JP3811652B2

JP3811652B2 - 分注装置及びそれを用いた自動分析装置

Info

Publication number: JP3811652B2
Application number: JP2002058143A
Authority: JP
Inventors: 雅人石沢; 紀和有馬; 和美草野
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2002-03-05
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2006-08-23
Anticipated expiration: 2022-03-05
Also published as: JP2003254982A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一方の容器から他方の容器へ分注プローブにより液体を分注する機能を備えた分注装置に係り、特に吸引動作の正常終了を判断すべく、分注プローブと同流路に接続された圧力センサの信号出力を監視する機能を有した分注装置及びそれを備えた自動分析装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の自動分析装置は、血液や尿などの生体試料からなるサンプルを、サンプル容器から反応ライン上の反応容器へ分注し、サンプルと試薬の混合液を光度計の如き測定手段によって測定する。
【０００３】
分注動作の際には分注対象の液体内へ分注プローブの先端を侵入させるが、その侵入深さが大きいほどプローブ外壁への液体付着量が増しコンタミネーションが大きくなる。そこで、分注プローブの侵入深さを極力低減する為に、容器内の液体の液面を検出しプローブの先端が液面より僅かに下に達した位置でプローブの下降動作を停止させ、次いでプローブ内へ所定量の液体を吸入するように動作制御する。
【０００４】
更に液体の吸入動作時は期待量通りの吸引が行われたことを確認すべく、吸引前後、或いは吸引中の流路内圧力値を確認し、分注プローブ先端の詰まり等の要因による所定量以下の吸引、つまり吸引異常が発生したことを検知する手法が一般的である。
【０００５】
しかし、一般的に圧力センサは分注プローブと同じ流路に接続され、圧力センサの信号出力を監視する構成となるが、長期間装置を使用しなかった場合、流路水内に溶存酸素が発生する等の要因により当該流路内に気泡が混入する可能性がある。特に圧力センサの検出部周辺に気泡が溜まった場合は気泡が圧力伝導の緩衝材として機能し正常な圧力が検出できなくなり、吸引動作中に異常であっても正常と誤った判断をする可能性を有していた。つまり、定量吸引できなくとも正常と認識し、最終的に分析結果異常となる危険性があった。
【０００６】
このため、特開平１０−２２７７９９号公報には、圧力センサの出力波形の立ち上がり時刻の遅れや、変化率の低下，ピーク値の減少から気泡の存在を検出する手法が開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特開平１０−２２７７９９号公報記載の技術はノズル近傍と、分注ポンプ近傍にそれぞれ圧力センサを設けそれら圧力センサの圧力変動に基づいて、気泡の存在を認識しているが、ノイズ除去のため、明細書の図４に表されているように、圧力測定の時定数を大きくして測定し、平均的な圧力値を用いて判断している。
【０００８】
このような方法では、分注量が十μｌのオーダーのような微少量の場合、気泡の存在を感度良く検出できない可能性があった。また分注精度も一桁％を確保するのは困難の可能性があった。
【０００９】
