JP3587851B2 - Ｔｎｆ誘発病状の治療におけるベンジダミンの使用 - Google Patents
Ｔｎｆ誘発病状の治療におけるベンジダミンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3587851B2 JP3587851B2 JP50552795A JP50552795A JP3587851B2 JP 3587851 B2 JP3587851 B2 JP 3587851B2 JP 50552795 A JP50552795 A JP 50552795A JP 50552795 A JP50552795 A JP 50552795A JP 3587851 B2 JP3587851 B2 JP 3587851B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tnf
- benzydamine
- treatment
- benzidamine
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 description 30
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 description 30
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylindazol-3-yl)oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 MMGMKRLMAKKJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C)CC(C)C(=O)C1C(O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N Vinigrol Natural products CC(C)C1CCC(C)C2CCC(C)C3(O)C2C(O)C(CO)=CC13 WVVCBUGDSFLEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N vinigrol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@H](C)[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]3[C@]2(O)[C@H](C)CC[C@@H]13 UADXIAKXDDMQEN-VGZBWQSVSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
この発明は、TNF（Tumour Necrosis Factor;腫瘍壊死因子）によって誘発される病状の治療におけるベンジダミン（benzydamine）および生理学的に許容されるその酸付加塩の使用に関する。
ベンジダミン［ザ・メルック・インデックス、第９版（1976年）、第147頁、No.1136参照］は米国特許第3,318,905号明細書において最初に開示された。該特許は、鎮痛性で抗炎症性の筋弛緩活性を有する化合物群に関する。
ベンジダミンはヒトの病気の治療においては塩酸塩として広く使用されている。全身的にはベンジダミンは主として抗炎症剤や鎮痛剤として使用されている。しかしながら、局部的にはベンジダミンは局部的炎症を伴う疾患、例えば、筋肉痛、腱炎、外陰腟炎、歯肉炎、口内炎および口腔粘膜炎等の治療に主として使用されている。
さらに、ベンジダミンサリチル酸塩はリューマチ性疾患の治療においても使用されている。
TNFは17,500（17.5KDa）の相対分子質量（Mr）と既知のアミノ酸配列を有する非グリコシル化ポリペプチドであって、活性形態はトリマーであると考えられている［オールド（Old L.J.、サイエンス、第230巻、第630頁〜第632頁（1985年）；ビュトラー（Beutler B.）ら、ネイチャー、第320巻、第585頁〜第588頁（1986年）；ジョーンズ（Jones E.Y.）ら、ネイチャー、第338巻、第225頁〜第228頁（1989年）；コルチ（Corti A.）ら、Biochem.J.、第284巻、第905頁〜第910頁（1992年）］。
アルファTNFもしくはカケクチン（cachectin）として知られているTNFはサイトキン類に属しており、外部攻撃から生物を防御する免疫反応の刺激における役割の一部をはたしている［エプスタイン（Epstein F.H.）、ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第316巻、第379頁〜385頁（1987年）；ウルダル（Urdal D.L.）、アニュアル・リポーツ・イン・メディカルケミストリー、第26巻、第221頁〜第227頁（1991年）］。
一方、TNFの過度の活性はTNFのかなりの毒性による実際の病原となる［ワージ（Waage A.）ら、イムノロジカル・レヴューズ、第127号、第221頁〜第230頁（1992年）］。
TNFが急性および慢性の非常に重い病状、例えば、敗血性ショックやカヘキシー（エプスタインの前記文献；ワージらの前記文献）および多発性硬化症［ジジェクストラ（Dijkstra D.C.）ら、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス、第14巻、第124頁〜第129頁（1993年）］において非常に重要な役割を果たしていることが認められている。
このため、TNFについての多年にわたる研究はその特性、構造および調製に関するものであったが、最近は、TNFの生産もしくは作用を妨げる薬剤であって、毒性、細菌性、ウイルス性または内因性の因子がマクロファージの刺激によって毒性のTNFをもたらす病状の治療手段として使用し得る薬剤が要請されるようになっている。
異なる機構によってではあるが、TNFの作用を妨げる化合物が知られている。
特に、ある種の化合物は、特に敏感な細胞系をTNFの毒性作用から保護し得ることが報告されている。
