビナフチル８００ｍｇ（５.７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液に、室温でＮ,Ｎ'−ジメチルアニリン１.６２ｇ（１３.３７ｍｍｏｌ）とトリクロロシラン１.６５ｇ（１２.１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１００℃で１７時間撹拌した。
【００７０】
反応終了後、反応液を室温まで戻した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を注意深く加え、１時間室温で撹拌した後分液した。水層は更にジエチルエーテル（２０ｍｌ×２）で抽出した。得られた有機層を５％塩酸水（５０ｍｌ×２）、水（５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をベンゼンを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物を６７０ｍｇ得た。収率８６％。
【００７１】
³¹Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,δ,ｐｐｍ）：
−１１.８（ｍ）
【００７２】
（６）（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ジフェニルホスフィノキシ−１,１'−ビナフチルの合成
窒素気流下、３０ｍｌのフラスコ中、（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ヒドロキシ−１,１'−ビナフチル５００ｍｇ（０.９７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン１０８.９ｍｇ（１.０７７ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。次いで０℃でクロロジフェニルホスフィン２３７.７ｍｇ（１.０７７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をベンゼン／ジエチルエーテル（容量比５／１）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物を６７０ｍｇ得た。収率９９％。
【００７３】
³¹Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,δ,ｐｐｍ）：
−１２.０（ｍ）, １１１.４（ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）
【００７４】
実施例２〜２１
実施例１（３）のジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィンオキサイドの代わりに一般式Ｒ¹ ₂Ｐ（Ｏ）Ｈで表わされる表２または表３の各化合物を用い、実施例１（６）のクロロジフェニルホスフィンの代わりに一般式Ｒ² ₂ＰＣｌで表わされる表２または表３の各化合物を用いた他は、実施例（２）〜（６）と同様にして表２および表３のようなホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）をそれぞれ得た。尚、表２および表３には各実施例におけるＲ¹、Ｒ²および得られたホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）のＮＭＲスペクトルのみを示した。
【００７５】
【表２】

【００７６】
【表３】

【００７７】
実施例２２
（３Ｓ,４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−（（Ｒ）−１'−ホルミルエチル）−アゼチジン−２−オンの合成：
［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂ １.９ｍｇ（７.８μｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ジフェニルホスフィノキシ−１,１'−ビナフチル１３.６ｍｇ（１９.５８μｍｏｌ）、（１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ビニルアゼチジン−２−オン１.００ｇ（３.９２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのオートクレーブにとり、窒素で充分に容器内を置換した後に、ｎ−デカン２ｍｌを加えた。これに一酸化炭素２５ａｔｍを加圧し次いで水素を総圧力が５０ａｔｍになるように加圧した。この後、湯浴にて６０℃に加熱し、激しく攪拌しながら４８時間反応せしめた。室温まで放置した後、過剰の一酸化炭素と水素を排出した。
【００７８】
反応溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて分析したところ、（３Ｓ,４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−（（Ｒ）−１'−ホルミルエチル）−アゼチジン−２−オン（β−体）、（３Ｓ,４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−（（Ｓ）−１'−ホルミルエチル）−アゼチジン−２−オン（α−体）および（３Ｓ,４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−（２−ホルミルエチル）−アゼチジン−２−オン（ｎ−体）の選択比が（β−体／α−体）で（９５／５）、（β−体＋α−体／ｎ−体）で（７２／２８）、すなわち、（β−体／α−体／ｎ−体）で（６８.４／３.６／２８）であることがわかった。反応混合物からｎ−デカンを減圧にて留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することによりβ−体とα−体の混合物（β−体／α−体＝９５／５）を７６５ｍｇ得た。収率６８％。
【００７９】
尚、（β−体／α−体）の比および（β−体＋α−体／ｎ−体）の比は¹Ｈ−ＮＭＲのアルデヒドプロトンの積分比およびＨＰＬＣ（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳ, 溶離液：アセトニトリル／水＝６５／３５、流速; ０.５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器; ＳｈｏｄｅｘＲＩＳＥ−５１）によって決定した。
【００８０】
（β−体）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,δ,ｐｐｍ）：
０.０７（ｓ,３Ｈ）, ０.０８（ｓ,３Ｈ）, ０.８８（ｓ,９Ｈ）, １.２２（ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ）, １.２４（ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ）, ２.６８（ｍ,１Ｈ）,３.９４（ｄｄ,Ｊ＝５.４,２.４Ｈｚ,１Ｈ）, ４.２０（ｍ,１Ｈ）,５.９８（ｓ,１Ｈ）, ９.８１（ｄ,Ｊ＝１.１Ｈｚ,１Ｈ）
【００８１】
比較例１〜３
（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ジフェニルホスフィノキシ−１,１'−ビナフチルの代わりに次の一般式（Ａ）,（Ｂ）および（Ｃ）で表わされるホスフィン化合物を用いた他は実施例２２と同様にして反応を行った。その結果、得られたβ−体、α−体およびｎ−体の比は表４の通りであった。
【００８２】
【化１７】