本発明の目的は、微少量の分注量に対しても、高い分注精度を確保できる分注装置及びそれを用いた自動分析装置を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するための本発明の構成は、分注ノズルと分注ポンプを接続する圧力伝達管内の圧力を時定数が少なく、高感度の測定装置で検出し、吸引速度に比例した発振波形が観測し吸引中の振動周期幅、或いは振幅高さを監視することにより気泡の存在を検出する機能を備えた分注装置である。
【００１１】
検出波形を高感度にすることにより、装置の異常状態、例えば圧力センサの動作不良，流路漏れ（Leak）等の検出も可能となる。
【００１２】
また、検出波形を高感度にすることにより、圧力センサ１個でも装置の異常状態、例えば圧力センサの動作不良，流路漏れ（Leak）等の検出が可能となる。
【００１４】
時定数が少なく、高感度にしたために正常時は吸引直後はオーバーシュート、吸引停止直後はアンダーシュート、吸引中も吸引速度に比例した発振波形が観測される。この吸引停止直後のアンダーシュートの波形を分析することにより、圧力センサの動作不良，流路漏れ（Leak）等の検出が可能となる。
【００１５】
この構成により分注量が１０〜５０ｕｌ、分注精度は１％程度を達成することができるが、従来の技術では分注量が数百ｕｌ〜数ｍｌ、分注精度も数十％程度しか達成できない。
【００１６】
更に検知可能な気泡も本発明では直径φ１mm程度でも検出可能であるが、従来の技術ではφ１mm程度の検知は困難であった。
【００１７】
（実施例）
以下に本発明の実施例を図１から順を追って説明する。
【００１８】
図１は一般的な自動分析装置の分注機構周辺部概略図を示す。各部の機能は公知のものである為、詳細についての記述は省略する。サンプリング機構１のサンプリングアーム２は上下すると共に回転し、サンプリングアーム２に取り付けられたプローブ１０５を用いて、左右に回転するサンプルディスク１０２に配置されたサンプル容器１０１内の試料７を吸引し、反応容器１０６へ吐出するように構成されている。本図からもわかるようにサンプル容器１０１のサンプルディスク１０２への配置はサンプルディスク１０２上へ直接配置する場合や試験管（図示は無い）上にサンプル容器１０１を載せる事も可能なユニバーサルな配置に対応可能な構造のものが一般的である。
【００１９】
図１における自動分析装置の構成をさらに説明する。回転自在な試薬ディスク１２５上には分析対象となる複数の分析項目に対応する試薬のボトル１１２が配置されている。可動アームに取り付けられた試薬分注プローブ１１０は、試薬ボトル１１２から反応容器１０６へ所定量の試薬を分注する。
【００２０】
サンプル分注プローブ１０５は、サンプル用シリンジポンプ１０７の動作に伴ってサンプルの吸入動作、及び吐出動作を実行する。試薬分注プローブ１１０は、試薬用シリンジポンプ１１１の動作に伴って試薬の吸入動作、及び吐出動作を実行する。各サンプルのために分析すべき分析項目は、キーボード１２１、又はＣＲＴ１１８の画面のような入力装置から入力される。この自動分析装置における各ユニットの動作は、コンピュータ１０３により制御される。
【００２１】
サンプルディスク１０２の間欠回転に伴ってサンプル容器１０１はサンプル吸入位置へ移送され、停止中のサンプル容器内にサンプル分注プローブ１０５が降下される。その下降動作に伴って分注プローブ１０５の先端がサンプルの液面に接触すると液面検出回路１５１から検出信号が出力され、それに基づいてコンピュータ１０３がサンプリングアーム２の駆動部の下降動作を停止するよう制御する。次に分注プローブ１０５内に所定量のサンプルを吸入した後、分注プローブ１０５は上死点まで上昇する。分注プローブ１０５がサンプルを所定量吸入している間は、分注プローブ１０５とサンプル用ポンプ１０７流路間の吸引動作中の流路内圧力変動を圧力センサ１５２からの信号を用い圧力検出回路１５３で監視し、吸引中の圧力変動に異常を発見した場合は所定量吸引されていない可能性が高い為、当該分析データに対しアラームを付加する。