スラミン（suramin）（ヨーロッパ特許出願第486,809号）、タリドミド（thalidomide）［サムパイオ（Sampaio E.P.）、J.Exp.Med.、第173巻、第699頁〜第703頁（1991年）］およびグルタルイミドの誘導体、例えば、シクロヘキシミド（Transplant Proc.、第23巻、第254頁〜第255頁（1991年）は、機構と特異性は異なるが、TNFの生産を妨げる。
これに対して、ビニグロール（vinigrol）［PCT−WO−91/07953;ウェーバー（Weber E.）、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー、第52巻、第5292頁〜第5293頁（1987年）］はTNFの作用を、その合成経路を変えることなく妨害する。
TNFに関する拮抗作用が認められる前は、この種の化合物の間には構造または臨床的用途についての関連性は知られていなかった。
実際、スラミン、即ち、8,8'−（カルボニルビス（イミノ−3,1−フェニレンカルボニルイミノ（４−メチル−3,1−フェニレン）カルボニルイミノ））ビス−1,3,5−ナフタレントリスルホン酸は殺トリパノソーマ剤（trypanocide）として知られていた。シクロヘキシミド、即ち、４−（２−（3,5−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）−2,6−ピペリジンジオンは殺菌剤として知られていた。さらに、ビニグロール、即ち、4,8a（1H）−ジオール,4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−8.9−ジメチル−12−（１−メチルエチル）−（1R−１α,4β,4αβ,5α,8β,8αβ,9S＊,12S＊））−1,5−ブタノナフタレンは血圧降下剤および抗血小板凝集剤として知られていた。
本発明者は、常套の抗炎症剤、例えば、イブプロフェン（ibuprofen）およびインドメタシン（indomethacin）はTNFは拮抗しないことを実験によって確認した（実施例１参照）、
予想外なことには、本発明者は、ベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩が、TNFの毒性作用から敏感な細胞の培養を生体外で保護し、また、ラットの足におけるTNFの浮腫形成作用を生体内で拮抗することを見出した。
今までおこなった実験によれば、TNFに関して抗炎症効果を得るための投与量よりも多量に投与することによってベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の作用が発揮されることが判明した。
従って、本発明の第一の目的は、TNFによって誘発される病状の治療用薬剤を調製するためのベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の使用である。
TNFによって誘発される病状の代表的な例は敗血性ショック、カヘキシー、腫瘍性疾患を伴う全身衰弱［バルクウィル（Balkwill F.）ら、ザ・ランセット、ii Sec.、第1229頁〜第12232頁（1987年）］、慢性のウイルス性もしくは細菌性感染症、例えば結核およびエイズ［バルネス（Barnes P.F.）ら、ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー、第145巻、第149頁〜第154頁（1990年）］、変性疾患、例えば多発性硬化症（ジジェクストラらの前記文献）および潰瘍性大腸炎である。
本発明に係る該化合物は、実際の使用に際してはそのままで投与してもよいが、全身用の製剤形態で投与するのが好ましい。
本発明の第二の目的は、TNFによって誘発される病状で患う患者に有効量のベンジダミンまたは生理学的に許容されるその酸付加塩を投与することを含む該病状の治療法を提供することである。
本発明に係る該化合物は、実際の使用に際してはそのままで投与してもよいが、全身用の製剤形態で投与するのが好ましい。
本発明による製剤は全身的または局部的に投与してもよい。
全身的に投与する場合、製剤は固体、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末および徐放剤または液体、例えば筋肉内注射または静脈内注射用殺菌溶液、懸濁液およびエマルジョンの形態であってもよい。
局部的に使用する場合の製剤の形態は、腟用投与形態、例えば洗浄液、クリームおよびフォーム（foam）、口腔用治療形態、例えばうがい液もしくはスプレー、並びに耳鼻用投与形態、例えば軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、溶液およびパウダーであってもよい。
本発明による製剤には、常套の賦形剤のほかに、他の適当な薬剤用添加剤、例えば防腐剤、安定剤、乳化剤、浸透圧調整用塩類、緩衝剤、着色剤および香味剤等を適宜配合してもよい。
特定の治療に使用する場合、本発明に係る製剤には、同時に投与するのが有効なさらに別の融和性活性成分を配合してもよい。
実際の使用に供する場合、ベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の有効量は既知の要因、例えば要求される個々の治療の種類、選択される製剤形態および投与法等に応じて広範囲に変化させてもよい。しかしながら、最適な有効量は単純な常套の手順に従って当業者が容易に選定することができる。
一般的には、一日あたりの投与量はベンジダミンベースで0.1〜10mg/kg、より好ましくは３〜10mg/kgである。もちろん、ベンジダミンの酸付加塩を使用する場合、上記のベンジダミンの量に対応する量の酸付加塩が投与される。
本発明に係る製剤は当業者には既知の常套法に従い、所望の効果を得るのに必要な成分を混合して顆粒化し、さらに必要に応じて圧縮するか、または該成分を混合して溶解することによって調製することができる。
以下の実施例は本発明の例示的に説明するものであり、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
生体外でのTNFの毒性に対するベンジダミン、イブプロフェンおよびインドメタシンの効果