【００８３】
【表４】

【００８４】
表４からわかるように、各比較例と比べて実施例２２では（β−体＋α−体／ｎ−体）の比が改善され、それと同時に（β−体／α−体）の比も良く、その結果、（β−体／α−体／ｎ−体）のβ−体が、比較例においては約５０あるいはそれ以下であるのに対し、本発明の実施例２２では６８.４でありかなり改善されている。また、収率においても実施例２２では比較例３の約２倍である。
したがって、本発明のホスフィン−ホスフィナイト化合物は、４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物（２）の選択的ヒドロホルミル化反応における触媒として、特異的にその効果のあることがわかった。
【００８５】
実施例２３〜４２
ホスフィン−ホスフィナイト化合物である（Ｒ）−２−ジ（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２'−ジフェニルホスフィノキシ−１,１'−ビナフチルの代わりに表５〜７の各ホスフィン−ホスフィナイト化合物を用い、ロジウム化合物である［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂の代わりに表５〜７の各ロジウム化合物を用い、その他溶媒、基質／Ｒｈ化合物のモル比（Ｓ／Ｃ）、配位子／Ｒｈ化合物のモル比（Ｌ／Ｒｈ）および反応時間を表５〜７のようにした他は、実施例２２と同様にして反応を行った。この結果を表５〜７に示した。尚、表中のＭｅはメチル基を示す。
【００８６】
【表５】

【００８７】
【表６】

【００８８】
【表７】

【００８９】
【発明の効果】
本発明の新規ホスフィン−ホスフィナイト化合物（１）は、遷移金属化合物とともにあるいはそれらから得られる錯体を用いることにより、不斉ヒドロホルミル化反応等の触媒として非常に有用であり、また、それらを触媒として用いることにより高位置選択的かつ高立体選択的にカルバペネム系抗菌剤の重要中間体或いはその前駆体を容易に合成できる。
以上

Claims

次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なって、フェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルキル置換フェニル基、トリ低級アルキルシリル基、シクロペンチル基、３,４−メチレンジオキシ基若しくは３,４−エチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；ナフチル基または低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されたナフチル基を示す）
で表されるホスフィン−ホスフィナイト化合物。
次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なって、フェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルキル置換フェニル基、トリ低級アルキルシリル基、シクロペンチル基、３,４−メチレンジオキシ基若しくは３,４−エチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；ナフチル基または低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されたナフチル基を示す）
で表されるホスフィン−ホスフィナイト化合物の（Ｒ）−体とロジウム化合物との存在下、次の一般式（２）

（式中、Ｒ³は水素原子または水酸基の保護基を示す）
で表される４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物をヒドロホルミル化することを特徴とする次の一般式（３）

（式中、Ｒ³は前記と同様の意味を有する）
で表される４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法。
次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なって、フェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルキル置換フェニル基、トリ低級アルキルシリル基、シクロペンチル基、３,４−メチレンジオキシ基若しくは３,４−エチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；ナフチル基または低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されたナフチル基を示す）
で表されるホスフィン−ホスフィナイト化合物の（Ｒ）−体及びロジウム化合物よりなる錯体の存在下、次の一般式（２）

（式中、Ｒ³は水素原子または水酸基の保護基を示す）
で表される４−ビニルアゼチジン−２−オン化合物をヒドロホルミル化することを特徴とする次の一般式（３）

（式中、Ｒ³は前記と同様の意味を有する）
で表される４−［（Ｒ）−１'−ホルミルエチル］アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法。