【００２２】
次にサンプリングアーム２が水平方向に旋回し反応ディスク１０９上の反応容器１０６の位置でサンプル分注プローブ１０５を下降し反応容器１０６内へ保持していたサンプルを吐出する。サンプルが入った反応容器１０６が試薬添加位置まで移動された時に、該当する分析項目に対応した試薬が試薬分注プローブ110から添加される。サンプル、及び試薬の分注に伴ってサンプル容器１０１内のサンプル、及び試薬ボトル１１２内の試薬の液面が検出される。サンプル、及び試薬が加えられた反応容器内の混合物は、攪拌器１１３により攪拌される。反応容器列の移送中に複数の反応容器が光源１１４からの光束を横切り、各混合物の吸光度、あるいは発光値が測定手段としての光度計１１５により測定される。吸光度信号は、Ａ／Ｄ変換器１１６を経由しインターフェース１０４を介してコンピュータ１０３に入り、分析項目の濃度が計算される。分析結果は、インターフェース１０４を介してプリンタ１１７に印字出力するか、又はＣＲＴ１１８に画面出力すると共に、メモリとしてのハードディスク１２２に格納される。測光が終了した反応容器１０６は、洗浄機構１１９の位置にて洗浄される。洗浄用ポンプ１２０は、反応容器へ洗浄水を供給すると共に、反応容器から廃棄を排出する。図１の例では、サンプルディスク１０２に同心円状に３列のサンプル容器１０１がセットできるように３列の容器保持部が形成されており、サンプル分注プローブ１０５によるサンプル吸入位置が各々の列に１個ずつ設定されている。
【００２３】
次に〔従来の技術〕にて記したが、異常吸引を検知する一具体例について図２を用い以下に説明する。図２に示す吸引動作前（停止）の圧力値を基準とし、吸引動作後（停止）の圧力値との相対変化量を算出し、図２の上側に示す波形の様に変化量がしきい値以下の場合は正常吸引が行われたと判断する。相反し図２の下側に示す波形の様に変化量がしきい値以上の場合はサンプルの粘性が非常に高い、或いはサンプル中のゴミなどの固形物により吸引動作中にサンプル分注プローブ１０５の先端が詰まる現象が発生し定量吸引されなかったと判断し、分析結果にアラームを付加する手法が一般的である。
【００２４】
次に〔発明が解決しようとする課題〕にて記したが、本発明が解決すべき内容の具体例について図３を用い以下に説明する。図３内の上側の波形は流路内に気泡が無い場合、つまり正常時の圧力波形を示す。一方、図３内の下側は流路内に気泡が存在した異常時の圧力波形をそれぞれ示す。次に前述の一般的な手法を用い吸引前後の圧力値を比較した場合、下側の波形、つまり流路内に気泡が存在した場合は気泡が緩衝材となり圧力の伝達を妨げ、吸引動作直後の立ち上がり波形が非常に緩やかに上昇する。或いは吸引停止後の圧力変動値が不安定となり図３に示す様にしきい値以上となる場合も想定され、結果的に吸引動作中にサンプル分注プローブ１０５の先端が詰まっていないにも拘わらず、詰まりが発生したと誤認識し当該検体に対しアラームが付加される可能性を有していた。よって本発明では前述詰まり検知機能の不安定要素となり得る流路内の気泡を検出する機能を提唱することにある。
【００２５】
以下に図面を用いて本発明の実施例を説明する。なお、図４〜図７は吸引動作前〜吸引動作開始直後の圧力波形を監視範囲対象とした気泡検出方法について説明するための図であるが、これは出願後の請求項の補正に伴い本発明の実施例ではなくなった。図８に示す吸引動作停止直後の圧力波形を監視範囲対象とした気泡検出方法が本発明の実施例である。
図４は吸引直後の一定差分検知圧力値を用いた気泡検出機能、図５は吸引直後の検知圧力値の固定時間単位での平均値を用いた気泡検出機能、図６は吸引直後の検知圧力値の移動平均値を用いた気泡検出機能、図７は吸引直後の検知圧力値の微分値を用いた気泡検出機能、図８は吸引停止直後の検知圧力値の変動周期幅を用いた気泡検出機能をそれぞれ示す。