細胞培養L929をベンジダミン塩酸塩、イブプロフェンまたはインドメタシン31μg/mlの存在下または不存在下でTNF［ムリン（murine）組換えα−TNF「ゲンザイム（Genzyme）」］と共に、ブランチ（D.R.Branch）らの方法［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッド、第143巻、第251頁〜第261頁（1991年）参照］に従ってインキュベートした。
溶液の光学濃度は生存細胞数を直接的に示すものであり、550nmフィルターを備えたタイターテック（Titertek）MIKIIを用いて測定した。結果を以下の表１に示す。
表１
光学濃度（Abs）
対象 0.768
TNF（１μ/ml） 0.133
TNF＋イブプロフェン 0.118
TNF＋インドメタシン 0.152
TNF＋ベンジダミン 0.573
実施例２
TNFによって誘発されるラットの組織障害におけるベンジダミンの効果
この試験は各グループが５匹のラットから成る３つのグループについておこなった（雄、CD種、体重101〜125g）。市販のTNF溶液（ムリン組換えα−TNF「ゲンザイム」）をラットの後の右足に40,000ユニット（0.1ml）注射することによって浮腫を誘発させた。
第二グループ（グループＢ）のラットには、同時にベンジダミン塩酸塩を40mg/kg皮下注射した。一方、第三グループ（グループＣ）のラットにはインドメタシンを3mg/kg経口投与した。以下の表２に示す所定の時間におけるラットの足の体積をBASILEプレチスモメーターを使用し、ウィンター（C.A.Winter）らの方法［「プロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイアティー・フォア・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディスン」、第IV巻、第544頁〜第547頁（1962年）］に従って測定した。
測定結果を以下の表２に示す。
表２
足の体積の経時変化（ml）
グループ ０ 30分 １時間 ３時間 ６時間
Ａ ０ ＋90 ＋70 ＋90 ＋10
Ｂ ０ ＋50 ＋30 ＋30 −10
Ｃ ０ ＋110 ＋40 ＋90 ＋110
グループＡは対照グループであり、グループＢはベンジダミンを用いて処理したグループであり、グループＣはインドメタシンを用いて処理したグループである。
表２に示すデータの有意性（significance）はｐ＜0.01である。
ベンジダミン［ザ・メルック・インデックス、第９版（1976年）、第147頁、No.1136参照］は米国特許第3,318,905号明細書において最初に開示された。該特許は、鎮痛性で抗炎症性の筋弛緩活性を有する化合物群に関する。
ベンジダミンはヒトの病気の治療においては塩酸塩として広く使用されている。全身的にはベンジダミンは主として抗炎症剤や鎮痛剤として使用されている。しかしながら、局部的にはベンジダミンは局部的炎症を伴う疾患、例えば、筋肉痛、腱炎、外陰腟炎、歯肉炎、口内炎および口腔粘膜炎等の治療に主として使用されている。
さらに、ベンジダミンサリチル酸塩はリューマチ性疾患の治療においても使用されている。
TNFは17,500（17.5KDa）の相対分子質量（Mr）と既知のアミノ酸配列を有する非グリコシル化ポリペプチドであって、活性形態はトリマーであると考えられている［オールド（Old L.J.、サイエンス、第230巻、第630頁〜第632頁（1985年）；ビュトラー（Beutler B.）ら、ネイチャー、第320巻、第585頁〜第588頁（1986年）；ジョーンズ（Jones E.Y.）ら、ネイチャー、第338巻、第225頁〜第228頁（1989年）；コルチ（Corti A.）ら、Biochem.J.、第284巻、第905頁〜第910頁（1992年）］。
アルファTNFもしくはカケクチン（cachectin）として知られているTNFはサイトキン類に属しており、外部攻撃から生物を防御する免疫反応の刺激における役割の一部をはたしている［エプスタイン（Epstein F.H.）、ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第316巻、第379頁〜385頁（1987年）；ウルダル（Urdal D.L.）、アニュアル・リポーツ・イン・メディカルケミストリー、第26巻、第221頁〜第227頁（1991年）］。
一方、TNFの過度の活性はTNFのかなりの毒性による実際の病原となる［ワージ（Waage A.）ら、イムノロジカル・レヴューズ、第127号、第221頁〜第230頁（1992年）］。
TNFが急性および慢性の非常に重い病状、例えば、敗血性ショックやカヘキシー（エプスタインの前記文献；ワージらの前記文献）および多発性硬化症［ジジェクストラ（Dijkstra D.C.）ら、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス、第14巻、第124頁〜第129頁（1993年）］において非常に重要な役割を果たしていることが認められている。
このため、TNFについての多年にわたる研究はその特性、構造および調製に関するものであったが、最近は、TNFの生産もしくは作用を妨げる薬剤であって、毒性、細菌性、ウイルス性または内因性の因子がマクロファージの刺激によって毒性のTNFをもたらす病状の治療手段として使用し得る薬剤が要請されるようになっている。
異なる機構によってではあるが、TNFの作用を妨げる化合物が知られている。
特に、ある種の化合物は、特に敏感な細胞系をTNFの毒性作用から保護し得ることが報告されている。
スラミン（suramin）（ヨーロッパ特許出願第486,809号）、タリドミド（thalidomide）［サムパイオ（Sampaio E.P.）、J.Exp.Med.、第173巻、第699頁〜第703頁（1991年）］およびグルタルイミドの誘導体、例えば、シクロヘキシミド（Transplant Proc.、第23巻、第254頁〜第255頁（1991年）は、機構と特異性は異なるが、TNFの生産を妨げる。