【００２６】
図３に示す波形から容易に判断できるように気泡混入時の波形は気泡が圧力伝導の緩衝材として機能する為に正常時と比較し明らかに立ち上がりが遅い。流路内の気泡を検出する検知圧力値のデータ対象範囲としてプローブの吸引直後の圧力データが持つ本挙動を気泡検知の判定論理に活用することもできる。図４を用い本波形上の特異性を顕著に検出する一手法とし、吸引直後の検知圧力値の差分値を用いた気泡検出機能を説明する。
【００２７】
図４に示す正常吸引時、及び気泡混入時の各波形は図３に示したそれぞれの波形を２０ｍｓ前の値と比較しその差分を算出し示したものである。又、算出式としては下式を得る。
【００２８】
【数１】
Ｎ番目の差分圧力値：Ｐ_dif _N＝Ｐ_20*+N −Ｐ_N …（１）
（但し、１＜Ｎ＜２０＊の場合はＰ_dif _N＝Ｐ_N）
図４に示す波形から正常吸引時の波形は気泡混入時と比較し、明らかに最大変動時の波形高さが異なりピーク高は“正常吸引時”≫“気泡混入時”となる。つまり監視範囲内の差分圧力値を算出し、当該圧力のピーク値監視を監視範囲内で行い特定値（しきい値）を超過した場合は正常吸引、相反し一定値を超過しなかった場合は気泡混入と判断でき気泡混入と判断した時は当該分析検体に対しアラームを付加し、異常データ発生の可能性を防止する。
【００２９】
尚、図４に示す事例では現実的な装置上での適用例とし、検知圧力の取り込み周期は１ｍｓ周期サンプリング、更に２０ｍｓ間隔の差分幅で差分圧力値を算出した場合の一事例を示す。しかし、これらサンプリング周期、及び算出差分幅は装置として当該機能に要求される検出精度や装置での流路構成に伴い変化する圧力検出波形形状に依存し、当然固定値として扱われるものではなく、本発明を適用する装置により適宜最適化することが望ましい。
【００３０】
次に図５を用い吸引開始直後時の検知圧力の固定時間単位での平均値を用い、流路内の気泡を検出する機能を説明する。前述図４の説明と同様に図５に示す正常吸引時、及び気泡混入時の各波形は図３に示したそれぞれの波形を１０ｍｓ単位で収集した平均値を表したものである。図５に示す波形から正常吸引時の波形は気泡混入時と比較し、明確に最大変動時の波形が異なりピーク値は“正常吸引時”≪“気泡混入時”となる挙動を示し、前述図４で説明した場合とは逆の特性を示す。従い監視範囲内の固定時間単位での平均値を算出し、当該圧力のピーク値監視を監視範囲内で行い特定値（しきい値）を超過した場合は気泡混入、相反し一定値を超過しなかった場合は正常吸引と判断でき、本判定時は当該分析検体に対しアラームを付加し異常データ発生の可能性を防止する。算出式としては下式を得る。
【００３１】
【数２】

【００３２】
又、前述と同様に本説明で平均値を算出する為に用いた１０ｍｓの平均値幅は当然固定値として扱われるものではなく、本発明を適用する装置により適宜最適化することが望ましい。
【００３３】
次に図６を用い吸引開始直後時の検知圧力の移動平均値を用い、流路内の気泡を検出する機能を説明する。前述図４の説明と同様に図６に示す正常吸引時、及び気泡混入時の各波形は図３に示したそれぞれの波形を１０ｍｓ幅で算出した移動平均値を表したものである。図６に示す波形から正常吸引時の波形は気泡混入時と比較し最大変動時の波形が異なり、ピーク値は“正常吸引時”≪“気泡混入時”となる挙動を示し、前述図５で説明した場合と同様の特性を示す。従い監視範囲内の固定時間間隔での移動平均値を算出し、当該圧力のピーク値監視を監視範囲内で行いある特定値（しきい値）を超過した場合は気泡混入、相反し一定値を超過しなかった場合は正常吸引と判断でき、本判定時は当該分析検体に対しアラームを付加し異常データ発生の可能性を防止する。算出式としては下式を得る。
【００３４】
【数３】
ｎ番目の移動平均圧力値：Ｐ_move ＝Ｐ(ｎ＋１０)−Ｐｎ …（３）
又、前述同様本説明にて移動平均値算出する為に用いた１０ｍｓのパラメータは当然固定値として扱われるものではなく、本発明を適用する装置により適宜最適化することが望ましい。
【００３５】
次に図７を用い吸引開始直後時の検知圧力の微分値を用い、流路内の気泡を検出する機能を説明する。前述図４の説明と同様に図７に示す正常吸引時、及び気泡混入時の各波形は図３に示したそれぞれの波形を単位時間１ｍｓで算出した微分値を表したものである。図７に示す波形から正常吸引時の波形は気泡混入時と比較し吸引動作中の変動幅が異なり、ピーク値は“正常吸引時”≫“気泡混入時”となる挙動を示す。流路内の気泡がエアーダンパー、つまり緩衝材として機能する為に検知圧力波形そのものが高周波を遮断するフィルターを通過したような効果を受け、見かけ上リップル分が減少した波形となる。当該事例では本特徴を抽出すべく、当該圧力値の正負ピーク値監視を監視範囲内で行い、ある特定範囲（しきい値範囲）を超過した場合は正常吸引、相反し一定値を超過しなかった場合は気泡混入と判断し、気泡混入と判定時は当該分析検体に対しアラームを付加することにより、異常データ発生の可能性を防止する。算出式としては下式を得る。
【００３６】
【数４】
ｎ番目の微分圧力値：Ｐ_move ＝Ｐ(ｎ＋１)−Ｐｎ …（４）
又、前述同様本説明にて微分値を算出する為に用いた１ｍｓの単位時間は当然固定値として扱われるものではなく、本発明を適用する装置により適宜最適化することが望ましい。
【００３７】
次に図８を用い吸引停止直後時の検知圧力値を用い、流路内の気泡を検出する機能の一実施例を説明する。図８に示す正常吸引時、及び気泡混入時の各波形は図３に示した波形と同一波形を示す。図４〜図７までの事例は吸引動作前〜吸引動作開始直後の圧力波形を監視範囲対象としているが、図８を用いた事例では吸引動作停止直後の圧力波形を監視範囲対象と定義する。本範囲内での圧力波形の特異的な挙動は図８からわかるように正常吸引時の場合、吸引停止によるリバウンドとして数百ｍｓの間オーバーシュートが複数回発生する。
しかし、気泡混入時は図７の事例と同様に流路内の気泡がエアーダンパー、つまり緩衝材として機能し吸引停止によるリバウンドも同様に減衰され数百ｍｓ間のオーバーシュートは１回以下、すなわち半波（半周期）のみ発生する。当該事例では本特徴を抽出する手法として吸引停止直後数百ｍｓ間の圧力波形を監視し監視範囲内でのピーク値の回数、つまり変動周期長さを検出しピーク値が複数回以上存在し変動周期長が５０ｍｓ程度の場合は正常吸引、一方ピーク値が単数のみで変動周期長が１００ｍｓ以上の場合は気泡混入と判断できる。監視手法としては前述図４〜図７を用いた事例で示したように特定差分幅での差分圧力値，平均値，微分値等の換算値を用いることにより前述の実施例からわかるようにピーク値検出が容易であることは自明であり、変動周期長のしきい値も含め、圧力波形の加工手段を本実施例で限定すべきものではない。
【００３８】
次に前述の実施例において流路内の気泡を検出した場合は当該分析検体に対しアラームを付加し、オペレータに対し異常データ発生の可能性を伝えることを主な目的としていたが、流路内に気泡が存在し続けた場合は、当該分析検体のみならず引き続き分析される検体も同様に異常データ発生の可能性を有すことになり、結果的に装置の分析動作を中断し流路内の気泡を排出するメインテナンス動作の実行が必要となるケースが容易に推定できる。本実施例は気泡検出を認識した当該状態で装置としてリカバリー動作、つまり実行中である分析動作を中断させることなく、流路内の気泡を排出すべく流路水の置換動作を分析動作内のタイムチャートに自動的に組み込み、置換完了後にセルフチェックを行い正常と認識した場合に、自動的に分析動作に復帰するよう考慮されたタイムチャートを備える自動分析装置を提供することができる。