これに対して、ビニグロール（vinigrol）［PCT−WO−91/07953;ウェーバー（Weber E.）、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー、第52巻、第5292頁〜第5293頁（1987年）］はTNFの作用を、その合成経路を変えることなく妨害する。
TNFに関する拮抗作用が認められる前は、この種の化合物の間には構造または臨床的用途についての関連性は知られていなかった。
実際、スラミン、即ち、8,8'−（カルボニルビス（イミノ−3,1−フェニレンカルボニルイミノ（４−メチル−3,1−フェニレン）カルボニルイミノ））ビス−1,3,5−ナフタレントリスルホン酸は殺トリパノソーマ剤（trypanocide）として知られていた。シクロヘキシミド、即ち、４−（２−（3,5−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）−2,6−ピペリジンジオンは殺菌剤として知られていた。さらに、ビニグロール、即ち、4,8a（1H）−ジオール,4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−8.9−ジメチル−12−（１−メチルエチル）−（1R−１α,4β,4αβ,5α,8β,8αβ,9S＊,12S＊））−1,5−ブタノナフタレンは血圧降下剤および抗血小板凝集剤として知られていた。
本発明者は、常套の抗炎症剤、例えば、イブプロフェン（ibuprofen）およびインドメタシン（indomethacin）はTNFは拮抗しないことを実験によって確認した（実施例１参照）、
予想外なことには、本発明者は、ベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩が、TNFの毒性作用から敏感な細胞の培養を生体外で保護し、また、ラットの足におけるTNFの浮腫形成作用を生体内で拮抗することを見出した。
今までおこなった実験によれば、TNFに関して抗炎症効果を得るための投与量よりも多量に投与することによってベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の作用が発揮されることが判明した。
従って、本発明の第一の目的は、TNFによって誘発される病状の治療用薬剤を調製するためのベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の使用である。
TNFによって誘発される病状の代表的な例は敗血性ショック、カヘキシー、腫瘍性疾患を伴う全身衰弱［バルクウィル（Balkwill F.）ら、ザ・ランセット、ii Sec.、第1229頁〜第12232頁（1987年）］、慢性のウイルス性もしくは細菌性感染症、例えば結核およびエイズ［バルネス（Barnes P.F.）ら、ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー、第145巻、第149頁〜第154頁（1990年）］、変性疾患、例えば多発性硬化症（ジジェクストラらの前記文献）および潰瘍性大腸炎である。
本発明に係る該化合物は、実際の使用に際してはそのままで投与してもよいが、全身用の製剤形態で投与するのが好ましい。
本発明の第二の目的は、TNFによって誘発される病状で患う患者に有効量のベンジダミンまたは生理学的に許容されるその酸付加塩を投与することを含む該病状の治療法を提供することである。
本発明に係る該化合物は、実際の使用に際してはそのままで投与してもよいが、全身用の製剤形態で投与するのが好ましい。
本発明による製剤は全身的または局部的に投与してもよい。
全身的に投与する場合、製剤は固体、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末および徐放剤または液体、例えば筋肉内注射または静脈内注射用殺菌溶液、懸濁液およびエマルジョンの形態であってもよい。
局部的に使用する場合の製剤の形態は、腟用投与形態、例えば洗浄液、クリームおよびフォーム（foam）、口腔用治療形態、例えばうがい液もしくはスプレー、並びに耳鼻用投与形態、例えば軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、溶液およびパウダーであってもよい。
本発明による製剤には、常套の賦形剤のほかに、他の適当な薬剤用添加剤、例えば防腐剤、安定剤、乳化剤、浸透圧調整用塩類、緩衝剤、着色剤および香味剤等を適宜配合してもよい。
特定の治療に使用する場合、本発明に係る製剤には、同時に投与するのが有効なさらに別の融和性活性成分を配合してもよい。
実際の使用に供する場合、ベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の有効量は既知の要因、例えば要求される個々の治療の種類、選択される製剤形態および投与法等に応じて広範囲に変化させてもよい。しかしながら、最適な有効量は単純な常套の手順に従って当業者が容易に選定することができる。
一般的には、一日あたりの投与量はベンジダミンベースで0.1〜10mg/kg、より好ましくは３〜10mg/kgである。もちろん、ベンジダミンの酸付加塩を使用する場合、上記のベンジダミンの量に対応する量の酸付加塩が投与される。
本発明に係る製剤は当業者には既知の常套法に従い、所望の効果を得るのに必要な成分を混合して顆粒化し、さらに必要に応じて圧縮するか、または該成分を混合して溶解することによって調製することができる。
以下の実施例は本発明の例示的に説明するものであり、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
生体外でのTNFの毒性に対するベンジダミン、イブプロフェンおよびインドメタシンの効果
細胞培養L929をベンジダミン塩酸塩、イブプロフェンまたはインドメタシン31μg/mlの存在下または不存在下でTNF［ムリン（murine）組換えα−TNF「ゲンザイム（Genzyme）」］と共に、ブランチ（D.R.Branch）らの方法［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッド、第143巻、第251頁〜第261頁（1991年）参照］に従ってインキュベートした。
溶液の光学濃度は生存細胞数を直接的に示すものであり、550nmフィルターを備えたタイターテック（Titertek）MIKIIを用いて測定した。結果を以下の表１に示す。
表１
光学濃度（Abs）
対象 0.768
TNF（１μ/ml） 0.133
TNF＋イブプロフェン 0.118
TNF＋インドメタシン 0.152
TNF＋ベンジダミン 0.573
実施例２
TNFによって誘発されるラットの組織障害におけるベンジダミンの効果
この試験は各グループが５匹のラットから成る３つのグループについておこなった（雄、CD種、体重101〜125g）。市販のTNF溶液（ムリン組換えα−TNF「ゲンザイム」）をラットの後の右足に40,000ユニット（0.1ml）注射することによって浮腫を誘発させた。
第二グループ（グループＢ）のラットには、同時にベンジダミン塩酸塩を40mg/kg皮下注射した。一方、第三グループ（グループＣ）のラットにはインドメタシンを3mg/kg経口投与した。以下の表２に示す所定の時間におけるラットの足の体積をBASILEプレチスモメーターを使用し、ウィンター（C.A.Winter）らの方法［「プロシーディングズ・オブ・ザ・ソサイアティー・フォア・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディスン」、第IV巻、第544頁〜第547頁（1962年）］に従って測定した。
測定結果を以下の表２に示す。
表２
足の体積の経時変化（ml）
グループ ０ 30分 １時間 ３時間 ６時間
Ａ ０ ＋90 ＋70 ＋90 ＋10
Ｂ ０ ＋50 ＋30 ＋30 −10
Ｃ ０ ＋110 ＋40 ＋90 ＋110
グループＡは対照グループであり、グループＢはベンジダミンを用いて処理したグループであり、グループＣはインドメタシンを用いて処理したグループである。
表２に示すデータの有意性（significance）はｐ＜0.01である。
Claims (5)
- TNF誘発病状の治療薬を調製するためのベンジダミンおよび生理学的に許容されるその酸付加塩の使用法。
- TNF誘発病状が、敗血症ショック、カヘキシー、腫瘍性疾患を伴う全身衰弱、慢性のウイルス性感染症および細菌性感染症並びに変成疾患から成る群から選択される病状である請求項１記載の使用法。
- 細菌性感染症が結核である請求項２記載の使用法。
- ウイルス性感染症がエイズである請求項２記載の使用法。
- 変成疾患が多発性硬化症または潰瘍性大腸炎である請求項２記載の使用法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93A001673 | 1993-07-27 | ||
| IT93MI001673A IT1276040B1 (it) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Uso della benzidamina nel trattamento di stati patologici causati dal tnf |
| PCT/EP1994/002343 WO1995003799A1 (en) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Use of benzydamine in the treatment of pathological conditions caused by tnf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500385A JPH09500385A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3587851B2 true JP3587851B2 (ja) | 2004-11-10 |
Family
ID=11366694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50552795A Expired - Fee Related JP3587851B2 (ja) | 1993-07-27 | 1994-07-14 | Ｔｎｆ誘発病状の治療におけるベンジダミンの使用 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6300358B1 (ja) |
| EP (1) | EP0711163B1 (ja) |
| JP (1) | JP3587851B2 (ja) |
| CN (1) | CN1085528C (ja) |
| AT (1) | ATE207353T1 (ja) |
| AU (1) | AU692458B2 (ja) |
| BG (1) | BG62841B1 (ja) |
| CA (1) | CA2167926C (ja) |
| CZ (1) | CZ285864B6 (ja) |
| DE (1) | DE69428797T2 (ja) |
| DK (1) | DK0711163T3 (ja) |
| ES (1) | ES2163450T3 (ja) |
| HU (1) | HU226805B1 (ja) |
| IT (1) | IT1276040B1 (ja) |
| LV (1) | LV11524B (ja) |
| NO (1) | NO308195B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ269563A (ja) |
| PL (1) | PL312741A1 (ja) |
| PT (1) | PT711163E (ja) |
| RO (1) | RO117149B1 (ja) |
| RU (1) | RU2160102C2 (ja) |
| SI (1) | SI0711163T1 (ja) |
| SK (1) | SK281895B6 (ja) |
| WO (1) | WO1995003799A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA945431B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201736C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-04-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Ушные капли бротинум |