【００３９】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば、流路内に気泡が混入した場合、気泡が緩衝材として機能する為に吸引動作中に詰まり検知機能が異常動作し、定量吸引できなくとも正常吸引完了と判定され結果的に分析結果異常となる可能性を有していたが、本発明を実施することにより、当該分析結果に対しアラームを付加し異常な分析結果の発生を大幅に抑制することが可能となる。
【００４０】
更に流路内の気泡混入を認識した場合に自動的に流路内の気泡排出動作を実行することにより、当該分析結果、及び引き続く分析検体に対し異常な分析結果の発生を自動的、且つ効率的に抑制することを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明が適用される自動分析装置の全体構成を示す概略図。
【図２】検体プローブ吸引動作時の圧力波形。
【図３】気泡混入時の従来の検体プローブ吸引動作時の圧力波形。
【図４】吸引動作前〜吸引動作開始直後の圧力波形を監視範囲対象とした気泡検出方法について説明するための図（比較例）。
【図５】吸引動作前〜吸引動作開始直後の圧力波形を監視範囲対象とした気泡検出方法について説明するための図（比較例）。
【図６】吸引動作前〜吸引動作開始直後の圧力波形を監視範囲対象とした気泡検出方法について説明するための図（比較例）。
【図７】吸引動作前〜吸引動作開始直後の圧力波形を監視範囲対象とした気泡検出方法について説明するための図（比較例）。
【図８】本発明による一実施例（吸引停止後の波形監視）。
【符号の説明】
１…サンプリング機構、２…サンプリングアーム、１０１…試料容器、１０２…サンプルディスク、１０３…コンピュータ、１０４…インターフェース、１０５…サンプル分注プローブ、１０６…反応容器、１０７…サンプル用シリンジポンプ、１０９…反応ディスク、１１０…試薬分注プローブ、１１１…試薬用シリンジポンプ、１１２…試薬ボトル、１１３…攪拌器、１１４…光源、１１５…光度計、１１６…Ａ／Ｄ変換器、１１７…プリンタ、１１８…ＣＲＴ、１１９…洗浄機構、１２０…洗浄用ポンプ、１２１…キーボード、１２２…ハードディスク、１２５…試薬ディスク、１５１…液面検出回路、１５２…圧力センサ、１５３…圧力検出回路。

Claims

吸引する液体に浸漬されるノズルと、
該ノズルから吸引する液体を吸引するための圧力を発生する分注ポンプと、
該ノズルと該分注ポンプを接続する圧力伝達管を備えた分注装置において、
前記圧力伝達管内部の吸引圧力を検出する測定手段を備え、
前記ノズルから液体を吸引する動作を停止した直後数百ｍｓ間の圧力波形を監視し監視範囲内でのピーク値の回数を検出しピーク値が複数回以上存在する場合は正常吸引、ピーク値が単数のみである場合は気泡混入と判断する判断手段を備えたことを特徴とする分注装置。
請求項１記載の分注装置において、
前記判断手段が、圧力波形の変動周期長が５０ｍｓ程度の場合は正常吸引、変動周期長が１００ｍｓ以上の場合は気泡混入と判断することを特徴とする分注装置。
サンプルを反応容器に分注する分注装置と、
サンプルと試薬を前記反応容器で反応させ、その反応を測定する分析装置と、
を備えた自動分析装置において、
前記分注装置が請求項１または２に記載のものであり、
更に、前記分注装置が気泡の存在を検出した場合には、前記サンプルの分注プローブへの定量吸引が不可能な状態をアラームとして通知する機能を備えたことを特徴とする自動分析装置。
サンプルを反応容器に分注する分注装置と、
サンプルと試薬を前記反応容器で反応させ、その反応を測定する分析装置と、
を備えた自動分析装置において、
前記分注装置が請求項１または２に記載のものであり、
更に、前記サンプルの分注プローブへの定量吸引が不可能な状態を認識した場合には、自動的に回避動作を実施する機能を備えたことを特徴とする自動分析装置。