| CN101199515B (zh) * | 2007-12-21 | 2010-12-08 | 重庆市莱美药物技术有限公司 | 盐酸苄达明洗剂及其制备方法 |
| UA103791C2 (uk) * | 2009-02-10 | 2013-11-25 | Селджин Корпорейшн | Композиція, що включає модулятор pde4, і спосіб її застосування для лікування, профілактики або супроводу туберкульозу |
| AU2010270425B2 (en) * | 2009-07-08 | 2016-07-28 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Use of benzydamine in the treatment of p40-dependent diseases |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054833A (ja) * | 1963-08-09 | |||
| US4980160A (en) * | 1986-10-16 | 1990-12-25 | Biogen, Inc. | Combinations of tumor necrosis factors and anti-inflammatory agents and methods for treating malignant and non-malignant diseases |
| GB8807803D0 (en) * | 1988-03-31 | 1988-05-05 | Glaxo Group Ltd | Biochemical product |
| IL95031A (en) * | 1989-07-18 | 2007-03-08 | Amgen Inc | Method for the production of a human recombinant tumor necrosis factor inhibitor |
| US5563143A (en) * | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
-
1993
- 1993-07-27 IT IT93MI001673A patent/IT1276040B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-07-14 WO PCT/EP1994/002343 patent/WO1995003799A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-14 RO RO96-00144A patent/RO117149B1/ro unknown
- 1994-07-14 DE DE69428797T patent/DE69428797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 EP EP94923739A patent/EP0711163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 US US08/586,804 patent/US6300358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 NZ NZ269563A patent/NZ269563A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 DK DK94923739T patent/DK0711163T3/da active
- 1994-07-14 JP JP50552795A patent/JP3587851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 PT PT94923739T patent/PT711163E/pt unknown
- 1994-07-14 RU RU96105062/14A patent/RU2160102C2/ru active
- 1994-07-14 HU HU9600182A patent/HU226805B1/hu unknown
- 1994-07-14 CA CA002167926A patent/CA2167926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 SI SI9430373T patent/SI0711163T1/xx unknown
- 1994-07-14 SK SK105-96A patent/SK281895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 ES ES94923739T patent/ES2163450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 PL PL94312741A patent/PL312741A1/xx unknown
- 1994-07-14 AU AU73861/94A patent/AU692458B2/en not_active Expired
- 1994-07-14 AT AT94923739T patent/ATE207353T1/de active
- 1994-07-14 CZ CZ96255A patent/CZ285864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 ZA ZA945431A patent/ZA945431B/xx unknown
-
1996
- 1996-01-26 NO NO960347A patent/NO308195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 LV LVP-96-46A patent/LV11524B/en unknown
- 1996-02-26 BG BG100385A patent/BG62841B1/bg unknown
- 1996-07-14 CN CN94193377A patent/CN1085528C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5593665A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0433817A1 (en) | Combined anti-inflammatory agent | |
| KR20140035538A (ko) | 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생 | |
| KR100322042B1 (ko) | 비쇼그렌증후군성구강건조증치료제 | |
| ES2207858T3 (es) | Composicion farmaceutica activa para reducir la produccion de proteina mcp-1". | |
| JP3587851B2 (ja) | Ｔｎｆ誘発病状の治療におけるベンジダミンの使用 | |
| ZA200105275B (en) | New use of melagatran. | |
| KR100851938B1 (ko) | 방광 질환의 치료를 위한 카프-오피에이트 작용제 | |
| JP2788340B2 (ja) | 炎症治療剤 | |
| US4686225A (en) | Vinpocetine for pulmonary hemorrhage and edema | |
| KR100286141B1 (ko) | 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패혈성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물 | |
| AU2008257319B2 (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas | |
| KR101086040B1 (ko) | 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체 | |
| KR100508623B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물의 신규한 용도 | |
| CN108685907A (zh) | 防治肾损伤的化合物 | |
| BRPI0902144A2 (pt) | processo para preparar uma composição farmacêutica sólida, de administração por via oral que contém os prìncipios ativos glicosamina e meloxicam e uso da associação entre glicosamina e meloxicam | |
| CA2202425A1 (en) | A novel anti-spasmodic and antiinflammatory composition and a process for the manufacture thereof | |
| CN114984004A (zh) | 硫酸舒欣啶在制备抗脓毒症药物中的应用 | |
| WO2022089544A1 (zh) | Bzp在治疗心脑缺血性疾病中的应用 | |
| JPH0466530A (ja) | ３―オキシゲルミルプロピオン酸作用安定化錠剤及び該錠剤の組成物を主成分とする風邪症侯群治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040309 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040527 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040727 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040811 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070820 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080820 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080820 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090820 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090820 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100820 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110820 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110820 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120820 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120820 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130820 Year of fee payment: 9 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |